T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
|
|
- Yonca Kaner
- 8 yıl önce
- İzleme sayısı:
Transkript
1 T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ PERİODONTİTİSLİ HASTALARDA DİŞETİ OLUĞU SIVISI RANKL, IL-1β, IL-10, OPG DÜZEYLERİNİN TEDAVİ ÖNCESİ VE SONRASI KIYASLANMASI; DHA VERİLEN SIÇANLARDA DİŞETİ RANKL mrna DÜZEYLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Dt. Yağmur Deniz YILDIRIM Periodontoloji Programı DOKTORA TEZİ ANKARA 2013
2 2
3 T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ PERİODONTİTİSLİ HASTALARDA DİŞETİ OLUĞU SIVISI RANKL, IL-1β, IL-10, OPG DÜZEYLERİNİN TEDAVİ ÖNCESİ VE SONRASI KIYASLANMASI; DHA VERİLEN SIÇANLARDA DİŞETİ RANKL mrna DÜZEYLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Dt. Yağmur Deniz YILDIRIM Periodontoloji Programı DOKTORA TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Ezel BERKER ANKARA 2013
4 ONAY SAYFASI iii
5 iv TEŞEKKÜR Doktora eğitimim boyunca ve tezimin oluşturulmasında fikirleriyle beni aydınlatan, her konuda büyük desteğini hissettiğim değerli danışman hocam Prof. Dr. Ezel Berker e, Çalışmamızın ortaya çıkması için gerekli maddi desteği sağlayan H.Ü.B.A.B a, Bilgi ve deneyimlerini benimle paylaşarak bu yolda ilerlememi sağlayan değerli hocalarım Prof. Dr. Gürhan Çağlayan, Prof. Dr. Kenan Eratalay, Prof. Dr. Feriha Çağlayan, Prof. Dr. Rahime M. Nohutcu, Prof. Dr. Nermin Yamalık, Prof. Dr. Alev Akalın, Prof. Dr. Hakan Akıncıbay, Prof. Dr. Tolga Tözüm, Prof. Dr. Burak Demiralp e, Çalışma ortamını paylaşmanın yanında, sevgi ve dostluklarıyla birlikte, geçirdiğimiz yıllara keyif ve anlam katan arkadaşlarım Dr. Burak Kutlu, Dr. Sevim Günday, Dr. Erkan Şüküroğlu, Dr. Sezen B. Aşkın, Dt. Ceyda K. Dursun, Dr. Vuslat Ç. Arı, Dt. Tuğba Ataman, Dt. Orkun Topçu, Dt. K. Burak Şahbazoğlu, Dt. Tolga Genç, Dt. Doğukan Yılmaz, Dt. Hatice Alpay, Dt. Ezgi Doğan, Dt. Rahşan A. Şentürk, Dt. Demet Şahin ve Dt. Derya Kutsal a, Stajerlik dönemimden bu yana, bu yolu seçmemde ve ilerlememde büyük rolü olan, Yrd. Doç Dr. Abdullah Akman a, Doktora eğitimim boyunca tecrübe, bilgi ve desteklerini her zaman hissettiğim, bunun yanında dostluklarını ve sevgilerini paylaşmaktan mutluluk duyduğum Doç Dr. Güliz Güncü ve Dr. Erhan Dursun a, Tezimin deneysel kısmındaki büyük katkı ve yardımlarından dolayı Prof. Dr. Engin Yılmaz a, Uzm. Biyolog Yeliz Akkaya ya ve Uzm. Vet. Hekim M. Alper Çetinkaya ya; laboratuar aşamalarındaki katkıları ile verilerimizi somutlaştıran Uzm. Biyolog Baran Erman a; İstatistiksel değerlendirmelerindeki desteği için Doç. Dr. Erdem Karabulut a, Her zaman, her yerde, her koşulda sonsuz destek ve karşılıksız sevgilerini benden esirgemeyen aileme, Sevgiyi paylaştıkça büyüttüğümüz, asfaltta birlikte koşup, patikada elimden tutan, her zaman benimle yürüyen yol arkadaşıma, Bitmez tükenmez sevgisi, fedakârlığı ile beni büyüten, varlığına şükrettiğim can damarım, her zaman yanımda olan ve bugünlere gelmemi sağlayan kıymetlim, anneanneme, Sonsuz teşekkürler
6 v ÖZET Yıldırım, YD. Periodontitisli Hastalarda Dişeti Oluğu Sıvısı RANKL, IL-1β, IL- 10, OPG Düzeylerinin Tedavi Öncesi Ve Sonrası Kıyaslanması; DHA Verilen Sıçanlarda Dişeti RANKL mrna Düzeylerinin Değerlendirilmesi. Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Periodontoloji (Diş) Programı Doktora Tezi, Ankara Bu çalışmanın amacı: i Periodontitisli hastaların dişeti oluğu sıvısında (DOS) tedavi öncesi ve sonrası RANKL, OPG, İnterlökin-10 (IL-10), IL-1β düzeylerini belirlemek ve klinik parametrelerle sitokin seviyelerinin ilişkisini araştırmak, ii Dokozahekzaenoik asit (DHA) tedavisinin sıçanların dişeti RANKL mrna ifadesine etkisini değerlendirmektir. Yirmialtı agresif periodontitis (AGP), 21 kronik periodontitis (KP) ve 18 periodontal olarak sağlıklı kontrol (K) grubundan oluşan toplam 65 birey çalışmaya dahil edildi. Başlangıçta ve cerrahi periodontal tedavi uygulandıktan 3 ay sonra cep derinliği miktarı (CD), klinik ataçman seviyesi (KAS), plak indeksi (Pİ) ve gingival indeks (Gİ) değerleri, sondlamada kanama (SK) varlığı veya yokluğu kaydedildi. Sitokin düzeyleri ELISA (enzyme linked immünosorbent assay) metoduyla saptandı. Deneysel çalışmaya 18 adet Wistar sıçan dahil edildi. Sıçanların alt birinci molar dişlerinin etrafına 3-0 ipek sütur bağlanmasıyla periodontitis (P) oluşturularak, şu şekilde 6 gruba ayrıldı: 1- sağlıklı kontrol, 2- periodontitis grubu (P), 3- P+DHA, 4-P+aspirin (ASA) 5- P+DHA+aspirin, 6- P+salin. Etkilenen dişin etrafındaki dişeti eksize edilerek, gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonuyla (GZ-PZR) mrna ifadesi değerlendirildi. Başlangıçta, RANKL, IL-1β total miktarları ve RANKL/OPG oranı KP ve AGP gruplarında K grubuna göre yüksekken, OPG konsantrasyonu K grubunda P gruplarına göre istatistiksel olarak daha fazlaydı. IL-10 total miktarı AGP grubunda, KP ve K grubuna göre daha yüksek tespit edildi. Cerrahi periodontal tedaviden sonra, RANKL ve IL-1β total miktarları gruplar arasında farklılık göstermedi. OPG total miktarı ise AGP grubunda, K grubuna kıyasla daha yüksekti. RANKL/OPG oranı P gruplarında tedaviden sonra da K grubuna kıyasla daha yüksek tespit edildi. IL-10 total miktarı AGP grubunda KP vek gruplarından daha fazlaydı. Periodontal tedaviden sonra, öncesine kıyasla IL-1β miktarları iki P grubunda da azalırken, diğer sitokinlerin konsantrasyonları artış gösterdi. Deneysel çalışma sonucunda, P grubunda agaroz jelde RANKL mrna bantları izlenirken, tedavi verilen gruplarda izlenmedi. Çalışmamızın sonuçları, RANKL miktarı artışının ve RANKL/OPG oranındaki dengesizliğin periodontal kemik yıkımının mevcudiyetini yansıtabileceği görüşünü desteklemektedir. Anahtar Kelimeler: RANKL, OPG, periodontal tedavi, deneysel periodontitis, DHA, omega 3 Bu çalışma proje numarası ile H.Ü.B.A.B tarafından desteklenmiştir.
7 vi ABSTRACT Yıldırım, YD. Comparison of RANKL,IL-1β, IL-10, OPG levels in gingival crevicular fluid of periodontitis patients before and after surgical periodontal treatment; evaluation of gingival RANKL mrna levels in DHA treated rats. Hacettepe University Institute of Health Sciences, PhD Thesis in Periodontology (Dentistry) Programme, Ankara The aims of this study were to: i - determine the RANKL, OPG, IL-10, IL-1β levels in gingival crevicular fluid of periodontitis patients before and after surgical periodontal treatment and search out the relationship of clinical parameters with these cytokine levels, ii examine the effects of docosahexaenoic acid (DHA) treatment on RANKL mrna levels of rat gingival tissue. Total of 65 patients, consisting of; 26 agressive periodontitis (AGP), 21 chronic periodontitis (CP) and a periodontally healthy control (C) group of 18 people were included in this study. Periodontal parameters including plaque index (PI), gingival index (GI), probing pocket depth (PPD), clinical attachment level (CAL) and percentage of bleeding on probing (BOP) were recorded at baseline and 3 months after surgical periodontal therapy. Cytokine levels were determined by ELISA. 18 male wistar rats were included in the experimental study. Periodontitis (P) was induced on mandibular 1. molar teeth of rats using 3-0 silk ligatures. Rats were classified into 6 groups as 1- healthy control, 2- P group (P), 3- P+DHA, 4-P+aspirin (ASA), 5- P+DHA+aspirin, 6-P+saline (placebo). mrna expression of the gingiva on affected teeth was examined using real time(rt-pcr). RANKL, IL-1β total amount (TA) and RANKL/OPG ratio was statistically higher in CP and AGP than C group, while OPG concentration was statistically higher in C group than P groups at baseline. IL-10 TA was higher in AGP than CP and C. After surgical periodontal therapy RANKL and IL-1β TA didn t differ between study groups. OPG TA and was higher in AGP than C group. RANKL/OPG ratio was still higher in P groups than healthy controls. IL-10 TA was higher in AGP than CP and C. IL-1β levels were decreased after periodontal therapy in both P groups, while an increase in concentrations of other cytokines were detected according to baseline. Experimental study results exhibited mrna messages on agaroz gel in P group, but not in treated groups. Study results supported the idea that RANKL increase and imbalance between RANKL/OPG ratio can reflect the periodontal bone resorption. Keywords: RANKL, OPG, periodontal theraphy, experimental periodontitis, DHA, omega 3 This research was supported by H.Ü.B.A.B with project no:
8 vii İÇİNDEKİLER Sayfa ONAY SAYFASI iii TEŞEKKÜR iv ÖZET v ABSTRACT vi İÇİNDEKİLER vii SİMGELER ve KISALTMALAR ix ŞEKİLLER DİZİNİ xi TABLOLAR DİZİNİ xiii 1.GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER Periodontal Hastalıklar: Gingivitis Kronik Periodontitis Agresif Periodontitis Periodontal Hastalıkların Etiyopatogenez ve İmmünolojisi: Sitokinler İnterlökin 1 ve Periodontal Hastalıklar: IL-10 ve Periodontal Hastalıklar Osteoimmünoloji: İmmün Sistem ve Kemik İlişkisi Periodontal Hastalıklar ve RANKL/RANK/OPG Konak Yanıtını Düzenleyici Tedaviler GEREÇLER VE YÖNTEM Klinik Çalışmalar Hasta Seçimi Çalışma Gruplarının Belirlenmesi Bireylerin Periodontal Durumlarının Belirlenmesi Dişeti Oluğu Sıvısı Örneklerinin Elde Edilmesi DOS Örneklerinin Laboratuar Çalışmaları Hayvan Deneyi 48
9 viii İpek Ligatürle Oluşturulan Deneysel Periodontitis Modeli mrna Ekspresyonlarının Değerlendirmesi için Laboratuar Çalışmaları İstatistiksel Analiz BULGULAR Klinik Çalışma Bulguları Deneysel Çalışma Bulguları 77 5.TARTIŞMA SONUÇLAR KAYNAKLAR 99
10 ix SİMGELER ve KISALTMALAR AA Araşidonik asit AGP Agresif periodontitits ASA Asetilsalisilik asit BHR B hücre reseptörü CD Cep derinliği COX Siklooksijenaz DH Dendiritik hücre DHA Dokozahekzaenoik asit DOS Dişeti oluğu sıvısı ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay EPA Eikozapentaenoik Asit Gİ Gingival indeks GZ-PZR Gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu IFN-γ İnterferon gama IL İnterlökin IL-1β İnterlökin 1 Beta Ig M İmmünglobulin M IL-1ra İnterlökin 1 reseptör antagonisti K Kontrol KAS Klinik ataçman seviyesi KP Kronik periodontitis LAP Lokalize agresif periodontitis LPS Lipopolisakkarit LTB4 Lökotrien B4 µl Mikrolitre MMP Matriks metalloproteinaz OCP Osteoklast prekürsörleri OPG Osteoprotegrin
11 x P PBS pg Pİ PMNL RANK RANKL SK SOAİ TGF-ß TIMP TNF TRAP Ty Periodontitis Phosphate buffered saline Pikogram Plak indeksi Polimorfonükleer lökosit Receptor activator of nuclear factor k-β Receptor activator of nuclear factor k-β ligand Sondlamada kanama Steroid olmayan antiinflamatuar ilaç Transforming Growth Factor Beta Tissue inhibitor of matrixmetalloproteinases Tümör nekrotizan faktör-alfa Tartrate resistant acid phosphatese T yardımcı hücre
12 xi ŞEKİLLER DİZİNİ Şekil 2.1. RANKL/RANK/OPG sistemi 23 Şekil İnflamasyonu çözümleyici lipid medyatörleri 30 Şekil Deney grubundaki sıçanların alt 1. Molar dişlerine bağlanmış ipek sütur 49 Şekil Kontrol ve ligatür (periodontitis) gruplarına ait Mikro BT görüntüleri ve ölçüm bölgeleri. 51 Şekil Çalışma gruplarının tedavi öncesi ve sonrası tüm ağız cep derinlikleri 67 Şekil Çalışma gruplarının tedavi öncesi ve sonrası tüm ağız klinik ataçman seviyeleri 68 Şekil Çalışma gruplarının tedavi öncesi ve sonrası tüm ağız gingival indeks değerleri 68 Şekil Çalışma gruplarının tedavi öncesi ve sonrası tüm ağız plak indeksi değerleri 69 Şekil Çalışma gruplarının tedavi öncesi ve sonrası tüm ağız sondlamada kanama yüzdeleri 69 Şekil Çalışma gruplarının tedavi öncesi ve sonrası örnekleme bölgesi cep derinlikleri 70 Şekil Çalışma gruplarının tedavi öncesi ve sonrası örnekleme bölgesi klinik ataçman seviyeleri 70 Şekil Çalışma gruplarının tedavi öncesi ve sonrası örnekleme bölgesi gingival indeks değerleri 71 Şekil Çalışma gruplarının tedavi öncesi ve sonrası örnekleme bölgesi plak indeksi değerleri 71 Şekil Çalışma gruplarının tedavi öncesi ve sonrası örnekleme bölgesi sondlamada kanama yüzdeleri 72 Şekil Çalışma gruplarının tedavi öncesi ve sonrası RANKL total miktarları 72 Şekil Çalışma gruplarının tedavi öncesi ve sonrası OPG total miktarları 73 Şekil Çalışma gruplarının tedavi öncesi ve sonrası IL-1β total miktarları 73 Şekil Çalışma gruplarının tedavi öncesi ve sonrası IL-10 total miktarları 74
13 xii Şekil Çalışma gruplarının tedavi öncesi ve sonrası RANKL konsantrasyonları 74 Şekil Çalışma gruplarının tedavi öncesi ve sonrası OPG konsantrasyonları 75 Şekil Çalışma gruplarının tedavi öncesi ve sonrası IL-1β konsantrasyonları 75 Şekil Çalışma gruplarının tedavi öncesi ve sonrası IL-10 konsantrasyonları 76 Şekil β-Aktin Geni Amplifikasyon Eğrisi 77 Şekil β-aktin Geni Erime Eğrisi 78 Şekil Β-aktin PCR, 187 bp, %3 lük Agaroz Jel 78 Şekil RANKL PCR, 251 bp, %3 lük Agaroz Jel 79 Şekil Sıçan çenelerinin mikro BT görüntüleri 79 Şekil Deneysel çalışma gruplarına ait kemik kaybı miktarları (mm) 80
14 xiii TABLOLAR DİZİNİ Tablo 2.1. Omega-3 Yağ Asitleri 31 Tablo Sıçanlara uygulanan deney protokolü 50 Tablo Kantitatif gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonunda kullanılan primerler. 55 Tablo Çalışma gruplarının cinsiyet ve yaş ortalamalarına göre dağılımı 58 Tablo KP, AGP ve K gruplarında başlangıç ve tedavi sonrası klinik ölçüm değerleri ve istatistiksel kıyaslamaları 62 Tablo Tüm gruplara ait sitokin düzeyleri, gruplar arası ve grup içi kıyaslamaları 66 Tablo Sitokin oranları, grup içi ve gruplar arası kıyaslanması 67 Tablo Sıçan çenelerinin mine-sement sınırından alveol kemiğine kadar olan ölçüm değerleri 80
15 1 1.GİRİŞ Periodontitis, patojen mikroorganizmalar, konak yanıtı, çevresel ve sistemik faktörler gibi birçok etkenin neden olduğu çok faktörlü, kronik inflamatuar bir hastalıktır. Dental biofilmdeki patojen mikroorganizmalar tetiği çeken etken olsa da, bu mikroorganizmalara karşı oluşan konak kaynaklı immün yanıt, hastalığın ilerlemesi ve şiddetinde önemli rol oynar. Konak-bakteri etkileşimiyle tetiklenen immün mekanizmalar, iltihabi medyatörlerin çok miktarda salınımına yol açarak doku yıkımını başlatabilir (1). Bu iltihabi medyatörler arasında IL-1β nın periodontal yıkımda baskın rolü olduğu düşünülmektedir. Lipopolisakkarit, endotoksin gibi mikrobiyal ürünler IL- 1 salınımını stimüle eder. Ayrıca IL-1 in kendisi de makrofajlardan kendi salınımını indükler. Lökositler için kemoatraktan olan IL-1, antijen sunucu hücreler ile T ve B lenfositlerini direkt veya dolaylı olarak uyarabilir (2). Dişeti oluğu sıvısında (DOS) artmış IL-1 seviyesi, gingivitis oluşumu ve şiddetli periodontitis ile ilişkili bulunmuştur (3). Deneysel çalışmalarda, IL- 1, inhibe edildiğinde, ataçman ve kemik kaybı, inflamatuar hücre miktarı anlamlı olarak azalmaktadır (4,5). Dokulardaki kontrolsüz yıkım ve proinflamatuar sitokinlerin biyolojik aktiviteleri IL-1ra (IL-1 reseptör antagonisti), IL-4, IL-10, IL-11 gibi antiinflamatuar sitokinler ile baskılanmaktadır (6). IL-10; IL-1, IL-6, IL-8 ve TNF (tümör nekrotizan faktör) de dahil olmak üzere monosit kaynaklı proinflamatuar sitokinleri inhibe eder ve lipopolisakarit (LPS) ile uyarılmış polimorfonükleer lökositlerde (PMNL) IL-1ra nın üretimini arttırır (7). Hayvan çalışmaları, bağ dokusu yıkımıyla karakterize, kronik iltihabi bir hastalık olan artritin, ilerleme hızının IL-10 un antiinflamatuar etkisiyle yavaşlatılabileceğini göstermiştir (8,9). Bu etkilerinden dolayı IL-10 un
16 2 akut iltihabi yanıtın başlamasını ve ilerlemesini sınırlayan, düzenleyici bir rolü olduğu düşünülmektedir. Periodontal hastalık sonucu oluşan kemik yıkımının mekanizmasını anlayabilmek için, günümüzde kemik metabolizmasıyla ilgili diğer hastalıklarda olduğu gibi, immün sistem ve kemik metabolizması arasındaki ilişkiler araştırılmaktadır. Osteoklast oluşumunu ve aktivasyonunu düzenleyen mekanizmalar RANKL (receptor activator of nuclear factor k-β ligand)/rank (receptor activator of nuclear factor k-β) ve RANKL ın antagonist reseptörü olan osteoprotegrin (OPG) immün sistem ile kemik metabolizması arasındaki yakın ilişkinin anahtar düzenleyicileri olarak düşünülmektedir (10). RANKL, osteoblastlar ve aktive T hücrelerde membrana bağlı olarak bulunan veya aktive T hücreler dahil olmak üzere başka hücrelerden de salınan homotrimerik bir proteindir (11,12). Salınan protein, proteolitik parçalanma veya alternatif bölünmeyle membran formundan ortaya çıkmaktadır (13). RANK da, RANKL gibi TNF reseptör süperailesinden, homotrimerik bir transmembran proteinidir ve RANKL ın biyolojik olarak aktif reseptörüdür. Osteoklast prekürsörleri (OCP) ve olgun osteoklastlar ile dendritik hücreler üzerinde bulunmaktadır (14). OPG, osteoklastogenezi inhibe edici faktör olarak da bilinen, primer olarak osteoblastlardan salınan bir proteindir. RANKL a bağlanmak için RANK ile yarışan, RANKL ın antagonist reseptörüdür. RANKL, RANK ile bağlandığında, osteoklast farklılaşmasına yol açan sinyal iletimini başlatır. OPG ise, RANKL a bağlandığında osteoklastogenez ve osteoklast aktivasyonları inhibe olmaktadır (15). Osteoimmünoloji kavramının ortaya çıkmasında T lenfosit RANKL ilişkisi rol oynamaktadır (15,16). Makrofajlar ve T lenfositler, IL-1, IL-6, TNF-α, prostoglandin E 2 (PGE 2 ) gibi osteoblastlardan RANKL üretimini uyaran sitokinler salgılamakla birlikte, T lenfositler direkt
17 3 RANKL salgılayarak da osteoklast farklılaşmasını uyarabilir (17). Romatoid artrit lezyonlarından izole edilen T lenfositlerde RANKL mrna tespit edilmiştir (18). Teng ve ark.(19) A. actinomycetemcomitans ile enfekte agresif periodontitis hastalarından T lenfositleri izole etmişlerdir ve T lenfositlerin A. actinomycetemcomitans a karşı RANKL eksprese ettiğini görmüşlerdir. RANKL ve OPG varlığı periodontal ceplerde ve dokularda da gösterilmiştir. RANKL ın dişetindeki ekspresyonu ve DOS taki miktarları periodontitisli bölgelerde daha yüksek saptanmıştır. Hem RANKL miktarının, hem de RANKL/OPG oranının yüksek saptanması, periodontitislerde bu belirteçlerin, kemik yıkımında rolü olduğunu göstermektedir (20-25). Periodontitislerde, kronik inflamatuar süreç sonucunda oluşan doku ve kemik yıkımının, konağın verdiği yanıtla düzenlendiği konusunda görüş birliği mevcuttur. Buna bağlı olarak da, konvansiyonel tedavilerin yanında konağın savunma mekanizmasını düzenleyebilecek tedavi arayışları artmıştır. Bugüne kadar çalışılan antiinflamatuar tedaviler, direkt olarak proinflamatuar medyatörlerin durdurulmasını amaçlayarak, anahtar enzimlerin ve reseptörlerin inhibisyonuna yönelik olmuştur (örn; anti TNF-α tedavisi). Vücuttaki inflamasyonun ortadan kalkmasının aslında proinflamatuar sinyalin kapatılmasıyla sonlanan pasif bir olay olmadığı, kendi içinde aktif olarak düzenlenen bir süreç olduğu ortaya çıkmıştır (26). İnflamasyon ilerledikçe, eksudada bulunan nötrofillerin, lökotrien B4 gibi kemoatraktanları salgılamayı durdurdukları, doymamış yağ asidi kaynaklı araşidonik asidi koruyucu olan lipoksin ve resolvinlere çevirdikleri gözlenmiştir (27). Böylelikle nötrofil birikiminin durdurulması ve apoptotik nötrofillerin ortamdan kaldırılması ile çift etkili koruyucu bir mekanizma söz konusudur.
18 4 Akut inflamasyonda rol alan lipoksin, resolvin, protektinler gibi endojenöz medyatörler, inflamasyonu çözümleyici etkileri olan yeni bir lipid medyatör grubudur. Omega-3 yağ asitleri olan eikozapentaenoik asit (EPA) ve dokozahekzoenoik asit (DHA), sırasıyla Resolvin E ve Resolvin D serisine enzimatik dönüşümde substrat olarak kullanılırlar (28). Resolvinler, akut inflamasyonun çözümlenmesi sırasında aktif olarak sentez edilirler ve kemoatraktanların, nötrofillerin birikimini durdurarak antiinflamatuar etki gösterirler. Romatoid artrit, ateroskleroz vb. diğer inflamatuar hastalıklarla birlikte, kemik yıkımıyla karakterize kronik inflamatuar bir hastalık olan periodontitiste, yağ asitlerinin etkisi araştırılmaya başlanmıştır. Deneysel periodontitis çalışmalarında Omega-3 ten zengin beslenen sıçanların alveoler kemik kaybı omega-6 ile zengin beslenen sıçanlara göre daha azdır ve kontrol grubuyla kıyaslanabilir düzeyde bulunmuştur (29). IL-1β ve TNF-α gen ekspresyonlarında düşüş, IFN-γ (interferon- γ) ve antioksidan enzimlerin (katalaz ve süperoksit dismutaz) mrna ekspresyonlarında artış saptanmıştır (30). Omega-3 yağ asitleri DHA ve EPA, RANKL ile uyarılmış RAW264.7 makrofaj hücrelerine uygulandığında, doza bağımlı olarak osteoklast farklılaşmasını inhibe etmişlerdir (31). Kültür plaklarındaki rezorpsiyon alanı ve sayısı da yağ asitleri eklenmesiyle azalmıştır. Günümüzde yağ asitlerinden biyosentez edilen lipoksin, resolvin, protektin gibi moleküllerin inflamasyon çözümleyici etkileri ile özellikle omega-3 alımı ve omega-3 zengin beslenme, önem ve anlam kazanmıştır. Sunulan bu bilgiler ışığında tez çalışmamızın amacı:
19 5 1) Periodontitisli ve periodontal sağlıklı bireylerde klinik parametrelerle birlikte dişeti oluğu sıvısında RANKL, OPG, IL-10, IL-1β seviyelerinin belirlenmesi, 2) Cerrahi periodontal tedavinin, DOS ta belirlenen bu sitokinler ve klinik duruma 3 aylık takip süreci sonunda etkisi olup olmadığının belirlenmesi, 3) Deneysel periodontitis modeli oluşturarak, klinik tedaviye ek olarak verilebilecek omega-3 yağ asidi olan DHA nın, alveoler kemik yıkımına etkisini mikro bilgisayarlı tomografi (BT) ve sıçan gingival dokusunda RANKL ın mrna ekspresyonu seviyeleriyle değerlendirilmesidir.
20 6 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Periodontal Hastalıklar: Sement, periodontal ligament, alveol kemiği ve dişetinin oluşturduğu yapıya periodonsiyum denir. Dişi çevreleyen ve destekleyen bu dokuları etkileyen hastalıklara periodontal hastalıklar denmektedir. Amerikan Periodontoloji Akademisi tarafından 1999 da düzenlenen, periodontal hastalıkların sınıflandırılması için yapılan uluslararası çalıştayında, sınıflandırma şu şekilde yapılmıştır: (32) 1. Dişeti Hastalıkları - Plağa bağlı dişeti hastalıkları - Plağa bağlı olmayan dişeti hastalıkları 2. Kronik Peridontitis - Lokalize - Generalize 3. Agresif Periodontitis - Lokalize - Generalize 4. Sistemik Hastalıklarla Birlikte görülen Periodontitis 5. Nekrotizan Periodontal Hastalıklar
21 7 - Nekrotizan ülseratif gingivitis - Nekrotizan ülseratif periodontitis 6. Apseler - Gingival apse - Periodontal apse - Perikoronal apse 7. Endodontik Lezyonlarla İlişkili Periodontitis - Endodontik-periodontal lezyonlar - Periodontal- endodontik lezyonlar 8. Gelişimsel veya Kazanılmış Deformite ve Durumlar - Gingival veya periodontal hastalığa karşı modifiye veya predispoze eden lokalize dişsel faktörler - Dişler çevresindeki mukogingival deformite ve durumlar - Dişssiz bölgelerdeki mukogingival deformite ve durumlar - Okluzal Travma Gingivitis Gingivitis, dişte ataçman kaybı görülmeyen, birleşim epitelinin diş üzerindeki seviyesinin değişmediği, dişetinde klinik iltihabi bulgu
22 8 gösteren bir dişeti hastalığıdır (33).Dişetlerinde kanama, kızarıklık, yüzey pürtüklülüğünde azalma ve ödematöz bir klinik görüntü ile karakterizedir. Dişeti oluğu sıvısında artış ve sondlamada kanama mevcuttur (34). Dişeti kanaması, gingivitiste erken gözlenen ve objektif bir bulgu olduğundan teşhiste önemlidir. Löe ve ark. (35) yaptıkları deneysel çalışmada gingivitisin başlaması ve ilerlemesi ile mikrobiyal dental plağın direkt ilişkisini göstermiştir. İltihabi durumun ilerleyişi, safhalar arasında kesin ayrım yapılamasa da, aşamalar şeklinde rapor edilmiştir (36). Dental plak birikimiyle birlikte, dişetinde kapiller genişlemeler olur ve kan akışı hızlanır. Dişeti oluğu sıvısı miktarı artar. Mikrobiyal uyaran ile lökositler ve endotelyal hücreler uyarılır. Erken lezyonda klinik olarak eritem bulgusu, damar geçirgenliğinde artış, rete peg oluşumu gözlenir. Birleşim epiteline yakın bağ dokusunda baskın olarak lenfosit birikimi ve kollojen yıkımı mevcuttur. Yerleşmiş lezyonda daha çok plasma hücreleri baskındır. Kan damarlarında akış ve venöz dönüş bozulmuştur. Bu da ilerlemiş gingivitisde, dişetlerinde koyu mavimsi bir görüntüye neden olur. Gingivitisde gram pozitif fakültatif ve gram negatif anaerobik bakteriler hemen hemen eşit oranlarda görülmektedir (37). Gram (+) bakteriler arasında S. sanguis, S. mitis, A. viscosus, A. naeslundi ve P. Micros; gram (-) ler arasında ise F. nucleatum, P. intermedia, V. parvula, haemaphilus ve campylobacter türleri yer alır (37) Kronik Periodontitis Daha önce Erişkin Periodontitis olarak da isimlendirilmiş olan kronik periodontitis, ataçman ve kemik kaybı ile ilerleyen kronik iltihabi bir periodontal hastalıktır. Daha sıklıkla erişkin yaşlarda görülür ancak
23 9 belirli bir yaş aralığı olmaması, her yaşta görülebilmesi nedeniyle kronik periodontitis daha evrensel bir tanımlamadır. Kronik periodontitisli hastalarda periodontal cep oluşumu, supra ve subgingival plak birikimi, diştaşı birikimi, kemik ve ataçman kaybı ile bazen cepten süpürasyon gelmesi karakteristik özelliklerdir. İleri vakalarda dişlerde mobilite artışı gözlenir. Sondlamada kanama ve dişeti oluğu sıvısı artışı mevcuttur. Dişetleri eritemli, ödemli görünebileceği gibi, bazı durumlarda fibrotik, kalın dişetleri, durumu maskeleyebilir. Lokalize veya generalize olabilir. Genellikle yavaş ilerleyen, ağrısız bir hastalıktır ancak ilerleme hızı, konak yanıtını etkileyen diabet, sigara tüketimi gibi çevresel ve sistemik faktörlerden etkilenmektedir. Hastalığın ilerlemesi çok yavaş ve devamlı bir şekilde olabileceği gibi, zaman zaman duraksayan ve ilerleyen ataklar şeklinde olabilir (38). Periodontal dokularda, kronik iltihabi hücreler artmıştır. Özgül olmayan immün cevaptan, özgül immün cevaba geçiş söz konusudur. İltihabi hücre infiltrasyonu birleşim epitelinin apikalinde ve lateral yönde bağ dokusunda artmıştır. Periodontal dokularda plasma hücreleri dominanttır (39). P. gingivalis, T. forsythia, P. intermedia, C. rectus, E. Corrodens, F. nucletaum, A. actinoycetemcomitans, P. micros ve T. Denticola kronik periodontitiste yüksek oranda kültüre edilen bakterilerdir (40).C. rectus, P. gingivalis, F. nucletaum, P. intermedia ataçman kaybının devam ettiği aktif alanlarda aktif olmayanlara göre daha fazladır (41) Agresif Periodontitis Agresif periodontitis, daha ileri yaşlarda da rastlansa da, genellikle sistemik olarak sağlıklı 30 yaş altı bireyleri etkileyen, birinci azı/kesici dişleri kapsayan derin cepler ve aşırı kemik yıkımı ile
24 10 karakterizedir. Birinci azılar ve kesiciler dışında iki daimi dişten fazla etkilenme varsa generalize agresif periodontitis, bir tanesi birinci azı olmak üzere, birinci azı/kesici diş hariç en çok iki diş etkilenmişse lokalize agresif periodontitis olarak tanımlanır (42). Derin periodontal cepler görülmesine rağmen, bu duruma sebep olamayacak kadar az miktarda plak mevcuttur. Radyografta çanak şeklinde vertikal kemik kayıpları gözlenir. Kronik periodontitise göre 3-4 kat daha hızlı ilerlediği rapor edilmiştir (43). Agresif periodontitis hastalarında polimorfonükleer lökositlerde ve/veya monositlerde fonksiyonel defektler gösterilmiştir (44,45). Bunun yanında lokalize agresif periodontitis hastalarında monositlerin aşırı PGE 2 üretimine yol açarak yıkımı artırdığı da rapor edilmiştir (46). Agresif periodontitise ailesel yatkınlık olduğu düşünülmektedir (47-49). Lokalize periodontitiste görülen nötrofil bozukluklarının kalıtsal olabildiği de gösterilmiştir (50). Farklı populasyonlarda C. rectus, P. gingivalis, E. corrodens gibi faklı türlerin yoğunluğu belirtilmişse de A. Actinomycetemcomitans ın lokalize agresif periodontitisle birincil ilişkili patojen olduğu düşünülmektedir (51-53) Periodontal Hastalıkların Etiyopatogenez ve İmmünolojisi: Periodontal hastalıklar, patojen mikroorganizmalar, konak yanıtı, çevresel ve sistemik faktörler gibi birçok etkenin neden olduğu çok faktörlü hastalıklardır. Dental biofilmdeki patojen mikroorganizmalar tetiği çeken etken olsa da, bu mikroorganizmalara karşı oluşan konak kaynaklı immün yanıt, hastalığın ilerlemesi ve şiddetinde önemli rol oynar.
25 11 Oral kavitede yaklaşık 700 farklı bakteri türü tanımlanmıştır ve dental plak örneklerinden yaklaşık tür izole edilebilir (54).A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, T. forsythia, T. denticola, P. intermedia, F. nucleatum, E. corrodens, C. rectus, P. micra (daha önce Peptostreptococcus micros) ve S. intermedius bunlardan periodontitiste en sık izole edilen türlerdir. P. gingivalis, T. forsythia ve T. denticola, kırmızı kompleksi oluştururlar ve kronik periodontitiste önemli yer tutarlar (55). Özellikle P. gingivalis in, fimbria, hemaglutinin, kapsül lipopolisakkaritleri, peptidazları ve proteazları gibi kuvvetli virulans faktörleri bulunur ve doku yıkımına neden olur (56). PMNL lerin transepitelyal migrasyonunu engeller ve sitokin yıkımına yol açar (57,58). A. actinomycetemcomitans ın 5 farklı serotip ve çeşitli klonları mevcuttur. Lökotoksin, proteaz, kollojenaz salgılar ve apoptozu indükler (59). Lökotoksin, patojenitesinde önemli rol oynamaktadır. Her iki bakteri de periodontal dokulara invaze olabilmektedir. Biofilmdeki mikroorganizmalar immün sistem mekanizmalarını harekete geçirerek dişeti dokusunda iltihabi yanıtı başlatır. Gingivitiste oluşan doğal bağışık cevap, periodontal hastalıklarda oluşan iltihabi yanıtın başlangıcıdır. Mast hücreleri, yüzeylerinde mevcut olan kompleman reseptörlerinin uyarılmasıyla, histamin, heparin, eosinofil ve nötrofiller için kemotaktik faktör salgılarlar. Lökositlerin transendotelyal göçünü başlatabilmek için, endotel hücrelerine sinyal verirler. Bakteriyel uyaranla endotel aralıklarından dokuya geçen lökositler, bakterinin bulunduğu alana hareket ederek (kemotaksis) fagositoz olayına başlarlar. Hızlı ve akut oluşan iltihabi yanıtla problem çözülemezse, lenfosit ve makrofajların lokal dokulara göçüyle karakterize kronik iltihap safhası başlar. Kronik periodontitis de, kronik inflamatuar bir hastalıktır.
26 12 Kazanılmış bağışıklıkta (özgül bağışıklık) T ve B hücreleri, dendritik hücreler, monosit/makrofajlar önemli rol oynar. B hücreleri hücre dışı antijenlerin kontrolünden sorumludurlar. B hücreleri kendisine antijen sunulmasına gerek kalmadan, B hücre reseptörleri (BHR) ile doğrudan antijene bağlanır. Antijeni parçalayarak T hücrelerine sunarlar. Antijene maruz kalmadan önce immünglobulin M (IgM) salgılanır. Antijene maruziyetten sonra bazı B hücreler IgM salgılamak üzere plasma hücrelerine dönüşürler. Bazıları ise T hücre varlığında hafıza B hücrelere dönüşürler. Antijenle ikinci karşılaşmada hafıza B hücreleri de uygun antikoru salgılarlar. İmmünoglobulinlerin bilinen bir antijene bağlanmasıyla antikorlar oluşur. T hücreleri taşıdıkları T hücre antijen reseptörleri (THR) ile antijen sunucu hücrelerin yüzeylerinde bulunan MHC sınıf I ve MHC sınıf II molekülleri sayesinde antijeni tanırlar. T hücreleri CD4 ve CD8 koreseptörlerini taşıyıp taşımadıklarına göre sınıflandırılırlar. CD4 koreseptörleri, antijen sunucu hücreler olan dendiritik hücreler (DH), makrofajlar ve B hücreleri üzerinde bulunan MHC sınıf II moleküllerine bağlanırlar. Bunlar yardımcı T hücrelerdir (Ty). CD8 (+) T hücreler ise tüm hücrelerde mevcut olan MHC sınıf I moleküllerini tanırlar. Bunlar sitotoksik T hücrelerdir; bakteri, mantar, virüs gibi hücre içi antijenlerin kontrolünden sorumludurlar. T hücrelerinin aktivasyonu, bunların çoğalma ve farklılaşmalarına neden olur. IL-2 bu süreci destekler. CD4+ T hücreler çeşitli fenotipik alt gruplar oluşturmak için farklılaşırlar. Ty0 fenotipine dönüşen T hücreler, hem B hücreleri, hem de sitotoksik T hücreleri uyarabilen sitokinler salgılarlar. Ty0, makrofajlar, DH ler, doğal öldürücü hücreler gibi ortamdaki diğer hücrelerden gelen uyaranlarla Ty1 ve Ty2 fenotiplerine farklılaşır. Yüksek IL-12, seviyesi Ty1 e, düşük seviyeleri ise Ty2 ye faklılaşmayı uyarır. IFN-γ da Ty1 oluşumunu indükleyerek hücresel
27 13 bağışık yanıta yol açarken, Ty2 oluşumunu bloke eder. IL-4 ve IL-10 da Ty2 oluşumunu uyararak daha çok humoral bağışık yanıtı destekler, Ty1 i bloke eder (60). T yardımcı hücre alt grupları arasındaki dengenin periodontal hastalığın immün kontrolünde etkili olduğu düşünülmektedir (60,61). Bu hücrelerden salgılanan sitokinlerin dengesi, cevabın yıkıma yönelik mi yoksa koruyucu bir cevap mı olacağını belirleyerek, periodontal dokularda oluşan yıkımı kontrol eder Sitokinler Sitokinler, hem doğal hem de kazanılmış bağışık yanıtta rol oynayan hücreler tarafından salgılanan, hücreler arasında sinyal alışverişini sağlayan, çözünmüş yapıdaki proteinlerdir. Hücrelerin çoğalma ve farklılaşması (örneğin T hücre farklılaşması), iltihabi cevabın başlaması ve düzenlenmesi gibi birçok önemli görevleri vardır. Farklı hücreler arasında sinyalizasyonu sağladıkları gibi kendi salgılandıkları hücrelere de etki ederler. Bağışıklık sistem hücrelerinden salgılanmalarının yanında, dokuda yer alan epitel, endotel hücreleri ve fibroblastlardan da salgılanırlar. Periodontal hastalık da dahil olmak üzere, Romatoid Artrit (RA) ve benzeri birçok kronik inflamatuar hastalığın patogenezinde önemli rol oynarlar (1). İnterlökinler, primer olarak lökositlerle, inflamatuar süreçte yer alan epitel, endotel hücreleri ve fibroblastlar arasında iletişimi sağlayan düşük molekül ağırlıklı bir sitokin grubudur. Yirmiden fazla interlökin tanımlanmıştır (62). Bunların bir kısmı proinflamatuar yani inflamasyonu tetikleyici, bir kısmı da, antiinflamatuar yani inflamasyonu baskılayıcı sitokinlerdir. Periodontal dokuların immünolojisinde sıkça çalışılmış olan, başlıca proinflamatuar ve antiinflamatuar sitokinler şunlardır:
28 14 Proinflamatuar sitokinler: IL-1 TNF-α IL-8 IL-12 IL-6 IL-2 IL-17 IL -18 IFN-γ Antiinflamatuar sitokinler: IL-1ra IL-4 IL-10 IL-13 IL-11 TGF-β (Transforme edici büyüme faktörü - β)
29 15 Konak cevabının hem dişeti dokusunda, hem de invaziv olmayan bir yöntem olan dişeti oluğu sıvısının elde edilmesiyle incelenmesi periodontal hastalıkların diagnoz ve etiyopatogenezi açısından önemli bilgiler sunmuştur. Dişeti oluğu sıvısında bulunan sitokinler, enzimler, glikoproteinler, antikorlar ve daha birçok biyokimyasal medyatörleri belirleyebilmek için hibridizasyon, akış sitometre, ELISA, GZ-PZR gibi metodlar kullanılarak birçok deneysel yöntem geliştirilmiştir (63).Gingival sağlık durumunda serum menşeyli transüdal sıvı olarak cepten akışı bulunan DOS dişeti iltihabı ile birlikte eksudaya dönmektedir (64). Cep epitelindeki inflamasyon ve damarsal geçirgenliğin artmasıyla, DOS miktarında da artış gözlenmektedir. İçeriği üç ana başlık altında toplanabilir: (65) 1- Konak kaynaklı enzimler ve inhibitörleri (örn; alkalen fosfataz, myeloperoksidazlar, kollojenazlar vb.) 2- Doku yıkım ürünleri (örn; glikozaminoglikanlar, osteokalsin, osteopontin, pridinolin kroslinkleri vb.) 3- İnflamatuar medyatörler ve konak cevabını değiştiriciler (örn; çeşitli sitokinler, antikorlar, PGE 2 vb.) İnterlökin 1 ve Periodontal Hastalıklar: IL-1 protein ailesi IL-1a, IL-1β, IL-1ra ve IL-18 i de içeren dokuzdan fazla proteinden oluşur (66,67). IL-1a, IL-1β özgül bir reseptöre bağlanarak agonist çalışırlar. IL-1ra ise, aynı reseptöre antagonist bağlanır. Patolojik durumlarda birçok hücre IL-1 üretimi yapsa da, esas olarak monositler ve lenfositler tarafından salgılanmaktadır. Lipopolisakkarit, endotoksin gibi mikrobiyal ürünler IL-1 salınımını stimüle eder. Ayrıca IL-1 in kendisi de makrofajlardan kendi salınımını indükler.
30 16 Hedef hücreler üzerindeki etkisini, hücre membranındaki IL-1RI ve IL-1RII reseptörleri yoluyla göstermektedir (68). Etkileri, IL-1RI reseptörünün antagonisti olan IL-1ra tarafından bloke edilebilir (69). İnterlökin-1 otoimmün ve inflamatuar hastalıklarla ilişkili genlerin ekspresyonunu stimüle eden çok fonksiyonlu bir sitokindir. Prostoglandin E2, IL-6, TNF-a gibi sitokinler, kemokinler ile nitrik oksit sentetaz, matriks metalloproteinazlar (MMP) gibi birçok effektör proteinin ekspresyonunu uyararak immün regülasyonda önemli rol oynar (70). IL-1 güçlü bir proinflamatuar sitokin olup endotel hücrelerinden selektin ekspresyonunu stimüle ederek PMNL lerin transendotelyal geçişini hızlandırır ve erken inflamatuar yanıtta önemli fonksiyona sahiptir. Lökositler için kemoatraktan olan IL-1, antijen sunucu hücreler ile T ve B lenfositlerini direkt veya dolaylı olarak uyarabilir (2). Kronik inflamatuar hastalıklarda önemli rol oynayan Ty hücreleri aktive eder. (2,71). IL-1 in sahip olduğu biyolojik aktiviteler, romatoid artrit, periodontitis gibi kronik iltihabi hastalıkların patogenezinde sıkça araştırılmasına neden olmuştur. Patalojik durumlarda, MMP aktivasyonu ile hem bağ dokusu yıkımına, hem de osteoklast aktivasyonununa neden olarak kemik yıkımına yol açar (72). Dişeti fibroblastları IL-1 ile stimüle edildiğinde salgıladıkları kollojenaz miktarı artarken, serbest TIMP (matriksmetalloproteinazların doku inhibitörü) miktarının azaldığı gözlenmiştir (73,74). Deneysel ve klinik çalışmalar, IL-1β nın periodontal hastalıkların patogenezindeki önemini ortaya koymuştur. Rekombinant insan IL-1β, ligatürle oluşturulan periodontitis modelinde sıçanlara uygulandığında, 2 hafta sonunda, kemik kaybının kontrol grubuna göre daha fazla
31 17 olduğu gözlenmiştir (75). Dişeti oluğu sıvısında artmış IL-1 seviyesi, gingivitis oluşumu ve şiddetli periodontitis ile ilişkili bulunmuştur (3). Şiddetli kronik periodontitis hastalarında IL-1β artışıyla birlikte, azalmış IL- 1ra seviyeleri gözlenmiştir (76). Ek olarak, aktif periodontal lezyonlarda, yani ilerleyen kemik ve ataçman kaybının gözlendiği durumlarda, inaktif alanlara göre IL-1β düzeyi yüksek bulunmuştur (76). Periodontal indeksler ve DOS taki IL-1β seviyesinin değerlendirildiği bir çalışmada, IL-1β seviyesi kemik kaybı ve periodontal CD ile ilişkili bulunmuştur (77,78). Benzer sonuç ve ilişkiler dişeti IL-1β değerleri için de gösterilmiştir (78,79). Periodontal hastalıklarda artmış seviyelerde görülmesinin yanısıra, biyofilm uzaklaştırılıp, klinik durum iyileştiğinde IL-1β düzeylerinde azalma gözlenmiştir (80). Deneysel çalışmalarda, IL-1, inhibe edildiğinde, ataçman ve kemik kaybı, inflamatuar hücre miktarı anlamlı olarak azaldığı saptanmıştır (4,5). Dişeti iltihabını ve kanamayı, periodontal cebi, yumuşak doku ve kemik yıkımını ortadan kaldırmaya yönelik cerrahi ve cerrahi olmayan periodontal tedavilerin uygulanmasının DOS ta proinflamatuar sitokin seviyelerini değiştirdiği bilinmektedir (81,82). Sattari ve ark. (83) 20 kronik periodontitisli bölgeye, periodontal flep cerrahisi uygulamışlar ve DOS örneklerinde flep cerrahisi sonrası IL-1β konsantrasyonlarının azaldığını tespit etmişlerdir. Generalize agresif periodontitis hastalarında yapılan diğer bir çalışmada cerrahi olmayan periodontal tedaviler sonrasında DOS ta IL-1β düzeylerinde azalma gözlenirken, IL- 10 seviyesinde artış saptanmıştır (84). Tüm bu çalışmalar ve verileri, IL-1β nın periodontal hastalıkların patogenezindeki rolüne ışık tutmakta ve hastalıkların teşhisinde,
32 18 şiddetinin saptanmasında ve tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde önemli bir parametre olabileceğini göstermektedir IL-10 ve Periodontal Hastalıklar İnterlökin-10 immünsüpresif etkileri bulunan pleiotropik bir sitokindir (85). Aktive T ve B lenfositlerden, özellikle de monosit/makrofajlardan salgılanır. IL-1, IL-6, IL-8 ve TNF de dahil olmak üzere monosit kaynaklı proinflamatuar sitokinleri inhibe eder ve LPS ile stimüle edilmiş PMNL lerde IL-1ra nın üretimini arttırır (7). Özellikle de Ty 2 lenfositlerden salgılanırak, Ty 1 hücre klonlarından ve aktive makrofajlardan sitokin üretimini baskıladığı bildirilmiştir (86,87). İnterlökin-10 un antiinflamatuar ve immünsüpresif etkileri farklı hücre tiplerinde in vivo olarak gösterilmiştir (88,89). IL-10 eksikliğinde, bakteri kaynaklı kronik inflamatuar durumlara karşı konağın duyarlılığı artabilir (90). Hayvan çalışmaları, bağ dokusu yıkımıyla karakterize, kronik iltihabi bir hastalık olan artiritin ilerleme hızının, IL-10 un antiinflamatuar etkisiyle yavaşlatılabileceğini göstermiştir (8,9). Bu etkilerinden dolayı IL-10 un akut iltihabi yanıtın başlamasını ve ilerlemesini sınırlayan, düzenleyici bir rolü olduğu düşünülmektedir. Metalloproteinazların üretimini inhibe ederek, ve makrofajlardan metalloproteinazların inhibitörlerinin üretimini arttırarak doku yıkımının engellenmesine de yardımcı olur (91). IL-10 DOS ta sağlıklı ve periodontal hastalıklı bölgelerden izole edilebilmekte, ancak saptanabilme oranı cep derinliğine ve farklı klinik durumlara göre değişkenlik gösterebilmektedir (82,92,93). Toker ve arkadaşlarının (93) agresif periodontitis hastalarında yaptığı çalışmada, IL-10 tespit edilme sıklığı, 4-6 mm arasındaki ceplerde %57.5, 3 mm den
33 19 küçük olanlarda %26.7, sağlıklı grupta %33.3 olarak bulunmuştur. Başka bir çalışmada, kronik periodontitis hastalarında bu oran %43 bulunurken, sağlıklı grupta hiç tespit edilememiştir (82). Cep derinliğinin 4-6 mm arasında olduğu bölgelerde IL-10 konsantrasyonu, 3 mm den küçük olanlara göre daha fazladır. Bunlara karşılık Goutoudi ve ark. (92) tarafından yapılan bir çalışmada, DOS ta sağlıklı bölgelerde, kronik periodontitisli bölgelere kıyasla IL-10 konsantrasyonu yüksek saptanırken, total IL-10 değerleri benzer bulunmuştur. Dişeti dokusunda yapılan başka bir incelemede, IL-10 mrna ekspresyonları kronik periodontitisli hastaların dişeti dokularında, istatistiksel olarak anlamlı olmasa da, sağlıklı dokulara kıyasla daha yüksek saptanmıştır (94). Tedaviye yanıt değerlendirildiğinde, IL-10 seviyelerindeki değişimler konusunda da yine farklı sonuçlar mevcuttur. Toker ve ark.(93) ile Oliveira ve ark.(84) agresif periodontitis hastalarında cerrahi olan ve olmayan periodontal tedaviler sonucu DOS ta IL-10 düzeylerinde fark gözlememişlerdir. Benzer sonuçlar kronik periodontitis hasta gruplarında da tespit edilmiştir (92). Başka bir çalışmada ise, tek seansta tüm çene derin diştaşı temizliği ve kök düzeltmesinden sonra üçüncü ayda IL-10 seviyelerinde artış saptanmıştır (95). Periodontal patogenezde IL-10 un önemi hayvan çalışmalarıyla da kanıtlanmıştır. IL-10 un, P. gingivalis ile oluşturulmuş periodontal hastalıkta, Ty 1 yolunu baskılayarak, alveoler kemik yıkımını engellediği saptanmıştır (96). Periodontitisle benzer patogeneze sahip artrit modellerinde, IL-10 yoksun farelerde daha şiddetli yıkım potansiyeli gözlenmiştir (97,98). IL-10 un rapor edilmiş, in vitro ve in vivo güçlü antiinflamatuar ve immünolojik etkileri göz önünde bulundurulduğunda, periodontal yıkımı mevcut hastalarda giderek daha fazla araştırılmaktadır.
34 Osteoimmünoloji: İmmün Sistem ve Kemik İlişkisi Kemik dokusu, kaslara ve organlara yapısal bütünlük sağlamakla birlikte, kırmızı ve beyaz kan hücrelerinin üretimi, kalsiyum ve fosfatın depolanması gibi birçok önemli fonksiyonu olan mineralize bağ dokusudur. Kemik metabolizmasının düzeni, ömür boyu sürmekte olan, olgunlaşmış kemiğin yıkımı ve yeni kemik oluşumuyla karakterize bir dengeyle sağlanır. Bu dengenin çeşitli faktörler nedeniyle bozulmasıyla, osteoporoz, osteopetroz, Paget hastalığı gibi metabolik kemik hastalıkları ortaya çıkmaktadır (15). Günümüzde, anormal kemik metabolizmasıyla ilgili hastalıkları anlayabilmek için artık immün sistem ve kemik metabolizması birlikte değerlendirilmektedir. Kemik ve immün sistem arasındaki temel ilişkiler şu şekilde sayılabilir: (99) 1- Kemiği oluşturan osteoblast hücreleri, tüm kan ve immün sistem hücrelerinin köken aldığı hematopoetik kök hücre nişlerinin kritik bir düzenleyicisidir. 2- Kemiği rezorbe eden hücreler olan osteoklastlar ile immün sistem hücrelerinden monosit/makrofajlar, kemik iliğinde aynı hematopoetik öncü hücreden köken almaktadır. 3- İmmün sistemde rol oynayan sitokin, kemokin, büyüme faktörü gibi birçok medyatör, aynı zamanda osteoblast ve osteoklast aktivitesini de düzenlemektedir. 4- Romatoid artrit, iltihabi bağırsak hastalığı, periodontal hastalık gibi patolojik durumlarda osteoklastlar ve aktive immün sistem hücreleri; sitokinler, reseptörler, transkripsiyon faktörleri gibi düzenleyici molekülleri ortak kullanmaktadırlar.
35 21 Osteoklast oluşumunu ve aktivasyonunu düzenleyen mekanizmalar RANKL (receptor activator of nuclear factor k-β ligand)/rank (receptor activator of nuclear factor k-β) sinyal sistemi ile daha anlaşılır bir hale gelmiştir ve belirlenenkısaltma bu sitokin için kabul gören terminolojik isim olarak beyan edilmiştir (10). RANKL, osteoblastlar ve aktive T hücrelerde membrana bağlı olarak bulunan veya başta aktive T hücre olmak üzere başka hücrelerden de salınan homotrimerik bir proteindir (11,12). Salınan protein, proteolitik parçalanma veya alternatif bölünmeyle membran formundan ortaya çıkmaktadır (13). Lenf bezlerinden, timustan, akciğerlerden, sinoviyal hücrelerden, az miktarlarda dalak ve kemik iliği gibi farklı dokulardan da salgılanır (12). Hamile farelerde meme bezi lobüllerindeki epitelyal hücrelerden salgılandığı da gösterilmiştir ve laktasyon sırasında süt üretimi için bu hücrelerin hiperplazisinde rol almaktadır (100). Ek olarak RANKL dan genetik olarak yoksun farelerde lenf bezlerinin oluşmadığı gözlenmiştir. Lenfosit farklılaşmasında defektler tespit edilmiştir (101). RANKL ın tümör hücrelerinin migrasyonu ve kemik metastazları üzerine etkileri de mevcuttur (102). RANKL ın hem osteoklast farklılaşmasına olan direkt etkisi hem de T hücreler gibi immün sistem hücrelerinden salınarak immünolojik fonksiyonlarının olması sebebiyle, RANKL/RANK ve antagonist reseptörü olan osteoprotegrin (OPG), immün sistem ile kemik metabolizması arasındaki yakın ilişkinin anahtar düzenleyicileri olarak düşünülmektedir. RANK da, RANKL gibi TNF reseptör süperailesinden, homotrimerik bir transmembran proteinidir ve RANKL ın biyolojik olarak aktif reseptörüdür. Osteoklast prekürsörleri (OCP) ve olgun osteoklastlar ile dendritik hücreler üzerinde bulunmaktadır (14). Meme bezlerindeki epitelyal hücrelerden, metastaz potansiyeli yüksek olan prostat ve meme kanser hücrelerinde de eksprese edilmektedir (103,104). RANK
36 22 yoksun farelerde de, RANKL yoksun farelerdeki gibi, osteoklast oluşumu gözlenmemesi, RANKL ın osteoklastlar tarafından eksprese edilen RANK a spesifitesini doğrulamaktadır (14). Nadir bir otozomal dominant kemik hastalığı olan ailesel ekspansil osteoliz hastalığı, RANK ta tespit edilen fonksiyonel mutasyonlarla ilişkili görülmüştür (105). OPG, osteoklastogenezi inhibe edici faktör olarak da bilinen, primer olarak osteoblastlardan salınan bir proteindir. RANKL a bağlanmak için RANK ile yarışan, RANKL ın antagonist reseptörüdür. Osteoblastlardan RANKL ekspresyonunu uyaran birçok faktör, aynı zamanda OPG salınımını da düzenlemektedir (106). Karşıt görüşler olsa da, genellikle RANKL ekspresyonu artınca, OPG salınımı azalır veya RANKL kadar artmaz, RANKL/OPG oranı osteoklastogenez yönüne doğru kayar (12,107). Farelerde yapılan bir çalışmada B hücrelerinin, kemik iliğindeki OPG üretiminin %64 ünden sorumlu olduğu ve B hücre defekti olan farelerin osteoporotik olmasının bunu desteklediği düşünülmektedir (108).
37 23 Şekil 2.1. RANKL/RANK/OPG sistemi RANKL, RANK ile bağlandığında, osteoklast farklılaşmasına yol açan sinyal iletimini başlatır. Olgun osteoklastlarda da RANK yoluyla yine kemik yıkıcı aktiviteyi uyarır. Osteoblast tlar tarafından salgılanan OPG ise, RANKL a bağlandığındaa osteoklastogenezz ve osteoklast aktivasyonları inhibe olmaktadır (Şekil 2.1) (15). İltihabi kronik kemik hastalıklarında, bu b üçlü sistemin dengesi önemli rol oynamaktadır. Ek olarak, çeşitli mekanizm malarla, sitokinler OCP leri ve osteoklastları uyarmaktadır lerin başında IL-1β bu faktörlerden biri olarak tanımlanmıştır (109). Vitamin D 3,PGE 2, paratiroid hormon ve IL-1, IL-6, IL-11, IL-17, TNF-α gibi T lenfosit kaynaklı sitokinler de RANKL ekspresyonunu arttırırlar (15,110). İltihabi kemik yıkımı olduğu durumlarda, aktive T lenfositlerin de fazlaca RANKLL salgılamasıyla, kemik yıkımının şiddetlendiği düşünülmektedir (16). Osteoimmünoloji
38 24 kavramının ortaya çıkmasında T lenfosit RANKL ilişkisi rol oynamaktadır (15,16). İn vitro hücre kültüründe aktive T hücrelerin RANKL yoluyla osteoklastogenezi direkt uyardığı gösterilmiştir (18,111). T hücrelerin sistemik aktivasyonu in vivo olarak RANKL bağımlı osteoklastogenezde artışa neden olmuştur. T hücrelerin in vitro ve in vivo olarak gözlenen bu etkileri OPG uygulamasıyla engellenebilmiştir (111). T hücrelerden genetik olarak yoksun farelerin normal kemik yapıya ve diş sürmesine sahip olması T lenfositlerin fizyolojik normal kemik yapım-yıkım döngüsünde değil, patolojik durumlarda RANKL salgılamasının artmasıyla etkili olduğunu düşündürmektedir (101,112). Osteopetrotik fenotipte RANKL yoksun farelerde, transgenik olarak sadece T/B lenfositlerinden RANKL salınımı sağlandığında, durumun düzeldiği gözlenmiştir (99). Kronik inflamatuar bir yıkımın gözlendiği romatoid artrit lezyonlarından izole edilen T lenfositlerde RANKL mrna tespit edilmiştir (18). Teng ve ark.(19) A. actinomycetemcomitans ile enfekte agresif periodontitis hastalarından T lenfositleri izole etmişlerdir ve T lenfositlerin A. actinomycetemcomitans a karşı RANKL eksprese ettiğini görmüşlerdir. A. actinomycetemcomitans ile oral olarak enfekte edilen sıçanlara, hastalardan alınan T lenfositlerin transferi ile şiddetli kemik yıkımı gözlenmiştir. Kemik yıkımının OPG ile baskılanabilmesi, transfer edilen T hücrelerden salınan RANKL ın yıkımı uyarmış olabileceği görüşünü desteklemiştir (19) Periodontal Hastalıklar ve RANKL/RANK/OPG Kronik inflamatuar bir hastalık olan periodontitislerde, patojene karşı konağın verdiği karmaşık bir immün yanıt sonucu kollajen ve alveol kemiği yıkımı görülmektedir. Periodontitisi karakterize eden inflamatuar yanıtla birlikte, bu hastalıkta kemik yıkımı görülmesi,
39 25 patogenezle ilgili araştırmaların osteoimmünoloji disiplini çatısında yerini almasına neden olmuştur. Periodontitiste, gingival dokularda lenfosit (T ve B lenfositler), makrofaj ve nötrofil infiltrasyonu görülür ve hastalığın patogenezini anlayabilmek için bu inflamatuar hücrelerin stromal hücrelerle (osteoblastlar, periodontal ligament ve gingival fibroblastlar) ilişkisini anlayabilmek önemlidir. Makrofajlar ve T lenfositler, IL-1, IL-6, TNF-α, PGE 2 gibi osteoblastlardan RANKL üretimini uyaran sitokinler salgıladığı gibi, T lenfositler direkt RANKL salgılayarak da osteoklast farklılaşmasını uyarabilir (17). Periodontal hastalıklarda bu sitokinler ve özellikle de IL-1 sıkça çalışılmıştır (3,75,76,82,84,113). Periodontitisli dokularda RANKL mrna ekspresyonu incelendiğinde, RANKL + alanlar, RANKL - alanlara göre daha derin periodontal cebi olan bölgelerdir, yani kemik yıkımının daha fazla olduğu bölgelerdir (16). Liu ve ark. (114) da, ilerlemiş periodontitiste, orta şiddette veya sağlıklı olan gruba göre RANKL mrna ekspresyonunu daha fazla saptamışlardır. Hücresel düzeyde RANKL ın nereden salgılandığını anlayabilmek için in situ hibridizasyon yapılması sonucu, temel olarak lenfositlerden ve makrofajlardan salgılandığını rapor etmişlerdir. Başka bir çalışmada kemik kaybına komşu granülasyon dokusunda, sağlıklı dişeti dokusuna kıyasla daha fazla RANKL proteini tespit edilmiştir (22). OPG proteini daha çok sağlıklı dokuda ve epitel ile ilişkili bulunurken, RANKL T lenfositler ile ilişkili bulunmuştur. Kawai ve ark. (23) kronik periodontitisli ve sağlıklı dokulardan aldıkları örneklerde, doku homojenatları oluşturarak ELISA ile çözünebilir RANKL ve OPG seviyelerini değerlendirdikleri araştırmada, RANKL konsantrasyonu hastalıklı dokuda daha fazla bulunmuştur ve cep derinliği ile pozitif korelasyon saptanmıştır. OPG konsantrasyonu iki grup arasında farklılık göstermemiştir. RANKL ın en
08.11.2008 VİTAMİN D VE İMMÜN SİSTEM VİTAMİN D
VİTAMİN D VE İMMÜN SİSTEM VİTAMİN D Vitamin D ve İmmün Sistem İnsülin Sekresyonuna Etkisi Besinlerde D Vitamini Makaleler Vitamin D, normal bir kemik gelişimi ve kalsiyum-fosfor homeostazisi için elzem
DetaylıBuzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi. Sayı:2013/Rm-37 Sayfa:205-210
Buzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi Sayı:2013/Rm-37 Sayfa:205-210 KONU İLGİ Buzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi Besleme TERCÜME VE DERLEME Ürün Müdürü Esra ÇINAR
DetaylıAraştırma Notu 15/177
Araştırma Notu 15/177 02 Mart 2015 YOKSUL İLE ZENGİN ARASINDAKİ ENFLASYON FARKI REKOR SEVİYEDE Seyfettin Gürsel *, Ayşenur Acar ** Yönetici özeti Türkiye İstatistik Kurumu (TÜİK) tarafından yapılan enflasyon
DetaylıLENFOMA NEDİR? Lenfoma lenf dokusunun kötü huylu tümörüne verilen genel bir isimdir.
LENFOMA LENFOMA NEDİR? Lenfoma lenf dokusunun kötü huylu tümörüne verilen genel bir isimdir. LENF SİSTEMİ NEDİR? Lenf sistemi vücuttaki akkan dolaşım sistemidir. Lenf yolu damarlarındaki bağışıklık hücreleri,
DetaylıHücre zedelenmesi etkenleri. Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015
Hücre zedelenmesi etkenleri Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015 Homeostaz Homeostaz = hücre içindeki denge Hücrenin aktif olarak hayatını sürdürebilmesi için homeostaz korunmalıdır Hücre zedelenirse ne olur? Hücre
DetaylıSağlık Bakanlığından Muaf Hekimin Ünvanı - Adı Soyadı. Bildiriyi Sunacak Kişi Ünvanı - Adı Soyadı. Bildiriyi Sunacak Kişi Kurumu
Sağlık Bakanlığından Muaf Hekimin Ünvanı - Adı Soyadı Dr. Asım Armağan Aydın Bildiriyi Sunacak Kişi Ünvanı - Adı Soyadı Dr. Asım Armağan Aydın Bildiriyi Sunacak Kişi Kurumu antalya EAH Çalışmaya Katılan
DetaylıYAYGIN ANKSİYETE BOZUKLUĞU OLAN HASTALARDA NÖROTİSİZM VE OLUMSUZ OTOMATİK DÜŞÜNCELER UZM. DR. GÜLNİHAL GÖKÇE ŞİMŞEK
YAYGIN ANKSİYETE BOZUKLUĞU OLAN HASTALARDA NÖROTİSİZM VE OLUMSUZ OTOMATİK DÜŞÜNCELER UZM. DR. GÜLNİHAL GÖKÇE ŞİMŞEK GİRİŞ Yaygın anksiyete bozukluğu ( YAB ) birçok konuyla, örneğin parasal, güvenlik, sağlık,
DetaylıYAZILI YEREL BASININ ÇEVRE KİRLİLİĞİNE TEPKİSİ
YAZILI YEREL BASININ ÇEVRE KİRLİLİĞİNE TEPKİSİ Savaş AYBERK, Bilge ALYÜZ*, Şenay ÇETİN Kocaeli Üniversitesi Çevre Mühendisliği Bölümü, Kocaeli *İletişim kurulacak yazar bilge.alyuz@kou.edu.tr, Tel: 262
DetaylıHEPATİT C SIK SORULAN SORULAR
HEPATİT C SIK SORULAN SORULAR Hepatit C nedir? Hepatit C virüsünün neden olduğu karaciğer hastalığıdır. Hepatit C hastalığı olarak bilinir ve %70 kronikleşir, siroz, karaciğer yetmezliği, karaciğer kanseri
Detaylı3- Kayan Filament Teorisi
3- Kayan Filament Teorisi Madde 1. Giriş Bir kas hücresi kasıldığı zaman, ince filamentler kalınların üzerinden kayar ve sarkomer kısalır. Madde 2. Amaçlar İnce ve kalın filamentlerin moleküler yapı ve
DetaylıD VİTAMİNİ TARİHSEL BAKI 01.11.2008. 25-D vitamini miktarına göre değişir. öğünde uskumru yesek de, böbrekler her
VİTAMİN BİYOKİMYASI D VİTAMİNİ BU BÖLÜMDE ANLATILACAK KONULAR: Tarihsel Bakış D vitamininin kimyasal ve biyolojik fonksiyonları Besin kaynakları Hazırlayan: V. Murat BOSTANCI Toksisite 1 2 TARİHSEL BAKI
DetaylıRomatizmal Ateş ve Streptokok Enfeksiyonu Sonrası Gelişen Reaktif Artrit
www.printo.it/pediatric-rheumatology/tr/intro Romatizmal Ateş ve Streptokok Enfeksiyonu Sonrası Gelişen Reaktif Artrit 2016 un türevi 1. ROMATİZMAL ATEŞ NEDİR? 1.1 Nedir? Romatizmal ateş, streptokok adı
DetaylıEmilebilir, Mikro gözenekli Doğal Epitelyum Eşdeğeri Sentetik Yanık ve Yara Tedavi Ürünü GEÇİCİ DERİ EŞDEĞERİ
Emilebilir, Mikro gözenekli Doğal Epitelyum Eşdeğeri Sentetik Yanık ve Yara Tedavi Ürünü UYGULAMA VİDEOSU LİTERATÜR GEÇİCİ DERİ EŞDEĞERİ SUPRATHEL Geçici Deri Eşdeğeri İle Yenilikçi Yanık ve Yara Tedavisi
DetaylıÖdem, hiperemi, konjesyon. Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015
Ödem, hiperemi, konjesyon Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015 1 Hemodinamik bozukluklar Ödem Hiperemi / konjesyon Kanama (hemoraji) Trombüs / emboli İnfarktüs Şok 2 Hemodinamik bozukluklar Ödem 3 Ödem Tanım: İnterstisyel
DetaylıBUĞDAY RUŞEYMİ (WHEAT GERM)
BUĞDAY RUŞEYMİ (WHEAT GERM) Buğday rüşeymi buğday başağının alt kısmında bulunan embriyodur. Buğdayın 1 tonundan sadece 1 kilogram rüşeym elde edilebilmektedir. Rüşeym özel yöntemlerle elde edilmediği
Detaylı1 OCAK 31 ARALIK 2009 ARASI ODAMIZ FUAR TEŞVİKLERİNİN ANALİZİ
1 OCAK 31 ARALIK 2009 ARASI ODAMIZ FUAR TEŞVİKLERİNİN ANALİZİ 1. GİRİŞ Odamızca, 2009 yılında 63 fuara katılan 435 üyemize 423 bin TL yurtiçi fuar teşviki ödenmiştir. Ödenen teşvik rakamı, 2008 yılına
DetaylıTürkiye Ekonomi Politikaları Araştırma Vakfı Değerlendirme Notu Sayfa1
Sağlık Reformunun Sonuçları İtibariyle Değerlendirilmesi 26-03 - 2009 Tuncay TEKSÖZ Dr. Yalçın KAYA Kerem HELVACIOĞLU Türkiye Ekonomi Politikaları Araştırma Vakfı Türkiye 2004 yılından itibaren sağlık
DetaylıÇALIŞAN SAĞLIĞI BİRİMİ İŞLEYİŞİ Hastanesi
KİHG/İŞL-005 19.08.2009 07.08.2012 2 1/8 GÜNCELLEME BİLGİLERİ Güncelleme Tarihi Güncelleme No Açıklama 11.11.2009 1 Belge içeriğinde ve belge numarasında değişiklik yapılması 07.08.2012 2 Komite, başlık,
DetaylıDÜNYA KROM VE FERROKROM PİYASALARINDAKİ GELİŞMELER
DÜNYA KROM VE FERROKROM PİYASALARINDAKİ GELİŞMELER Dünyada üretilen krom cevherinin % 90 ının metalurji sanayinde ferrokrom üretiminde, üretilen ferrokromun da yaklaşık % 90 ının paslanmaz çelik sektöründe
DetaylıTarifname SARKOPENİ NİN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR KOMPOZİSYON
1 Tarifname SARKOPENİ NİN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR KOMPOZİSYON Teknik Alan Buluş, sarkopeni nin tedavisine yönelik oluşturulmuş bir kompozisyon ile ilgilidir. Tekniğin Bilinen Durumu Günümüzde sarkopeni,
DetaylıSÜREÇ YÖNETİMİ VE SÜREÇ İYİLEŞTİRME H.Ömer Gülseren > ogulseren@gmail.com
SÜREÇ YÖNETİMİ VE SÜREÇ İYİLEŞTİRME H.Ömer Gülseren > ogulseren@gmail.com Giriş Yönetim alanında yaşanan değişim, süreç yönetimi anlayışını ön plana çıkarmıştır. Süreç yönetimi; insan ve madde kaynaklarını
DetaylıÖzet Metin Ekonomik Büyümenin Anlaşılması: Makro Düzeyde, Sektör Düzeyinde ve Firma Düzeyinde Bir Bakış Açısı
Özet Metin Ekonomik Büyümenin Anlaşılması: Makro Düzeyde, Sektör Düzeyinde ve Firma Düzeyinde Bir Bakış Açısı Overview Understanding Economic Growth: A Macro-level, Industrylevel, and Firm-level Perspective
DetaylıYakıt Özelliklerinin Doğrulanması. Teknik Rapor. No.: 942/7193278-00
Müşteri : Kozyatağı Mahallesi Sarı Kanarya Sok. No: 14 K2 Plaza Kat: 11 Kadıköy 34742 İstanbul Türkiye Konu : Seçilen Yakıt Özelliklerin Belirlenmesi için Dizel Yakıtlara İlişkin Testlerin, Doğrulanması
DetaylıKAVRAMLAR. Büyüme ve Gelişme. Büyüme. Büyüme ile Gelişme birbirlerinden farklı kavramlardır.
KAVRAMLAR Büyüme ve Gelişme Büyüme ile Gelişme birbirlerinden farklı kavramlardır. Büyüme Büyüme, bedende gerçekleşen ve boy uzamasında olduğu gibi sayısal (nicel) değişikliklerle ifade edilebilecek yapısal
DetaylıKORELASYON VE REGRESYON ANALİZİ
KORELASON VE REGRESON ANALİZİ rd. Doç. Dr. S. Kenan KÖSE İki ya da daha çok değişken arasında ilişki olup olmadığını, ilişki varsa yönünü ve gücünü inceleyen korelasyon analizi ile değişkenlerden birisi
DetaylıTam yağlı süt ürünleri tüketen erkeklere kötü haber
Tam yağlı süt ürünleri tüketen erkeklere kötü haber Sağlıklı, güçlü kuvvetli bir erkeksiniz ama çocuğunuz olmuyorsa bu önemli sorunun sebebi yediklerinizle ilgili olabilir. Erkekler üzerinde yapılan bilimsel
DetaylıT.C. SAĞLIK BAKANLIĞI TIPTA UZMANLIK KURULU. Endodonti Uzmanlık Eğitimi Müfredat Oluşturma ve Standart Belirleme Komisyonu
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI TIPTA UZMANLIK KURULU Endodonti Uzmanlık Eğitimi Müfredat Oluşturma ve Standart Belirleme Komisyonu Endodonti Uzmanlık Eğitimi Çekirdek Eğitim Müfredatı 2011 Ankara 1 TUK Endodonti
DetaylıDoç. Dr. Orhan YILMAZ
Yazar Ad 151 Doç. Dr. Orhan YILMAZ İnsanda iletişimin en önemli araçlarından biri olan ses, kişinin duygusal yapısını yansıtan bir olaydır. Yaş ilerledikçe tüm organlarda görülebilen yaşlanma konuşma
DetaylıAkreditasyon Çal malar nda Temel Problemler ve Organizasyonel Bazda Çözüm Önerileri
Akreditasyon Çal malar nda Temel Problemler ve Organizasyonel Bazda Çözüm Önerileri Prof.Dr. Cevat NAL Selçuk Üniversitesi Mühendislik-Mimarl k Fakültesi Dekan Y.Doç.Dr. Esra YEL Fakülte Akreditasyon Koordinatörü
DetaylıProteinler. Fonksiyonlarına göre proteinler. Fonksiyonlarına göre proteinler
Proteinler Canlılarda miktar olarak en çok bulunan biyomoleküllerdir. Amino asit birimlerinden oluşurlar Yapısal ve işlevsel olabilirler Genlerle aktarılan kalıtsal bilginin ortaya çıktığı moleküllerdir.
DetaylıGeniş tanımlama ile parazitler: Maizels J Biol 2009, 8:62
Mikroplar ve Konak Adaptasyonu: Savaşamıyorsan Anlaş Doç. Dr. Fadile Yıldız Zeyrek Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD Geniş tanımlama ile parazitler: Maizels J Biol 2009, 8:62 Parazitler
DetaylıHAYALi ihracatln BOYUTLARI
HAYALi ihracatln BOYUTLARI 103 Müslüme Bal U lkelerin ekonomi politikaları ile dış politikaları,. son yıllarda birbirinden ayrılmaz bir bütün haline gelmiştir. Tüm dünya ülkelerinin ekonomi politikalarında
DetaylıT.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ MÜHENDİSLİK FAKÜLTESİ MEKATRONİK MÜHENDİSLİĞİ BÖLÜMÜ MEKATRONİK LABORATUVARI 1. BASINÇ, AKIŞ ve SEVİYE KONTROL DENEYLERİ
T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ MÜHENDİSLİK FAKÜLTESİ MEKATRONİK MÜHENDİSLİĞİ BÖLÜMÜ MEKATRONİK LABORATUVARI 1 BASINÇ, AKIŞ ve SEVİYE KONTROL DENEYLERİ DENEY SORUMLUSU Arş.Gör. Şaban ULUS Haziran 2012 KAYSERİ
DetaylıBÖLÜM 3 FREKANS DAĞILIMLARI VE FREKANS TABLOLARININ HAZIRLANMASI
1 BÖLÜM 3 FREKANS DAĞILIMLARI VE FREKANS TABLOLARININ HAZIRLANMASI Ölçme sonuçları üzerinde yani amaçlanan özelliğe yönelik gözlemlerden elde edilen veriler üzerinde yapılacak istatistiksel işlemler genel
DetaylıANALOG LABORATUARI İÇİN BAZI GEREKLİ BİLGİLER
ANALOG LABORATUARI İÇİN BAZI GEREKLİ BİLGİLER Şekil-1: BREADBOARD Yukarıda, deneylerde kullandığımız breadboard un şekli görünmektedir. Bu board üzerinde harflerle isimlendirilen satırlar ve numaralarla
Detaylıwww.boren.com.tr / info@boren.com.tr
www.boren.com.tr / info@boren.com.tr YAŞAM da BOR BOR/B; Yeryüzünde bileşikler halinde, toprak, kaya ve suda az miktarlarda fakat yaygın olarak bulunan bir elementtir. Yer kabuğunda 10-20 ppm, deniz ve
DetaylıBALIK YAĞI MI BALIK MI?
BALIK YAĞI MI BALIK MI? Son yıllarda balık yağı ile ilgili kalp damar hastalıklarından tutun da romatizma, şizofreni, AIDS gibi hastalıklarda balık yağının kullanılmasının yararları üzerine çok sayıda
Detaylı01 OCAK 2015 ELEKTRİK AKIMI VE LAMBA PARLAKLIĞI SALİH MERT İLİ DENİZLİ ANADOLU LİSESİ 10/A 436
01 OCAK 2015 ELEKTRİK AKIMI VE LAMBA PARLAKLIĞI SALİH MERT İLİ DENİZLİ ANADOLU LİSESİ 10/A 436 ELEKTRİK AKIMI VE LAMBALAR ELEKTRİK AKIMI Potansiyelleri farklı olan iki iletken cisim birbirlerine dokundurulduğunda
DetaylıAYDIN TİCARET BORSASI
AYDIN TİCARET BORSASI AYDIN COMMODITY EXCHANGE MAYIS 2015 TÜRKİYE NİN TEMEL EKONOMİK GÖSTERGELERİ Ata Mahallesi Denizli Bulv. No:18 09010 AYDIN Tel: +90 256 211 50 00 +90 256 211 61 45 Faks:+90 256 211
DetaylıDEĞERLENDİRME NOTU: Mehmet Buğra AHLATCI Mevlana Kalkınma Ajansı, Araştırma Etüt ve Planlama Birimi Uzmanı, Sosyolog
DEĞERLENDİRME NOTU: Mehmet Buğra AHLATCI Mevlana Kalkınma Ajansı, Araştırma Etüt ve Planlama Birimi Uzmanı, Sosyolog KONYA KARAMAN BÖLGESİ BOŞANMA ANALİZİ 22.07.2014 Tarihsel sürece bakıldığında kalkınma,
DetaylıSIÇANLARDA LİPOPOLİSAKKARİT İLE OLUŞTURULAN SİSTEMİK İNFLAMASYONA EŞLİK EDEN TERMOREGÜLATUVAR DEĞİŞİKLİKLER
SIÇANLARDA LİPOPOLİSAKKARİT İLE OLUŞTURULAN SİSTEMİK İNFLAMASYONA EŞLİK EDEN TERMOREGÜLATUVAR DEĞİŞİKLİKLER Eyüp S. Akarsu Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji ABD 2. Ulusal Farmakoloji
DetaylıHAVA KİRLİLİĞİ VE ÇOCUKLARDA SOLUNUM YOLU ENFEKSİYONLARI. Dr. Fazilet Karakoç Marmara Üniversitesi Çocuk Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı
HAVA KİRLİLİĞİ VE ÇOCUKLARDA SOLUNUM YOLU ENFEKSİYONLARI Dr. Fazilet Karakoç Marmara Üniversitesi Çocuk Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı Hava kirliliğinin kaynakları Solunum yolu enfeksiyonları ile ilişkili
DetaylıAFRİKA HASTALIĞI -SIĞIRLARIN NODÜLER EKZANTEMİ -LUMPY SKIN DISEASE (LSD)
AFRİKA HASTALIĞI -SIĞIRLARIN NODÜLER EKZANTEMİ -LUMPY SKIN DISEASE (LSD) 1 GÜNDEM Tanım Epidemiyoloji (Hastalığın Yayılımı) Mücadele Soru-Cevap 2 Afrika Hastalığı Nedir? Sivrisinek, kene ve sokucu sineklerle
Detaylı2008 YILI MERKEZİ YÖNETİM BÜTÇESİ ÖN DEĞERLENDİRME NOTU
2008 YILI MERKEZİ YÖNETİM BÜTÇESİ ÖN DEĞERLENDİRME NOTU I- 2008 Mali Yılı Bütçe Sonuçları: Mali Disiplin Sağlandı mı? Maliye Bakanlığı tarafından açıklanan 2008 mali yılı geçici bütçe uygulama sonuçlarına
DetaylıHepatit B Virüs Testleri: Hepatit serolojisi, Hepatit markırları
HEPATİT B TESTLERİ Hepatit B Virüs Testleri: Hepatit serolojisi, Hepatit markırları Hepatit B virüs enfeksiyonu insandan insana kan, semen, vücut salgıları ile kolay bulaşan yaygın görülen ve ülkemizde
DetaylıVeri Toplama Yöntemleri. Prof.Dr.Besti Üstün
Veri Toplama Yöntemleri Prof.Dr.Besti Üstün 1 VERİ (DATA) Belirli amaçlar için toplanan bilgilere veri denir. Araştırmacının belirlediği probleme en uygun çözümü bulabilmesi uygun veri toplama yöntemi
DetaylıYÜKSEKÖĞRETİM KURUMLARI ENGELLİLER DANIŞMA VE KOORDİNASYON YÖNETMELİĞİ (1) BİRİNCİ BÖLÜM. Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar
YÜKSEKÖĞRETİM KURUMLARI ENGELLİLER DANIŞMA VE KOORDİNASYON YÖNETMELİĞİ (1) BİRİNCİ BÖLÜM Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar Amaç MADDE 1 (Değişik:RG-14/2/2014-28913) (1) Bu Yönetmeliğin amacı; yükseköğrenim
DetaylıEKONOMİ POLİTİKALARI GENEL BAŞKAN YARDIMCILIĞI Şubat 2014, No: 85
EKONOMİ POLİTİKALARI GENEL BAŞKAN YARDIMCILIĞI Şubat 2014, No: 85 i Bu sayıda; 2013 Cari Açık Verileri; 2013 Aralık Sanayi Üretimi; 2014 Ocak İşsizlik Ödemesi; S&P Görünüm Değişikliği kararı değerlendirilmiştir.
DetaylıANKARA EMEKLİLİK A.Ş GELİR AMAÇLI ULUSLARARASI BORÇLANMA ARAÇLARI EMEKLİLİK YATIRIM FONU ÜÇÜNCÜ 3 AYLIK RAPOR
ANKARA EMEKLİLİK A.Ş GELİR AMAÇLI ULUSLARARASI BORÇLANMA ARAÇLARI EMEKLİLİK YATIRIM FONU ÜÇÜNCÜ 3 AYLIK RAPOR Bu rapor Ankara Emeklilik A.Ş Gelir Amaçlı Uluslararası Borçlanma Araçları Emeklilik Yatırım
DetaylıTarifname BCL2 BASKILAMA İŞLEVİYLE ANTİ-KARSİNOJENİK ETKİ GÖSTERMEYE YÖNELİK BİR FORMÜLASYON
1 Tarifname BCL2 BASKILAMA İŞLEVİYLE ANTİ-KARSİNOJENİK ETKİ GÖSTERMEYE Teknik Alan YÖNELİK BİR FORMÜLASYON Buluş, bcl2 baskılama işleviyle anti-karsinojenik etki göstermeye yönelik oluşturulmuş bir formülasyon
DetaylıBEBEK VE ÇOCUK ÖLÜMLÜLÜĞÜ 9
BEBEK VE ÇOCUK ÖLÜMLÜLÜĞÜ 9 Attila Hancıoğlu ve İlknur Yüksel Alyanak Sağlık programlarının izlenmesi, değerlendirilmesi ve ileriye yönelik politikaların belirlenmesi açısından neonatal, post-neonatal
DetaylıKADININ STATÜSÜ GENEL MÜDÜRLÜĞÜ. Tarımda Kadınların Finansmana Erişimi Esra ÇADIR
KADININ STATÜSÜ GENEL MÜDÜRLÜĞÜ Tarımda Kadınların Finansmana Erişimi Esra ÇADIR Sektörlere Göre Dağılım 60 %52 50 %39 %46 Tarım 40 Sanayi 30 % 14 %19 %21 İnşaat 20 %8 10 % 1 Hizmetler 0 KADIN ERKEK 2
DetaylıSİRKÜLER. 1.5-Adi ortaklığın malları, ortaklığın iştirak halinde mülkiyet konusu varlıklarıdır.
SAYI: 2013/03 KONU: ADİ ORTAKLIK, İŞ ORTAKLIĞI, KONSORSİYUM ANKARA,01.02.2013 SİRKÜLER Gelişen ve büyüyen ekonomilerde şirketler arasındaki ilişkiler de çok boyutlu hale gelmektedir. Bir işin yapılması
DetaylıDers Adı Kodu Yarıyılı T+U Saati Ulusal Kredisi AKTS HAYVAN BESLEME VE YEM BİLGİSİ TEKNOLOJİSİ
DERS BİLGİLERİ Ders Adı Kodu Yarıyılı T+U Saati Ulusal Kredisi AKTS HAYVAN BESLEME VE YEM BİLGİSİ TEKNOLOJİSİ LVS22 IV 2 2 3 Ön Koşul Dersleri Dersin Dili Dersin Seviyesi Dersin Türü Ön Lisans Seçmeli
DetaylıAnaliz aşaması sıralayıcı olurusa proje yapımında daha kolay ilerlemek mümkün olacaktır.
Analiz Raporu Kısa Özet Her geçen gün eczanecilik sektörü kendi içerisinde daha da yarışır hale geliyor. Teknolojinin getirdiği kolaylık ile eczane otomasyonu artık elinizin altında. Çoğu eczacılar hastalarına
DetaylıHÂKİMLER VE SAVCILAR YÜKSEK KURULU
HÂKİMLER VE SAVCILAR YÜKSEK KURULU HUKUKİ MÜZAKERE TOPLANTILARI 23-26 MAYIS 2013 - İZMİR Grup Adı : Özel Hukuk 1. Grup Konu : İş ve sosyal güvenlik davaları Grup Başkanı : Mehmet YILDIZ (Yargıtay Tetkik
DetaylıDoç.Dr.Mehmet Emin Altundemir 1 Sakarya Akademik Dan man
214 EK M-ARALIK DÖNEM BANKA KRED LER E M ANKET Doç.Dr.Mehmet Emin Altundemir 1 Sakarya Akademik Dan man nin 214 y dördüncü çeyrek verileri, Türkiye Cumhuriyet Merkez Bankas (TCMB) taraf ndan 9 Ocak 215
DetaylıSERMAYE PİYASASI KURULU İKİNCİ BAŞKANI SAYIN DOÇ. DR. TURAN EROL UN. GYODER ZİRVESİ nde YAPTIĞI KONUŞMA METNİ 26 NİSAN 2007 İSTANBUL
SERMAYE PİYASASI KURULU İKİNCİ BAŞKANI SAYIN DOÇ. DR. TURAN EROL UN GYODER ZİRVESİ nde YAPTIĞI KONUŞMA METNİ 26 NİSAN 2007 İSTANBUL Sözlerime gayrimenkul ve finans sektörlerinin temsilcilerini bir araya
Detaylı2015 Ekim ENFLASYON RAKAMLARI 3 Kasım 2015
2015 Ekim ENFLASYON RAKAMLARI 3 Kasım 2015 2015 Ekim Ayı Tüketici Fiyat Endeksi ne (TÜFE) ilişkin veriler İstatistik Kurumu (TÜİK) tarafından 3 Kasım 2015 tarihinde yayımlandı. TÜİK tarafından aylık yayımlanan
DetaylıHipofiz adenomu; Prolaktin salgılayan hipofiz adenomu;
PROLAKTİNOMA Hipofiz adenomu; Prolaktin salgılayan hipofiz adenomu; Prolaktinoma beyinde yer alan hipofiz bezinin prolaktin salgılayan tümörüdür. Kanserleşmez ancak hormonal dengeyi bozar. Prolaktin hormonu
DetaylıİŞLETMENİN TANIMI 30.9.2015
Öğr.Gör.Mehmet KÖRPİ İŞLETMENİN TANIMI Sonsuz olarak ifade edilen insan ihtiyaçlarını karşılayacak malları ve hizmetleri üretmek üzere faaliyette bulunan iktisadi birimler işletme olarak adlandırılmaktadır.
DetaylıRekabet Kurumu Başkanlığından, REKABET KURULU KARARI
Rekabet Kurumu Başkanlığından, REKABET KURULU KARARI Dosya Sayısı : 2015-1-69 (Önaraştırma) Karar Sayısı : 16-02/30-9 Karar Tarihi : 14.01.2016 A. TOPLANTIYA KATILAN ÜYELER Başkan Üyeler : Prof. Dr. Ömer
Detaylı2014 1. Çeyrek Sonuçları TÜRK TELEKOM GRUBU 2014 1. ÇEYREK OPERASYONEL VE FİNANSAL SONUÇLARINI AÇIKLADI
TÜRK TELEKOM GRUBU 2014 1. ÇEYREK OPERASYONEL VE FİNANSAL SONUÇLARINI AÇIKLADI Basın Bülteni 1 Mayıs 2014 Güçlü İlk Çeyrek Sonuçları ile 2014 Yılına Sağlam Başladık Türkiye nin öncü iletişim ve yakınsama
DetaylıA N A L Z. Seçim Öncesinde Verilerle Türkiye Ekonomisi 2:
A N A L Z Seçim Öncesinde Verilerle Türkiye Ekonomisi 2: Sektör Mücahit ÖZDEM R May s 2015 Giri Geçen haftaki çal mam zda son aç klanan reel ekonomiye ili kin göstergeleri incelemi tik. Bu hafta ülkemiz
Detaylı4- Solunum Sisteminin Çalışması : Solunum sistemi soluk (nefes) alıp verme olayları sayesinde çalışır.
SOLUNUM SİSTEMİ Canlılar yaşamsal faaliyetlerini sürdürebilmek için enerjiye ihtiyaç duyarlar. İhtiyaç duyulan bu enerji besinlerden karşılanır. Hücre içerisinde besinlerden enerjinin üretilebilmesi için,
DetaylıÖZET ...DEĞERLENDİRMELER...
ÖZET Ekim ayında tüketici fiyatları yüzde 3,7 oranında artmış ve yıllık enflasyon yüzde 7, ya yükselmiştir. Bu artışın 1,3 puanı yönetilen/yönlendirilen fiyat ayarlamalarından kaynaklanmıştır. Döviz kuru
DetaylıUROK 2012 Sözlü Sunum 32, 33 ve 34 e Bir Bakış. Doç. Dr. Mustafa Vecdi ERTEKİN Özel Universal İtalyan Hastanesi Radyasyon Onkolojisi
UROK 2012 Sözlü Sunum 32, 33 ve 34 e Bir Bakış Doç. Dr. Mustafa Vecdi ERTEKİN Özel Universal İtalyan Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Sözlü Sunum 32, 33 ve 34 Öncelikle 10. UROK kongresinde bana bu fırsatı
DetaylıDERMATOZLU KÖPEKLERDE MALASSEZİA ETKENLERİNİN PREVALANSI
T.C. ADNAN MENDERES ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI VİH-YL 2010 0001 DERMATOZLU KÖPEKLERDE MALASSEZİA ETKENLERİNİN PREVALANSI Veteriner Hekim Fırat SEVEN DANIŞMAN
DetaylıBanka Kredileri E ilim Anketi nin 2015 y ilk çeyrek verileri, Türkiye Cumhuriyet Merkez Bankas (TCMB) taraf ndan 10 Nisan 2015 tarihinde yay mland.
21 OCAK-MART DÖNEM BANKA KRED LER E M ANKET Doç.Dr.Mehmet Emin Altundemir 1 Sakarya Akademik Dan man nin 21 y ilk çeyrek verileri, Türkiye Cumhuriyet Merkez Bankas (TCMB) taraf ndan 1 Nisan 21 tarihinde
DetaylıAra rma, Dokuz Eylül Üniversitesi Strateji Geli tirme Daire Ba kanl na ba
1.1 Ara rman n Amac Ara rmada, Dokuz Eylül Üniversitesi Strateji Geli tirme Daire Ba kanl na ba olarak hizmet vermekte olan; 1. Bütçe ve Performans Program ube Müdürlü ü 2. Stratejik Yönetim ve Planlama
DetaylıTÜRK BANKACILIK SEKTÖRÜNÜN SORUNLARI VE GELECEĞİ
TÜRK BANKACILIK SEKTÖRÜNÜN SORUNLARI VE GELECEĞİ BANKACILIK DÜZENLEME VE DENETLEME KURUMU YENİ MEVDUAT SİGORTA SİSTEMİ ÖNERİSİ BANKA BİRLEŞME VE DEVİRLERİ Dr. Mehmet GÜNAL Ankara, Haziran 2001 ÖNSÖZ Türkiye
DetaylıBİLGİSAYAR DESTEKLİ BİR DİL PROGRAMI -Türkçe Konuşma - Tanıma Sistemi-
BİLGİSAYAR DESTEKLİ BİR DİL PROGRAMI -Türkçe Konuşma - Tanıma Sistemi- Prof. Dr. Fatih KİRİŞÇİOĞLU Bilgisayarlı Dil Uzmanı Erkan KARABACAK Proje Sorumlusu Çetin ÇETİNTÜRK Tanımlar : Konuşma Tanıma : Dil
Detaylıİş Sağlığı İş Sağlığı nedir? Çağdaş İş Sağlığı anlayışı nedir?
İş Sağlığı İş sağlığı denilince, üretimi ve işyerini içine alan bir kavram düşünülmelidir. İşyerinde sağlıklı bir çalışma ortamı yoksa işçilerin sağlığından söz edilemez. İş Sağlığı nedir? Bütün çalışanların
DetaylıKONUTTA YENİ FİKİRLER
KONUTTA YENİ FİKİRLER İSTANBUL TUZLA DA KONUT YERLEŞİMİ TASARIMI ULUSAL ÖĞRENCİ MİMARİ FİKİR PROJESİ YARIŞMASI JÜRİ DEĞERLENDİRME TUTANAĞI KONUTTA YENİ FİKİRLER: EMİNEVİM İstanbul, Tuzla da Konut Yerleşimi
Detaylı25 Nisan 2016 (Saat 17:00 a kadar) Pazartesi de, postaya veya kargoya o gün verilmiş olan ya da online yapılan başvurular kabul edilecektir.
Sıkça Sorulan Sorular Başvuru Başvuru ne zaman bitiyor? 25 Nisan 2016 (Saat 17:00 a kadar) Pazartesi de, postaya veya kargoya o gün verilmiş olan ya da online yapılan başvurular kabul edilecektir. Bursluluğun
DetaylıZAĞNOS VADİSİ KENTSEL DÖNÜŞÜM PROJESİ
ADANA KENT SORUNLARI SEMPOZYUMU / 15 2008 BU BİR TMMOB YAYINIDIR TMMOB, bu makaledeki ifadelerden, fikirlerden, toplantıda çıkan sonuçlardan ve basım hatalarından sorumlu değildir. ZAĞNOS VADİSİ KENTSEL
DetaylıMİKRO İKTİSAT ÇALIŞMA SORULARI-10 TAM REKABET PİYASASI
MİKRO İKTİSAT ÇALIŞMA SORULARI-10 TAM REKABET PİYASASI 1. Firma karını maksimize eden üretim düzeyini seçmiştir. Bu üretim düzeyinde ürünün fiyatı 20YTL ve ortalama toplam maliyet 25YTL dir. Firma: A)
DetaylıTürkiye de Dış Ticaret ve Dış Ticaret Finansmanı: İhracattaki Düşüşte Finansman Sıkıntısı Ne Kadar Etkili?
Türkiye de Dış Ticaret ve Dış Ticaret Finansmanı: İhracattaki Düşüşte Finansman Sıkıntısı Ne Kadar Etkili? Sarp Kalkan Ekonomi Politikaları Analisti Hasan Çağlayan Dündar Araştırmacı Ayşegül Dinççağ Araştırmacı
DetaylıALGILAMA - ALGI. Alıcı organların çevredeki enerjinin etkisi altında uyarılmasıyla ortaya çıkan nörofizyolojik süreçler.
ALGILAMA Duyum Algı ALGILAMA - ALGI Duyum Alıcı organların çevredeki enerjinin etkisi altında uyarılmasıyla ortaya çıkan nörofizyolojik süreçler. Algılama Duyu verilerini örgütleyip yorumlayarak çevredeki
Detaylıİngilizce Öğretmenlerinin Bilgisayar Beceri, Kullanım ve Pedagojik İçerik Bilgi Özdeğerlendirmeleri: e-inset NET. Betül Arap 1 Fidel Çakmak 2
İngilizce Öğretmenlerinin Bilgisayar Beceri, Kullanım ve Pedagojik İçerik Bilgi Özdeğerlendirmeleri: e-inset NET DOI= 10.17556/jef.54455 Betül Arap 1 Fidel Çakmak 2 Genişletilmiş Özet Giriş Son yıllarda
DetaylıSayın Bakanım, Sayın Rektörlerimiz ve Değerli Katılımcılar,
Sayın Bakanım, Sayın Rektörlerimiz ve Değerli Katılımcılar, Orman ve Su İşleri Bakanımız Sn. Veysel Eroğlu nun katılımları ile gerçekleştiriyor olacağımız toplantımıza katılımlarınız için teşekkür ediyor,
DetaylıResmi Gazete Tarihi: 12.09.2010 Resmî Gazete Resmi Gazete Sayısı: 27697 YÖNETMELİK ELEKTRONİK HABERLEŞME SEKTÖRÜNDE HİZMET KALİTESİ YÖNETMELİĞİ
Resmi Gazete Tarihi: 12.09.2010 Resmî Gazete Resmi Gazete Sayısı: 27697 YÖNETMELİK Bilgi Teknolojileri ve İletişim Kurumundan: ELEKTRONİK HABERLEŞME SEKTÖRÜNDE HİZMET KALİTESİ YÖNETMELİĞİ BİRİNCİ BÖLÜM
DetaylıYARA İYİLEŞMESİ. Yrd.Doç.Dr. Burak Veli Ülger
YARA İYİLEŞMESİ Yrd.Doç.Dr. Burak Veli Ülger YARA Doku bütünlüğünün bozulmasıdır. Cerrahi ya da travmatik olabilir. Akut Yara: Onarım süreci düzenli ve zamanında gelişir. Anatomik ve fonksiyonel bütünlük
DetaylıELLE SÜT SAĞIM FAALİYETİNİN KADINLARIN HAYATINDAKİ YERİ ARAŞTIRMA SONUÇLARI ANALİZ RAPORU
ELLE SÜT SAĞIM FAALİYETİNİN KADINLARIN HAYATINDAKİ YERİ ARAŞTIRMA SONUÇLARI ANALİZ RAPORU Hazırlayan Sosyolog Kenan TURAN Veteriner Hekimi Volkan İSKENDER Ağustos-Eylül 2015 İÇİNDEKİLER Araştırma Konusu
DetaylıTEBLİĞ Dış Ticaret Müsteşarlığından: İTHALATTA HAKSIZ REKABETİN ÖNLENMESİNE İLİŞKİN TEBLİĞ (2008/34)
18 Aralık 2008 PERŞEMBE Resmî Gazete Sayı : 27084 TEBLİĞ Dış Ticaret Müsteşarlığından: İTHALATTA HAKSIZ REKABETİN ÖNLENMESİNE İLİŞKİN TEBLİĞ (2008/34) BİRİNCİ KISIM Genel Bilgi ve İşlemler Soruşturma MADDE
DetaylıSİİRT ÜNİVERSİTESİ UZAKTAN EĞİTİM UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ YÖNETMELİĞİ BİRİNCİ BÖLÜM. Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar. Amaç
SİİRT ÜNİVERSİTESİ UZAKTAN EĞİTİM UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ YÖNETMELİĞİ BİRİNCİ BÖLÜM Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar Amaç MADDE 1 (1) Bu Yönetmeliğin amacı; Siirt Üniversitesi Uzaktan Eğitim Uygulama
DetaylıBaşbakanlık Mevzuatı Geliştirme ve Yayın Genel Müdürlüğü 07.03.2012 06:18
http://www.resmigazete.gov.tr/eskiler/2012/03/201203... 1 of 5 6 Mart 2012 SALI Resmî Gazete Sayı : 28225 Atatürk Üniversitesinden: YÖNETMELİK ATATÜRK ÜNİVERSİTESİ ASTROFİZİK UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ
DetaylıT.C ATAŞEHİR ADIGÜZEL MESLEK YÜKSEKOKULU
T.C ATAŞEHİR ADIGÜZEL MESLEK YÜKSEKOKULU 2015-2016 EĞİTİM ve ÖĞRETİM YILI MERKEZİ YERLEŞTİRME PUANIYLA YATAY GEÇİŞ İŞLEMLERİ (EK MADDE-1 E GÖRE) ve BAŞVURULARI Yükseköğretim Kurumlarında Ön lisans ve Lisans
Detaylıtepav Nisan2013 N201319 POLİTİKANOTU Türkiye için Finansal Baskı Endeksi Oluşturulması 1 Türkiye Ekonomi Politikaları Araştırma Vakfı
POLİTİKANOTU Nisan2013 N201319 tepav Türkiye Ekonomi Politikaları Araştırma Vakfı Dr. Harun Öztürkler, Öğretim Üyesi, Afyon Kocatepe Üniversitesi İktisadi ve İdari Bilimler Fakültesi Dr. Türkmen Göksel,
DetaylıPATOLOJİ DERNEKLERİ FEDERASYONU ETİK YÖNERGE TASLAĞI. GEREKÇE: TTB UDEK kararı gereğince, Federasyon Yönetim
PATOLOJİ DERNEKLERİ FEDERASYONU ETİK YÖNERGE TASLAĞI GEREKÇE: TTB UDEK kararı gereğince, Federasyon Yönetim Kurulunun önerileri doğrultusunda bu çalışma yapılmıştır. GENEL KONULAR: Madde 1.Tanım: 1.1.
DetaylıBasit Kafes Sistemler
YAPISAL ANALİZ 1 Basit Kafes Sistemler Kafes sistemler uç noktalarından birleştirilmiş narin elemanlardan oluşan yapılardır. Bu narin elemanlar, yapısal sistemlerde sıklıkla kullanılan ahşap gergi elemanları
DetaylıBitkisel Dokular, Bitkinin Kısımları, Meristem Doku
Bitkisel Dokular, Bitkinin Kısımları, Meristem Doku Bitkisel Dokular Doku, ortak bir yapıyı oluşturmak ve bir işlevi yerine getirmek için birlikte çalışan hücrelerin oluşturduğu gruptur. Bitkilerin büyüme
DetaylıÇÖKELME SERTLEŞTİRMESİ (YAŞLANDIRMA) DENEYİ
ÇÖKELME SERTLEŞTİRMESİ (YAŞLANDIRMA) DENEYİ 1. DENEYİN AMACI Çökelme sertleştirmesi işleminin, malzemenin mekanik özellikleri (sertlik, mukavemet vb) üzerindeki etkisinin incelenmesi ve çökelme sertleşmesinin
DetaylıBİYOEŞDEĞERLİK ÇALIŞMALARINDA KLİNİK PROBLEMLERİN BİR KAÇ ÖZEL OLGUYLA KISA DEĞERLENDİRİLMESİ Prof.Dr.Aydin Erenmemişoğlu
BİYOEŞDEĞERLİK ÇALIŞMALARINDA KLİNİK PROBLEMLERİN BİR KAÇ ÖZEL OLGUYLA KISA DEĞERLENDİRİLMESİ Prof.Dr.Aydin Erenmemişoğlu 3.Klinik Farmakoloji Sempozyumu-TRABZON 24.10.2007 Klinik ilaç araştırmalarına
DetaylıNIJERYA DAN GELEN YOLCUDA EBOLAYA RASTLANMADI
Portal Adres NIJERYA DAN GELEN YOLCUDA EBOLAYA RASTLANMADI : www.cayyolu.com.tr İçeriği : Gündem : http://www.cayyolu.com.tr/haber/nijerya-dan-gelen-yolcuda-ebolaya-rastlanmadi/96318 1/3 SAGLIK IÇIN EGZERSIZ
DetaylıBaşbakanlık (Hazine Müsteşarlığı) tan: 30.11.2015
Başbakanlık (Hazine Müsteşarlığı) tan: 30.11.2015 BİREYSEL EMEKLİLİK SİSTEMİ HAKKINDA YÖNETMELİKTE DEĞİŞİKLİK YAPILMASINA DAİR YÖNETMELİĞİN UYGULANMASINA İLİŞKİN GENELGE (2015/50) Bu Genelge, 25.05.2015
DetaylıENFLASYON ORANLARI 03.07.2014
ENFLASYON ORANLARI 03.07.2014 TÜFE Mayıs ayında aylık %0,31 yükselişle ile ortalama piyasa beklentisinin (-%0,10) bir miktar üzerinde geldi. Yıllık olarak ise 12 aylık TÜFE %9,16 olarak gerçekleşti (Beklenti:
DetaylıBAĞDAT CADDESİ LEVENT ACARKENT www.dentram.com
BAĞDAT CADDESİ LEVENT ACARKENT www.dentram.com Yüzünüzü güldüren uzmanlık ve teknoloji DENTRAM Dentram Diş Tedavi Kliniği, 1994 yılında Bağdat Caddesi nde, Ortodonti Uzmanı Dr. Aylin Sezen Yalçın ve Çene
DetaylıYÖNETMELİK ANKARA ÜNİVERSİTESİ YABANCI DİL EĞİTİM VE ÖĞRETİM YÖNETMELİĞİ BİRİNCİ BÖLÜM. Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar
24 Mart 2016 PERŞEMBE Resmî Gazete Sayı : 29663 YÖNETMELİK ANKARA ÜNİVERSİTESİ YABANCI DİL EĞİTİM VE ÖĞRETİM YÖNETMELİĞİ BİRİNCİ BÖLÜM Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar Amaç MADDE 1 (1) Bu Yönetmeliğin
DetaylıSAN 2009 DÖNEM 2009 YILI N SAN AYI BÜTÇE AÇI I GEÇEN YILIN AYNI AYINA GÖRE YÜZDE 12 ORANINDA B R AZALMA GÖSTEREREK 947 M LYON TL YE NM R.
SAN 2009 DÖNEM 2009 YILI N SAN AYI BÜTÇE AÇI I GEÇEN YILIN AYNI AYINA GÖRE YÜZDE 12 ORANINDA B R AZALMA GÖSTEREREK 947 M LYON TL YE NM R. 2009 YILI N SAN AYINDA BÜTÇE G DERLER GEÇEN YILIN AYNI AYINA GÖRE
Detaylı