Journal of Neurological Sciences [Turkish] 30:(1)# 34; , Araştırma Yazısı

Transkript

1 Journal of Neurological Sciences [Turkish] 30:(1)# 34; , Araştırma Yazısı Kronik Gerilim Tipi Baş Ağrısı Tanısı Alan Hastalarda Melatonin Tedavisinin Etkinliği ile Anksiyete ve Depresyon Üzerine Etkisi Ömer KARADAŞ 1, Levent SÜTÇİGİL 2, Zeki ODABAŞI 3 1 Erzincan Asker Hastanesi, Nöroloji Servisi, Erzincan, Türkiye 2 GATA Tıp Fakültesi Hastanesi, Psikiyatri AD., Ankara, Türkiye 3 GATA Tıp Fakültesi Hastanesi, Nöroloji AD., Ankara, Türkiye Özet Giriş: Primer baş ağrılarından olan gerilim tipi baş ağrısı (GTBA) nın, epizodik ve kronik formları vardır. Kronik GTBA'nın gelişiminden periferal ve santral nosiseptif mekanizmalar sorumlu tutulmaktadır. Sıklıkla psikiyatrik hastalıkların da eşlik ettiği GTBA'nın akut tedavisinde basit ve kombine analjezikler ve koruyucu tedavisinde ise antidepresanlar kullanılmakla birlikte yeni tedavilere ihtiyaç duyulmaktadır. Bu çalışmada, kronik GTBA'lı hastalarda melatonin tedavisinin etkinliği ile anksiyete ve depresyon üzerine etkisi araştırıldı. Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza 21 kronik GTBA hastası alındı. Her hastaya 3 ay boyunca 3 mg/gün oral melatonin tableti verildi. Uygulama öncesinde ve uygulama sonrası 3. ayda her hastanın bir ay içerisindeki ağrılı gün sayısı, Vizüel Analog Skalası (VAS) ile ağrı şiddetleri, Hamilton depresyon skorları ve Hamilton anksiyete skorları kaydedildi. Bulgular: Çalışmaya 5 erkek, 16 kadın hasta alındı. Hastaların yaş ortalaması 33,14±8,95 (19-51) yıl idi. Bir ay içerisindeki ağrılı gün sayısı 20,14±4,00 (15-28) den 13,76±3,14'e (9-19), VAS ile değerlendirilen ağrı şiddeti 65,95 ± 11,46 dan (45-85), 50,95 ± 13,28 e (25-75), Hamilton depresyon skoru 21,28 ± 7,54 ten (3-35) 15,76±5,55'e (4-28), Hamilton anksiyete skoru 16,66 ± 8,71 den (3-39) 11,80 ± 6,42 ye (2-28) geriledi. Bütün parametrelerdeki gelişmeler istatistiksel olarak anlamlı idi (sırasıyla; p=0,001, p=0,002, p=0,001, p=0,001). Sonuç: Çalışma sonuçları kronik GTBA'da, melatonin tedavisinin etkin ve güvenilir bir tedavi yöntemi olabileceğini ortaya koymaktadır. Anahtar Kelimeler: Kronik gerilim tipi baş ağrısı, melatonin, depresyon, anksiyete Efficiacy of Melatonin in Chronic Tension Type Headache Patients and Effects on Anxiety and Depression Abstract Introduction: Tension type headache(tth) which is a primer headache has episodic and chronic forms. Peripheral and central nociceptive mechanism are thought to be responsible in occurrence of chronic TTH. Psychiatric disorders are frequently associated with chronic TTH. Although basic and combined analgesics are used in acute treatment and antidepresants are used in prophylaxis, new treatment modalities are needed. In this study we aimed to determine efficacy of melatonin in chronic tension type headache patients and effects on anxiety and depression. Materials and Method: 21 chronic TTH patients were included in this study. 3 mg/day melatonin were ordered to each patients during 3 months. Number of painful days within a 116

2 month, severety of pain (by using Visual Analog Scale (VAS)), Hamilton depression scores and Hamilton anxiety scores were detected before and 3 months after the treatment. Results: 5 men and 16 women were included in this study. Mean age of patients was 33,14±8,95 (19-51) years. Number of painful days within a month decreased from 20,14±4,00 (15-28) days to 13,76±3,14 (9-19), VAS scores decreased from 65,95±11,46 (45-85) to 50,95±13,28 (25-75), Hamilton depression score decreased from 21,28±7,54 (3-35) to 15,76±5,55 (4-28) and Hamilton anxiety scores decreased from 16,66±8,71 (3-39) to 11,80±6,42 (2-28). Improvements in all parameters were statically significant (p=0,001; p=0,002; p=0,001; p=0,001, respectively). Conclusion: The results of the study suggest that melatonin therapy may be an effective and safe treatment method in chronic TTH. Keywords: Choronic tension type headache, melatonin, depression, anxiety GİRİŞ Primer baş ağrısı bozuklukları içerisinde en sık görülen Gerilim Tipi Baş Ağrısı (GTBA), 30 dakikadan 7 güne kadar sürebilen, ağrıların devamlı hal almasıyla da kronikleşebilen baş ağrısı tipidir. İki taraflı, baskılayıcı ve sıkıştırıcı özellikte olan ağrılar hafif ve orta şiddettedir. Yürüme gibi fiziksel aktivitelerden etkilenmemektedir. İştahsızlık olabilirken bulantı ve kusmanın olmadığı; fakat fotofobi ve fonofobiden birinin eşlik edebileceği bir baş ağrısı tipidir (40). Türkiye baş ağrısı epidemiyoloji verilerine göre Türkiye'de GTBA prevalans oranları epizodik GTBA için %20-%30, kronik GTBA için %3,1 olarak bulunmuştur (38). Türkiye'de tıp fakültesi öğrencileri arasında yapılan baş ağrısı çalışmasında seyrek epizodik GTBA %43.3, sık epizodik GTBA %3, kronik GTBA %4.4 olarak tespit edilmiştir (9). Kronik GTBA'nın yıllık prevalansı %2-3 oranında bildirilmesine rağmen toplumun daha büyük kısmını etkilediği düşünülmektedir (4). Periferal mekanizmalar GTBA'da ana öneme sahiptir. Periferal uzamış nosiseptif girdilerin, santral mekanizmaları duyarlı hale getirerek artmış ağrı duyarlılığı oluşturduğu ve kronik GTBA'ya neden olduğu düşünülmektedir (10,29). GTBA'da perikranial myofasial hassasiyet psikolojik stresle de ortaya çıkabilmektedir. Bunun sonucunda perifer kaynaklı nosisepsiyon artışı ağrı atağını tetikleyebilmektedir. Buna karşın kronik GTBA patogenezinde merkezi nosiseptif mekanizmaların sorumlu olabileceği belirtilmiştir (26). Emosyonel mekanizmalar da endojen antinosiseptif sistemi baskılayabilmektedir. Merkezi nosiseptif mekanizmalara bağlı olarak nosiseptif nöronların uzun süreli aktivasyonu ve antinosiseptif sistemin aktivitesinin azalmasının kronik GTBA'ya yol açabileceği belirtilmiştir (37). Baş ağrıları ile psikiyatrik hastalıkların birlikteliği sıklıkla karşılaşılan bir durumdur. Çok merkezli yapılan HADAS (Headache and Anxiety Depressive Disorder Comorbidity) çalışmasında GTBA ile psikiyatrik bozuklukların sık birlikteliği gösterilmiştir. Bu çalışmada başlıca depresyon, anksiyete, panik bozukluk ve obsesif kompulsif bozukluk gibi psikopatolojilerin GTBA'ya eşlik ettiği görülmüştür. GTBA'lı hastaların %68,3'ünde depresif bozukluk, %19,3'ünde anksiyete bozukluğunun olduğu belirtilmiştir (6). GTBA'da akut veya kronik GTBA tedavisi olmak üzere iki tip tedavi yaklaşımı vardır. Herhangi bir atağı durdurmak veya şiddetini azaltmaya yönelik akut atak tedavisi basit analjeziklerin ve nonsteroid antiinflamatuar ajanların tek başına veya kombine (kafein, kodein ve anksiyolitikler) olarak kullanılmasını içermektedir. Kronik GTBA'da hastayı temel alan tedavi 117

3 yaklaşımlarının uygun olacağı belirtilmiştir. Profilaktik tedavide antidepresan ilaçlar kullanılmaktadır. Bu ilaçların yan etki profili çok geniştir. Konstipasyon, sedasyon, ortostatik hipotansiyon, kilo alımı, kardiyotoksisite gibi yan etkilerinin dışında tehlikeli olabilecek ilaç etkileşimleri akılda tutulmalıdır (44). Hastaların ilaç kullanmada gösterdikleri direnç, ilaç terki veya düzensiz ilaç kullanımları, farmakolojik olmayan tedavi yöntemlerinin kullanımını gündeme getirmiştir. Hipnoz, akupunktur, gevşeme egzersizleri gibi farmakolojik olmayan tedavi yöntemlerinin yan etkilerinin daha az olmasına rağmen etkinlikleri konusunda daha çok bilimsel veriye ihtiyaç vardır (39). Melatoninin anti-nosisetif özelliklerinin olması ve ayrıca nöropsikiyatrik bozuklarda da kullanım alanı bulmasına rağmen, nöropsikiyatrik bozuklukların da sık görüldüğü GTBA üzerine melatoninin etkisi yeteri kadar çalışılmamıştır. Bu çalışmanın amacı, melatonin tedavisinin kronik GTBA'lı hastalarda ağrı şiddeti, ağrı sıklığı, anksiyete ve depresyon üzerine etkisini araştırmaktır. GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmaya baş ağrısı şikayeti ile müracaat eden, 2004 Uluslararası Baş Ağrısı Sınıflaması na göre kronik GTBA tanısı konulan hastalar dahil edildi. Çalışmaya alınma kriterlerine göre; genel fizik muayene ve nörolojik muayeneleri normal olan, yaş arası, başlangıçtan itibaren en az 6 aylık geçmişi olan ve baş ağrısı sıklığı ayda 15 gün veya daha fazla olan, kronik GTBA tanısı almış hastalar seçildi. Bu çalışma yerel etik kurulu tarafından onaylandı ve bütün katılımcılardan bilgilendirilmiş onam alındı. İlaç aşırı kullanımı, diğer ikincil nedenlere bağlı kronik baş ağrıları (malignite hikâyesi, servikal ve kranial cerrahi uygulanmış hastalar, kontrolsüz hipertansiyon), son 6 ay içerisinde nonfarmakolojik tedavi almış veya tedavi amaçlı Botulinum Nörotoksin Tip A (BoNT-A) tedavisi uygulanmış hastalar, gebe hastalar, anemi veya kanama diyatezi olan hastalar, çalışmadan önceki son 3 aylık dönem içerisinde antipsikotik, antidepressan, antiepileptik ilaç kullanan hastalar, diğer baş ağrısı tiplerinin eşlik ettiği mikst tip baş ağrısı olan hastalar çalışma dışı bırakıldılar. Sekonder nedenleri dışlamak amacı ile tüm hastalara tam kan sayımı, rutin biyokimya, tiroid fonksiyon testleri, Vitamin B12, folik asit, ferritin düzeyleri değerlendiririldi. Gerek duyulan hastalara Bilgisayarlı Beyin Tomografisi (BBT) veya beyin Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) incelemeleri yapıldı. Çalışmaya dahil edilme ve çıkarılma kriterlerine göre 5'i erkek, 16'sı kadın toplam 21 hasta çalışmaya dahil edildi. Melatonin tabletlerinin bir miktar su ile gece yatmadan önce saat 23:00'te alınmaları sağlandı. Bütün hastalara 3 ay boyunca 3 mg/gün oral melatonin tableti verildi. Hastalardan her baş ağrısı gününü ve şiddetini içeren baş ağrısı günlük verileri toplandı. Uygulama öncesinde ve uygulama sonrası 3. ayda her hastanın bir ay içerisindeki ağrılı gün sayısı, VAS (Görsel Analog Skalası) ile ağrı şiddetleri kaydedildi. Psikiyatri uzmanı tarafından Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği skorları ve Hamilton Anksiyete Değerlendirme Ölçeği skorları saptandı. Verilerin analizi SPSS for Windows 16.0 paket programında yapıldı. Tanımlayıcı istatistikler sürekli değişkenler için ortalama ± standart sapma olarak nominal değişkenler ise olgu sayısı ve (%) olarak gösterildi. Tedavi öncesine göre tedavi sonrasında istatistiksel olarak anlamlı değişimin meydana gelip gelmediği Wilcoxon İşaret testiyle araştırıldı. P<0,05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. BULGULAR Hastaların yaş ortalaması 33,14±8,95 (19-51) yıl idi. Hastalarımızın tedavi öncesi 118

4 20,14±4,00 (15-28) gün olan bir ay içindeki ağrılı gün sayısı tedavi sonrası 3. ay değerlendirmesinde 13,76±3,14(9-19) güne gerilemişti. Bu gelişme istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0,001). Benzer şekilde VAS ile değerlendirilen ağrı şiddeti tedavi öncesi 65,95±11,46(45-85) iken, 3. ay kontrolünde bu değerler 50,95±13,28'e(25-75) gerilemişti. Bu gelişme de istatistiksel olarak anlamlı düzeyde idi (p=0,002) (Şekil 1). Hastalarımızın Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği ile değerlendirilen depresyon skorları tedavi öncesinde 21,28±7,54(3-35) iken, tedavi sonrası 3. Ay değerlendirmesinde 15,76±5,55'e(4-28) gerilemişti. Benzer şekilde Hamilton Anksiyete Değerlendirme Ölçeği ile değerlendilen anksiyete skorları 16,66±8,71'den(3-39) 11,80±6,42' ye(2-28) gerilemişti. Hastalarımızın depresyon ve anksiyete skorlarındaki bu düzelmeler istatistiksel olarak anlamlı düzeyde idi (sırasıyla p=0,001, p=0,001) (Şekil 2). Tedavisi süresince ilaç uyumu değerlendirilmiş olup, çalışmanın sonlandırılmasına neden olacak herhangi bir yan etki ve uyum sorunu gözlenmemiştir. Şekil 1: Hastaların tedavi öncesi ve tedavi sonrası bir ay içindeki ağrılı gün sayısı ve ağrı şiddetleri. * p=0,001 Şekil 2: Hastaların tedavi öncesi ve tedavi sonrası Hamilton depresyon ve anksiyete skorları. * p=0,

5 TARTIŞMA Bu çalışma, ilaç aşırı kullanımının eşlik etmediği, melatonin tedavisi alan Kronik GTBA'lı hastalar arasında klinik yarar göstermiştir. Üç aylık takip süresiyle elde edilen sonuçlara göre, son bir ay içerisindeki ağrılı gün sayılarında, ağrı şiddetinde azalma ile birlikte; Hamilton depresyon ve anksiyete skorlarında düzelme saptanmıştır. Dolayısıyla melatonin tedavisi etkili bulunmuştur. Yapılan literatür incelemesinde benzer bir çalışmaya rastlanılmamıştır. Kronik GTBA sıklıkla yaşları arasındaki bireyleri etkilemektedir. Çalışmamızda da kronik GTBA hasta grubunun yaş ortalaması 33,14±8,95 olup literatürle uyumludur (25,37). Epizodik GTBA hastalarında ağrı eşiği normal düzeyde iken kronik GTBA'lı hastaların uyaranlara karşı ağrı eşiği düşüktür (8,2,3,22). Kronik GTBA'lı hastalarda ağrı işlenmesinde rol alan gri cevher hacminde azalma görülmüştür ve bu durum perikranial myofasial yapılardan kaynaklanan uyaranların neden olduğu merkezi sensitizasyonun bir sonucu olarak yorumlanmıştır (36). Yine kronik GTBA'lı hastalarda supraspinal yapılardan gelen antinosiseptif aktivitenin azalması inen inhibisyonun bozulması olarak değerlendirilmiş ve artmış ağrı hassasiyetinden sorumlu tutulmuştur (7,24,34). Merkezi sinir sistemi ve bu sistem kaynaklı fizyolojik mekanizmalar ile sirkadiyen ritimler üzerine önemli etkileri olan melatoninin saptanmış en güçlü antioksidan moleküller arasında yer almaktadır (5,21,32,43) ve anti-inflamatuar özellikleri vardır (11,28). Melatonin, hücrelerin fizyolojik ortamlarının korunmasında inflamatuar medyatörleri, proinflamatuar faktörleri ve inflamatuar enzimleri bloke ederek önemli rol oynarlar (31,42). Tüm bunlarla birlikte, kronik GTBA'da, Nitrik oksit (NO) sistemi ve N-metil D-aspartat (NMDA) reseptörlerinin santral sensitizasyon gelişiminde rolü olabileceği belirtilmiştir (27). Nitrik oksitin kan damarlarından, perivasküler sinir uçlarından veya beyin dokusundan açığa çıkarak spontan baş ağrısını tetiklediği ileri sürülmüştür (41). Melatoninin opioid reseptörlerini indirek olarak aktive ederek K+ kanallarını açarak 5-lipooksijenaz ve Siklooksijenaz-2 gibi inflamatuar enzimleri bloke edebilme özelliği nedeniyle de baş ağrısı tedavisinde etkili olabileceği düşünülmektedir (13). Ayrıca melatoninin talamus, hipotalamus, spinal kordun arka boynuz, spinal trigeminal yolak ve trigeminal çekirdekte bulunan MT1 ve MT2 melatonin reseptörlerini uyararak siklik-amp sentezini azaltarak nosisepsiyonu azalttığı bildirilmiştir (1). Buna ilaveten melatonin proinflamatuar sitokinleri inhibe ederek ve GABAA reseptör fonksiyonunu module ederek de serbest radikal koruyucusu olarak kendini göstermekte ve bu sayede anti-nosiseptif özellikler sergilediği bilinmektedir (15). Miano S ve arkadaşları, kronik gerilim tipi baş ağrısı ya da migren baş ağrısı olan 22 pediatrik yaş grubundaki hastaya 3 ay boyunca günde 3 mg melatonin vermişler ve 14 hastanın ağrı ataklarında %50 azalma, 4 hastanın ağrı atağının ise tamamen ortadan kalktığını bildirmişler (30). Nagtegaal JE ve ark, günlük 5 mg melatonin tedavisi uyguladıkları 30 gecikmiş uyku fazı sendromlu hastanın içinde yer alan 3 kronik gerilim tipi baş ağrılı kadın hastanın tedavinin 2. haftasından sonra baş ağrılarının tamamen ortadan kalktığını bildirmişlerdir (33). Gagnier JJ, melatoninin migren ve diğer baş ağrıları ile ilişkisini inceledikleri derlemelerinde pineal bez disfonksiyonunun migren ve diğer baş ağrılarının önemli bir nedeni olduğu ve melatonin uygulamasının bu hastalarda önemli ölçüde yakınmları gerilettikleri ve melatonine bağlı herhangi bir yan etki görülmediğini bildirmişlerdir (20). Bizim 120

6 çalışmamızda da Kronik GTBA'lı hastaların yakınmalarında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düzelme görülmüştür. Çalışmamızda melatonin tedavisi ile elde edilen bu olumlu etkilerin olası mekanizmaları, bu bölgelerde aljeziye neden olan mediatörlerin baskılanması, ağrı uyarısının azaltılması ve sonuç olarak periferdeki uzamış ağrı algılama sürecinin yeniden düzenlenerek merkezi duyarlılaşmanın engellenmesi şeklinde açıklanabilir. Baş ağrısının depresyondan önce mi olduğu yoksa sonra mı ortaya çıktığı ya da komorbid bir durum mu olduğu açık değildir (16,17). Depresyon kronik ağrının nedeni değil sonucu olabilir ya da komorbid durumlar olarak değerlendirilen depresyon, anksiyete ve kronik baş ağrısının ortak bir biyolojik temeli olabilir. Kronik GTBA'lı hastaların baş ağrılı dönemlerinin öncesinde stresli yaşam olaylarının sık olduğu görülmüştür (14). Psikolojik stres ile GTBA'nın agreve olduğu bilinmektedir. Stres GTBA'yı presipite eden en sık faktörlerdendir (35). Korkmaz ve arkadaşları, organizmanın otonom işleyişiyle ilgili fizyolojik mekanizmalarda önemli yere sahip olan melatoninin santral etkileri arasında, belirgin ağrı kesici özelliği olduğu ve opioidler ile etkileşim içinde bulunduğu belirtilmiştir. Ayrıca uyku ve iştah bozuklukları, yorgunluk, libido ve konsantrasyon kaybı gibi belirtilerin metabolik hastalıklar ile birlikteliği olarak bilinen nöropsikiyatrik sendrom oluşumunda epigenetik bozulmaların önemli rol aldığı ve bu bozulmaların melatonin ile tekrar düzenlenebileceği, dolayısıyla nöropsikiyatrik bozuklukların tedavisinde kullanılabilecek bir farmakolojik ajan olduğu belirtilmiştir (23). Erol ve arkadaşları, Epigenetik; DNA molekülünü oluşturan, nükleotid dizisinde değişim olmaksızın gen işlevinde meydana gelen değişiklikler olarak tanımlanmıştır. Gen işlevindeki bu değişimlerin geri dönüşümlü olması onları önemli terapötik hedefler yapmaktadır. Epigenetik enzim aktivitelerini düzenleyen farmakolojik ajanların, hastalıkla ilgili genlerin aktive olmasını ya da susmasını sağlayarak kromatinin normal durumuna dönmesini sağlayabildiğini belirtmişlerdir (19). Organizmamızın, sahip olduğu mekanizmalar dış ortam değişikliklerine uyum sağlar ve bu mekanizmaların birisi sirkadiyen ritimlerdir. En önemlisi ise melatonin sirkadiyen ritmidir. Bu sirkadiyen ritimlerdeki bozukluklar, nöropsikiyatrik patolojilerin gelişiminde rol oynarlar (23). Melatonin agonisti olan agomelatin'in güçlü antidepresan etkisi buna işaret etmektedir (12,18). GTBA'ya eşlik eden psikiyatrik bozuklukların (depresyon, anksiyete vb.) gelişiminden sorumlu tutulan bozulmuş sirkadiyen ritimlerin düzenlenmesinin tedavide etkili olabileceği düşünülebilir. Çalışmamızın sonucunda elde edilen Hamilton anksiyete ve depresyon skorlarındaki düzelme de bu düşüncemizi destekler niteliktedir. Bu çalışmanın sınırlayıcı yönü, kontrol grubunun olmamasıdır. Hasta homojenitesinin sağlanması amacıyla kontrollü bir çalışma olarak planlanmamıştır. Ayrıca tedavi öncesi değerlendirmede hastaların HAM-D puanları ortalamasının yüksek olması her ne kadar ağır depresif belirtilere işaret etse de, hastaların geliş şikayetlerinin baş ağrısı olması ve önde gelen yakınmalarının bir major depresyonu düşündürmemesinden dolayı, hastalara tanı koydurucu bir ölçek (veya ölçüt) uygulanmamıştır. Bu durum çalışmamızın diğer bir kısıtlayıcı yönü olarak değerlendirilebilir. Sonuç olarak kronik GTBA'da melatonin tedavisi ağrı sıklığı, ağrı şiddeti ile Hamilton depresyon ve anksiyete skorlarında azalma sağlamıştır. Tedavide kullanılan diğer ilaçların yan etki profillerinin genişliği ve melatonin tedavisi sırasında gözlenen yüksek hasta uyumu da göz önüne alındığında, kronik GTBA'da 121

7 melatonin kullanımının alternatif ve etkili bir seçenek olabileceği kanısındayız. Bu amaçla yapılacak daha geniş seri çalışmaların bulgularımızı destekleyeceği görüşünü taşıyoruz. Teşekkür Makalenin gözden geçirilmesinde sağladığı katkılardan ve yararlı eleştirileri için Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Prof. Dr. Aynur Özge'ye içten teşekkürlerimi sunarım. İletişim: Ömer Karadaş Gönderilme Tarihi: 06 Haziran 2012 Revizyon Tarihi: 15 Ağustos 2012 Kabul Tarihi: 05 Kasım 2012 The Online Journal of Neurological Sciences (Turkish) This e-journal is run by Ege University Faculty of Medicine, Dept. of Neurological Surgery, Bornova, Izmir-35100TR as part of the Ege Neurological Surgery World Wide Web service. Comments and feedback: URL: Journal of Neurological Sciences (Turkish) Abbr: J. Neurol. Sci.[Turk] ISSNe KAYNAKLAR 1. Ambriz-Tututi M, Rocha-González HI, Cruz SL, Granados-Soto V. Melatonin: a hormone that modulates pain. Life Sci Apr 10;84(15-16): Ashina S, Babenko L, Jensen R, et al. Increased muscular and cutaneous pain sensitivity in cephalic region in patients with chronic tension-type headache. Eur J Neurol 2005; 12: Ashina S, Bendtsen L, Ashina M. Pathophysiology of tension-type headache. Curr Pain Headache Rep 2005; 9: Ashkenazi A, Silberstein SD. Headache management fort he pain specialist. Reg Anesth Pain Med 2004; 29: Baydas G, Canatan H, Turkoglu A. Comparative analysis of the protective effects of melatonin and vitamin E on streptozocin-induced diabetes mellitus. J Pineal Res 2002;32: Beghi E, Allais G, Cortelli P, et al. Headache and anxiety-depressive disorder comorbidity: the HADAS study. Neurol Sci 2007;28: Bendsten L. Central sensitization in tension type headache-possible pathophysiological mechanisms. Cephalalgia 2000;20: Bendtsen L, Treede RD. Sensitization of myofascial pain pathways in tensiontype headaches. In: Olesen J, Goadsby PJ, Ramadan N, et al., editors. The Headaches, 3rd edn. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; pp Bicakci S, Over F, Aslan K, Bozdemir N, Saatci E, Sarica Y. Headache characteristics in senior medical student in Turkey Tohuku JExp Med. 2007;213(3): Buchgreitz L, Lyngberg AC, Bendtsen L, Jensen R. Increased prevelance of tension type headache over a 12-year period is related to increased pain sensitvity. A population study. Cephalalgia 2006;27: Ceriello A, Motz E. Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin resistance, diabetes, and cardiovascular disease? The common soil hypothesis revisited. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24: Comlekci A. Evaluation of cardiovascular risk in metabolic syndrome and coronary artery disease. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2006;2: Cuzzocrea S, Costantino G, Mazzon E, Caputi AP. Regulation of prostaglandin production in carrageenan-induced pleurisy by melatonin. Journal of Pineal Research.1999;27: De Benedittis G, Lorenzetti A, Pieri A. The role of stressful life events in the onset of chronic primary headache. Pain 1990; 40: Dhanaraj E, Nemmani KV, Ramarao P. Melatonin inhibits the development of tolerance to U-50,488H analgesia via benzodiazepine-gabaaergic mechanisms. Pharmacology Biochemestry and Behavior. 2004;79: Diamond S. Depression and headache. Headache 1983; 23: Diamond S. Muscle contraction in headache. In: Dalessio DJ, ed. Wolff's headache and other head pain. New York: Oxford University Press, 1987; Erbas T. Metabolik Management of the metabolic syndrome. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2006;2: Erol D, Elyas Z, Ünal S. Psikiyatrik Hastalıkların Gelişiminde Epigenetik Mekanizmalar Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2010;20:

8 20. Gagnier JJ. The therapeutic potential of melatonin in migraines and other headache types. Altern Med Rev Aug;6(4): Hsu C, Han B, Liu M, Yeh C, Casida JE. Phosphineinduced oxidative damage in rats: attenuation by melatonin. Free Radic Biol Med 2000;28: Jensen R, Rasmussen BK, Pedersen B, Lous I, Olesen J. Cephalic muscle tenderness and pressure pain threshold in a general population. Pain 1992;48: Korkmaz A, Ateş MA, Algül A, Başoğlu C. Nöropsikiyatrik Hastalıklara Fizyolojik Yaklaşım; Otonom Sinir Sistemi ve Melatoninin Rolü Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2009;19: Langemark M, Bach FW, Jensen TS, Olesen J. Decreased nociceptive flexion reflex threshold in chronic tension-type headache. Arch Neurol 1993; 50: Lipton RB, Hamelsky SW. Epidemiology and impact of headache. In: Silberstein SD, Lipton RB, Dalessio DJ, eds. Wolff's Headache and Other Head Pain. 7th ed. New York, Ny. Oxford University Press; 2001: Mathew NT. Gerilim tipi başağrısı ve çeşitli birincil başağrısı bozuklukları. In: Evans RW, Mathew NT, eds. Başağrısı el kitabı. 2.baskı. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins; p Mathew NT. Tension-type headache. Curr Neurol Neurosci Rep. 2006;6(2): Meigs JB. Invited commentary: insulin resistance syndrome? Syndrome X? Multiple metabolic syndrome? A syndrome at all? Factor analysis reveals patterns in the fabric of correlated metabolic risk factors. Am J Epidemiol 2000;152: Mense S. Nociception from skeletal muscle in relation to clinical muscle pain. Pain 1993;54: Miano S, Parisi P, Pelliccia A, Luchetti A, Paolino MC, Villa MP. Melatonin to prevent migraine or tension-type headache in children. Neurol Sci Sep;29(4): Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA(1c). Diabetes Care 2003;26: Montilla P, Cruz A, Padillo FJ, Tunez I, Gascon F, Munoz MC et al. Melatonin versus vitamin E as protective treatment against oxidative stress after extra-hepatic bile duct ligation in rats. J Pineal Res 2001;31: Nagtegaal JE, Smits MG, Swart AC, Kerkhof GA, van der Meer YG. Melatonin-responsive headache in delayed sleep phase syndrome: preliminary observations. Headache Apr;38(4): Pielsticker A, Haag G, Zaudig M, Lautenbacher S. Impairment of pain inhibition in chronic tensiontype headache. Pain 2005; 118: Rasmussen BK. Migraine and tension type headache in a general population: precipitating factors, female hormones, sleep pattern and relation to lifestyle. Pain 1993;53: Schmidt-Wilcke T, Leinisch E, Straube A, et al. Gray matter decrease in patients with chronic tension type headache. Neurology 2005; 65: Silberstein SD, Lipton RB, Goadsby P. Gerilim tipi başağrısı- tanı ve tedavi: Klinik Uygulamada Baş ağrısı. (Çev. Editörü: Ertaş M, Demir G.) Yelkovan yayıncılık 2004, Siva A. Başağrısı Epidemiyolojisi. Türkiye Klinikleri 2003;(1): Silver N. Headache (chronic tension type). American Family Physician 2007;76: The International Classification of Headache Disorders: 2nd ed. Cephalalgia 2004;24 (suppl. 1): Thomsen LL, Olesen J. Nitric oxide in primary headaches. Curr Opin Neurol. 2001;14(3): Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care 1999;22: Wahab MH, Akoul ES, Abdel-Aziz AA. Modulatory effects of melatonin and vitamin E on doxorubicininduced cardiotoxicity in Ehrlich ascites carcinomabearing mice. Tumori 2000;86: Zissis NP, Harmoussi S, Vlaikidis N et al. A randomized, doubled blind, placebo-controlled study of venlafaxine XR in out-patients with tension type headache. Cephalalgia 2007;27: