SEKONDER HİPERPARATİROİDİ VE CERRAHİ TEDAVİ

Transkript

1 T.C. S.B. İSTANBUL EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ 4. GENEL CERRAHİ KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Doç. Dr. VAHİT TUNALI SEKONDER HİPERPARATİROİDİ VE CERRAHİ TEDAVİ Dr. MEHMET ALTAN BİTİRİM GENEL CERRAHİ UZMANLIK TEZİ İSTANBUL

2 TEŞEKKÜR Asistanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerini benimle paylaşarak yetişmemde büyük pay sahibi olan değerli hocam klinik şefim sayın Doç. Dr. Vahit TUNALI ya teşekkür ederim. Tezimin hazırlanması aşamasında kıymetli vaktini bana ayırıp gösterdiği sabır ve iyi niyetle yardımlarını esirgemeyen kıymetli büyüğüm klinik şef yardımcısı sayın Doç. Dr. Soykan ARIKAN a teşekkürü bir borç bilirim. Teorik ve pratik cerrahi eğitim sürecinde şahsıma değerli katkılar sağlayan uzmanlarım sayın Op. Dr. A. Haydar İsmailoğlu, Op. Dr. Hüseyin ALTUN, Op. Dr. Y. Selim SARI, Op. Dr. Oğuz KOÇ, Op. Dr. Necdet DERİCİ ve Op. Dr. Güngör ÜZÜM e teşekkür ederim. Tezimin hazırlığı aşamasında bilgi ve tecrübelerini benimle paylaşan Nefroloji uzmanları sayın Mine BESLER ve Sinan TRABULUS ile Genel Cerrahi Uzmanı Op. Dr. Turgay ERGİNEL ve istatistik uzmanı sayın Sevim PÜRİSA ya teşekkür ederim. Asistanlık eğitimim sürecinde birlikte çalıştığım ve bana her zaman destek olan asistan arkadaşlarım ve hemşirelere teşekkür ederim. Özveri, anlayış ve sabırla beni bu günlere getiren değerli anne ve babama teşekkürü borç bilirim. İlgi ve sevgisi ile benim her zaman yanımda olan değerli eşime teşekkür ederim. i

3 İÇİNDEKİLER ÖZET GİRİŞ 1 GENEL BİLGİLER 3 Paratiroidlerin Embriolojisi 4 Paratiroidlerin Anatomisi 5 Paratiroidlerin Histolojisi 6 Paratiroidlerin Fizyolojisi 6 Primer Hiperparatiroidizm 19 Sekonder Hiperparatiroidizm 22 Sekonder Hiperparatiroidizmin Patogenezi 23 Sekonder Hiperparatiroidizmin Kliniği 27 Sekonder Hiperparatiroidizmin Tanısı 29 Sekonder Hiperparatiroidizmin Tedavisi 31 Tersiyer Hiperparatiroidizm 40 GEREÇ-YÖNTEM 41 Bulgular 43 TARTIŞMA 49 SONUÇ 54 KAYNAKLAR 55 ii

4 TABLOLAR 1. Hastaların Demografik özellikleri Tablo 1 ve Tablo 2 2. Hastaların ameliyat öncesi, ameliyat sonrası 24. saat ve kontrol kalsiyum değerleri Tablo 3 3. Hastaların ameliyat öncesi ve kontrol PTH değerleri Tablo 4 4. Hastaların ameliyat öncesi ve kontrol fosfor değerleri Tablo 5 5. Ameliyat öncesi görüntüleme teknikleri ve ameliyat sonrası patoloji bulguları arasındaki uyum Tablo 6 iii

5 KISALTMALAR P.T.H. c-amp Ca++ P A.L.P. P.H.P.T. K.B.Y. M.E.N. G.F.R. U.S.G. B.T. M.R. Parathormon Siklik Adeninmonofosfat Kalsiyum Fosfor Alkalen Fosfataz Primer Hiperparatiroidizm Kronik böbrek yetmezliği Multiple Endokrin Neoplazi Glomerüler filtrasyon oranı Ultrasonografi Bilgisayarlı tomografi Manyetik rezonans iv

6 ÖZET Arka Plan Sekonder hiperparatiroidizm, hiperparatiroidizm tipleri arasında ikinci sırada görülür. Hastalık esas itibarı ile böbrek yetmezliği sonucunda gelişmektedir. Hastalık dializ hastalarında % 20 oranında görülmektedir. Hastanemiz bünyesinde dializ servisinin bulunması, sekonder hiperparatiroidi olgularını genel cerrahi kliniklerinde bizim için nispeten daha sık görülür bir hastalık haline getirmiştir. Cerrahi kliniklerinde son 6 yıl içinde tedavi görmüş 17 hastayı içeren retrospektif bir inceleme planlayarak yapılan tedavinin etkinliğini inceledik. Materyal-Metod Bu çalışmada Ocak 2000 ile Ocak 2006 tarihleri arasında S.B. İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Genel Cerrahi Klinikleri nde sekonder hiperparatiroidi nedeni ile paratiroidektomi uygulanan 17 hasta retrospektif olarak değerlendirildi. Hastaların yaş,cins,ilave hastalık varlığı ve ameliyat öncesi diyalize girme süreleri ile hastaların geçirdikleri hastalıklar ve ameliyatlar ile ameliyat öncesi ve kontrol tarihi semptom durumu incelendi. Ameliyat sırası ve sonrasında görülen komplikasyonlar ve ameliyat teknikleri, ameliyat sonrası yatış ve patolojik piyeslerin inceleme sonuçları kaydedildi. Hastaların ameliyat sonrası 24. saat kalsiyum, ameliyat öncesi,ve Ağustos 2006 da kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz ve parathormon değerleri incelendi. Bulgular Hastalardan 7 si kadın (% 41,2), 10 u erkek (% 58,8) olup yaşları ortalama 41,53 yıl idi. Hastaların ameliyat öncesi dializ programında bulunma süreleri ortalama 9,59 yıl idi. Hastalarda en sık rastlanan semptomlar halsizlik (% 100), kemik ve eklem ağrıları (% 87) idi. Hastaların 14 üne subtotal paratiroidektomi, 1 ine total paratiroidektomi + önkola paratiroid implantasyonu, 2 sine adenom eksizyonu uygulandı. Bir hastada ameliyat sonrası 5. saatte hemoraji gelişmesi nedeniyle reoperasyon yapılmıştır. v

7 Hastaların ameliyat öncesi serum kalsiyum,fosfor ve ALP düzeyleri ortalama 10,49 +/- 1,12 mg/dl, 6,029 +/- 1,05 mg/dl ve ALP düzeyleri ortalama 868,53 +/- 525,67 U/L olarak ölçüldü. Hastaların tümünde ameliyat öncesi parathormon değeri ortalama 2201,2 +/- 1152,89 pg/ml idi. gündür. Ameliyat sonrası dönemde hastaların ortalama hastanede kalış süresi 8,41 Ameliyat sonrası 24. saat kalsiyum değerleri ortalama 6,99 +/- 1,09 mg/dl idi. Ağustos 2006'daki kalsiyum, fosfor, ALP ve PTH değerleri ortalama 8,83 +/- 1,2 mg/dl, 4,23 +/- 0,97 mg/dl, 147,56 +/- 109,85 U/L ve 258,5 +/- 605,76 pg/ml olarak ölçüldü. Ameliyat öncesi kalsiyum ile ameliyat sonrası kalsiyum değerleri arasında anlamlı fark tespit edildi (p=0,000). Ameliyat öncesi ve sonrasındaki kalsiyum değerleri ile Ağustos 2006 daki kontrol kalsiyum değerleri arasında anlamlı fark (p=0,001) tespit edilmiştir. Yapılan incelemede ameliyat öncesi PTH-kontrol PTH (p=0,000), ameliyat öncesi fosfor-kontrol fosfor (p=0,000) ve ameliyat öncesi ALP-kontrol ALP değerleri arasında anlamlı fark tespit edildi (p=0,000) Ağustos 2006 daki PTH değerleri incelendiğinde bir hastada hipoparatiroidi ve bir hastada nüks olduğu saptandı Sonuç Cerrahi tedavi, medikal tedaviye dirençli sekonder hiperparatiroidinin tedavisinde başarılı ve etkin bir tedavi yöntemidir. Hastanemizde uyguladığımız paratiroidektomilerin sonuçlarına göre nüks oranı % 5,8 ve kalıcı hipoparatiroidi oranı % 5,8 dir. vi

8 SUMMARY Background Secondary hyperparathyroidism (SH) is the second most frequent type of hyperparathyroidism. Basicaly SH developes secondary to kidney failure. 20 % of dialyses dependent patients develope SH. Our hospital has a dialysis unit and therefore we are diagnosing SH patients relatively more often. We planned a retrospective analysis of 17 SH patients in the last 6 years who were treated in the General Surgery Departments and evaluated the effectiveness of the treatment. Material And Method İn this research we analysed 17 patients, who were treated in the General Surgery Departmens of Ministary Health s İstanbul Education and Research Hospital during January 2000 and January 2006, retrospectively. We analysed criteria such as age, gender, concomittand disease, preoperative dialysis history, patients preoperative history, surgical interventions; pre- and postoperative symptoms. Peroperative and postoperative complications, operative technics, postoperative hospital stay and pathological reports were recorded. Preoperative and 24. hour postoperatively, preoperative calcium levels, and calcium levels at the 24. hour postoperatively were recorded and analysed with results of calcium, phosphorus, ALP and parathormone recorded in August Results Seven patients (41,2 %) were female, 10 (58,8 %) were male. Mean age was 41,53 years. Mean length of the preoperative dialysis was 9,59 years. Most frequent symptoms were deseaness (100 %), bone and joint pain (87,6 %). Fourteen patients had subtotal parathyroidectomy, one patient total parathyroidectomy, one patient total parathyroidectomy with parathyroid tissue implantation into the forearm and 2 patients vii

9 had adenoma excision. One of the patients was reoperated at the 5. hour because of postoperative bleeding. Mean preoperative calcium level was 10,46 +/- 1,12 mg/dl, phosphorus level 6,029 +/- 1,05 mg/dl and ALP level 868,53 +/- 525,67 U/L. Mean parathormone level was 2201,2 +/- 1152,89 pg/ml. Mean postoperative hospital stay was 8,41 days. Mean postoperative calcium level was 6,99 +/- 1,09 mg/dl. In August 2006 calcium level was 8,83 +/- 1,2 mg/dl, phosphorus 4,23 +/- 0,97 mg/dl, ALP 147,56 +/- 109,85 U/L and PTH was 258,5 +/- 605,76 pg/ml. There was a significant (p=0,000) difference between the pre- and postoperative calcium levels. There was a significant difference (p=0,001) between preoperative and postoperative calcium levels and calcium levels in August Our research revealed that there was a significant difference between preoperative PTH levels and PTH levels in August 2006, preoperative phosphorus levels and phosphorus levels in August 2006, preoperative ALP levels and ALP levels in August PTH levels in August 2006 revealed hypoparathyroidism in one patient and recurrence in another patient. viii

10 Conclusion Surgical treatment is a succesfull and efficient treatment in secondary hyperparathyroidism, which is resistent to medical treatment. Regarding the results of the parathyroidectomies performed in our hospital recurrence rate was 5,8 % and rate of permanent hyperparathyroidism was 5,8 %. ix

11 GİRİŞ Genel Cerrahi pratiği içinde sekonder hiperparatiroidizm ile karşılaşılması sık görülen bir durum değildir. Sekonder hiperparatiroidizm, hiperparatiroidizm tipleri arasında ikinci sırada görülür. Hastalık esas itibarı ile böbrek yetmezliği sonucunda gelişmektedir. Sekonder hiperparatiroidizmde 4 glandın hiperplazisi sözkonusu olabildiği gibi, bir veya birden fazla glandda adenomatöz hiperplazi şeklinde karşımıza çıkabilmektedir. Kronik böbrek yetmezliği dışında hastalığa yol açan diğer sebepler daha nadir olarak görülmektedir. Bunlar arasında idiopatik hiperkalsiüri, hipermagnezemi, rikets, osteomalazi, malnütrisyon, düşük aktif vitamin D düzeyi ile birlikte osteoporoz sayılabilir. Hastalık dializ hastalarında % 20 oranında görülmektedir (1). Sekonder hiperparatiroidizmi, primer hiperparatroidizmden ayıran en önemli neden, primer hiperparatiroidizmde patoloji paratiroid bezlerinde iken, sekonder hiperparatiroidizmde patolojinin paratiroid dışında bulunmasıdır. Hastanemiz bünyesinde dializ servisinin bulunması, sekonder hiperparatiroidi olgularını genel cerrahi kliniklerinde bizim için nispeten daha sık görülür bir hastalık haline getirmiştir. Literatürde yıl süresi değişmekle birlikte verilen seriler genelde 14 ile 61 arasında hasta popülasyonunu içermektedir (2,3). 1

12 Farmakoterapideki tüm gelişmelere rağmen sekonder hiperparatiroidide cerrahi tedavi gerekliliği yıllar içinde azalmamıştır. Kronik böbrek yetmezliği olan hastaların % 9,2 si 10 ile 15 yıl arası sürede paratiroidektomiye giderler. Bu oran yıl sonra % 20,8 e çıkar (4). Paratiroid cerrahisi özellikle kronik böbrek yetmezlikli hastalarda önemini halen korumaktadır. Biz de cerrahi kliniklerinde son 6 yıl içinde tedavi görmüş 17 hastayı içeren retrospektif bir inceleme planlayarak yapılan tedavinin etkinliğini inceledik 2

13 GENEL BİLGİLER Paratiroid bezlerinin varlığı 1855 yılında Remak tarafından gösterilmiştir yılında Virchov, paratiroidlerin strüktürlerini yayınlamış, 1880'de Sandström 4 paratiroid bezi ve onların tiroid ile ilişkisini betimlemiş, bu bezlere Paratiroid adını vermiştir. Fakat paratiroidlerin tiroide ait embriyolojik kalıntılar olduğunu zannetmiştir. Aynı yıllarda Weiss tetaniyi tiroid cerrahisinin komplikasyonu olarak tanımlamıştır. 1891'de Gley paratiroidlerin fonksiyon açısından tiroidden farklı olduğunu ve paratiroidlerin korunarak tetaninin önlenebileceğini göstermiştir yılında Loeb kan kalsiyum seviyesi ile, müsküler kontraksiyon arasındaki ilişkiyi yayınlamıştır yılında Erdheirn paratiroidektomi yapılan farelerin kesici dişlerindeki hatalı kalsifikasyonu göstererek paratiroid bezleri ile kalsiyum metabolizması arasındaki ilişkiyi tanımlamıştır (5) yılında Halsted ve Evans paratiroidlerin cerrahi anatomisini detaylı biçimde yayınlamışlardır. Bu makalede paratiroidlerin end arterle beslendikleri ve tiroid operasyonlarında paratiroid infarktının, hipokalsemi için potansiyel risk olduğuna ilk kez bildirmişlerdir (6). 3

14 EMBRİOLOJİ Paratiroid bezler endodermal orijinlidir. Gebeliğin haftalarında brankiyal poşların 3. ve 4. çiftlerinden (üst paratiroidler 4. alt paratiroidler 3. poşdan) gelişir ve boynun ventral kısmına göç ederek tiroide çok yakın bir komşulukla yerleşirler. Alt paratiroid çiftinin embriyolojik gelişimi timusla birliktedir ve timusla beraber kaudal migrasyona uğrarlar. Bu migrasyon sırasında değişik yerleşimleri, alt paratiroidlerin farinksden göğüs boşluğuna kadar değişik lokalizasyonda olmalarına neden olur; timus dokusu ile birlikte ön mediastende bulunabilir (7,8,9). Wang'ın yaptığı bir çalışmada üst paratiroidlerin % 77'sinin posteriorda krikotiroid bileşkede ve % 22'sinin tiroidin üst kutbunun arkasında, alt paratiroidlerin ise eşit olarak tiroidin alt kutbu (% 42) ile timus (% 39) da bulundukları saptanmıştır (10). Akerström ve arkadaşları ise üst paratiroidlerin % 80 oranında, rekürren laringeal sinir ile inferior tiroid arterin kesişme bölgesini içine alan 2 cm çaptaki bir daire içinde, alt paratiroidlerin de %61 oranında tiroidin alt kutbunun arka, alt veya lateralinde olduklarını bildirmişlerdir (11). Üst paratiroidler ultimobrankial cisimle (lateral tiroid) beraber indikleri için, son yerleşimleri alt paratiroidlere göre daha sabittir. Alt paratiroidler, embriyonel yaşamda timusla beraber indikleri ve oldukça uzun sayılabilecek bir yol izledikleri için, karotis bifurkasyonu önünden perikarda kadar olan herhangi bir bölgede görülebilirler. Üst paratiroidler %80, alt paratiroidler %70 oranında simetrik olarak yerleşirler. Ancak ektopik yerleşen paratiroidlerde simetrik yerleşme oranı düşüktür (11). 4

15 ANATOMİ Paratiroidlerin sayısı çeşitli kaynaklarda farklı olarak verilmektedir. Dördün altındaki paratiroidlerde, eksik olan paratiroidin lokalize edilemediği ileri sürülmüştür. Dördün üstündeki paratiroidlerin ağırlığının 5 mg'ın üstünde olması gerekir, 5 mg'ın altında olanlar aksesuar paratiroid olarak kabul edilirler ve ana paratiroidin hemen yanında yer alırlar (11). Bir paratiroid ortalama 5 x 3 x 1 mm boyutlarında olup, ağırlığı 40 mg'dır (10-75 mg) (10). Genellikle küresel, oval veya fasulye şeklindedir. Bazen uzamış, ince uzun veya iki loplu olabilir. Çok ender olarak görülen "kissing paratiroid", iki loplu paratiroidle karışabilir. Paratiroidin rengi çoğu zaman açık sarıdır. Ancak rengi yaşla, içerdiği yağ dokusu ve vaskülarizasyon derecesine göre değişebilir. Yenidoğanda gri, çocukta açık pembedir. Yağlı doku fazlalığında açık kahverengi, hücresel eleman ve vaskülarizasyon fazlalığında açık kırmızı veya kahve renklidir. Belirgin bir kapsül ile sarılı olan paratiroidler düz ve parlak bir yüzeye sahiptir, ancak büyüteçle bakıldığında tuz parçacığı gibi görülebilir. Çoğu zaman tamamı veya bir kısmı yağ lobülleri içerisine gömülüdür. Genel olarak alt paratiroidler, rekürren larengeal sinirin anteromedialinde ve inferior tiroid arterin altında; üst paratiroitler, rekürren larengeal sinirin posterolateralinde bulunurlar (10-13). Paratiroidin beslenmesi genellikle ana tiroit arterlerinden gelen tek bir terminal dal ile sağlanır. Alt paratiroid % 90 oranında inferior tiroid arter, % 10 oranında süperior tiroid arter veya bu iki sistem arasındaki anastomozlardan gelen dal veya inferior tiroid arterin olmadığı durumlarda Neubauer arteri ile beslenir (14). Tirotimik ligament veya timüsün üst kutbunda yerleşen paratiroitler, hemen her zaman inferior tiroid arter tarafından beslenir. Ayrıca tiroid kapsülü üzerinde yerleşmiş alt paratiroidler, kapsülden gelen damarlarla da beslenebilir (15). Üst paratiroidlerin % 80'i inferior tiroid arter, % 15'i süperior tiroid arter dalı veya % 5 oranında bu iki arter sisteminden oluşan anastomozlardan beslenir. 5

16 Paratiroidlerin venöz drenajı tiroid kapsülündeki venöz ağ ve/veya tiroidin ana venlerince sağlanır. Tiroidektomi sırasında arteriyel dolaşımı bozulmamış olmasına karşın paratiroidlerde venöz konjesyon ortaya çıkarsa, bezin enfarktına engel olmak için paratiroidin kapsülüne ve yüzeyel olarak parankimine kesi yapılır. Böylece venöz staz önlenerek paratiroitlerin normal rengine dönmesi sağlanır (16). Paratiroidlerin lenfi ise glanda ait lenfatikler ve paratrakeal lenf nodülleri yolu ile internal jugüler lenf zincirine oradan da ductus torasikus'a dökülür (8,9). HİSTOLOJİ Yetişkin insanda paratiroidlerin histolojik yapısı 3 tip epitelyal hücreden oluşur: Esas hücreler (chief-cell), oksifil hücreler, Waterclear hücreler. Transizyonel formlar da görülür. Esas hücreler bütün hayat boyunca vardır ve paratiroidlerin başlıca sekretuvar hücreleridir. Esas hücreler ultrastrüktürel görünüşlerine göre 2 tiptir; Aktif ve aktif olmayan. Oksifil hücreler genç insanlarda puberteye kadar görülmezler, yaşın ilerlemesiyle artarlar. Fonksiyonları henüz kesin bilinmemekle beraber, esas hücrelerin modifiye bir şekli olabileceği gibi esas hücrelerin artık fonksiyonel olmayan, involüsyonel formu da olabilir. Waterclear hücreler normal, yetişkin bezlerinde nadiren görülür. Bunlar da pubertede görülmeye başlar ve muhtemelen esas hücrelerle, oksifil hücreler arasında bir ara kademedir. Herbir bez konnektif doku kapsülüyle çevrilidir ve bundan çıkan septumlar bezi lobüllere ayırır (8,9). FİZYOLOJİ İlk kez Collip tarafından paratiroid bezlerin aktif ekstresi şeklinde hazırlanan Parathormon (PTH) bundan 35 yıl sonra, 1939 da purifiye edildi. PTH yaklaşık 9500 mol ağırlıklı, 84 amino-asitten oluşan düz zincirli bir polipeptid hormondur. Esas hücrelerde PTH sentezinde ilk kademe ribozomlarda 115 aminoasitli polipeptid (prepropth) sentezidir. Bu, endoplazmik retikulumda önce N-terminalinden 25 aminoasitin ayrılmasıyla, 90 aminoasitli propth a, takiben golgi N-terminalinden 6 6

17 aminoasit dizisinin daha triptik bir enzimle ayrılmasıyla 84 aminoasitli PTH a dönüşür. N-terminal aminoasitinin çıkartılması biyolojik aktivitenin % 90 dan fazlasının kaybına neden olur; immunolojik aktivitede ise çok az veya hiç değişiklik olmaz. Normal şartlarda prepropth ve propth dolaşıma salgılanmaz. Sentez edilen PTH ya doğrudan doğruya salgılanır veya sitoplazmadaki sekretuvar granüllerde depolanır ve ekzositoz ile hücreden atılır. Depo granüllerinde depolanan hormon miktarı azdır ve stimüle edilmiş durumlarda, hormon sentezinde buna paralel bir artma olmazsa, 1-2 saat içinde tükenir. Bu nedenle hücre dışı sıvıda kalsiyum konsantrasyonunun düşmesi durumunda birkaç saat içinde PTH biyosentezi artar. Amino terminalindeki (N-terminal) 1-34 aminoasit, molekülün tüm biyolojik ve immünolojik aktivitesini taşır. Karaciğer ve böbrek, PTH metabolizmasında rol oynayan başlıca organlardır. Paratiroid bezlerden salgılanan polipeptid (PTH) böbrekte ve karaciğer Kupffer hücrelerinde süratle 2500 mol ağırlıklı, biyolojik olarak aktif N-terminal fragmanı ve 7000 mol ağırlıklı, biyolojik olarak inaktif karboksi terminal (C terminal) fragmanına metabolize olur. Hormonun daha ileri metabolizması daha yavaş olur. PTH 1-84, ayrıca, esas hücrelerde de, sekresyon granüllerinde (ve belki sitoplazmada) en az iki kez parçalanarak amino-, mid- ve karboksi- fragmanları oluşur. Mid- ve karboksi fragmanları biyolojik olarak inaktiftir ve PTH 1-84 ile birlikte dolaşıma salgılanır; amino fragmanları hücrede daha fazla parçalanır. Neticede dolaşımda PTH 1-84 dışında çeşitli immuno-reaktif peptidler de bulunur ve bunlar PTH 1-84 e karşı antikor kullanılan radioimmunoassay lerde çapraz reaksiyon verirler. PTH 1-84 ün plazma yarı ömrü dakikadır. Keza, N-terminal fragmanının yarı ömrü de kısadır; halbuki C-terminal fragmanının yarı ömrü çok daha uzundur (saatlerce), hatta böbrek fonksiyon bozukluğunda, klirensi azaldığından, günlerce plazmada kalır. Hiperkalsemide paratiroid bezinden salgılanan C-terminal fragmanlarının oranı artar. PTH salgılanmasında bir miktar günlük değişim vardır: en yüksek PTH düzeyleri gecedir. Bu, muhtemelen serum kalsiyum konsantrasyonlarına bağlı değildir (18). 7

18 Paratiroid Hormonunun Ölçümü: Başlıca yol radioimmunassay dir. Bu yolla PTH ölçümü ilk kez 1963 te Berson tarafından tanımlanmış olmakla beraber, ancak son yıllarda yaygın klinik uygulama bulmuştur. Bu gecikmede dolaşımdaki PTH un heterojen tabiatı, uygun spesifik antiserumların kısıtlılığı gibi bazı teknik problemler rol oynamıştır. Ayrıca, standart olarak kullanılan PTH preperatlarının cinsi ve saflığı da serum intakt PTH değerlerinin laboratuarlar arasında farklı bulunmasına neden olur. Dolayısıyle serum intakt PTH düzeyleri her bir assay sistemin normal değerlerine göre değerlendirilmelidir. Son zamanlarda sentetik insan PTH veya fragmanlarının kullanılması ölçümleri daha güvenilir yapmıştır. Bugün PTH molekülünün N-terminal, C-terminal veya mid-fragman aminoasitlerine karşı spesifik antikorların kullanıldığı 3 temel ölçüm vardır: Mid- veya C- fragmanlarına karşı antiserumlar biyolojik olarak inaktif mid- veya C-fragmanlarını, N-fragman antiserumu ise, biyolojik olarak aktif N-fragmanı veya PTH 1-84 ü ölçer. Dolayısıyle plazma PTH ölçümleri, kullanılan spesifik antiseruma göre, farklı sonuçlar verir. C-terminal assayi, yanlış olarak, hiperparatiroidi tanısı koydurur. Ancak, renal fonksiyon normal olmak şartıyle, C-fragmanının ölçümü, klirensi oldukça yavaş olduğundan, PTH salgılanmasının oldukça iyi bir göstergesidir. Klinik durumla en yakın korelasyon gösteren ve sensitivitesi en yüksek olan ve bu nedenlerle klinik kullanımda en uygun olan N-terminal assayidir. Normalde serum PTH-N terminali konsantrasyonu oldukça düşüktür (10-55 pg/ml) ve yaşla artar (18). Paratiroid Hormon Sentezi ve Salgılanmasının Regülasyonu: PTH salgılanmasını kontrol eden bir tropik hormon yoktur. PTH sentezi ve salgılanması serum kalsiyum konsantrasyonu tarafından regüle edilir. Serum kalsiyum 8

19 ve PTH arasında ters lineer bir ilişki vardır. Serum kalsiyumu fizyolojik eşik değer olan 5,2 mg/dl (1,3 mm) altına indiğinde, homeostazı sağlamak için, sentezi ve salgılanması artar. Serum kalsiyum konsantrasyonunda 0,1 mg/dl kadar küçük bir azalma PTH salgılanmasını 2 katına çıkartabilir. Serum kalsiyum konsantrasyonu 7 mg/dl altında iken PTH salgılanması en fazladır. Serum kalsiyumundaki değişikliklere cevaben PTH salgılanmasının değişmesi dakikalar içinde olur. Bu serum kalsiyum konsantrasyonunun kontrolü için vücudun son derece etkin bir feedback sistemidir. Hipokalsemi devam ederse, sentez kapasitesini arttırmak için, bezler hipertrofik ve hiperplazik olur. Mesela gebelikte annenin hücre dışı sıvı kalsiyum konsantrasyonunda çok hafif bir azalma olsa dahi paratiroid bezler büyür. Serum kalsiyumu 1,3 mm üzerine çıktığında PTH sentezi ve salgılanması suprese olur ve kalsiyum azalır. Ancak 11 mg/dl üzerindeki kalsiyum konsantrasyonunda dahi düşük düzeyde, devamlı bir PTH salgılanması vardır ki, bu serum kalsiyumunun daha fazla yükselmesiyle suprese edilemez. Kalsiyum, PTH sentezi ve salgılanmasını regüle etmesi dışında PTH un bez içinde parçalanmasını da değiştirir. Uzun süreli, yüksek kalsiyum konsantrasyonu PTH sentezini azaltması yanında PTH un paratiroid hücresi içinde proteolizis ile parçalanmasını arttırır. Hipokalsemi dahil bütün stimülan ajanların PTH salgılanmasını stimüle etmesi esas hücrelerde adenilat siklazın stimülasyonu ve hücre içinde siklik adeninmonofosfat (camp) ın birikmesi ile sekretuvar granüllerin ekzositozunun artması sonucu olur. camp yi parçalayan fosfodiesteraz enziminin inhibisyonu da ekzositozu arttırır. Paratiroid adenil siklazı, kalsiyum ile inhibe olur; hiperkalsemik durumlarda camp yapımı minimaldir. Alfa adrenerjik katekolaminler, PGF2 alfa gibi PTH salgılanmasını inhibe eden ajanlar da paratiroid hücrelerinde camp düzeyini azaltırlar. Yani kalsiyum, PTH salgılanmasını kontrol eden başlıca faktör olmakla beraber camp de PTH salgılanmasında önemli bir hücresel regülatördür. Beta adrenerjik katekolaminler, dopamin, sekretin, histamin ve PGE2 adenil siklazı aktive ederek paratiroid hücrelerinde camp düzeyini arttırır. Diğer bir peptid parathyroliberin de sığır ve insan paratiroid hücrelerinde camp yapımının ve hormon salgılanmasının kuvvetli bir stimülatörüdür. Adrenerjik aktivitenin PTH salgılanmasının regülasyonunda fizyolojik bir rol oynayıp oynamadığı bilinmemekle beraber, paratiroid beta reseptörler üzerine 9

20 etkisi feokromositoma ile birlikte olan bazı hiperparatiroidizm olgularını açıklayabilir. 1,25(OH)2D3 (kalsitriol), paratiroidler üzerine direkt etkiyle prepth mrna yı azaltarak PTH salgılanmasını inhibe eder. Serum magnezyum düzeyi PTH salgılanmasının regülasyonunda bir miktar fizyolojik rol oynayabilir ve bu kalsiyum etkisine benzerdir. Yani magnezyumdaki ani düşme PTH salgılanmasını direkt olarak arttırır ve yükselmesini inhibe eder (18). Uzun süreli ve çok düşük serum magnezyumu, PTH sentezine mani olur ve hipokalsemiye neden olabilir; zira magnezyum PTH sentezi için gereklidir. Fosfatın paratiroidler üzerine doğrudan bir etkisi gösterilmemiştir, ancak hiperfosfatemi kalsiyumu düşürerek PTH salgılanmasını arttırır. Potasyumun yüksek konsantrasyonu PTH salgılanmasını stimüle eder. Ouabaine de Na-K-ATPase pompasının inhibisyonuyla paratiroid hücreler içine potasyumun girişini inhibe ederek salgılanmayı inhibe eder. Histamin H2-reseptörler aracılığıyla PTH salgılanmasını stimüle eder. Lityum alınması PTH salgılanmasını arttırır ve paratiroid hücresinin kalsiyum tarafından inhibisyonuna duyarlılığı azaltır. Vinblastin ve kolşisin gibi bazı ilaçlar mikrotübüler fonksiyonu bozarak, PTH salgılanmasını inhibe eder. Kalsitonin, kortizol ve büyüme hormonu gibi çeşitli hormonlar PTH salgılanmasını indirekt olarak stimüle eder (18). Parathormonun Etkileri: PTH un 3 hedef organı kemik (osteoblastlar), böbrek ve barsaktır. Her biri üzerine etkisi hücre dışı sıvıda kalsiyum konsantrasyonunu arttırıcı yöndedir, böylece organizmayı hipokalsemiden korur. Plazma kalsiyum konsantrasyonunun regülasyonu 2 mekanizma ile olur: 1. PTH un kemik üzerindeki resorbtif etkisi ile kalsiyum mobilizasyonu sonucu serum kalsiyumu 10mg/dl civarında tutulur. 10

21 PTH un hücre dışı sıvıda kalsiyum arttırıcı etkisi 4 yolla olur: 1. İskelet kalsiyumunun plazmaya geçmesi 2. Kalsiyumun renal tubuler sıvıdan reabsorbsiyonunu arttırması 3. Renal 1-alfa hidroksilaz aktivitesini arttırması 4. Renal tubuler sıvıdan inorganik fosfatın reabsorbsiyonunu azaltması sonucu fosfat konsantrasyonunun azalması (bu etkisi kemikten fosfat rezorbsiyonunu arttırıcı etkisinden üstündür). 2. PTH un yokluğunda, kemiğin değişebilen kalsiyum havuzu ile plazma arasındaki serbest iyon değişimi hormonal etki altında değildir. Bu değişim sonucunda kan kalsiyumu 7 mg/dl civarında tutulur ve nadiren 6 mg/dl nin altına iner. İskelet kalsiyumunun yaklaşık %1 i hücre dışı sıvı ile serbest değişimlidir (18). PTH un Kemik Üzerine Etkisi: Dolaşımdaki PTH düzeyine bağlı olarak bifaziktir: Düşük konsantrasyonlarda anabolik etkiye sahiptir, yani organik matriksin oluşmasını ve minerallerin depozisyonunu artırır. Kemik kültürlerinde düşük dozlarda PTH, osteoblastların sayısını ve kollajen sentezini arttırır. Nitekim, PTH, bir osteoblastik enzim olan aktivitesi kemik formasyonuyla paralellik gösteren alkalen fosfatazın plazma düzeyini arttırır. Sağlıklı normokalsemik kişilerde bulunan düzeylerde hem kemik formasyonunu hem rezorbsiyonunu stimüle eder ve formasyon, rezorbsiyona eşittir. PTH sekresyonunun artması halinde katabolik, rezorptif aktivite hakim olur. Bu katabolik etki, yani kemikten kalsiyum ve fosfat rezorbsiyonuna neden olması 2 fazlıdır: İlk cevap 2-3 saat içinde gözlenen süratli fazdır ve başlıca etkisi osteositlerin aktivitesi sonucu kalsiyum rezorbsiyonuna yol açmasıdır ve osteositik osteolizis diye adlandırılır. İkinci faz PTH un daha uzun süreli yüksekliğinde, yaklaşık saat sonra belirgin olan çok daha yavaş fazdır. Osteoklastları proliferasyonu ve aktivasyonu sonucu kemiğin osteoklastik rezorbsiyonuna bağlıdır ki hidroksiprolin ve diğer kollajen yıkım ürünlerinin idrarla atılımının artması bunun delilidir. 11

22 Osteositik Osteolizis: Osteoblastlar ve osteositler osteoklastlara komşu küçük alanlar dışında, bütün kemik yüzeyine yayılan birbirine bağlı hücreler sistemi oluştururlar. Keza, bütün kemik yapısında osteositten osteosite uzanan ve yüzeydeki osteositler ve osteoklastlarla da bağlantı sağlayan uzun, zar şeklinde uzantılar vardır. Bu yaygın sistem osteositik membran sistemi diye isimlendirilir ve kemiği hücre dışı sıvıdan ayıran bir membran oluşturur. Osteositik membran ile kemik arasında kemik sıvısı diye adlandırılan az miktarda bir sıvı vardır. PTH osteoblast ve osteoklastların kemik sıvısındaki kalsiyuma permeabilitesini arttırır, kalsiyum membran hücrelerine difüze olur ve osteositik hücre membranından sıvıya pompalanır, yani PTH kalsiyum pompasını aktive eder. Kemik sıvısında, hücre dışı sıvıdakinin ancak 1/3 ü kadar bir kalsiyum konsantrasyonu vardır. Osteositik pompa aşırı derecede aktive olduğu zaman kemik sıvısı kalsiyum düzeyi daha da azalır ve kemikten kalsiyum fosfat tuzları absorbe olur. Bu etki osteolizis diye adlandırılır ki burada kemik matriksin absorbsiyonu söz konusu değildir. Kalsiyumun osteoblastlardan sıvıya aktif transportu 1,25(OH)2D3 tarafından da stimüle edilir ve bu, 1,25 (OH)2D3 ün PTH etkisini kolaylaştırmasını sağlar. Pompa inaktive olduğu zaman kemik sıvısı kalsiyum düzeyi yükselir ve kalsiyum fosfat tuzları tekrar matrikste çöker. İkinci Faz (Yavaş Faz): PTH un çok daha iyi bilinen etkisi osteoklastları aktive etmesidir. Bu mevcut osteoklastların proliferasyonu, aktivasyonu ve osteoprogenitor hücrelerden yeni osteoklastların formasyonu şeklinde olur. Sayıca artan dev osteoklastlar kortikal ve trabeküler kemikte büyük rezorbsiyon kaviteleri oluşturur. Mineralize kemiğin osteoklastik rezorbsiyonu sonucu açığa çıkan kalsiyum ve fosfat hücre dışı sıvıya geçer. Ayrıca, kollejenaz lizozomal enzimlerin aktivitelerinin artmasıyla organik kemik matriksi hidrolize olur. PTH un stimüle ettiği laktik asit yapımının artması sonucu ph azalması da bu rezorptif olaya iştirak edebilir. Kollajenin hidrolizi sonucu hücreden sıvıya geçen hidroksiprolin idrarla atılır. PTH, ayrıca, osteoblastlar tarafından kollajen sentezini de inhibe eder. PTH un kemik üzerindeki bu katabolik etkisi uzun süreli hiperparatiroidide görülür. Sonuçta, PTH un kemik 12

23 üzerindeki etkisi sadece demineralizasyon değil gerçek kemik rezorbsiyonudur. PTH osteoblastik aktiviteyi de geçici olarak azaltır. Fakat bir süre sonra kemiğin osteoklastik rezorbsiyonu, osteoblastların sekonder olarak stimülasyonuna neden olur. Dolayısıyle, geç etki hem osteoklastik hem de osteoblastik aktiviteyi arttırmasıdır. Geç dönemlerde, kemik depozisyonundan daha çok kemik rezorbsiyonu olur. Ancak, kemikte kalsiyum çok fazla olduğundan (hücre dışı sıvıdakinin 1000 misli), PTH, hücre dışı sıvı kalsiyum konsantrasyonunda çok yükselmeye neden olduğu zaman bile kemikte kısa sürede bir etki farketmek mümkün değildir; ancak uzun süreli hiperparatiroidizm kemikte belirgin rezorbsiyonla sonuçlanır ve osteoklastlarla dolu büyük kaviteler oluşur. PTH her tip kemik hücresinin aktivitesini artırmakla beraber, sadece osteositler ve osteoblastlarda PTH reseptörleri vardır. Osteoklastların aktivasyonunun osteositler ve osteoblastlar tarafından bazı endokrin veya parakrin sinyallerle indirekt olarak sağlanması muhtemeldir. Vit D yokluğunda PTH un kemik üzerindeki rezorptif etkisi büyük ölçüde azalır, hatta önlenir. Bu, muhtemelen, 1,25(OH)2D3 ün hücre membranlarından kalsiyum transportunu artırıcı etkisi sonucudur. PTH un Böbrekten Kalsiyum ve Fosfat Atılımına Etkisi: Glomerülden filtre olan kalsiyumun % u reabsorbe edilir. Bu reabsorbsiyonun yaklaşık % 90 ı proksimal tüplerde ve Henle kulpunun inen kolunda, geri kalanı ise distal tüplerde olur. Distal tübüler re-absorbsiyon PTH tarafından arttırılır yani PTH kalsiyum klirensini azaltır. Proksimal tüpler ve Henle kulpundaki reabsorbsiyon PTH a bağımlı değildir. Böbrekler kan PTH undaki değişikliklere süratle cevap verir ve kan kalsiyumunun çok kısa süreli ayarlanmasını sağlar. Eğer PTH un kalsiyum reabsorbsiyonunu artırıcı etkisi olmasaydı, idrarla devamlı kalsiyum kaybı kemiklerde kalsiyum boşalmasına yol açacaktı. Hiperparatiroidide, kalsiyum reabsorbsiyonundaki artmaya rağmen, idrarla kalsiyum atılımının genellikle artmış olması, filtre olan miktarın artmış olmasındandır. PTH hücre dışı sıvısındaki fosfat konsantrasyonunu 2 mekanizmayla etkiler: 13

24 1)Böbrek üzerine direkt fosfatürik etkiyle plazma fosfatını azaltması 2)Kemik rezorbsiyonu ile açığa çıkan fosfatın plazma fosfatını yükseltmesi (eğer renal fonksiyon bozuksa bu etki hakim olabilir). Glomerülden filtre olan inorganik fosforun % ı reabsorbe olur. Reabsorbsiyonun büyük kısmı proksimal tüplerde aktif transport şeklindedir ve bu aktif transportu PTH inhibe eder. Paratiroid bezlerinin ekstrelerinin fosfatürik etkisi 1911 yılından beri bilinmektedir ve PTH verilmesinden sonra dakika içinde görülen en erken etkisidir. PTH, fosfat reabsorbsiyonuna paralel olarak proksimal tüplerden sodyum, potasyum ve bikarbonat reabsorbsiyonunu da inhibe eder; magnezyum ve hidrojen reabsorbsiyonunu arttırır. Bikarbonat (HCO3) atılımını arttırması, kemikte hidroksiapatit kristallerinin parçalanması sırasında açığa çıkan HCO3 ın metabolik alkaloza neden olmasını önleyebilir. İdrarla HCO3 atılımı uzun süre devam ederse hiperkloremik metabolik asidoza yol açabilir. Bu bir çeşit, endokrin orijinli renal tübüler asidozdur. Fakat bu asit-baz dengesizliği ağır ve hayatı tehdit edici değildir. PTH un fosfat ve HCO3 atılımını arttırıcı etkisinin de ekstraselüler kalsiyum homeostazı üzerinde direkt etkileri vardır. Bikarbonatürinin yol açtığı asidoz (kalsiyumun kan albümini ile bağlanmasını azaltarak ve kemik mineral çözünmesini arttırarak) varolan hiperkalsemiyi ağırlaştırabilir. Fosfatüri, hiperfosfatemiyi önleyerek, kalsiyum fosfat oluşmasına, böylece PTH un kalsiyumu artırıcı etkisinin azalmasına engel olur. PTH, ürikasitin renal klirensini azaltır. Bu nedenle, hiperparatiroidide hiperürisemi ve gut görülebilir. PTH un Barsaktan Kalsiyum ve Fosfat Absorbsiyonu Üzerine Etkisi: Normalde günde yaklaşık 1000 mg kalsiyum alınır ve 600 mg ı üst gastrointestinal sistemden absorbe olur. PTH doğrudan doğruya veya hipofosfatemik etkisi ile renal tübüler 25(OH)D3-1-alfa hidroksilaz enzimini stimüle ederek, renal kortikal hücrelerde aktif vit D metaboliti olan 1,25- dihidroksikolekalsiferol sentezini arttırır. PTH suprese olduğu zaman 25(OH)D3, vit D etkisi çok az olan 24-25(OH)2D3 e dönüşür. 1,25(OH)2D3 intestinal mukoza hücresine girerek sitozolde reseptöre bağlanır ve kalsiyum bağlayıcı protein oluşumunu sağlar. Bu da, diyet 14

25 kalsiyumunun intestinal lümenden mukoza hücrelerine girişini ve kana transportunu kolaylaştırır. PTH, 1-15(OH)2D3 sentezini arttırmak suretiyle barsaktan fosfat absorbsiyonunu da arttırır. PTH un barsaktan kalsiyum absorbsiyonunu arttırarak hiperkalsemi yapma etkisi aktif vit. D metabolitinin oluşmasını gerektirdiğinden, oldukça yavaştır ve PTH verilmesinden sonra 24 saat veya daha uzun bir periyodu gerektirir. Fakat kemik üzerine olan etkisinden daha hızlıdır. PTH un Diğer Etkileri: Karaciğer ve böbrekte glikoneojenezi arttırabilir. Meme bezlerinde kalsiyum konsantrasyonunu ve izole yağ hücrelerinde lipolizisi arttırır. PTH fazlalığı veya eksikliği durumlarında santral sinir sisteminin, periferal sinirlerin, kasların ve diğer endokrin bezlerin fonksiyonunda, serum kalsiyum konsantrasyonundaki değişikliklere bağlı olarak sapmalar görülür (17). Kalsiyum Metabolizması : Sağlıklı, 70 kg ağırlığındaki bir erişkinde yaklaşık 1200 gr kalsiyum bulunur. Bunun % 99 u kemik dokusunda bulunmaktadır. Geri kalanın büyük bir kısmı (% 0.6) hücre içinde, % 0.1 i (1.3 gr) de hücre dışı sıvıdadır. Kemikteki kalsiyum, hidroksi-apatit kristalleri şeklinde bulunur. Bu kristallerin çevresi, içinde kalsiyum ve fosfat iyonlarının bulunduğu ince bir su tabakası ile kaplıdır. Kemik, hücre dışı kalsiyum ile osteoklastların aracılık ettiği rezorbsiyon ve yüzey tabakasındaki difüzyonel değişim yoluyla dinamik bir denge içindedir. Hücre içi kalsiyum çoğunlukla, bileşik ve zar yapısındaki çeşitli bağlarla bağlanmış durumdadır. Hücre içindeki serbest iyonize kalsiyum konsantrasyonu, yaklaşık nmol/lt dir. Kalsiyumun hücre içi konsantrasyonunun korunması, kalsiyumun endoplazmik retikulum mitokondri gibi hücre içi organellere ve aynı zamanda da hücre dışına pompalayan güçlü bir aktif transport mekanizması ile sağlanır. Hücre içindeki iyonize kalsiyum ikincil mesaj fonksiyonlarında önemli bir rol oynar ve bir çok enzimin işlevinde düzenleyici görev yapar. Total vücut kalsiyumunun sadece küçük bir bölümü hücre dışı sıvıda bulunmasına karşın, plazma iyonize kalsiyumunun müsküler ve kardiyak uyarım üzerine önemli etkileri vardır. Normal koşullarda plazma kalsiyum düzeyi mg/dl yada meq/l dir. Kalsiyumun % 50 si yani meq/l si fizyolojik 15

26 olarak aktif olan, bağlı olmayan iyonize kalsiyumdur. Toplam plazma kalsiyumunun % 10 yada mg/dl si bikarbonat, sitrat ve fosfata bağlıdır. Kalan % 40 kalsiyum plazma proteinlerine (albumin, globulin) bağlıdır. Normal koşullarda kalsiyum diyetle alınır. Erişkin bir erkek günde mg, ortalama 900 mg kalsiyum almaktadır. Kadınlarda ise alınan kalsiyum miktarının sınırları mg arasında olup, ortalama mg/gün dür. Kalsiyum alımı yaşın ilerlemesi ile birlikte azalır ve 65 yaş üstünde yukarıdaki değerlerin üçte ikisi düzeyine düşer. Diyetle alınan kalsiyumun % ı barsaklardan emilir. Oral alımın 900 mg/gün olduğu durumlarda barsaklardan emilen miktar 350 mg/gün dür. Kalsiyum emiliminin büyük bölümü incebarsakların proksimalinden (duodenum, jejunum), az bir bölümü de ileum ve kolondan olur. Kalsiyum emilimi, oral olarak alınmasından sonraki 4 saat içinde tamamlanır. Kalsiyum barsak lümeninden hücre içine pasif mekanizmalarla emilir. Kalsiyum hücre içine girdikten sonra, enerji gerektiren bir mekanizmayla, muhtemelen Ca-ATPaz pompasıyla bazolateral membrandan dışarı pompalanır. Günde 150 mg kalsiyum barsak lümenine geri salınır. Sonuçta kalsiyumun hücre dışı sıvıya ulaşan net miktarı tek yönlü emilimi (350 mg/gün) ve salınımı (150 mg/gün) arasındaki farka (200 mg/gün) eşittir. Kalsiyumun diyetle alınan miktarı arttıkça emilimi de artar; ancak diyetle alınan miktarı kısıtlandığında, gaita ve idrarla zorunlu olarak kalsiyum atılımı devam ettiğinden (idrarla atılan kalsiyum 200 mg/l dir), negatif bir kalsiyum dengesi oluşur. Bu durum diyetle sürekli 400 mg/gün altında kalsiyum alınmasıyla oluşur. Plazma kalsiyum düzeyi; hormonların, fosfat iyonlarının ve D vitamininin kontrolü altındadır. Tirokalsitonin, kemik rezorbsiyonunu inhibe ederek, serum kalsiyum düzeyinin düşmesine neden olur. Fosfat iyonları, plazmada kalsiyum iyonları ile belirli bir dengede bulunmaktadır. Fosfat iyonlarında artma kalsiyum iyonlarında azalmaya; azalma ise kalsiyum iyonlarında artmaya neden olmaktadır. Vit D, barsaklarda kalsiyum ve fosfor emilimini arttırır. PTH salınımını azaltır. Doğrudan kemik rezorbsiyonunu arttırabileceği gibi, bunu PTH aracılığıyla da yapabilir. Böbreklerden fosfat atılımını kalsiyum geri emilimini arttırır (18,19). 16

27 Paratiroidektomi operasyonlarından sonra beklenebilecek önemli problemlerden biri de Aç Kemik Sendromu dur. Paratiroidektomiden önce aşırı PTH etkisi ile kemikkan-idrar yoluyla aşırı kalsiyum (Ca++) kaybolmuştur. İdrarla HCO3 kaybı ve buna bağlı asidoza karşı alkaloz tampon sistemleri forse edilmiştir. PTH nın ortadan kalkması ile kan-kemik yönünde süratle Ca++ artışı olur. HCO3 kaybının birden durması alkaloz yönünde bir kayma gerektirir, serum Ca++ u düşer ve alkalozun uyardığı tetaniler görülebilir. Operasyona bağlı hipoparatiroidi de hipokalsemi oluşturur. Dört paratiroid çıkarılmışsa hipoparatiroidi beklenen bir sonuçtur. Paratiroid otografı tutmayabilir; bu da hipoparatiroidi oluşturur. Tek adenom çıkartılan olgularda da genelde birkaç gün süren hipoparatiroidi çıkabilir. Tek adenom nedeniyle opere olup relaps nedeniyle ikinci operasyon geçirenlerde kalıcı hipoparatiroidi daha sıktır. Operasyonu takiben ilk birkaç gün içinde hipokalsemi gelişir. % 30 hastada hiç görülmeyebilir; ancak bunlarda bile serum Ca++ u alt normallere yaklaşır. Kemik lezyonu yoğun hastalarda daha ağırdır. Operasyonu takiben ilk saatlerdeki Ca++ düşmesi kan volümü artmasından kaynaklanır. Daha sonraki düşmede ise demineralize olmuş kemiğe hızlı faz Ca++ akışı etkendir. Kemik mineralizasyonu sırasında hipomagnezemi de oluşabilir. Bu da PTH un salgı ve etkisini bozacağından hipokalsemiye yol açabilir. Hastalar operasyonu takiben izlenmeli, hastaneden hemen çıkarılmamalı, 5-7 gün hatta gereğinde daha fazla gözlemde tutulmalıdır. Kalsiyum, kalsitriol tedavisi yapılmalı, eğer düşükse buna Mg++ da ilave edilmelidir. Hipokalsemi, hipoparatiroidi oluşmamış olgularda bile 4 hafta veya daha uzun devam edebilir. İzlemlerde serum Ca++, P, Mg++, ALP, PTH, idrar Ca++ ve P düzeyi ölçülmelidir (20,21). 17

28 PTH Ca 2+ un tubuler reabsorbsiyonu artar Fosfat reabsorsiyonu azalır 1 25(OH)D sentezi artar Kemik rezorbsiyonu Ca 2+ absorsiyonu artar Böbrek Barsak Kemik ARTMIŞ SERUM KALSİYUMU * 13. kaynak 18

29 PRİMER HİPERPARATİROİDİZM Bir veya birden fazla paratiroid bezinin otonom fonsiyonu ile parathormonun aşırı düzeylerde salgılanması sonucu hiperkalsemiye neden olan tablodur. Primer hiperparatiroidi (PHPT) nispeten sık rastlanan bir hastalıktır. Kırk yaşın üzerinde her 500 kadından birinde, 2000 erkekten de birinde rastlanır. Primer hiperparatiroidi multiple endocrine neoplazi (MEN) sendromu tip I ve nadiren de IIA da rastlanır. Neonatal hiperparatiroidiye benign ailesel hipokalsiürik hiperkalsemi aile üyelerinde rastlanır (22,23). Olguların yaklaşık % 80 inde soliter paratiroid adenomu vardır. Paratiroid glandlarının tamamının katıldığı paratiroid hiperplazisi % 15-20, çoklu adenom (iki ya da üç glandın katılımı) ise % 3-10 arasında bildirilmektedir. Genelde çoklu gland hastalığına 60 yaş üstü olgularda ve ailesel hiperparatiroidi (HPT) ve MEN tipi, MEN tipiia'da daha çok rastlanır (22,23). MEN Tip I de vakaların % 95 inde paratiroid karsinomu gelişir. Hiperkalsemi hayatın 2. ve 3. dekadında, nadiren 1. dekadında görülür. Yenidoğan ve çocukluk döneminde hiperkalsemi görülmez. Hastalık dört bezi de tutar. Hiperkalsemi, artmış gastrin düzeyleri ile birliktedir. MEN Tip IIA da paratiroid patolojisine daha geç ve seyrek (%5-20) rastlanır. Paratiroid patolojisi hiperplazi ve adenom şeklinde görülebilir (25). Paratiroid karsinomuna rastlanma sıklığı < %1 civarındadır. Karsinomdan etkileyici düzeyde artmış parathormon ve kalsiyum düzeyi, palpe edilebilen glandın ve lenf bezlerinin varlığı ile ameliyat öncesi şüphelenilir. Rekürren sinir invazyonu ile ses kısıklığı görülmesi nadirdir. Kalsiyum düzeyini yükselten birçok patoloji olmasına rağmen, primer hiperparatiroidi tanısı doğrudan konulabilen bir tanıdır. Çünkü; tam parathormon 19

30 molekülünün, yeni geliştirilmiş 1-84 amino asidini ölçebilen immunoradyometrik analizi, PTH ilişkili protein salgılayan malignitelerde bile doğru sonuç vermektedir. Kalsiyum düzeyini arttıran diğer nedenlerde, kan kalsiyum düzeyi yüksek iken, PTH baskılanmış durumdadır. İkisinin bir arada artmış olması primer hiperparatiroidi lehine yorumlanır (24). Semptom ve klinik bulgular, primer hiperparatiroidi olgularında, daha önce etkin hiperkalsemisi olanlar dışında, kalsiyum değerleri ile korelasyon göstermez. Klasik semptom pentadı; ağrılı kemikler, böbrek taşları, dispeptik şikayetler, psişik yakınmalar ve aşırı yorgunluk hissidir. Hastaların % inde böbrek taşları gelişir (25). Ancak çoğunluk hastada daha az dramatik belirtiler vardır. Daha sık ortaya çıkan belirti ve semptomlar zayıflık, bitkinlik, polidipsi, poliüri, noktüri, kemik ve eklem ağıları, konstipasyon, iştah azalması, bulantı, göğüs yangısı, kaşıntı, depresyon ve hafıza kaybıdır. Olgularda kemik kırığı, adale güçsüzlüğü ve kardiyovasküler hastalık insidansında artış vardır. Hastaların % 50 sinde serum fosfor düzeyleri düşüktür. Alkalen fosfataz değerleri hastaların % 15 inde düşük saptanır. % oranında hastada hipertansiyon gelişir. Ancak patogenez aydınlatılamamıştır. Olguların % 92 si paratiroidektomi sonrası düzelme gösterir. Primer hiperparatiroidili hastalarda myokard infarktüsü, inme, kalp yetmezliği ve yaygın ateroskleroz görülme sıklığında artış mevcuttur. Hastalarda hafif kişilik değişikliğinden depresyon ve psikoza kadar giden bulgular saptanabilir. Hastaların % 5 inde konfüzyon ve delirium gibi ciddi klinik tablolar ortaya çıkar. Psikiyatrik semptomların ciddiyeti, serum kalsiyum düzeyi ile ilişkilidir. Tedavi sonrası hiperkalseminin düzeltilmesi, psikiyatrik semptomların gerilemesini sağlar. (22,23) 20

31 Bütün semptomatik olgular cerrahi paratiroidektomi adayıdır. Asemptomatik olgulardan ; (1) serum kalsiyum düzeyi normal üst limitten >1 mg/dl olanlar, (2) göze çarpan düzeyde ( > 400 mg/gün) hiperkalsiüri veya (3) kreatinin klirensinde yaş ve cinse uyarlı referans aralığından > %30 azalma, (4) kemik yoğunluğunda azalma saptanan (T değerinin herhangi bir alanda -2.5 den az olması), (5) 50 yaşından genç olgular ve (6) medikal gözlemin zor veya imkansız olduğu olgulara cerrahi önerilir. (22) Paratiroidektomi deneyimli bir cerrah tarafından minimal morbidite ve % 95 başarı ile oluşturulabilen bir girişimdir. Başarılı yapılmış bir paratiroidektomi sonrası, osteitis fibrosa cystica ve böbrek taşı oluşumunu % 90 olguda düzelir. Kemik mineral yoğunluğu birinci yıl içinde % 6-8, on yıl içinde % artmaktadır. Tek adenom varlığında adenomun eksizyonu yeterlidir. Hiperplazi varlığında ise subtotal paratiroidektomi veya total paratiroidektomi + ön kola ototransplantasyon uygulanmalıdır. Paratiroid karsinomu varlığında tümör dokusu ile birlikte o taraftaki tiroid lobu, rekürren, jugulokarotid ve pretrakeal lenf nodları çıkarılmalıdır. Paratiroid cerrahisi sonrası hipoparatiroidizm ve rekürren hiperparatiroidizm, MEN Tip I de diğer hiperparatiroidizm nedenlerine göre daha yaygın görülür (24-25). 21

32 SEKONDER HİPERPARATİROİDİZM Sekonder hiperparatiroidizm (SHPT) terimi, paratiroid glandlarının dış faktörler nedeniyle uyarılarak, parathormon üretimini arttırmalarını ve sonuçta hiperplastik (% 98) veya adenomatöz (% 2) değişikliğe uğramasını ifade eder. Bu uyaranlar tüm dört glandı etkilerken, hücresel düzeyde bir grup hücrenin (oksifilik veya şef) daha fazla etkilenmesi diffüz hiperplazi (% 90) yerine nodüler (% 8) transformasyon ortaya çıkarmaktadır. Sonuçta dört gland hiperplazisi olabildiği gibi iki ya da üç glandda ortaya çıkan adenomatöz hiperplazi söz konusu olabilmektedir (26). Sekonder hiperparatiroidiye yol açan en sık ve önemli faktör kronik renal yetmezliktir. Bunun dışında sekonder hiperparatiroidiye neden olan sebepler, idiyopatik hiperkalsiüri, hipermagnezemi, rikets, osteomalazi, malnütrisyon, düşük aktif vitamin D (1,25(OH) vit.d) düzeyi ile birlikte osteoporozdur. Siyah ırka mensup olmak, genç yaş, kadın olmak, uzun süreli dializ tedavisi görmek ve hemodializ yapılması sekonder hiperparatiroidizm gelişmesinde etkili diğer faktörlerdir (27-29). Rikets, D vitamini, kalsiyum ve fosfor alımındaki bozukluk nedeniyle oluşan ve kendini kemiklerde yumuşama ve zayıflama ile gösteren bir çocukluk çağı hastalığıdır (vitamin D yetmezliği, vitamin D ye direnç sendromları, fosfat kaybettiren renal tübüler hastalıklar). Diyette yetersiz alım dışında, laktoz intoleransı ve malabsorbsiyon sendromları hastalığın ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Bu olgularda kemik ağrıları ve çarpık bacaklar, pelvis deformiteleri, asimetrik kafatası yapısı gibi kemik deformiteleri ile diş çürükleri görülür. Tedavisi altta yatan nedene yönelik olarak yapılır. Sekonder hiperparatiroidiye yol açan en sık ve önemli faktör kronik renal yetmezliktir ve renal hiperparatiroidizm olarak da isim alır. Kronik böbrek yetmezliğinde (KBY) görülen kalsiyum, fosfat ve vitamin D metabolizması bozuklukları sekonder hiperparatiroidi gelişiminde önemli rol oynamaktadır. Böbrek 22

33 fonksiyonlarının çeşitli nedenlerle geri dönüşümsüz kaybı neticesi ortaya çıkan tablo kronik böbrek yetmezliği diye adlandırılmaktadır. Glomerüler filtrasyon hızında (GFR) azalmaya sekonder böbreğin sıvı-solüt dengesini ayarlama ve metabolik-endokrin fonksiyonlarında kronik ve ilerleyici bozulma mevcuttur (30). Bunun yanı sıra kardiyovasküler sistem, gastrointestinal sistem, nörolojik, immünolojik, hematolojik ve endokrin sisteme ait çeşitli patolojiler oluşur (30,31). Kronik böbrek yetmezliği ilerleyici karakterdedir. Fonksiyon kaybının oranına göre klinik ve laboratuar bulgular ortaya çıkar (30-32). İlk döneminde (azalmış yedek güç) basit olarak kreatinin klirensi ile belirlenebilen GFR azalması dışında kronik böbrek yetmezliğinin belirgin klinik ve laboratuar bulgusu yoktur. İkinci döneminde ise GFR düşüklüğünün yanı sıra BUNkreatinin yüksekliği, anemi, polidipsi-noktüri kronik böbrek yetmezliğinin üçlü semptomunu oluşturur. Çocukluk çağında bu semptomlara gelişme geriliği eklenir. Üçüncü dönemde (ağır renal yetmezlik) ikinci dönemde gözlenen değişiklikler daha da belirgin hale gelir. Bunlara ek olarak kalsiyum düşüklüğü, fosfat yüksekliği, asidoz ve ürik asit yüksekliği eklenmiştir. Dördüncü dönem (terminal dönem böbrek yetmezliği) üremi dönemi olup bu dönemde yukarıdaki bulguların yanı sıra sistemlere ait bozukluklar klinik tabloya eklenmiştir. Hastalar diyaliz, transplantasyon gibi renal replasman tedavilerine ihtiyaç duyarlar. Patogenez: KBY de hiperparatiroidi patogenezini açıklamakta kullanılan bir çok hipotez mevcuttur; bunlardan ilk ortaya atılan "Trade-off hipotezidir". 1- "Trade-off" Hipotezi: Kronik böbrek yetmezliğinde hiperparatiroidi gelişimini açıklayan "trade-off" hipotezi şu şekilde özetlenebilir: 23

34 Kronik böbrek yetmezliği sürecinde azalan glomerüler filtrasyon hızı (GFR), fosfor retansiyonuna neden olur. Artan inorganik fosfor, plazmada kalsiyum ile kompleks oluşturur. Böylece plazma iyonize kalsiyum düzeyi düşer. Hipokalsemi paratiroid bezini uyararak parathormon (PTH) salınımını artırır. Böylece kalan fonksiyonel nefronlardan fosfor atılımı artırılmaya çalışılır. Ancak ilerleyen nefron kaybı ile fosfat retansiyonu devam eder ve bu döngü devam ettiği için paratiroid bezinde hipertrofi meydana gelir (51). "Trade-off" hipotezinde özetlenen mekanizma, renal osteodistrofi (ROD) gelişiminde önemli bir mekanizmadır. Ancak bu hipoteze yönelik eleştiriler de mevcuttur. İlk olarak hipotezde söz edilen erken dönemdeki hiperfosfateminin orta derecede ilerlemiş KBY hastalarında bile gösterilmesi güçtür. PTH salınımını uyarabilecek düzeyde düşük serum kalsiyum düzeylerinin oluşabilmesi için kalsiyumfosfor çökmesinin oluşması; bunun için ise serum fosforunun 3.7 mg/dl kadar artması gereklidir (32). Ayrıca normo veya hiperkalsemik tutulan hayvanlarda da hiperparatiroidi gelişebildiği, ancak D vitamini verilen normokalsemik hayvanlarda hiperparatiroidi gelişiminin önlenebildiği görülmüştür. Bu nedenle "trade-off" hipotezinin yanısıra başka mekanizmalar da renal osteodistrofi (ROD) gelişiminde etkili olmaktadır. Pek çok sistemik ve lokal faktör PTH sentezi, salınımı ve periferal aktivitesi üzerine etki ederek hiperparatiroidi gelişimine katkıda bulunmaktadır (50). 2- Kalsiyum ve Kalsiyum Duyarlı Reseptör PTH salınımındaki temel faktör hücre dışı sıvıdaki iyonize kalsiyum konsantrasyonudur. Paratiroid bezi serum kalsiyum düzeyindeki hafif değişiklikleri algılamak üzere hassaslaşmıştır. Hücre dışı kalsiyum konsantrasyonundaki azalma, saniyeler içinde PTH salınımını, saatler ve günler içinde PTH sentezini, haftalar ve aylar içinde paratiroid hücre proliferasyonunu uyarır. Plazma kalsiyumu parathormonu, PTHmRNA stabilitesini değiştirerek, salınan hormon miktarını ve paratiroid bezinde hormon yıkımını etkileyerek de değiştirmektedir (50). 24