Kronik Hepatit C Tedavisinde Viekirax/Exviera

Transkript

1 Kronik Hepatit C Tedavisinde Viekirax/Exviera

2 Paritaprevir - ABT-450/r (Proteaz İnhibitörü) Etkililik/Antiviral Aktivite: 50/ /100 mg QD arasında potent doza bağlı olmayan etkililik 3 günlük monoterapi ile HCV RNA düzeylerinde yaklaşık 4 log 10 azalma ABT-450 Concentration (ng/ml) Without RTV With 100 mg RTV mg ABT Time (hr)

3 Ombitasvir - ABT-267 (NS5A inhibitörü) Etkililik/Antiviral Aktivite : Potent, doza bağlı olmayan aktivite 5 mg dozda 3 günlük monoterapi ile HCV RNA düzeylerinde ortalama 3 log 10 IU/mL azalma HCV RNA Change From Baseline 1 0 Placebo (n=6) mg (n=2) -2 5 mg (n=4) mg (n=4) 25 mg (n=2) Time (hr) ABT-267 ABT-267 ABT-267

4 HCV RNA Mean - SE Change from BL (log10 IU/mL) Dasabuvir - ABT-333 (Non-nükleozid polimeraz inhibitörü) Etkililik/Antiviral Aktivite: 400 mg BID and 800 mg BIDmg arasında orta derecede doza bağlı olmayan etkililik 3 günlük monoterapi ile HCV RNA da yaklaşık 1 log azalma Study Days PBO (n=11) ABT mg BID (n=8) ABT mg BID (n=8) -2 4

5 viekirax ve exviera Klinik Geliştirme Programı - Faz III Çalışma Hasta Popülasyonu Tedavi Rejimi KVY 12 Nüks Tedavi sırasında virolojik başarısızlık SAPPHIRE-I 32 (n=631) GT1, non-sirotik, tedavi naif viekirax + exviera + RBV, 12 hafta (n=473) Plasebo, 12 hafta (n=158) %96.2 %1.5 %0.2 SAPPHIRE-II 33 (n=394) PEARL-II 34 (n=179) PEARL-III 35 (n=419) PEARL-IV 35 (n=305) TURQUOISE-II 36 (n=380) TURQUOISE-III 37 (n=60) GT1, non-sirotik, PR, tedavi deneyimli GT1b, non-sirotik, PR, tedavi deneyimli GT1b, non-sirotik, tedavi naif GT1a, non-sirotik, tedavi naif GT1, tedavi naif ve P/R deneyimli, kompanse sirotik (C-P A) GT1b, tedavi naif ve P/R deneyimli, kompanse sirotik (C-P A) viekirax + exviera + RBV, 12 hafta (n=297) Plasebo, 12 hafta (n=97) viekirax + exviera + RBV, 12 hafta (n=88) viekirax + exviera, 12 hafta (n=91) viekirax + exviera + RBV, 12 hafta (n=210) viekirax + exviera, 12 hafta (n=209) viekirax + exviera + RBV, 12 hafta (n=100) viekirax + exviera, 12 hafta (n=205) viekirax + exviera + RBV, 12 hafta (n=208) viekirax + exviera + RBV, 24 hafta (n=172) %96.3 %96.6 %100 %99.5 %99 %97 %90.2 %91.8 %95.9 %2.4 %0 %0 %1 %5.2 %5.9 %0.6 %0 %0 %0.5 %0 %1 %2.9 %0.5 %1.7 viekirax + exviera, 12 hafta (n=60) %100 %0 %0 Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med Apr 24;370(17): Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med Apr 24;370(17): Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med May 22;370(21): Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology Aug;147(2): e1. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al. PEARL-III Study; PEARL-IV Study. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med May 22;370(21):

6 viekirax ve exviera Klinik Geliştirme Programı - Faz II Çalışma PEARL-I 41 (n=135) CORAL-I 42 (n=34) Hasta Popülasyonu GT4, non-sirotik, naif ve P/R deneyimli Hafiften orta dereceye kadar fibrozlu, 2 veya daha düşük METAVIR skorlu karaciğer transplant hastaları Tedavi Rejimi KVY 12 Nüks viekirax + RBV, 12 hafta (n=42) viekirax, 12 hafta (n=44) viekirax + RBV, 12 hafta (n=49) viekirax + exviera + RBV, 24 hafta %100 %90.9 %100 %97.1 %0 %4.5 %0 %2.9 Tedavi sırasında virolojik başarısızlık %0 %2.3 %0 %0 TURQUOISE-I 43 (n=63) GT1, HCV/HIV ko-enfekte, sirotik ve non-sirotik, naif ve P/R deneyimli viekirax + exviera + RBV 12 hafta (n=31) viekirax + exviera + RBV 12 hafta (n=32) %94 %91 %3.2 %0 * %0 %3.1 M (n=38) GT1, opioidsubstitüsyon terapisi alanlar, non-sirotik viekirax + exviera + RBV, 24 hafta %97.4 %0 %0.5 %0 RUBY-I 45 (n=20) GT1, renal yetmezliği olan hastalar, nonsirotik GT1b: viekirax + exviera + 12 hafta (n=7) GT1a: viekirax + exviera + RBV 12 hafta (n=13) %100 %85 %0 %0 %7 %0 Hézode C et al. Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir with or without ribavirin in treatment-naive and treatment-experienced patients with genotype 4 chronic hepatitis C virus infection (PEARL-I): a randomised, open-label trial. The Lancet, 2015 March. Kwo PY et al. An Interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. NEJM, 2014, November. Sulkowski MS et al. Ombitasvir, paritaprevir co-dosed with ritonavir, dasabuvir and ribavirin for hepatitis C in patients co-infected with HIV-1: A randomized trial. JAMA, 2015 February. Lalezari J, et al. Poster 662LB at Annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections March 3 6, 2014, Boston, MA.

7 TURQUOISE-II: GT1, tedavi-naif ve deneyimli sirotik hastalar viekirax TM + exviera TM + RBV 12 veya 24 hafta HCV GT1, tedavi-naif veya -deneyimli, Child-Pugh A sirotik (N=380) n=208 n=172 viekirax TM + exviera TM + RBV viekirax TM + exviera TM + RBV Çalışma Haftası RBV: Ribavirin kiloya bağlı olarak günde iki kez verilmiştir Historik kontrol grup: Telaprevir + Peg IFN + R KVY: %47 Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014

8 Hasta Özellikleri

9 Kalıcı Virolojik Yanıt (SVR 12) Poordad F, et al. N Engl J Med 2014

10 KVY12 (%) HCV GT1b Sirotik Hastalarda Viekirax/Exviera 68 GT1b hastası 12 hafta Viekirax/ Exviera + RBV alarak %99 KVY 12 oranı elde etti 12 hafta(önerilen Rejim) 24 hafta n N Bir tane nüks gelişen sirotik hasta dışında tüm GT1b hastaları KVY12 elde etti Tüm Naif Nüks Kısmi yanıtlı Tam yanıtsız

11 KVY (SVR 12): Öncüller Poordad F, et al. N Engl J Med 2014

12 GT1b Yan Etki Olayları: Birleştirilmiş Analiz:* Non-sirotik Sirotik Adevers Olay, n (%) RBV siz 12 hafta (n=301) + RBV, 12 hafta (n=572) + RBV, 12 hafta (n=68) + RBV, 24 hafta (n=51) Baş ağrısı 70 (23.3) 163 (28.5) 17 (25.0) 17 (33.3) Önerilen Rejim Önerilen Rejim Halsizlik 62 (20.6) 149 (26.0) 19 (27.9) 18 (35.3) Bulantı 15 (5.0) 95 (16.6) 10 (14.7) 12 (23.5) Asteni 18 (6.0) 85 (14.9) 15 (22.1) 10 (19.6) Kaşıntı 19 (6.3) 79 (13.8) 14 (20.6) 11 (21.6) Diyare 24 (8.0) 46 (8.0) 9 (13.2) 8 (15.7) Insomnia 11 (3.7) 62 (10.8) 5 (7.4) 7 (13.7) Öksürük 12 (4.0) 44 (7.7) 11 (16.2) 10 (19.6) Döküntü 8 (2.7) 43 (7.5) 7 (10.3) 9 (17.6) Sersemlik 12 (4.0) 41 (7.2) 7 (10.3) 3 (5.9) Anemi 1 (0.3) 39 (6.8) 8 (11.8) 8 (15.7) Üst karın ağrısı 8 (2.7) 31 (5.4) 7 (10.3) 5 (9.8) Dispne 4 (1.3) 32 (5.6) 3 (4.4) 8 (15.7) Artralji 10 (3.3) 22 (3.8) 4 (5.9) 6 (11.8) Depresyon 10 (3.3) 13 (2.3) 1 (1.5) 6 (11.8) Hiperbilirubinemi 3 (1.0) 14 (2.4) 9 (13.2) 0 * Veriler SAPPHIRE-I, SAPPHIRE-II, PEARL-II, PEARL-III ve TURQUOISE-II çalışmalarından. Colombo M, et al. Hepatology 2014; 1131A

13 Laboratuar Anomalileri: Birleştirilmiş Analiz:* Non-sirotik Sirotik Olay, n (%) Viekirax /Exviera, 12 hafta (n=301) Viekirax/ Exviera + RBV, 12 hafta (n=572) Viekirax/ Exviera + RBV, 12 hafta (n=68) Viekirax/ Exviera + RBV, 24 hafta (n=51) Total bilirubin Önerilen rejim Önerilen rejim Grade 3 (>3X 10X ULN) 1 (0.3) 29 (5.1) 7 (10.3) 2 (3.9) Grade 4 (>10X ULN) 0 1 (0.2) 0 0 Hemoglobin ALT AST Grade 3/4 (< g/dl) 0 2 (0.4) 0 0 Grade 3/4 (>5X ULN) 0 6 (1.1) 1 (1.5) 0 Grade 3/4 (>5X ULN) 1 (0.3) 2 (0.4) 0 0 Viekirax/ Exviera ± RBV ile tedavi edilen hiç bir GT1b hastasının hemoglobin düzeyi <8 g/dl olmadı * Veriler PEARL-II, PEARL-III VE TURQUOISE-II çalışmalarından; Colombo M, et al. Hepatology 2014; 1131A

14 KVY12 (%) TURQUOISE-III: GT1b, Tedavi Naif veya Deneyimli* Sirotik Hastalar Faz 3b, çok merkezli, tek kol, açık etiketli çalışma HCV GT1b, tedavi naif veya deneyimli,sirotik (N=60) Viekirax + Exviera KVY Çalışma Haftası 12 haftalık Viekirax/ Exviera 60 tedavisi 60 ile hastalar 60 %10060 KVY12 elde etti * Önceki PegIFN/RBV tedavisinde başarısızlar **Tedavi Sonu Yanıt Feld JJ, et al. Journal of Hepatology RBV siz TSY** KVY4 KVY12

15 HCV GT1b Sirotik Hastalarda Viekirax/Exviera EVET Viekirax/ Exviera 12 hafta GT1b Kompanse Sirotik Hayır Viekirax + Exviera 12 hafta SAPPHIRE-I SAPPHIRE-II Viekirax/ Exviera + RBV vs. plasebo 12 hafta PEARL-II ve Pearl III TURQUOISE-II Viekirax/ Exviera + RBV 12 vs 24 hafta TURQUOISE-III Viekirax/ Exviera 12 hafta Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014;370: Feld JJ, et al. Journal of Hepatology 2016 vol. 64 j

16 KVY12 (%) HCV GT1a Sirotik Hastalarda TURQUOISE-II Viekirax/Exviera+ RBV 12 hafta 24 hafta 100 %92,2 %95 %93,3 %100 %100 %100 %93 % n N P/R:PegINF/RBV 0 Naif Nüks Kısmi yanıtlı Tam yanıtsız Poordad F, et al. N Engl J Med 2014 Colombo M, et al. Hepatology 2014, 1132A 16

17 RAV resistance-associated variant Virolojik yetmezlik 17 hasta 15 hastada RAV Genotip 1a hastaları NS3: D168V NS5A: Q30R, M28V, Y93H NS5B: S556G, C316Y, M414I Poordad F, et al. N Engl J Med 2014

18 HCV GT1a Sirotik Hastalarda Viekirax/Exviera EVET Viekirax/ Exviera + RBV 24 hafta GT1a Kompanse Sirotik Hayır Viekirax + Exviera 12 hafta SAPPHIRE-I SAPPHIRE-II Viekirax/ Exviera + RBV vs. plasebo 12 hafta PEARL-II PEARL-III Viekirax/ Exviera + RBV vs. Viekirax + Exviera 12 hafta TURQUOISE-II Viekirax/ Exviera + RBV 12 vs. 24 hafta Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014;370:

19 HCV GT 4 Sirotik Hastalarda Viekirax AGATE-I Faz 3 randomize açık etiketli çok merkezli çalışma Naif veya Peg/RBV deneyimli SOF+R veya SOF+PR deneyimli 12 hafta V+RBV: N=59 16 hafta V+RBV: N=61 24 hafta V+RBV (60 hasta alınacak) 24 hafta V+RBV (10 hasta alınacak ) Sadece bu iki kolun sonuçları mevcut Devam ediyor Hafta Asselah T., et al. AASLD 2015

20 KVY12 hasta % HCV GT 4 Sirotik Hastalarda Viekirax AGATE-I KVY4 KVY12 1 hasta tedavinin 1. gününde tedaviyi bıraktı 12 hafta V+RBV 16 hafta V+RBV Asselah T., et al. AASLD 2015

21 HCV GT 4 Sirotik Hastalarda Viekirax AGATE-I KVY elde edememe sebepleri V+RBV 12 hafta (N=54)* V+RBV 16 hafta (N=49) Yanıtsız, n (%) 2/54 (3.7) 0/49 Tedavi altında virolojik başarısızlık 1/54 (1.9) 0/49 Nüks 0/52 0/49 İlacın erken kesilmesi 1/54 (1.9) 0/49 Eksik data 0/54 0/49 Tedavi altında virolojik başarısızlık olan hasta: HCV GT4a Fibroscan 15.6 kpa (siroz) Bazal polimorfizm veya tedaviyle ilişkili NS3 varyant mevcut değil Bazalde NS5A polimorfizmi (P58L), tedavi ile ilişkili varyant (L28L/M ve Y93Y/H) Asselah T., et al. AASLD 2015

22 HCV ile enfekte kronik böbrek yetmezliği hastaları egfr oranı Albuminüri Böbrek yetmezliğinin ilerlemesi Böbrek hastalığına bağlı ölüm Prevalans: Güncel analizlerde yaşlarındaki HCV HCV enfeksiyonu renal hastalarının %8.52 nin, 65 yaşındakilerin fonksiyonun düşüşü ile ilişkilidir 2 5 %26.5 i ayrıca kronik böbrek hastalığı vardır 1 1. Senaka P, et al. Hepatology 2015; 62(suppl):1120A; 2. Fabrizi F, et al. New Journal of Science doi: /2014/180203; 3. Tsui JI, et al. J Am Soc Nephrol. 2006; 17: ; 4. Lucas GM, et al. J Inf Dis 2013; 208: ; 5. Lee MH, et al. J Inf Dis 2012; 206:

23 Kümülatif risk (%) HCV enfeksiyonu renal hastalığa bağlı mortaliteyi artırır Çalışma başlangıcında Anti-HCV pozitifliği ve serum HCV RNA değerine göre kümülatif renal mortalite (nefrit, nefrotik sendrom ve nefrozis) 6 5 HCV RNA seropozitif HCV RNA seronegatif Anti-HCV seronegatif Kümülatif renal mortailite sırasıyla: Takip yılı 1.48% 0.92% 0.47% Anti-HCV negatif olanlar HCV RNA negatif ve anti-hcv pozitif olanlar HCV RNA pozitif ve anti-hcv pozitif olanlar 0.47%, 0.92% ve 1.48% (p=0.008) Lee MH, et al. J Inf Dis 2012

24 HD hastalarında da mortalite riskini artırır Hemodiyaliz hastalarında HCV enfeksiyonunun etkisini değerlendiren gözlemsel çalışmaların meta-analizi HCV enfekte diyaliz hastalarında ölüm riski Tüm sebeplere bağlı ölüm Çalışma sayısı Relatif risk (95% CI) ( ) Karaciğere bağlı ölüm ( ) Kardiyo-vasküler ölüm ( ) Enfeksiyöz hastalığına bağlı ölüm ( ) HCV enfekte hemodiyaliz hastalarında kardiyovasküler ve karaciğere bağlı ölümler en yaygın ölüm sebebidir Fabrizi F, et al. ISRN Nephrol 2012

25 RUBY-I: GT1, Tedavi naif, non-sirotik böbrek yetmezliği GT1a Açık etiketli Viekirax + Exviera + RBV* KVY12 GT1b Viekirax + Exviera Gün 1 Hafta 12 Hafta 24 Başlangıç renal parametreler KBY evresi; n (%) * RBV = 200 mg QD. Viekirax + Exviera ± RBV N=20 4 (egfr ml/dk/1.73m 2 ) 6 (30) 5 (egfr <15 ml/dk/1.73m 2 veya diyaliz) 14 (70) egfr, ml/dk/1.73m 2 ; median (range) 10.9 ( ) Kreatinin, mg/dl; median (range) 6.2 ( ) *Türkiye ürün bilgisine göre V/E kreatinin klirensi 15ml/dk altında olan hastalarda kullanılmamalıdır. Pockros P, et al. Hepatology A

26 RUBY-I: RBV yönetimi GT1a hastalarında 200 mg QD RBV başlanmıştır ve hemodiyaliz hastalarında hemodiyalizden 4 saat önce verilmiştir. Hemoglobin değeri tedavinin ilk ayında haftada bir bakılmıştır ve sonrasında 6.,8, ve tedavi sonu olan 12. haftada bakılmıştır RBV e hemoglobin değerlerinin <4 hafta içinde > 2g/dL düşmesi veya hemoglobin değerinin < 10g/dL olması durumunda ara verilmiştir

27 RUBY-I: Viekirax/Exviera Etkililik Sonuçları Hasta GT* 1a 1a 1a 1a 1b 1a 1a 1a 1a 1a 1b 1a 1a 1a 1b 1b 1b 1b 1b 1a KRY evresi H1 H2 H4 H8 H12 TSH4 * TSH12 TSH24 HCV RNA: 25 IU/mL <25 IU/mL Tespit edilemeyen H: Hafta, TSH: Tedavi sonrasında hafta, KRY: Kronik renal yetmezlik * İlaca bağlı olmayan ölüm *Türkiye ürün bilgisine göre V/E kreatinin klirensi 15ml/dk altında olan hastalarda kullanılmamalıdır. Pockros P, et al. Hepatology 2015, 1039A

28 KVY12 (%) RUBY-I: Viekirax/Exviera Etkililik Sonuçları Viekirax + Exviera ± RBV, 12 hafta (ITT popülasyonu) n N EOT = tedavi sonu; RVR = hızlı virolojik yanıt RVR EOT KVY4 KVY12 2 hasta KVY 12 elde edemedi 1 hasta tedavi sonu 12. günde kardiyovasküler sebepten öldü.ölüm ilaca bağlı bulunmadı.(hcv RNA negatif)(siyah erkek, GT1a F3 IL28Bnon-CC, VKİ 37 kg/m 2, diyaliz hastası) 1 hastada tedavi sonu 4 haftada nüks: Hastada anemiden dolayı tedavinin 58. gününde RBV kesildi (hemoglobin 9.8 g g/dl) Tedavi uyumu ortalamadan düşük (pil sayısına göre uyum<92% (ortalama uyum 97%) *Türkiye ürün bilgisine göre V/E kreatinin klirensi 15ml/dk altında olan hastalarda kullanılmamalıdır. Pockros P, et al. Hepatology A

29 KVY12 % RUBY-I:Viekirax/Exviera Etkililik Sonuçları KVY% 100 %100 %95 % /20 18/19 7/7 0 Tedavi Sonu mitt KVY12 GT1b KVY12 *Türkiye ürün bilgisine göre V/E kreatinin klirensi 15ml/dk altında olan hastalarda kullanılmamalıdır.

30 RUBY-I Güvenlilik verileri GT1b Viekirax / Exviera (N=7) GT1a Viekirax /Exviera + RBV (N=13) Advers olay, n (%) Anemi 0 9 (69) Halsizlik 2 (29) 5 (58) Diyare 1 (14) 4 (31) Bulantı 0 5 (38) Baş ağrısı İlacı bırakan hasta 0 3 (23) Periferal ödem olmadı 2 (29) 1 (8) AO lar hafif ya da orta derecede Hiçbir hasta AO nedeniyle çalışmayı bırakmadı Dört hastadan dokuzunda ciddi AO bildirildi (biri ölüm) hiçbiri ilaçlara veya RBV ne bağlı bulunmadı Dört hasta anemi için eritropoetin ihtiyacı duydu; hiçbirine kan transfüsyonu yapılmadı 4. derecede laboratuvar anomalisi olmadı. Bir hasta 3. derece laboratuvar anomalisi yaşadı (hemoglobin < 8g/dL) Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarında klinik olarak anlamlı değişiklik yaşanmadı

31 RUBY-I - Farmakokinetik veri Çalışma ilaçlarının konsantrasyonu KBY olmayan faz III çalışmalarındaki hastalarla karşılaştırılabilir düzeydedir CV= coefficient of variance; DSV M1 = dasabuvir metabolit. *Türkiye ürün bilgisine göre V/E kreatinin klirensi 15ml/dk altında olan hastalarda kullanılmamalıdır. Pockros P, et al. Hepatology A

32 Güncel AASLD Kılavuzu Viekirax/Exviera Tedavisini Böbrek Yetmezliği Olan Hastaların Tedavisinde Önerir Recommendations for patients with renal impairment Class I, Level A Mild-to-moderate renal impairment (CrCl 30 ml/min 80 ml/min) OBV/PTV/r + DSV(GT1) OBV/PTV/r (GT4 ) No dose adjustment is required Class IIb, Level B Class IIb, Level C Severe renal impairment or ESRD (CrCl <30 ml/min), non-cirrhotic patients in whom the urgency to treat or retreat is high and renal transplant is not an immediate option Severe renal impairment or ESRD (CrCl <30 ml/min), non-cirrhotic patients in whom the urgency to treat or retreat is high and renal transplant is not an immediate option, who are RBV intolerant or ineligible OBV/PTV/r + DSV (GT1b) OBV/PTV/r (GT4) OBV/PTV/r + DSV + RBV (GT1a) Recommendation based on limited data on safety and efficacy. Caution is recommended when considering the use of RBV in patients with GT1a HCV, owing to the potential for hemolysis in this population and should be restricted to those with a baseline hemoglobin concentration above 10 g/dl. The recommended RBV dose is 200 mg thrice weekly to daily, with discontinuation if hemoglobin level declines by more than 2 g/dl despite the use of erythropoietin SOF-containing regimens tedavi can be considered after consultation with an deneyimliert, because safety and efficacy data are not available for these patients Viekirax /Exviera hafif, orta, ciddi böbrek yetmezliğinde ve son dönem böbrek yetmezliğinde (ESRD) önerilir* *Türkiye ürün bilgisine göre V/E kreatinin klirensi 15ml/dk altında olan hastalarda kullanılmamalıdır. AASLD Recommendations for Testing, Managing and Treating Hepatitis C, at: (erişim tarihi Şubat 2016).

33 KVY12 (%) İspanya Gerçek Yaşam Verileri: KBY Madrid N=33 hasta, evre 4 (CrCL ml/dk), 5 KBY (CrCl <15 ml/dk) veya diyaliz Viekirax ± Exviera ± RBV (200 mg/gün) 12 hafta n (%) OBV/PTV/r ± DSV ± RBV (N=33) Erkek, n (%) 23 (69) Ortalama yaş (range) HCV genotip, n (%) 57 (39 78) GT1a 6 (18) GT1b 23 (70) GT4 3 (9) Child-Pugh A 13 (39) Böbrek yetmezliği Evre 4 7 (11) Evre 5 26 (79) Tedavi deneyimli (peg INF/RBV) 8 (25) tedavi sonu KVY12 Muñoz Gomez R, et al. 41st Congreso Anual AEEH P#105

34 Post-transplant Hastalarda Viekirax/Exviera CORAL-I Viekirax + Exviera + RBV (N=34) KVY12 Gün 0 Hafta24 Hafta 72 Kronik HCV GT1 ile enfekte, daha önceden tedavi almamış veya transplantasyon öncesinde Peg INF/RBV tedavi deneyimli, karaciğer veya böbrek transplantasyonu öncesinde veya sonrasında, takrolismus veya siklosporin immünsupresan rejim kullanan, F2 METAVIR skorlu hastalar RBV dozlaması araştırmacının insiyatifine göre ayarlanmış olup, protokol tarafından yakından denetlenmiştir. Kwo PY, et al. N Engl J Med 2014

35 KVY12 (%) Post-transplant Hastalarda Viekirax/Exviera 100 %97 %97 % n N Tüm Hastalar GT1a GT1b 5 5 Kwo PY, et al. N Engl J Med 2014

36 CORAL-I: Güvenlilik Özeti Hiçbir hastada graft rejeksiyonu olmadı 1 hasta 18. haftada advers olay sebebiyle ilacı bıraktı ancak hasta KVY12 elde etti (orta derece döküntü, hafıza bozukluğu ve anksiyete) Anemi sebebiyle çalışmayı bırakan olmadı En yaygın advers olaylar halsizlik, baş ağrısı, öksürük ve anemi Kwo PY, et al. N Engl J Med 2014

37 İlaç etkileşimi Viekirax + Exviera kullanırken Takrolimus dozu Viekirax + Exviera kullanırken Sikrosporin dozu Viekirax + Exviera kullanımında optimal takrolimus dozu haftada 0.5 mg veya 3 günde bir 0.2 mg. Bu doz hastaların Viekirax/Exviera başlamadan önceki C trough değerini yansıtacaktır On-tedavi (Weeks 1 4) Post transplant hastaları Viekirax/ Exviera tedavisine başladıktan sonra Vierkirax/Exviera tedavisine başlamadan önceki dozlarını 1/5 i dozda siklosporin almalıdır Bu doz tedaviye başlamadan önceki siklosporin C trough değeri ile uyumlu olacaktır Badri P, et al. Hepatology 2014; 1149A

38 Post-transplant Hastalarda CORAL-I (Kohort 2) Çok merkezli,açık etiketli Faz 2 çalışma F3 >12 ay post transplant >2 ay calcineurin inhibitor -Takrolimus: 0.5 mg haftada bir veya 0.2 mg 3 günde bir -Siklosporin: 1/5 günlük doz N=40 GT1b naif ve nüks n= 13 GT1a (n=21) GT1b (n=6) P/R kısmi veya tam yanıtsız V/E V/E + RBV hafta 0 hafta12 hafta Mantry P., et al. AASLD 2015,1084A

39 % HASTA CORAL-I (Kohort 2): Etkinlilik 100 KVY12 %98 %100 % En yaygın AO lar: halsizlik, bulantı, başağrısı,anemi ve asteni İlaca bağlı olmayan 2 Ciddi AO Total V/E V/E+RBV Hgb <10 g/dl 5 (19%) V/E+RBV ; hiç bir hastada <8 g/dl Kan transfüsyonu alan hasta olmadı. 1 EPO Mantry P., et al. AASLD 2015, 1084A

40 Almanya gerçek yaşam verileri merkez Tedaviyi tamamlayan ancak tedavi takibinde kayıp hasta (n=9) Tedaviyi erken bırakanlar(n=15) (N=1021) Güvenlilik popülasyonu: tedavi başlandı (n=1017) Etkililik popülasyonu:tedaviyi tamamlayıp tedavi sonrası takip verisi olanlar yada tedaviyi bırakanlar (n=558) Takibi tamamlanan (n=543) GT1+ 4 veya GT1/4 olmayan (n=4) Tedavide veya tedavi sonrası takipte (n=450) G1: 76 89% onaylı önerilen rejimi aldı G4: 92 94%onaylı önerilen rejimi aldı OBV/PTV/r±DSV ±RBV (n=1017) Erkek,n (%) 660 (65) Yaş, yıl,ortalama 54.3 ± 12.5 HCV Genotip, n (%) (88) 1a 261(26) 1b 614 (60) diğer 17(2) 4 125(12) Siroz, n/n(%) 228/1017(22) Kompanse siroz (CP-A) 149/228(65) Dekompanse (CP-A/C) 16/228 Veri mevcut değil 63/228 Hinrichsen H, et al. EASL 2016, GS07

41 KVY12/24 (%) Kalıcı Virolojik Yanıt Genotipe göre etkililik Etkililik ve renal yetmezlik / / / / 53 G1 G1a G1b G / 4 5/ 5 25/ / / >15 30 >30 60 >60 90 >90 (diyaliz dahil) GFR (ml/dk/1.73m 2 ) Hinrichsen H, et al. EASL 2016, GS07 Türkiye ürün bilgisine göre CrCl<15ml/dk olan hastalarda kullanılmamalıdır.

42 KVY12/24 (%) Hastalık evresine göre KVY 100 Siroz durumu veya tedavi hikayesine göre etkililik / / / / / 127 Total G1 G1a G1b G4 Total G1 G1a G1b G4 Naif Peg ± RBV 26/ 28 93/ 97 2/ 2 200/ / / 48 TVR/BOC + RBV Non -sirotik 5%AO:halsizlik, pruritus, başağrısı, insomniya Sirotik Hinrichsen H, et al. EASL 2016, GS07

43 hastalar(%) İsrail gerçek yaşam verisi, çok merkezli kohort: Sirotik GT1 hastalarda etkinliliği 410 hasta (%62) sirotik (CPT A/B/C: 404/6/0). %28 unda özefagus varisi, %<1 inde assit, %10 MELD SKORU > 10, %28 nin başlangıç platelet< 90,000/mL, %25 nin başlangıç albumin i <3.5g/dL 12 merkez,661 hasta OBV/PTV/r + DSV ± RBV aldı.28 hasta hala tedavide, 633 hasta tedavisini bitirdi. 528 hasta KVY12 ye ulaştı. 432 hastanın KVY12 PCR sonuçları mevcut Başlangıç özellikleri N= Ortalama yaş (yıl) 60 (19-84) GT1b (%) 86 F4 (%) 62 F3(%) 35 P/R deneyimli**n (%) Post transplant (karaciğer),n 410 (62) 17 hastada tedavi erken kesildi 7 sinde hepatik dekompensasyon 22 Yaygın AO: halsizlik, diyare,baş ağrısı, bulantı *Virolojik başarısızlık dışında sebeplerle KVY12 elde edemiyenler çıkarılmıştır **PegINF/RBV 5 hasta PI deneyimli (TPV,BOC)<4 hafta KVY12(ITT) KVY12(mITT*) non-sirotik(mitt*) sirotik(mitt*) Zuckerman E, et al. EASL 2016, PS004

44 KVY12 (%) İspanya gerçek yaşam verileri: GT1 HCV hastalarda OBV/PTVr/DSV ± RBV kullanan tedavi naif veya deneyimli hastalarda gerçek yaşam etkililiği çalışması (n=1746) 37 merkez Hastaların % 92 si 12 haftalık tedavi aldı ve %53 RBV kullandı. Analize KVY4 e ulaşan hastalar alındı n=156. KVY12 ye ulaşan hasta sayısı n= Başlangıç özellikleri N=1567 Yaş, ortalama (yıl) 59.5 Erkek (%) 53.7 F4 (%) 46.7 Tedavi naif (%) 51 HCV GT1b (%) 84 Esofagus varisi % En sık advers olaylar: anemi, deri ile ilgili sorunlar ve enfeksiyon KVY12 GT1a %98.3 KVY12 GT1b %97 0 KVY4 KVY12 Calleja et al. EASL 2016, LBP512

45 Sonuç olarak, Türkiye bir genotip 1b ülkesidir Viekirax/Exviera ile GT 1b hastalarda %100 e ulaşan kür oranı elde edilmiştir. Viekirax/Exviera rejiminin gerçek yaşam verileri klinik çalışmaları ile uyumludur

46 Viekirax/Exviera Özel Hasta Popülasyonları Böbrek Yetmezliği HIV/HCV ko enfekte Post Transplant Dekompanse Siroz KÜB Hafif,oarta ciddi böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmez HCV mono -enfekte hasta önerilerini uygula Viekirax/Exviera + RBV (24) Kontrendike EASL Kılavuzu Viekirax/Exviera ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilir [A1] HCV mono -enfekte hasta önerilerini uygula[a1] Viekirax/Exviera + RBV (12) GT1b, (24) GT1a noncirrhotic or compensated cirrhosis Viekiarax + RBV (12) GT4 non-cirrhotic, (24) GT4 compensated cirrhosis [B1] Önerilmez AASLD Kılavuzu Hafif ve orta derece böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmez [1,A] Ciddi böbrek yetmezliği ve ddiyazlz hastalarında doz ayarlaması gerekmez [IIb,B] HCV mono -enfekte hasta önerilerini uygulayın[ia] Viekiarax/Exviera + RBV (24) [1,B] GT1 METAVIR F2 Önerilmez Türkiye Ulusal HCV Tanı ve Tedavi Kılavuzu Viekirax/Exviera kombinasyonları ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tercih edilebilir HCV mono -enfekte hasta önerilerini uygulayın Viekirax/Exviera+RBV 24 hafta, Genotip 1 hastalarda, Viekirax+RBV 24 hafta Genotip 4 hastalarda; tacrolimus ve siklosporin için doz ayarı gerekir Önerilmez. *Türkiye ürün bilgisine göre V/E kreatinin klirensi 15ml/dk altında olan hastalarda kullanılmamalıdır. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 (Şubat 2016); Viekirax KÜB( 2016).

47 Viekirax/ Exviera Türkiye Viekirax/ Exviera ± RBV kompanse sirotik hastalar da dahil GT1 ve hastalarında endikedir Hasta profili* Rejim Süre Genotip 1b (kompanse sirotik veya non-sirotik) Viekirax/ Exviera 12 hafta Genotip 1a * Viekirax/ Exviera + RBV 12 hafta GT4** Viekirax + RBV 12 hafta Viekirax ± RBV kompanse sirotik hastalar da dahil GT4 hastalarında endikedir *GT1a kompanse sirotik hastalarda viekirax + exviera + RBV tedavisinin 24 hafta **GT4 kompanse sirotik hastalarda viekirax + RBV tedavisinin 24 hafta Viekirax = günde 2 tablet (sabahları) 12.5 mg/75 mg/50 mg günde iki kez 1 tablet (sabah ve akşam) Exviera 250 mg

48 Viekirax/Exviera KÜB, AASLD, EASL ve Türkiye Kılavuz Önerileri HCV GT1 GT1a GT1b Non-sirotik Kompanse Sirotik (CPA) Non-sirotik Kompanse Sirotik (CPA) Tedavi naif Tedavi deneyimli* Tedavi naif Tedavi deneyimli* Tedavi naif Tedavi deneyimli* Tedavi naif Tedavi deneyimli* KÜB V/E + RBV 12 hafta V/E + RBV 24 hafta V/E 12 hafta V/E 12 hafta AASLD Kılavuzu KÜB ile aynı [1,A] EASL Kılavuzu KÜB ile aynı [A,1] V/E +RBV 12 hafta Türkiye Kılavuzu KÜB ile aynı V/E +RBV 12 hafta *Peg-interferon/Ribavirin deneyimli KÜB: Kısa ürün bilgisi AASLD Recommendations for Testing, Managing ve Treating Hepatitis C. : (erişim tarihi Nisan 2016) EASL Recommendations on tedavi of Hepatitis C 2015 (erişim tarihi Nisan 2016); Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015). Viekirax/Exviera KÜB (erişim tarihi Nisan 2016).

49 Viekirax/Exviera KÜB, AASLD, EASL ve Türkiye Kılavuz Önerileri HCV GT4 Non-sirotik Viekirax + RBV Genotip 4 Kompanse Sirotik (CPA) KÜB V + RBV 12 hafta V + RBV 24 hafta AASLD Kılavuzu KÜB ile aynı Tedavi naif [1,B] Deneyimli [IIa,B] V + RBV 12 hafta EASL Kılavuzu KÜB ile aynı [A1] KÜB ile aynı [B1] Türkiye Kılavuzu KÜB ile aynı V + RBV 12 hafta KÜB: Kısa ürün bilgisi Tedavi deneyimli :PegINF/RBV AASLD Recommendations for Testing, Managing and Treating Hepatitis C. : (erişim tarihi Kasım 2015) EASL Recommendations on treatment of Hepatitis C 2015 (erişim tarihi Kasım 2015); Türkiye Kronik Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi 2015). Viekirax/Exviera KÜB (erişim tarihi Kasım 2015).