PROSTATIN NEOPLAZİ VE BENZERİ LEZYONLARINDA HMWCK (34BE12) VE P63 REAKTİVİTELERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

Transkript

1 T.C SAĞLI BAANLIĞI TASİM EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ PATOLOJİ LİNİĞİ linik Şefi: Doç.Dr.Nusret ERDOĞAN PROSTATIN NEOPLAZİ VE BENZERİ LEZYONLARINDA (34BE12) VE P63 REATİVİTELERİNİN ARŞILAŞTIRILMASI (UZMANLI TEZİ) Dr. Tüzel SAYGIN İSTANBUL2005 1

2 Dört yılın sonunda buradan güzel anılarla ayrılıyorum. Bu ortamı sağlayan başta şefimiz Doç.Dr. Nusret Erdoğan olmak üzere Taksim Hastanesi Patoloji bölümünün tüm çalışanlarına; Eğitimimiz adına gösterdikleri ilgi,harcadıkları emek için ve ayrıca tezime yaptığı katkılardan dolayı Şef Yrd.Dr. Ayşenur Akyıldız İğdem e, başasistanımız Uzm.Dr.Pınar Tuzlalı ya, Uzm. Dr.Ü.Seza Tetikkurt a ve Uzm. Dr. Elife Şahan a; Dostlukları huzur veren sevgili arkadaşlarım Uzm. Dr. Aylin Dengizmen ve Dr.Aysel ara Çağlar a, beraber çalışmaktan mutluluk duyduğum diğer asistan arkadaşlarım; Dr.Hakan Özgür e, Dr. Hasan Güçer e, Dr. Alpay Çetin e, Dr. Mine Şencan Ardıç a ve Dr. Menekşe Yeşiltepe ye; Rotasyonum süresince yeni bilgiler edinmemi sağlayan İstanbul Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı nın değerli hocalarına ve Adli Tıp urumu nun Patoloji uzmanlarına; Çalışmamın teknik kısımlarında yardımlarından dolayı teknisyen Mine Tonil e ve diğer teknisyen arkadaşlarım Sultan Annak odat a, Canan Akbaş a ve bölümün vazgeçilmez elemanı Sevim ablan a; Ve her zaman yanımda olan sevgili aileme... Teşekkür ederim. Tüzel Saygın 2

3 İÇİNDEİLER SAYFA NO GİRİŞ 1 GENEL BİLGİLER 2 MATERYALMETOD 24 BULGULAR 26 TARTIŞMA 35 SONUÇLAR 39 RESİMLER 40 AYNALAR 47 GİRİŞ Prostat kanseri, erkeklerde en sık görülen neoplazidir. Dünya çapında gittikçe daha çok prostat kanseri tanısı konulduğundan hastalık ve önlenmesi ile ilgili bilgiler daha önemli hale gelmiştir. İğne biopsisi, erken prostat kanserinin tanısında tercih edilen metoddur; çünkü düşük morbidite ile grade ve tümörün yaygınlığı hakkında spesifik bilgiler sağlar. Bununla birlikte bazı olgularda tanı şüpheli olarak kalmaktadır. 3

4 Benign ve malign prostat hücreleri arasındaki kesin ayırımı yapan bir immunohistokimya boyası yoktur.bu nedenle prostat kanseri tanısı da diğer organlardaki malignite tanısı gibi, hematoksileneozin (H&E) kesitlerindeki histolojik ve sitolojik özelliklere dayanılarak konur. Biopsi örneklerinde prostat kanserinin histolojik tanısı patologlar için zor alanlardan biridir. Prostat karsinomunun karakteristik özelliği bazal hücrelerin yokluğudur. Normalde de göze çarpmayan bu hücrelerin proliferatif veya neoplastik lezyonlarda varlığı veya yokluğunun gösterilmesi zor ve imkansız hale gelir. Bu aşamada tanıya yardımcı olarak ımmunohistokimyasal incelemeler yapılır. Bu alanda ilk kullanılan immunohistokimya boyası; yüksek moleküler ağırlıklı sitokeratin (, 34BE12) dir. İlk olarak 1984 yılında Gown ve Vogel, monoklonal antikeratin ile prostat bazal hücrelerinin spesifik olarak boyandığını belirtmişlerdir., prostat kanseri tanısında yardımcı olarak en yaygın kullanılan bazal hücre işaretleyicisidir. sitoplazmik bir boya olup, prostat kanserinde asinusların etrafında bazal hücreler bulunmadığı için immunreaktivite göstermez. Bununla birlikte nadir adenokarsinom olgularında ile reaktivite izlenebildiği gibi bazı küçük, benign asinuslarda da aksine reaktivite izlenmeyebilir. Son yıllarda Signoretti ve arkadaşları, ün prostat glandının gelişmesindeki rolüne ve prostatik bazal hücre işaretleyicisi olarak yararlılığına dikkat çekmişlerdir. geni, p53 gen ailesinin bir üyesidir. immunhistokimya boyası da gibi prostat bazal hücrelerini boyar ve prostat karsinomunda immunreaktivite göstermez. Farklı olarak nükleer boyanma yapar. ün, dan daha sensitif ve spesifik bir belirleyici olduğu bildirilmiştir. ve gibi negatif bazal hücre işaretleyicilerinin yanında son zamanlarda keşfedilen ve prostat karsinomunda pozitif boyanan; AMACR (alphamethylcoaracemase) diğer ismiyle P504S in mükemmel bir işaretleyici olduğu belirtilmektedir. Bununla birlikte bazen benign glandlar da AMACR ile pozitif boyanabilir fakat reaktivite genellikle zayıf pozitivite şeklindedir. Prostat iğne biopsilerinde tanıda güçlük yaratan lezyonlardan biri de atipik küçük asiner proliferasyon (ASAP) olarak tanımlanan odaklardır. ASAP terimi ilk olarak 1995 yılında Bostwick ve arkadaşları tarafından kullanılmıştır.tanı alanındaki ilerlemeler (PSA testi ve transrektal USG) prostat biopsilerinde büyük miktarlarda artışa neden olduğundan patologlar tanısı karsinom olmayan fakat şüpheli olan küçük glandüler formasyonlar sorunu ile daha sık karşı karşıya kalmaktadır.bazı çalışmalarda böyle olgularda yapılan tekrar biopsilerinde %60 ından fazlasında karsinom görülmüştür. ASAP tanısal bir antite olmamasına rağmen, önemli ölçüde prostatik karsinom şüphesini ortaya koyan ve ilk biopsiden kısa bir süre sonra biopsinin tekrarını zorunlu kılan bir tanımlamadır. Bu çalışmada prostat iğne biopsileri,transuretral rezeksiyon (TURP), açık ve radikal prostatektomi örnekleri incelenmiştir.atipik küçük asiner proliferasyon (ASAP), düşük ve yüksek grade li adenokarsinom ve yüksek grade li prostatik intraepitelyal neoplazi (PİN ) olgularında, bazal hücre işaretleyicileri olan ve immun boyalarının reaktivitesi araştırılmıştır. GENEL BİLGİLER *Embriyoloji: Prostat, Wolff kanalının kloaka ya açıldığı yer hizasında, primer üretranın arka duvarında oluşan bir divertikulumdan gelişir.embriyonal yaşamın üçüncü ayının sonuna doğru primer üretranın yan ve ventral duvarlarında taslaklar belirir.bu süreçde stroma, testosteronu gerekli hormon dihidrotestosterona çevirerek uyarıcı rolü oynar. Puberteye kadar prostatın gelişimi azdır, ondan sonra son şeklini alır (1,2,3). 4

5 *Anatomi:Prostatın büyüklüğü şahsa göre çok değişik olmakla birlikte orta boyda bir kestane büyüklüğü ve şeklinde, ağırlığı 2025 gram, transvers çapı tabanda 4cm, vertikal çapı 3 cm ve anteroposterior çapı 2 cm. dir (4,5). Basis prostatae adı verilen tabanı yukarıda, apex prostatae adı verilen tepesi aşağıdadır.ön yüzüne facies anterior, arka yüzüne facies posterior, sağ ve sol yan yüzlerine facies inferolateralis adı verilir (4). Diafragma urogenitalisin üstünde, mesanenin arka alt yüzü altında, simfizis pubisin arkasında, rektumun önünde ve uretranın pars prostatika adındaki ilk kısmının çevresinde bulunur (4). Arkada prostat ve seminal vezikül, rektumdan Denonvillier fasyası olarak bilinen ince bir bağ dokusu ile ayrılır (6,7). Prostatın arterleri, a.iliaca interna nın yan dallarından olan a.vesicalis inferior ve a.rectalis inferior dan gelir.venleri ise plexus venosus vesicalis ve plexus venosus prostaticus yolu ile v. iliaca interna ya dökülür. Lenf damarları ise prostat çevresinde bir ağ yapar ve eksternal ve internal iliak ve sakral lenf ganglionlarına dökülür.prostat glandının sinirleri plexus prostaticus dan gelir ve organın içine girerek dağılır. Bu sinir ağı ise otonom sinir sisteminin bir parçası olan plexus hypogatricus dan çıkan sinir iplikleri ile prostat çevresinde oluşur (4). Geleneksel olarak prostat, santralde lokalize uretradan geçen farklı hatlar ile anterior, middle, posterior ve iki lateral loba bölünmüştür (8). McNeal tarafından geliştirilen bir sınıflandırmaya göre ise prostat üç farklı zondan oluşmaktadır:1periferik zon 2Santral zon 3Transizyonel zon (2,7,9) 1Periferik Zon:Prostat volümünün %70 ini oluşturur ve bu alan prostatik intraepitelyal neoplazinin (PİN) ve karsinomun en sık görüldüğü alandır. Periferik zon glandları, düz kas ve kollajenden oluşan gevşek stromada yerleşmiş, basit,küçük ve yuvarlak şekilli olmaya eğilimlidir. 2Santral Zon:Prostat volümünün %25 ini oluşturur. oni şeklinde olup prostat tabanının tamamını ve ejakulatuar duktus çevresini içerir. Santral zon glandları büyük, kompleks yapıda olmaya eğilimli olup; intraluminal köprüler, papiller katlantılar ve ara sıra epitelyal arklar ve prostatik intraepitelyal neoplaziye benzeyen kribriform glandlar içerir. Santral zonda epitelstroma oranı diğer zonlara göre daha yüksektir.stroma kompakt, düz kas demetleri şebekesinden oluşur. 3Transizyonel Zon:Normal prostat volümünün en küçük kısmını oluşturur ve yaklaşık %5 civarındadır.fakat benign prostat hiperplazisinin bir sonucu olarak anterior fibromuskuler stroma ile beraber büyümesi ile masif hale gelir.transizyonel zon glandları kompakt stromada yerleşmiş, küçük, basit yuvarlak şekilli glandlar olup, periferik zondan gevşek stromanın görülmesi ile ayrılır. Prostat anatomisi çalışmalarında üretra referans noktasıdır. Prostatı baştan başa geçen prostatik üretra, santralde, eşit uzunlukta, proksimal ve distal segmentlerin oluşturduğu 35 derecelik bir kavis yapar.verumontanum bu kavisin posterior duvarında olan protrüzyondan oluşur ve distale doğru gittikçe incelerek krista üretralisi oluşturur. Prostatik duktusların çoğu ve ejakulatuar duktus, üretranın orta ve distal segmentine açılır, halbuki küçük periüretral 5

6 glandlar üretranın uzunluğu boyunca duktusları bulunur. Verumontanumun hemen proksimalinde 0.5 cm uzunluğunda, Müller kanalı kalıntısı olan utrikül bulunur. Utriküler orifisin her iki yanına ejakulatuar duktuslar açılır (2,7). Prostat kapsülü içte düz kas tabakası ile dışta kollajen örtüden oluşur. Bu iki elemanın değişik alanlarda relatif oranları belirgin farklılıklar gösterir. Apeksde glandüler yapılar seyrekleşir ve kapsül, fibröz bağ dokusu, düz kas ve çizgili kas karışımından oluşan düzensiz bir hal alır (2,7). Benzer şekilde tabanda prostat düz kası ile mesane boynunun kasları birleşir ve burada ayırım yapılmasını güçleştirir (7). Sonuç olarak prostatik kapsül değişmez özellikleri olan, iyi sınırlı bir anatomik yapı olmadığı için, apeks ile tabanda ekstraprostatik kanser yayılımının saptanması mümkün değildir (2,7). *Histoloji:Prostat, fibromuskuler stroma içinde 3050 adet tubuloalveolar glanddan oluşur. Her bir tubuloalveolar glandın duktusu prostatik üretraya açılır (10). Organın glandüler komponenti asinus ve duktuslardan oluşur. Duktuslar, büyük (primer, major,ekskretuar) ve periferik (sekonder,minör) olmak üzere ikiye ayrılır (8).Duktus ve asinüsların ayırımı zordur, yalnız duktuslar daha az kompleks katlantılar içermektedir (5). Glandüler epitel üç tip hücreden oluşur: 1sekretuar hücreler, 2bazal hücreler, 3 nöroendokrin hücreler (2,6,7,8,11,12) Sekretuar hücreler glandın lümen tarafında yerleşir (8). Solukberrak sitoplazmalı, kuboidalkolumnar hücreler olup, PSA (prostat spesifik antijen), PAP (prostatik asid fosfataz), asidik müsin ve diğer sekretuar ürünleri oluşturur (2,7). Diğer glandüler organlarda olduğu gibi sekretuar hücreler, bazal membran ve stromadan bazal hücre tabakası ile ayrılır (9,11,13,14). Bu hücreler belirgin uzamış, düzleşmiş ve bazal membrana paralel olup küçük, filiform, koyu nüveleri ve genellikle küçük veya fark edilmeyecek ölçüde sitoplazmaları vardır. Rutin preparatlarda bazal hücreler her bir duktus ve asinusun çevresini kısmen sarmış şekilde görülebilir veya görülemez. Bununla birlikte rutin boyalarla saptanamayan bazal hücreler, ımmunhistokimyasal olarak bazal hücre spesifik keratin boyaları ile duktus veya asinusun çevresinde tamamen çepeçevre sarmış şekilde izlenir. Bu boyalar, invaziv malign glandlarda, bazal hücre bulunmadığından, immunreaktivite göstermez (9,13,14). Bazal hücrelerin rolü çok iyi anlaşılamamıştır (5,15). Normal koşullar altında myoepitelyal hücre fenotipi göstermezler. S protein ve düz kas aktin ile boyanmazlar (5,8,15). Bununla birlikte bu hücrelerin meme ve diğer glandüler organlardaki myoepitelyal hücrelerin eşdeğeri olduğu düşünülebilir (8,15). Bu düşünceyi destekleyen bulgu sklerozan adenozis gibi durumlarda görülen myoepitelyal metaplazidir (8,16). Bu hücreler PSA veya PAP ile boyanmaz fakat androjen reseptörleri için fokal olarak güçlü immunreaktivite gösterirler (8). Nöroendokrin hücreler prostatik epitelde en az izlenen hücrelerdir ve genellikle rutin H&E boyalı preparatlarda saptanamaz.yalnız istisna olarak büyük eozinofilik granülleri olan nadir hücreler görülebilir (7). Bu hücrelerin fonksiyonları bilinmese de diğer organlardaki nöroendokrin hücrelere benzer şekilde, büyüme ve gelişmede endokrinparakrin düzenleyici bir rol oynarlar. Serotonin ve kromogranin, prostatın formalin ile fikse edilmiş kesitlerinde, nöroendokrin hücrelerin en iyi immunhistokimyasal işaretleyicileridir (7). Ayrıca büyük prostatik duktuslar, prostatik üretra gibi transizyonel (ürotelyal) epitel ile döşelidir. Mesane epitelinin aksine yüzeyde umbrella hücreleri bulunmaz fakat PSA ve PAP ile immunreaktivite gösteren tek katlı kolumnar hücreler bulunur (8). 6

7 *Fizyoloji: Prostatik ekzokrin sekresyon, seminal sıvının önemli bir komponentidir (5,10). Prostatik sıvı akışı ejakülasyon yokluğunda bile devam eder. ısa aralıklarla, her gün 0.52 ml sekret üretraya dökülür ve idrara karışır (5,17). Ejakülasyon esnasında 0.51 ml sekret daha ilave olur. Prostatik sekresyon kısmen apokrin natürdedir. Sekreti oluşturan komponentler arasında asid fosfataz, sitrik asid bulunur. Fibrinolizin, fibrinogenaz, aminopeptidaz gibi bir miktar proteolitik enzim de tespit edilmiştir. Bu enzimler semenin likefaksiyonunu sağlar. Ek olarak prostaglandin F2α, prostat epitelinde üretilir. İn vitro prostaglandin F2α testosteron bağlanmasını attırır ve camp bağımlı sekresyonu stimule eder. Fibromuskuler stromanın motilitesinin artmasıyla asiner sıvının sekresyonu ve seminal havuza girişi sağlanır. Prostatik sekresyon, sempatik ve parasempatik stimulasyon ile kontrol edilir (5). Parasempatik stimulasyon sekresyonu arttırır (17). Prostatik sekresyon, H&E kesitlerinde normal glandların lümenlerinde,açık eozinofilik renkte izlenir. PAS pozitif diastaz rezistant olması nötral mukopolisakkarid içerdiğini gösterir (5). Prostat glandlarının lümenlerinde yuvarlak veya oval şekilli, laminer yoğunlaşmalar görülür. orpora amilosea adı verilen bu cisimcikler 0.22 mm. çapında olup sıklığı yaşla birlikte artar. Erkeklerin %25 inde 35. dekad gibi erken yaşlarda da görülebilir. Epitelyal hücre döküntüleri ve dejenerasyonları ile ilgili olduğu düşünülmektedir (5,10,18). PROSTAT ARSİNOMU İLE İLGİLİ GENEL ÖZELLİLER Prostat kanseri, erkeklerde en sık görülen neoplazidir (19,20). Çoğu gelişmiş ülkede en yaygın nonkutanöz malign neoplazidir (5,21). anserden ölümler sıralamasında, akciğer kanserinden sonra ikinci sıradadır (2,6,7,8,20). İnsidans ve mortalite açısından coğrafi farklılıklar, prostat kanserinde oldukça fazladır (5,22). Uzak Doğu da oranlar düşükken, uzey Avrupa ve uzey Amerika da yüksektir (5). Geçmiş dekadlara göre hasta sayısı sürekli artış göstermektedir. Bu durumda, 7

8 beklenilen yaşam süresinin yükselmesi ve ek olarak Batı tarzı yaşam stili; yüksek kalorili diyet ve fiziksel egzersiz yokluğu da etkili olmaktadır (19,22). Hastaların %85 i tanı konulduğunda 65 veya daha üstü yaştadır (22). Prostat karsinomu gençlerde nadir olmakla birlikte, ilk dekadda bile tanımlanmış hastalar vardır. Bu olguların çoğu histolojik olarak agresif seyreder (5,6,8). Genetik bağlantı %510 olguda saptanmıştır. Birinci derece akrabada kanser görüldüğünde risk iki kat yükselir. İki veya daha fazla birinci derece akrabada olursa risk 510 kat yükselir (5,8,22). lasik onkogenler veya tümör supresör genlerde mutasyonlar primer prostat kanserinde yaygın değildir ve prostat kanseri için spesifik mutasyonlar saptanmamıştır. Bununla birlikte, bir çok moleküler ve genetik değişiklikler bulunmuştur. Bunlardan hiçbiri prostat kanserinin başlaması veya ilerlemesiyle kesin bir şekilde bağlantılı olmamasına rağmen bazıları prostat karsinogenezinde doğrudan doğruya yer alır (23). Prostat karsinogenezinde 8p,10q,13q ve 16q kromozomlarında bulunan, varsayılan kanser supresör genleri başlangıçta kaybolur. Primer prostat kanserinde p53 mutasyonları nispeten düşük olup sıklıkla metastatik hastalıkta izlenir. p53 mutasyonunun prostat karsinogenezinde geç olaylardan biri olduğu ileri sürülmektedir. Diğer tümör supresör genlerinden PTEN ve AI1 de prostat kanserinde rol oynar. Ayrıca Ekadherin ve CD44 kaybı da nispeten sık olarak prostat kanserinde izlenir. HER2/neu overekspresyonu ile ilgili çalışmalar konusunda fikir ayrılığı olsa da, bugün geçerli olan düşünce seviyelerinin düşük olduğudur. Bu yüzden HER2/neu antikorları ile yapılan terapi prostat kanserinde yarar sağlamaz. ullanılan cdna mikroarray teknolojisi ile transmembran serin proteaz hepsin ve dallanmış zincirli yağ asidlerinin parçalanmasında görevli alfamethylacyl CoA racemase (AMACR) enzimlerinin overekspresyonu tespit edilmiştir. Aynı genomik yaklaşımla trankripsiyon faktör EZH2 nin lokal agresif ve metastatik hastalıkta her zaman overekspresyonu gösterilmiştir (20). Prostat kanserinde en yaygın genetik değişiklik; glutathione Stransferase(GSTP1) gen promoterin hipermetilasyonudur. Prostat kanserlerinin %90 ından fazlası gen hipermetilasyonu gösterir ve bu durum GSTP1 gen ekspresyonu ve protein seviyelerinin düşmesine neden olur.gstp1 geni kromozom 11q13 de yerleşir ve pek çok karsinojenin etkilerini engelleme yolunda önemli rol oynar (20,24). Hormonal faktörler prostat karsinomu gelişmesinde rol oynarlar. Puberteden önce kastrasyon yapılmış hastalarda veya 5α redüktaz eksikliği olan erkek psödohermafroditlerde karsinom gelişmez (2,5,8). Tümörler uzun süreli androjenik stimulasyonun etyolojik rolünü destekleyecek şekilde, atrofik gland epitelinden ziyade aktif gland epitelinden köken alır (25,26). Etyolojide viruslerin rol oynadığına dair küçük bulgular vardır. Herpes Simpleks tip II, CMV ile prostat karsinomu birlikteliği elektron mikroskobik incelemelerde saptanmıştır (5). admiyuma maruz kalmak bazı çalışmalarda prostatik karsinom açısından riskli bulunmuştur. admiyum çinko metabolizmasında bir inhibitör rolü oynar. Prostat ise tüm vücutta en yüksek çinko oranına sahip organdır (5). Nodüler hiperplazi ile karsinom gelişmesi riskinin artması arasında kesin kanıtlar elde edilememiştir. Fakat bu iki durum birlikte görülebilir (2,8). LİNİ ÖZELLİLER 8

9 Ustaca yapılmış bir rektal muayene prostatik karsinomun saptanmasında pratik ve etkili bir metoddur. Bununla birlikte erken karsinomun, nodüler hiperplazi, granülomatöz prostatit, tüberküloz, infarkt veya prostat taşından ayırımı için patolojik doğrulama gereklidir (8). Transrektal ultrasonografi hipoekoik lezyon olarak izlenen, 5mm. ye kadar küçük çaptaki karsinomları saptayabilir. Fakat prostatik tümörlerin %30 u izoekoik olup bu yöntemle gözden kaçabilir (8). PSA (prostat spesifik antijen), prostatik duktus ve asinusları döşeyen epitelyal hücrelerde üretilir ve prostatik duktal sisteme direkt salgılanır (7,19). PSA, prostatta en önemli ve klinik olarak yararlı biokimyasal belirleyicidir. Serum seviyeleri normalde 4.0 ng/ml den daha azdır. Fakat hastanın yaşına, ırkına ve diğer faktörlere göre değişir. Prostatın normal yapısını bozan herhangi bir durum PSA nın stroma ve mikrovasküler sisteme diffüzyonuna neden olur (7). PSA konsantrasyonu yüksekliği prostatit, infarkt, hiperplazi, iğne biopsisi veya TURP gibi major travmalarda da yükselir. Fakat bu yükselmeler geçici olup doğru tedavi ile ortadan kalkar. Prostatik karsinom hastalarının nerdeyse yarısında PSA değeri 10 ng/ml.den daha yüksektir. linik olarak en önemli yükseklik prostat adenokarsinomunda görülür (7,8). PAP (prostatik asit fosfataz), prostat kanseri için ilk serum belirleyicisi olarak kullanıldı. PSA gibi PAP da prostatik duktus ve asinusları döşeyen epitelyal hücrelerde üretilir. Benign prostat hiperplazisi, prostatit, infarkt ve prostat karsinomunda seviyesi yükselir (19). PAP ın klinik önemi metastatik hastaların tanı ve takiplerinde kullanılmasıdır (5). Fakat bugünlerde PAP, prostat kanserinin tanı ve takibinde sınırlı role sahiptir. Prostat kanseri için tarama testi olarak sensitivitesi ve spesitivitesi oldukça düşüktür (19). Dijital rektal muayene, transrektal ultrasonografi ve serum PSA düzeyi, erken prostatik karsinomun saptanması için etkili tanı üçlüsüdür (8). Prostat kanseri cerrahi, radyoterapi ve hormonal manipülasyonlarla tedavi edilir. Hastaların %90 ından fazlası bu metodlardan herhangi biri ile tedavi edilir. Sonrasında beklenen yaşam süresi 15 yıl olarak bildirilmektedir. Son zamanlarda klinik olarak lokalize prostat kanserinin en yaygın tedavisi radikal prostatektomidir. Cerrahi tekniğindeki büyük gelişmeler intraoperatif kan kaybı ve postoperatif impotans ve inkontinans riskini azaltarak bu yöntemin daha tercih edilir olmasını sağlamıştır. Radikal prostatektomiden sonra prognoz; patolojik evre, cerrahi sınırların durumu ve Gleason grade ile ilgilidir. Lokalize prostat kanserinde alternatif tedavi yöntemi eksternal radyoterapi veya interstisyel radyoterapi olup diğer adı brakiterapi dir (20). Brakiterapi radyoaktivite kaynağının direkt olarak tümör içerisine veya tümöre yakın bir alana implantasyonu ile sağlanan bir çeşit radyasyon tedavisidir. DÜNYA SAĞLI ÖRGÜTÜ NE (WHO) GÖRE PROSTATİ TÜMÖR SINIFLANDIRILMASI (19) 9

10 *Epitelyal Tümörler Glanduler neoplazmlar Adenokarsinom (Asiner) Atrofik Psödohiperplastik öpüksü olloid Taşlı yüzük hücreli Onkositik Lenfoepitelyoma benzeri arsinom ve spindle hücre differansiasyonu (arsinosarkom, sarkomatoid karsinom) Prostatik intraepitelyal neoplazi (PİN) Prostatik intraepitelyal neoplazi, grade III (PİN III) Duktal Adenokarsinom ribriform Papiller Solid Urotelyal tümörler Urotelyal karsinom Skuamöz tümörler Adenoskuamöz karsinom Skuamöz hücreli karsinom Bazal hücreli tümörler Bazal hücreli adenom Bazal hücreli karsinom Nöroendokrin tümörler Endokrin differansiasyon gösteren adenokarsinom arsinoid tümör üçük hücreli karsinom Paraganglioma Nöroblastom 10

11 *Prostatik stromal tümörler Potansiyeli belirlenemeyen stromal tümör Stromal karsinom *Mezenkimal tümörler Leiomyosarkom Rabdomyosarkom ondrosarkom Anjiosarkom Malign fibröz histiositom Malign periferal sinir kılıfı tümörü Hemanjiom ondrom Leiomyom Granüler hücreli tümör Hemanjioperistom Soliter fibröz tümör *Hematolenfoid tümörler Lenfoma Lösemi *Çeşitli tümörler istadenom Nefroblastom (Wilms tümörü) Rabdoid tümör Germ hücreli tümörler Yolk sak tümörü Seminom Embriyonal karsinom ve teratom oryokarsinom Berrak hücreli adenokarsinom Melanom *Metastatik tümörler TNM SINIFLAMASI (8) Primer Tümör (T) linik Tx: Primer tümör değerlendirilemiyor T0:Primer tümör bulgusu yok T1:linik olarak görülebilen veya palpe edilebilen tümör yok 11

12 T1a:Tümör incelenen dokunun %5 veya daha azında, insidental olarak tespit edilir T1b:Tümör incelenen dokunun %5 inden fazlasında insidental olarak tespit edilir T1c:Tümör iğne biopsisi ile tespit edilir (Yükselmiş PSA nedeniyle) T2:Tümör prostat içinde sınırlı T2a:Bir lobun yarısı veya daha azını tutmuş T2b:Bir lobun yarısından daha fazlasını tutmuş T2c: Her iki lobu tutmuş T3: Tümör prostatik kapsül dışına yayılmış T3a:Ekstrakapsüler yayılım (unilateral veya bilateral) T3b:Seminal vezikül yayılımı T4:Tümör seminal vezikülden başka diğer komşu organlara; mesane boynu, eksternal sfinkter, rektum, levator kaslar ve/ veya pelvik duvara invaze veya fiske Patolojik (pt) pt2:organa sınırlı pt2a:unilateral, bir lobun yarısı veya daha azını tutar pt2b:unilateral, bir yarısından fazlasını tutar pt2c:bilateral hastalık pt3:ekstraprostatik yayılım pt3a:ekstraprostatik yayılım pt3b:seminal vezikül invazyonu pt4:mesane,rektum invazyonu *(Patolojik T1 sınıflandırması yoktur. pt3a da pozitif cerrahi sınır,rezidüel mikroskopik hastalık ile gösterilmelidir.) Bölgesel Lenf Nodları (N) linik Nx:Bölgesel lenf nodu tutulumu değerlendirilemiyor N0:Lenf nodu metastazı yok N1:Lenf nodu metastazı Patolojik pnx:bölgesel lenf nodları örneklenmemiş pn0:pozitif bölgesel lenf nodu yok pn1:lenf nodlarına metastaz Uzak Metastaz (M) Mx:Uzak metastaz değerlendirilemiyor M0:Uzak metastaz yok M1:Uzak metastaz M1a:Bölgesel olmayan lenf nodlarına metastaz M1b:emik metastazı M1c: Diğer alan (lar), beraberinde kemik hastalığı olur veya olmaz. Histopatolojik Grade (19) Gx: Grade değerlendirilemiyor G1: İyi diferansiye (Gleason 24) G2:Orta derecede diferansiye (Gleason 56) G34:Az differansiye/ indiferansiye (Gleason 710) 12

13 ADENOARSİNOM Prostat adenokarsinomunun makroskopik olarak tanımlanması, radikal prostatektomi örneklerinde genellikle zordur ve mikroskopik inceleme gereklidir (7). Bununla birlikte grisarımtrak renkte, sınırları çevre dokudan tam olarak ayırt edilemeyen, sert bir alan olarak izlenir (8). Mikroskopik olarak prostat adenokarsinomu geniş bir spektrum sergiler; anaplastik tümörden, nonneoplastik gland ile ayırımı oldukça zor olan iyi diferansiye neoplazma kadar uzanır (8). Çoğu prostat adenokarsinomu, bir veya daha fazla pattern oluşturan asinuslardan meydana gelir. Tanı yapısal ve sitolojik bulguların kombinasyonuna bağlıdır. Işık mikroskobunda görülen özellikler tanı için genellikle yeterlidir. Fakat nadir olgularda immunhistokimyasal inceleme yararlı olabilir (7). Yapısal özellikler: üçük veya orta büyütmede değerlendirilir, asinusların ölçüleri, şekilleri ve lümenlerindeki değişiklikler incelenir (7). Gland oluşturan karsinomlarda, glandlar prostat dokusuna göre daha kalabalık olarak izlenir. Prostat adenokarsinomunda glandlar tipik olarak gelişigüzel bir şekilde büyür. Glandlar birbirlerine dik olarak yerleşir ve infiltratif sürecin bir göstergesi olarak düz kas hücre demetleri ile düzensiz olarak ayrılır. İnfiltratif yapının diğer bir patterni büyük benign glandların arasında küçük atipik glandların yerleşmiş olmasıdır. Glandüler diferansiasyonun kaybı, kribriform şekilli formasyonlar, birleşmiş glandlar, şekli bozulmuş gland yapıları ile benign glandlar arasındaki ayırım, yapısal patterne dayalı olarak daha belirgin hale gelir. İndiferansiye prostat kanseri ise solid adalar, hücre kordları ve izole tek tek hücrelerle karakterizedir (19). Mikroskopik grade sistemi, Gleason ve beraberinde Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG) tarafından geliştirilmiştir (6,8). En yaygın olarak kullanılan grade sistemidir (6,23). Glanduler diferansiasyonun derecesi, tümörün büyüme patterni ve stroma ile ilişkisi küçük büyütmede değerlendirilir. Hem primer (baskın) hem de sekonder (ikinci en sık) pattern saptanır. Grade 1 ile 5 arasında değerlendirilir. 1 en diferansiye, 5 en az diferansiye formudur (6,8). Gleason skor, primer ve sekonder patternin toplamından oluşur. Tümör yalnız bir histolojik pattern gösterirse, primer ve sekonder pattern olarak aynı grade verilir. Gleason skor 2 (1+1) ile 10 (5+5) arasında değişir (6,23). Biopside tanımlanan Gleason grade ile takip eden radikal prostatektomi örneklerinde izlenen grade oldukça tutarlıdır. Gleason skoru 56 olan biopsi örneklerinden sonra radikal prostatektomilerinde %64 oranında aynı grade izlenmiştir. Gleason skoru 7 veya daha fazla olan biopsilerde ise bu oran %87.5 olarak bulunmuştur (6). Gleason grade sistemi, prostat kanserinin kuvvetli prognostik faktörlerinden biridir (6). GLEASON MİROSOPİ GRADE SİSTEMİ (8) 13

14 1 En nadir pattern olup genellikle yuvarlak, düzgün sınırlı uniform glandların sık olarak bir araya gelmesinden oluşmuştur. 2Daha az uniform glandlar, gevşek olarak bir araya gelmiştir.glandlar arasında az miktarda stroma bulunur ve kenarlar daha düzenlidir. 3aGlandların ölçü ve şekillerinde büyük farklılıklar vardır. Sık olarak yerleşmişlerdir. Fakat düzensizdirler ve iyi sınırlı değildirler. 3b 3a ya benzer, çok küçük glandlar ve ufak hücre kümelerinden oluşur. 3cTümör papiller veya gevşek kribriform yapıların keskin ve düzgün sınırlı yuvarlak kitlelerinden oluşur. Bazı yazarlar bunu papiller intraduktal tümör olarak isimlendirmektedir. 4aDüzensiz sınırlı, düzensiz infiltrasyon gösteren birleşmiş glandlardan oluşur. 4b4a ya benzer, beraberinde geniş soluk hücreler vardır. 5aSantral nekrozlu, keskin dairesel yuvarlak kitle oluşturan, solid kribriform karsinom (komedokarsinom) 5b Anaplastik karsinom, sadece adenokarsinom tanısı için yeterli gland ve vakuol formasyonu bulunur. *Nükleer Özellikler: Prostat kanserinde nukleuslar, benign prostatik epitelden ayırt edilemeyenlerden açıkça malign olanlara kadar değişkenlik gösterir. Tipik olarak nükleer atipinin derecesi yapısal diferansiasyon derecesi ile uyumludur. Çoğu prostat kanserinde malign glandlarda, çevre benign glandlarla karşılaştırıldığında sitolojik farklılıklar izlenir (19). Nükleer büyüme, düzensiz nükleer sınırlar ve belirgin nükleolus en sık izlenen bulgu olmakla birlikte, her kanserde bu özellikler görülmez (2,7,19). Bazı neoplastik nukleusların belirgin nukleolusları yoktur oysa büyümüş ve hiperkromatik izlenir. Belirgin nukleolusun (makronükleolus) çapı 1 mikrondan daha büyüktür (8). Bu nükleoluslar eksentrik ve multipl olmaya eğilimlidir (2,7,8). Mitotik figürler yüksek grade li kanserlerde nispeten yaygın olabilir, düşük grade li tümörlerde nadirdir (19). *Sitoplazmik Özellikler: Adenokarsinom glandlarında sitoplazmalarda, dalgalı ve girintiliçıkıntılı bir görünüm olmadığından luminal kenar düz ve rijid olarak izlenir. Aksine eşit ölçülerdeki benign glandlar, küçük papiller katlantılar oluşturduğundan düzensiz bir luminal kenara sahiptir. Hücrelerin apikal yüzünde izlenen çıkıntılar benign ve malign glandları ayırmada yararlı değildir. Çünkü her ikisinde de bulunabilir.düşük grade li adenokarsinomun sitoplazmik özellikleri, benzer şekilde solukberrak görünen görünen benign glandlardan farklı değildir. Neoplastik glandlar amfofilik sitoplazma içerir ve bu malignensi için yararlı bir kriterdir (19). *İntraluminal özellikler: İyi ve orta derecede diferansiye kanserlerde, glandların lümenlerinde iğne benzeri, parlak,eozinofilik, keskin kenarlı oluşumlar izlenir (2,7,16). ristaloid denen bu oluşumlar çeşitli geometrik şekiller de gösterebilir; dörtgen,altıgen, üçgen veya çubuk şeklinde olabilir (19). arsinom için spesifik değildir (7,19). Fakat benign glandlardan çok karsinomlarda izlenir. ristaloidin sık görüldüğü kanseri taklit eden lezyonlardan biri de atipik adenomatöz hiperplazidir (16,19). İntraluminal pembe asellüler yoğun sekresyon veya hafif mavi müsinöz sekresyonlar H&E boyalı kesitlerde görülür. Bu özellikler kanserde özellikle düşük grade li adenokarsinomda görülür (19). Aksine iyi sınırlı, yuvarlak veya oval şekilli, konsentrik lameller halkalardan oluşan korpora amilosea, benign glandlarda yaygın iken prostat kanserinde nadir görülür (5,19). 14

15 *Stromal Özellikler: lasik asiner adenokarsinomda desmoplastik veya miksoid stromal yanıt yoktur, bu yüzden prostat kanserinde stromanın değerlendirilmesinin pek yararı yoktur. Ayrıca prostat kanseri stromal inflamatuar yanıt oluşturmaz (19). *Malign Spesifik Özellikler: Benign prostat glandlarında izlenmeyen üç özellik vardır ki kesin olarak maligniteyi gösterir: 1Perinöral invazyon 2 ollagenöz mikronodüller 3Glomerulasyonlar (6,19,27) 1Perinöral invazyon: Adenokarsinomda yaygındır. Benign glandların perinöral girintileri rapor edilse de bu glandlar tamamen benigndir ve siniri tamamen çevrelemekten ziyade tek köşesinde izlenir. Sinirin çevresini tamamen kuşatan invazyon karsinomda görülür (6,7,19,27). 2ollajenöz mikronodüller (müsinöz fibroplazi): Prostat adenokarsinomunun spesifik fakat seyrek ve insidental bulgusudur (7). Bazen intraluminal müsinöz sekresyon o kadar yoğun olur ki fokal olarak organize olmaya başlar ve kollajenöz mikronodülleri oluşturur. İnce, gevşek fibröz dokuda, fibroblastların içeri doğru büyümesi ile oluşur (6,19,27). 3Glomerulasyonlar: ribriform proliferasyon gösteren glandlardan oluşur. Transluminal değildir. Glandlar yüzeysel olarak glomerulusa benzer (6,19,27). *İmmunhistokimya: PSA:1979 da keşfedilmesinin ardından, formalinde fikse edilip parafine gömülmüş dokularda, poliklonal veya monoklonal antikorlar şeklinde prostatik diferansiasyonun immunhistokimyasal belirleyicisidir. PSA, bütün prostatik zonlardaki nonneoplastik prostatik glandüler hücrelerin sitoplazmasında lokalize olur. Fakat ne bazal hücreler, seminal vezikül/ ejakulatuar duktus glandüler hücrelerde ne de ürotelyal hücrelerde ekspresyonu izlenmez (5,19). Prostatik glandüler hücrelere nispeten yüksek spesifitesinden dolayı çoğu prostatik adenokarsinom için yararlı bir belirleyicidir. İntratümöral ve intertümöral heterojenitesi sıklıkla izlenir. Çoğu çalışmada, artan tümör grade ile ters orantılı olarak PSA nın ekspresyonunun azaldığı gösterilmiştir (5,7,19). PSA, prostatik adenokarsinomu, prostatatı sekonder tutan diğer neoplazmlardan ayırt edilmesinde de yararlıdır (19). PSA aynı zamanda prostat karsinomunun benign benzerlerinden, seminal vezikül, ejakülatuar duktus, nefrojenik adenom, mezonefrik duktus kalıntıları, Cowper glandları, granülomatöz prostatit ve malakoplaki den ayırımını sağlar (19). Yüksek grade li adenokarsinomların küçük bir kısmında PSA negatif olarak izlenir. Bazı prostatik adenokarsinomlarda, androjen yoksunluk ve radyasyon tedavisi sonrasında PSA immunreaktivitesi kaybolur. Prostat spesifik membran antijen (PSMA) ve androjen reseptörleri, bazı yüksek grade li, PSA immunnegatif prostatik adenokarsinomlarda immunreaktivite gösterebilir (19). PAP: Formalinde fiske edilmiş, parafine gömülmüş dokularda aktiftir. Poliklonal antikor, monoklonal antikordan daha sensitiftir fakat daha az spesifiktir. Tanısal olarak kullanımı PSA ile benzerdir. PAP, primer olarak PSA negatif, şüpheli prostatik karsinomlar için saklanmalıdır (19). HİSTOLOJİ VARYANTLAR 15

16 *ATROFİ VARYANT:Prostat kanserinin bu nadir varyantı, içerdiği dar sitoplazma nedeniyle benign atrofiyi andırır (7,19). lasik prostat kanserinde tedavi sonrası atrofik sitoplazma gelişebilir ama her zaman atrofik kanser öncesi böyle anamnez yoktur (19). omşu tipik asiner adenokarsinom varlığı ve atrofik fokusda en azından bazı hücrelerde büyümüş, belirgin nukleolusun saptanması tanıda yardımcı özelliklerdir (7). *PSÖDOHİPERPLASTİ VARYANT: Neoplastik glandlar geniş dallanmalar ve papiller çıkıntılar içerir ve benign prostat glandlarına benzer (19). Sitolojik atipi benign glandlardan ayırmada yardımcı olur. Benign görünüme rağmen, psödohiperplastik varyant intermediate grade bir kanser olup agresif davranış gösterebilir (19 ). *ÖPÜSÜ (FOAMY) GLAND VARYANTI: Bol köpüksü sitoplazma ve düşük nükleer/sitoplazmik oran gösteren asiner adenokarsinom varyantıdır. Sitoplazmanın ksantomatöz görünümüne rağmen lipid içermez, boş vakuoller izlenir. Adenokarsinomun tipik sitolojik özellikleri nüve büyümesi ve belirgin nükleolus sıklıkla yoktur. Bu durum lezyonun özellikle biopsi materyalinde, karsinom olarak tanımlanmasını güçleştirir (19). Nüve tipik olarak küçük ve hiperkromatiktir (7,19). Bu nedenle benign olarak yanlış tanımlanabilir (7). *MÜSİNÖZ (OLLOİD) ARSİNOM: Diğer organların müsinöz karsinomları için geliştirilen kriterler prostat glandının müsinöz adenokarsinomunun tanısında da kullanılır (19). Bu durumda rezeke edilen tümörün en az %25 i ekstrasellüler müsin gölcükleri içermelidir (2,5,6,7,19). Müsinöz alanlarda kribriform pattern baskın olabilir (6,19). Agresif bir davranış gösterir ve nonmüsinöz prostat karsinomları gibi ilerlemiş hastalıkta kemik metastazı yapma eğilimindedir (6). Mikroskopik görünümü memenin müsinöz karsinomunu andırır. Mikroglandüler, kribriform, komedo, solid ve hipernefroid patternleri görülebilir. PAP ve PSA ile pozitif boyanır (6,8). *TAŞLI YÜZÜ HÜCRELİ ARSİNOM:Prostat taşlı yüzük hücreli karsinomu nadirdir (5,7). Oldukça malign olup, solid asiner veya indian file pattern gösterir. Histokimyasal ve immunhistokimyasal incelemede müsin, lipid, PSA,PAP ve CEA ile boyanmaları değişkenlik gösterir. Taşlı yüzük görünümü sitoplazmik lümen, müsin granüller ve yağ vakuolleri sonucu olur (7). Prognozu kötüdür (2,7). Taşlı yüzük hücreli karsinom tanısı için tümörün %25 i veya daha fazlasının taşlı yüzük hücrelerinden oluşması gerekir. Fakat bazı otoritelere göre bu oran %50 olmalıdır (7). *ONOSİTİ VARYANT: Prostat adenokarsinomu nadiren, diffüz, geniş eozinofilik, granüler sitoplazmalı hücrelerden oluşur.ultrstrüktürel olarak sayısız mitokondri içerir. PSA ile immunorektivite gösterir (7,19). *LENFOEPİTELYOMA BENZERİ VARYANT: Yoğun lenfositik infiltrasyon içerir (2,5,7,19). Malign hücreler sinsisyal bir pattern gösterir ve PSA pozitif olarak izlenir. İn situ hibridizasyon EpsteinBarr virusu için negatiftir (5,19). linik önemi belirsizdir (7,19). *SAROMATOİD ARSİNOM (ARSİNOSAROM): Literatürde bu tümörlerin isimlendirilmesi ve histogenezi konuları oldukça tartışmalıdır (19). Bu iki tanının sinonim olduğu düşünülse de otoriteler bu tümörlerin ayrı olduğunu, sarkomatoid karsinomun spindle hücre differansiasyonu gösteren epitelyal bir tümör olduğunu ve karsinosarkomun ise adenokarsinoma eklenmiş heterelog malign yumuşak doku elemanlarından oluştuğunu ifade etmektedirler (7). Terminoloji ne olursa olsun bu tümörler nadir ve agresif tümörlerdir (7). Prognozları kötüdür (2,19). Hastaların yaklaşık yarısında tipik asiner adenokarsinom nedeniyle radyasyon ve hormonal tedavi anamnezi bulunur. Serum PSA seviyeleri çoğu hastada normal sınırlardadır (7,19). 16

17 DUTAL ADENOARSİNOM İlk kez 1967 yılında Melikow ve Pachter tarafından histolojik olarak endometrium karsinomuna benzerliğinden dolayı endometrioid adenokarsinom olarak tanımlanmıştır (5). Başlangıçta Müllerian kökenli prostatik utrikülden kaynaklandığı ileri sürülse de bir çok çalışma prostatik orijinini göstermiştir (5,19). Prostat adenokarsinomlarının çoğu asiner kökenli olsa da % oranında prostatik duktuslardan kaynaklanır. Prostat karsinomlarının yaklaşık %5 inde hem duktal hem de asiner differansiasyon bulunur (6). Büyük primer periüretral prostatik duktuslardan kaynaklandığında üretranın içine doğru ekzofitik lezyon olarak büyüyebilir, çoğu verumontanumun içinde veya çevresindedir. Daha periferal prostatik duktuslardan kaynaklandığında üretral komponenti olabilir. Sitolojik olarak uzun, psödostratifiye, genellikle amfofilik, bazen soluk veya berrak, bol sitoplazmalı hücrelerle karakterizedir (6,19). Bazı olgularda çok sayıda mitoz ve belirgin sitolojik atipi izlenir. Diğer olgularda ise atipi minimal olup özellikle iğne biopsilerinde tanıda güçlük yaratır (19). Histolojik olarak iki tip pattern gösterir. Uretra içine ekzofitik olarak büyüyenler sıklıkla papillerdir. ribriform pattern ise sırt sırta vermiş büyük asinuslar ve bunlar arasında epiteltal köprüleşmeler, yarık benzeri lumen oluşumları oluşumları ile karakterizedir. ribriform patterni, kribriform prostatik intraepitelyal neoplazi (PIN) den ayırmak güçtür (6). Duktal adenokarsinom değişmez biçimde PSA ve PAP ile yoğun sitoplazmik immunoreaktivite gösterir. CEA ile zayıf pozitiflik gösterir (5,7,19). Tümör hücreleri ile immunreaktivite göstermez. Bununla birlikte arada korunmuş duktuslarda pozitivite izlenebilir (19). Yapılan pek çok çalışma duktal adenokarsinomun agresif bir gidiş gösterdiğini desteklemiştir (6,19). ÜROTELYAL (TRANSİZYONEL HÜCRELİ) ARSİNOM Prostatın ürotelyal karsinomu primer veya mesaneden yayılım şeklinde izlenir. Primer ürotelyal karsinom, periüretral glandların transizyonel epitelinden köken alır veya duktus ve asinusların ürotelyal metaplazisi zemininde gelişir ve displaziden karsinoma in situ ya ve invaziv karsinoma ulaşır (5). Primer ürotelyal karsinomun sıklığı % arasında değişir. Urotelyal neoplazinin bütün histolojik tipleri ve grade leri, prostatın primer ve sekonder urotelyal neoplazmlarında görülür (19). Histolojik olarak prostatın primer ürotelyal karsinomu, intraduktal ürotelyal karsinom ve genellikle stromal infiltrasyonun eşlik etmesi ile karakterizedir. Primer ürotelyal karsinom, mesane boynu ve çevre yumuşak dokuları infiltre etmeye eğilim gösterir. Hastaların yarısında prostat dışına yayılım izlenir. %20 hastada ise karaciğer ve kemik gibi uzak metastazlar için izlenir. Prostat adenokarsinomun aksine kemik metastazları osteolitiktir (6). Tümör hücreleri PSA ve PAP negatiftir. Sitokeratin 7 ve sitokeratin 20 olguların büyük çoğunluğunda veya ise olguların %50 sinde boyanır. Primer veya sekonder prostatın urotelyal karsinomunda en önemli prognostik parametre, stromal invazyon varlığıdır (6). 17

18 SUAMÖZ HÜCRELİ VE ADENOSUAMÖZ ARSİNOM Skuamöz hücreli karsinom prostatta nadir izlenir (6,7). Prostat kanserlerinin %0.6 dan azını oluşturur (19). Adenoskuamöz karsinom, skuamöz hücreli karsinom ve tipik asiner karsinomun kombinasyonundan oluşur. Bulgular ve semptomlar tipik prostat adenokarsinomu ile benzerdir (7). Skuamöz hücreli karsinom, Schistosoma Haematobium ile enfekte olan hastalarda rapor edilmiştir (5,7,19). Serum PSA ve PAP seviyesi, metastaz varlığında bile normal izlenir (7,19). Prognozu kötüdür; tedaviye rağmen ortalama yaşam süresi 14 aydır (7). Prostatın skuamöz hücreli karsinomu, diğer organlarda izlenen skuamöz hücreli karsinom ile aynı histopatolojiyi gösterir (5,19). eratinizasyon ve skuamöz differansiasyon gösteren malign hücrelerin irregüler nestlerinden ve kordlarından oluşur. eratinize skuamöz hücreli karsinom prostatta genellikle periüretral duktuslardan kaynaklanır (7). Skuamöz hücreli ve adenoskuamöz karsinomun her ikisi de mesane veya üretral kanserin sekonder yayılımından ayırıcı tanısı yapılmalıdır (5). Adenoskuamöz karsinomda glandüler komponent PSA ve PAP ile boyanır, skuamöz komponent ise ile boyanır. Adenoskuamöz karsinomların %50 si, prostat kanseri nedeniyle hormonal ve radyasyon tedavisi alan hastalarda görülür (19). BAZAL HÜCRE HİPERPLAZİSİ VE ARSİNOMU Bazaloid lezyonlar spektrumu hiperplaziden karsinoma kadar uzanır. Bazal hücre lezyonları, transizyonel zonda yerleşmeye eğilimli olup TURP materyalinde izlenir. Fakat bazen iğne biopsisinde de bulunabilir (6,19). Bazal hücre hiperplazisi üç pattern gösterir: 1tipik bazal hücre hiperplazisi 2atipik bazal hücre hiperplazisi 3bazal hücre adenomu (7) Bazal hücre hiperplazisi normal prostatik hücrelere benzeyen uniform hücrelerin oluşturduğu küçük solid nestlerden oluşur. Hücrelerin etrafında palizadik dizilim izlenir (6). Nestler solid olabildiği gibi kistik dilate veya kribriform patternde de olabilir.bazal hücreler büyük, oval veya yuvarlak olup, büyük, soluk oval nüve, ince retiküler kromatin ve bir miktar sitoplazma içerir. Nukleolus belirgin değildir (7). Bazal hücre hiperplazisi klasik benign prostat hiperplazisine de ilave olabilir ve açık nodüller veya diffüz infiltratif görünüm oluşturabilir. Bazaloid nestlerin iyi sınırlı açık nodülleri ile oluşan şekli bazal hücre adenomudur (6). Atipik bazal hücre hiperplazisi, büyük belirgin nukleolus içerir. Bu lezyonun önemi, adenokarsinom ile karışabilmesidir. Bazal hücre hiperplazisinin tipik ve atipik formlarında bütün hücreler ile ve diğer bazal hücre spesifik işaretleyicilerle immunreaktivite gösterir (7,11). Bazal hücreli karsinom, bazal hücre hiperplazisinden ayırıcı olarak desmoplastik stromal yanıt, perinöral invazyon, nekroz ve çevre dokuya geniş infiltrasyon içerir (6,7). İki farklı pattern gösterir: 1adenoid kistik pattern 2bazaloid pattern şeklindedir. Adenoid kistik patternde, bazal hücrelerin oluşturduğu irregüler gruplarda yuvarlak fenestrasyonlar izlenir. Bu boşluklarda, tükrük glandının adenoid kistik karsinomuna benzeyen müsinöz materyal vardır. Bazaloid pattern ise belirgin palizadlaşma içeren, değişik ölçülerde yuvarlak şekilli bazaloid hücre nestleri içerir (5,7). Bu patternler sıklıkla beraber olsa da pür formları da rapor edilmiştir. Adenoid kistik karsinom, ile değişik derecelerde immunreaktivite gösterir, luminal hücreler veya periferal bazal hücreler boyanabilir. Nadiren PSA ve PAP ile rezidüel sekretuar luminal hücreler boyanma görülebilir. Diğer hücreler kromogranin ile pozitif boyanabilir. S ve nöronspesifik enolaz (NSE) ile immunreaktivite izlenmez (7). 18

19 NÖROENDORİN TÜMÖRLER *Nöroendokrin differansiasyon gösteren adenokarsinom:gerçekte bütün adenokarsinomlar, en azından birkaç nöroendokrin hücre içerir fakat bunların saptanması için histokimya ve immunohistokimya incelemelerine gerek vardır (7,19). Adenokarsinomların yaklaşık %10 u büyük eozinofilik granüller içerir ve Paneth hücre benzeri değişiklikler gösteren adenokarsinom olarak isimlendirilir (7,8). Nöroendokrin differansiasyon gösteren adenokarsinomun klinik özellikleri tipik asiner adenokarsinoma benzer. Adenokarsinomdaki nöroendokrin differansiasyonun prognoz üzerine etkisi yoktur. Bu nedenle nöroendokrin immunohistokimyasal işaretleyicilerin rutin uygulamada rolü yoktur (7). *Nöroendokrin karsinomlar: Çoğu nöroendokrin karsinomlar, Cushing sendromu, malign hiperkalsemi, uygunsuz ADH sekresyonu sendromu (SIADH) ve myastenik (EatonLambert) sendromunu da içeren paraneoplastik sendromlar gösterse de tipik adenokarsinomun bulgu ve semptomlarını gösterir (5,7). Prostat nöroendokrin karsinomun çeşitli histopatolojik tipleri vardır. arsinoid benzeri patternden (düşük grade li nöroendokrin karsinom) küçük hücreli indifferansiye (oat cell) karsinoma (yüksek grade li nöroendokrin karsinoma ) kadar uzanır (7). Bu tümörler akciğer ve diğer bölgelerdeki benzerleri ile morfolojik olarak aynıdır (6,7,8,19). Malign hücrelerde seratonin, kalsitonin, ACTH, HCG, TSH, bombesin ve inhibin gibi sekretuar ürünler saptanır. Aynı hücreler PSA, PAP ve peptid hormonları da eksprese eder fakat pür küçük hücreli karsinom PSA immunreaktivitesi göstermez. Ultrastrüktürel olarak, küçük hücreli karsinom ve karsinoid tümör değişik miktarlarda, yuvarlak, düzenli sınırlı nörosekretuar granüller içerir (6). *Paraganglioma:Paraganglia, periprostatik yumuşak doku ve prostatik kapsülde otonom sinir sisteminin normal histoanatomik komponentidir (5,6). Bu bölgedeki paraganglionik doku ve neoplazmları oldukça nadirdir. Histolojik olarak diğer bölgelerdeki lezyonlar ile aynı olup karakteristik nestler (Zellballen) içerir (5). Prostatik paraganglioma nın tanısında kullanılan testler diğer alanlardaki paragangliomaların tanısında kullanılan testlerle aynıdır. Malign davranış rapor edilmemiştir (19). *Nöroblastom: Nöroektodermal kökenli primitif tümör olup prostatta nadiren görülür. Pelvik organlar da sekonder olarak tutulabilir (19). MEZENİMAL TÜMÖRLER Benign yumuşak doku tümörleri prostatta nadir olup bunların çoğunu leiomyom oluşturur (6). Nadiren diğer benign stromal tümörler; fibrom, soliter fibröz tümör, kondrom, osteokondrom, hemanjiom, lenfanjiom, ganglionörom, granüler hücreli tümör, nörofibrom, ve schwannoma gibi görülebilir. Bu tümörler yumuşak doku ve kemikte görülenlerle aynı özellikleri taşır (5). Prostat sarkomları, malign prostat tümörlerinin % sini oluşturur (19). Özelleşmiş prostat stromasının sarkomları ve ilişkili proliferatif lezyonları nadirdir (6,19). Bu tümörler iki grupta değerlendirilir: 1malign potansiyeli belirlenemeyen prostatik stromal proliferasyon (STUMP) 2prostatik stromal sarkom (6,8,19). Bu klasifikasyon stromal sellülaritenin derecesi, mitotik figürlerin varlığı, nekroz ve stromanın büyüklüğüne göre yapılır. Leiomyosarkom yetişkinlerde prostatta en sık görülen sarkomdur. Lokal eksizyon ve rezeksiyondan sonra multipl rekürrens göstermeye eğilimlidir (6,19). Metastaz olduğunda sıklıkla akciğer ve karaciğerde izlenir (6). 19

20 Rabdomyosarkom ise çocukluk çağında prostatta en sık izlenen mezenkimal tümördür. Çoğunlukla hastalık ilk görüldüğünde evre III aşamasında olup inkomplet rezeksiyon veya biopsiden sonra büyük rezidüel tümör kalır. Histolojik olarak en sık görülen, embriyonal subtipidir (6,19). Bu durumda sert ve düzgün olarak büyümüş prostat izlenir. Mikroskopik olarak bu tümörler özellikle kan damarları çevresinde olmak üzere oldukça hücresel olarak izlenir. Bu hipersellüler alanların yanında miksomatöz ve ödematöz değişiklikler içeren alanlar ve nekroz odakları da izlenir. Tümör hücrelerinin çoğu küçük olup şekilleri yuvarlaktan, ovale veya iğsiye kadar değişir. Arada daha bol, parlak asidofilik sitoplazmalı, bizar formları da izlenebilir (8). Nadir olarak malign fibröz histiositom, anjiosarkom, osteosarkom, kondrosarkom, malign periferal sinir kılıfı tümörü ve sinovyal sarkom rapor edilmiştir (19). HEMATOLENFOİD TÜMÖRLER Prostatektomi örneklerinin %1.2 sinde, prostat veya lenf nodu yada her ikisinde hematolojik maligniteler izlenir (6). Lenf nodu tutulumu olmaksızın primer prostatik lenfoma, prostatın sekonder infiltrasyonundan daha az görülür (6,7). Olgularda en yaygın olarak büyük B hücreli lenfoma izlense de malign lenfomaların diğer bölgelerde izlenen tüm tipleri prostatta izlenir (6). Hodgkin lenfoma nadirdir (6,7). Malign lenfomanın prostat tutulumu, hastanın yaşı, bulunulan evre, histolojik klasifikasyon veya tedavi yöntemine bakılmaksızın kötü prognoz gösterir (6). Prostatın en sık lösemik tutulumu, kronik lenfositik lösemide izlenir (6,7,19). Prostatın lösemi veya lenfoma ile tutulumu, radyasyon tedavisi ile hızla düzelen akut üriner obstrüksiyona yol açar (8). PROSTATİ İNTRAEPİTELYAL NEOPLAZİ (PIN) Prostatik intraepitelyal neoplazi (PIN), sitolojik olarak atipik hücrelerle döşeli, yapısal olarak benign prostatik asinus ve duktuslardan oluşur (6,16,23, 28). Sıklıkla multisentriktir, hatta prostatik utrikül e bile yayılabilir (8). Önceden üç grupta değerlendirilmekteydi. Bu klasifikasyon hücre sıklığı ve stratifikasyon, nukleer büyüklük, pleomorfizm, kromatin patterni ve nukleolar görünüme göre yapılmıştır. Bugün ise düşük ve yüksek grade li olarak iki grupta değerledirilmektedir (6,7,8,29). Eskiden geçerli olan grade I ve II; düşük grade nin, grade III ise high grade nin karşılığıdır (8). Düşük ve yüksek grade li PIN arasındaki ayırım, yüksek grade li PIN de belirgin nukleolus izlenmesidir (5,8,30). Seyrek olarak yüksek grade li PIN tanısı, nukleolus belirginliği olmadan aşikar nukleer pleomorfizm varlığında da konulabilir (6). İğne biopsilerinde, yüksek grade li PIN prevalansı önemli değişiklikler gösterir. Bu değişiklikler çalışılan gruba, gözlemcilerin farklılığına, materyalin teknik kalitesine ve örneklerin büyüklüğüne bağlıdır. Büyük serilerin çoğunluğunda prevalansı %46 oranındadır. Radikal prostatektomi örneklerinde ise prevalansı %85 olarak bulunmuştur (19). Düşük grade li PIN, normal ve hiperplastik epitel ve reaktif atipi ile kolaylıkla karışabilir. arsinom ile ilişkisi net olarak saptanmamıştır (5). *Düşük grade li PIN: ümelenme veya mikropapiller pattern gösterir. Nüveler genel olarak hafif büyümüştür. Nukleolus sık görülmez ama olursa, belirgin değildir.nükleer anormallikler yüksek grade li lezyon seviyesine ulaşmaz (5). *Yüksek grade li PIN: Dört major pattern izlenir: 1kümelenme, 2mikropapiller, 3kribriform, 4yassı (2,5,7,19,29) Bir veya daha fazla pattern sıklıkla aynı vaka, aynı alan hatta aynı gland içinde kaynaşmış olarak izlenebilir (5 ). 20