T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKĐ EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ RADYOLOJĐ KLĐNĐĞĐ PROSTAT MALĐGNĐTELERĐNDE DĐFÜZYON MR GÖRÜNTÜLEME

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKĐ EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ RADYOLOJĐ KLĐNĐĞĐ Klinik Şefi: Doç. Dr. Adem KIRIŞ PROSTAT MALĐGNĐTELERĐNDE DĐFÜZYON MR GÖRÜNTÜLEME Radyoloji Uzmanlık Tezi Dr. N. Emre EVREN Đstanbul-2009

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım Sayın Hocalarım; Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyoloji Kliniği Klinik Şefi Doç.Dr. Adem KIRIŞ a, Şef Yardımcısı Dr. Yıldıray SAVAŞ a, MR rotasyonu süresince yakın ilgi ve yardımlarını esirgemeyen Prof. Dr. Kaya KAMBEROĞLU, Doç. Dr. Sait ALBAYRAM ve Uzman Dr. Cantay GÖK e, birlikte çalıştığım tüm uzman ve asistan meslektaşlarıma, tez olgularının görüntülenmesinde emeği geçen radyoloji teknisyeni ve personeline, hiçbir zaman desteklerini esirgemeyen anneme ve babama teşekkür ederim. Dr.Emre EVREN ĐSTANBUL,2009 1

3 ĐÇĐNDEKĐLER TEŞEKKÜR 1 ĐÇĐNDEKĐLER 2 ÖZET 4 KISALTMALAR 5 TABLO VE ŞEKĐLLER 9 GĐRĐŞ VE AMAÇ 12 GENEL BĐLGĐLER MR GÖRÜTÜNLEME Kısa tarihçe MR Fiziğine Giriş Difüzyon Ağırlıklı Görüntüleme PROSTAT GLANDININ MORFOLOJĐSĐ Embriyoloji Anatomi Histoloji PROSTAT KANSERĐ Epidemiyoloji 33 2

4 3.2. Histolojik Evreleme Klinik Evreleme Prostat Kanserinde Erken Tanı PROSTAT KANSERĐNDE GÖRÜNTÜLEME Transabdominal Ultrasonografi Transrektal Ultrasonografi Transrektal Ultrasonografi eşliğinde biyopsi Bilgisayarlı Tomografi Manyetik Rezonans Görüntüleme Manyetik Rezonans Spektroskopi Nükleer Tıp Hibrid Görüntüleme 56 GEREÇ VE YÖNTEM 57 BULGULAR 60 TARTIŞMA 72 SONUÇ 78 KAYNAKLAR 79 3

5 ÖZET AMAÇ: Son yıllarda manyetik rezonans görüntleme (MRG) pratiğinde yer edinen difüzyon ağırlıklı görüntüleme (DAG) suyun difüzyon özelliklerinden yararlanarak görüntü oluşturmayı amaçlar. Tümörün selülaritesindeki artışın su moleküllerinin serbest difüzyonunu kısıtladığı yönünde hipotezler mevcuttur. Çalışmamızda prostat malignitelerinde diffüzyon MRG bulgularını tespit etmeyi amaçladık. GEREÇ VE YÖNTEM: Çalışmaya yaşları arasında toplam 45 hasta katıldı. 1.5 Tesla cihazda pelvise yönelik aksiyel T1A, T2A yağ baskılı, koronal ve sagittal T2A; prostata yönelik aksiyel T1A, T2A, koronal ve sagittal T2A yağ baskılı kesitler, aksiyel difüzyon ağırlıklı görüntüler ve kontrast sonrası aksiyel T1A görüntüler alındı. "Tru-cut" biyopsi sonucunda 31 hastada malignite, 14 hastada ise benign bulgular saptandı. Malign grupta benign ve malign dokudan, benign hastalarda periferik zondan T2A ve difüzyon ağırlıklı görüntüler ile ADC haritalarından ölçümler yapıldı. BULGULAR: Malign doku periferik zonda T2A sekanslarda hipointens, Difüzyon ağırlıklı görüntülemede hiperintens izlenirken, ADC haritalarında düşük değerlere sahiptir. Bu bulgular hem aynı hastada benign doku ile hem de benign gruptaki hastalardan yapılan ölçümlerle karşılaştırılmış ve anlamlı sonuç bulunmuştur (p<0.001). SONUÇ: Prostat malignitelerinde normal prostat dokusuna göre DAG de yüksek, ADC haritalarında ise düşük değerler izlenmektedir. Daha geniş hasta popülasyonu ile yapılacak çalışmalar MRG nin prostat kanseri tanısındaki rolünü değiştirebilir. 4

6 KISALTMALAR A2M ABD ACT ADC : Alfa-2-Makroglobulin : Amerika Birleşik Devletleri : Alfa-1-Antikimotripsin : Görünen Difüzyon Katsayısı (Apparent Diffusion Coefficient) B 0 : Dış manyetik alan BPH BT Ca DAG : Benign Prostat Hipertrofisi : Bilgisayarlı Tomografi : Karsinom : Difüzyon Ağırlıklı Görüntüleme DICOM : Dijital Tıbbi Görüntüleme ve Đletişim (Digital Imaging and Communications in Medicine) dk DTI eadc FA : Dakika : Difüzyon Tensör Görüntüleme (Diffusion Tensor Imaging) : Eksponansiyel Görünen Difüzyon Katsayısı (Exponential Apperent Diffusion Coefficient) : Fraksiyonel anizotropi 5

7 FDG FOV G int IUAC IVKM : Florodeoksiglukoz : Görüntüleme alanı (Field of View) : Gauss : Đntensite : Kansere Karşı Uluslararası Birlik (International Union Against Cancer) : Đntravenöz Kontrast Madde K+ : Kontrastlı kpsa : Kompleks PSA M 0 : Net manyetizasyon Mhz MR MRG MRS msn NMR NVD p PACS PGSE : Mega Hertz : Manyetik Rezonans : Manyetik Rezonans Görüntüleme : Manyetik Rezonans Spektroskopi : Milisaniye : Nükleer Manyetik Rezonans : Nörovasküler demet : Olasılık (probability) : Görüntü Arşivleme ve Đletişim Sistemi (Picture Archiving and Communication System) : Pulsed Gradyan Spin Eko 6

8 PET PIN PMR PSA PSAD PSAV PV RF RM SE sn SNR : Pozitron Emisyon Tomografisi : Prostatik Đntraepitelyal Neoplazi : Post-Miksiyonel Rezidü : Prostat Spesifik Antijen : Prostat Spesifik Antijen Dansitesi : Prostat Spesifik Antijen Velositesi : Prostat Volümü : Radyofrekans : Rektal Muayene : Spin Eko : Saniye : Sinyal gürültü oranı (Signal to Noise Ratio) SPAIR : (Spectrally Adiabatic Inversion Recovery) SPECT : Tek foton salınımı emisyon bilgisayarlı tomografisi (Single Photon Emission Computed Tomography) spsa Std T T1A T2A : Serbest PSA : Standart : Tesla : T1 Ağırlıklı : T2 Ağırlıklı 7

9 TE TR TSE TAUS TRUS : Eko zamanı (Time to Echo) : Tekrarlama zamanı (Time to Repeat) : Turbo Spin Eko : Transabdominal Ultrasonografi : Transrektal Ultrasonografi ω 0 : Larmor frekansı γ 0 : Giromanyetik oran 8

10 TABLOLAR VE ŞEKĐLLER TABLO NO AÇIKLAMA SAYFA 1 Prostat malignitelerinin histolojik tipleri 35 2 Jewett-Whitmore Sınıflaması 39 3 TNM sınıflaması 41 4 PSA ve kanser riski arasındaki ilişki 46 5 Serum PSA düzeyleri için yaşa özgü referans aralıkları 46 6 Prostat biyopsi endikasyonları 50 7 TRUS eşliğinde prostat biyopsisinin komplikasyonları 52 8 Benign ve malign gruplarda yaş dağılımı 60 9 Benign ve malign gruplarda ortalama PSA değerleri Malign ve benign gruplarda yapılan ölçümler Malign grupta yapılan ölçümler Malign ve benign gruplarda yapılan ölçümler Gleason skoruna göre int. Değerleri Malign değişikliklerin MRG sinyaline etkisi 76 9

11 ŞEKĐL NO AÇIKLAMA SAYFA 1 Longitudinal manyetizasyon 16 2 Spin ve presesyon hareketleri 17 3 Transvers manyetizasyon 18 4 T1 ve T2 relaksasyon eğrileri 20 5 SE sekansı 21 6 Đzotropik ve anizotropik hareket 22 7 Stejskal-Tanner görüntüleme sekansı 24 8 Prostat ve çevre anatomik yapılar 28 9 Prostatın zonal anatomisi T2A TSE aksiyel görüntüde prostat Prostatın arteryel beslenmesi Prostat kanserinde Gleason evrelemesi Jewett-Whitmore sınıflaması Rektal muayene Sistemik sekstant biyopsinin şematik gösterimi biyopsi için biyopsi şeması Spektral analize şematik örnek Pilot görüntü üzerinde sekansların kurulması T1A ve T2A görüntülerde santral ve periferik zonlar 62 10

12 ŞEKĐL NO AÇIKLAMA SAYFA 20 T1A görüntüde hiperintens kanama odakları Kemik metastaz Periferik zonda malign nodül Lenf nodu ve kemik metastazı Gleason skoruna göre intensite değerleri 70 11

13 GĐRĐŞ VE AMAÇ Prostat kanseri, dünya genelinde erkekler arasında en sık tanısı konulan malignitedir. Kanserden ölümlerden ise 2. sırada sorumludur. Tüm erkek kanserlerinin %11 ine ve erkekler arasında kanserden ölümlerin de %9 una neden olur (1,2,3). Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde 2008 yılında yeni prostat kanseri tanısı konmuş ve kişi prostat kanseri nedeniyle hayatını kaybetmiştir. Dünya genelinde son yirmi yılda serum prostat spesifik antijen (PSA) taramasının yaygınlaşması ile hasta sayısı hızla artmıştır (2,11,12,13,74,75). Hastalığın daha erken tanı alması ve erken tedavi sayesinde son 4-5 sene içerisinde mortalite düşmüş, sürvi uzamıştır (2,3,66,121,163,164). Günümüzde prostat kanseri tanısında rektal muayene, serum PSA ölçümü ve trans-rektal ultrasonografi (TRUS) eşliğinde biyopsi rutin olarak kullanılmaktadır (5,121). Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) bilinen medikal görüntüleme yöntemleri içerisinde en yüksek yumuşak doku rezolüsyonuna sahiptir. Prostat kanserinde MRG hastalığın evrelemesinde lokal yayılım ve lenf nodu metastazlarının belirlenmesinde faydalıdır (6). Difüzyon ağırlıklı görüntüleme (DAG), biyolojik dokulardaki moleküler difüzyonu göstermede kullanılan bir MRG tekniğidir. Đngilizce Apparent diffusion coefficient (ADC) olarak ifade edilen görünen difüzyon katsayısı, difüzyon ağırlıklı MR görüntülerinden hesaplanan kantitatif bir parametredir. ADC ekstraselüler-ekstravasküler boşluktaki su difüzyonu ile kapiller perfüzyonun kombine etkisini göstermektedir (14). DAG ve ADC haritaları nöroradyoloji pratiğinde inmelerin hiper-akut dönemde tanısında kullanılır (4). DAG ve ADC haritaları son yıllarda meme, karaciğer, böbrek ve kemiklere ait patolojiler başta olmak üzere, birçok organ patolojisinde çeşitli araştırmalara konu olmuştur. Yakın gelecekte, lezyonların malign-benign ayrımında, kontrast madde kullanımının ortadan kalkmasına neden olabileceği tahmin edilmektedir (7,8,9,10). Son yıllardaki bu çalışmalar ışığında çalışmamızın amacı prostat kanserinde difüzyon ağırlıklı görüntüleme bulgularının tespiti ve kullanılabilirliğinin değerlendirilmesidir. 12

14 GENEL BĐLGĐLER 1. MR GÖRÜNTÜLEME: 1.1. Kısa Tarihçe: 1944 de fizik alanında Nobel ödülü kazanan Dr. Isidor Rabi nin, nükleer manyetik rezonans (NMR) ile ilk deneyimi 1930 ların sonlarında oldu. Fakat cihazın artefaktlı olduğunu düşünerek, bu olayın önemini göz ardı etti. Daha sonra Rabi 1938 yılında yayınladığı A new method of measuring nuclear magnetic moment isimli yazısında nükleer manyetik rezonans ifadesini ilk kullanan kişi oldu. NMR ile manyetik alan içerisinde sabit bir frekansa sahip atom çekirdeği ve bu çekirdeğe enerji aktaran (rezonansa neden olan) aynı frekansa sahip radyofrekans (RF) dalgası ifade edilir. Đlk başarılı NMR deneyini, 1946 da ABD de birbirinden bağımsız iki bilim adamı gerçekleştirdi. Stanford Üniversitesi nde Felix Bloch ve Harvard Üniversitesi nde Edward Purcell; atom çekirdeğinin bir manyetik alan içine yerleştirildiğinde, elektromanyetik spektrumda belli bir frekans aralığında enerji absorbe ettiğini ve uyaran ortandan kalktığında orijinal durumuna dönerek enerji açığa çıkardığını buldular. Đki bilim adamı 1952 yılında fizik dalında Nobel ödülü aldılar. Joseph Larmor ise manyetik alan ile çekirdeğin frekansı arasındaki ilişkiyi ortaya koydu (16,17). Böylece 1950 ve 1960 larda, NMR spektroskopi küçük alanların analizi için yaygın kullanıma girdi. Bu uygulamalar, bir kaç santimetrelik bölgelerde yüksek manyetik alanlar kullanılarak yapılmaktaydı de Bloch ve Purcell fizik alanında Nobel ödülü aldılar ların sonlarında ve 1970 lerin başlarında, Brooklyn de New York State Üniversitesi nde tıp doktoru olarak çalışan Raymond Damadian, tümör örneklerinde NMR doku parametrelerinin normal dokudan belirgin olarak farklı olduğunu gösterdi (19). 13

15 Đllinois Üniversitesi nde Dr. Paul Lautebur, statik manyetik alanda 3 düzlemde gradyent kullanarak vücudun bir kesitinin görüntüsünün elde edilebileceğini gösterdi. Bu şekilde bir su kabı içerisindeki iki tüpün görüntüsünü elde etmeyi başardı ve 1973 yılında Nature dergisinde yayınladı (18). Dr. Peter Mansfield, eko-planar MRG nin temellerini ortaya koydu (21,22). Böylece manyetik gradyentlerin hızlı osilasyonu ile görüntü yaratmak için gerekli tüm veriyi çok kısa bir zamanda elde etmek mümkün oldu. Eko-planar incelemenin konvansiyonel T1 ve T2 ağırlıklı spin-eko tekniklerinden daha hızlı olduğu görüldü. Ancak, eko-planar görüntüleme kullanımı, zayıf sinyal / gürültü oranı ( SNR ), zayıf uzaysal rezolüsyon ve özellikle yağ içeren objelerde bulanıklaşma ile görüntü kalitesini düşüren etkilere sebep oldu. Sonraki çalışmalarda 1 saniye 1 dakika zaman dilimi içindeki akuzisyon zamanlarında MR incelemelerin görüntü kalitesinin korunması amaçlandı (27-29). Böylece, msn aralığında tekrarlama zamanına (repetition time) izin veren gradyent-eko MR inceleme gelişti (23). Bu sayede, görüntü akuzisyon zamanları 1 saniyeye kadar kısaldı. Günümüzde, gradyent-eko sekansları, kısa tekrarlama zamanı gereksinimi nedeniyle, MR anjiografi gibi üç boyutlu uygulamalarda tercih edilen bir metottur (24-26). Zaman içerisinde yüksek kalitede eko-planar görüntülemeye ek olarak, çok yüksek hız akuzisyonu gerektiren MR görüntüleme uygulamaları tanımlandı. Bu konuda ilk örnek, 1986 da keşfedilen difüzyon ağırlıklı MRG incelemedir (30) de Hahn, statik gradyent alan varlığında moleküler difüzyonun, MRG sinyal intensite ölçümlerini etkilediğini saptadı (31). Das ve Saha, 1954 de bu etkinin matematiksel analizini gösterdiler (32). Aynı yıl, Carr ve Purcell 90 ve 180 radyofrekans puls sonrası spin-eko sekansta suyun difüzyon sabitini tespit ettiler (34) de Stejskal ve Tanner (35) difüzyon uyarımı için sabit gradyent yerine pulsed alan gradyentleri kullandılar de, Illinois Üniversitesi nde görevli Dr. Paul Lauterbur ve Đngiltere de Nottingham Üniversitesi nde görevli Dr. Sir Peter Mansfield fizyoloji ve tıp kategorilerinde Nobel ödülü kazandılar Nobel ödülü aynı zamanda MR görüntüleme ve yüksek teknoloji tıbbi görüntülemede önemli gelişmelerin tanıtılmasını sağladı (15). 14

16 Hastanelerde büyük süper iletken magnetlerin yaygın olarak kullanılması başlangıçta hayal olarak görülmekteydi. MR teknolojisi, başta Nobel ödüllü birçok bilim adamı; kimya, matematik, fizik, mühendislik, tıp, bilgisayar alanındaki sayısız insanın emeği ile bugünlere gelmiştir. Böylece, her sene 2000 den fazla MRG cihazı üretimi ve 60 milyondan fazla MRG incelemesi mümkün olmuştur (20). 15

17 1.2. MRG Fiziğine Giriş: Maddenin en küçük yapı taşı olarak kabul edilen atom, pozitif yüklü proton ve yüksüz nötronlardan oluşan bir çekirdek ve bunun etrafında dönen elektronlardan oluşur. Elektronlar çekirdek etrafında dönerken protonlar da kendi etraflarında spin hareketi yapar. Elektrik yükü taşıyan bu parçacıkların hareketi çevrelerinde bir manyetik alan oluşmasına neden olur. Protonların elektrik yükleri fazla olmamakla birlikte spin hareketleri çok hızlı olduğundan belirgin bir manyetik alan oluştururlar. Bu şekilde protonların kendi ekseni etrafında dönüşünden kaynaklanan manyetik alanların vektörsel olarak tanımlanabilen bir yönü ve gücü vardır. Manyetik alan gücünün birimi Gauss tur. Dünyanın manyetik alanı ortalama 0,5 Gausstur. 1 Tesla = Gauss. Buna göre 1,5 Tesla gücündeki bir MRG cihazının oluşturduğu manyetik alan dünyanınkinden kat daha güçlüdür. Günümüzde kullanılan MRG cihazlarında hidrojen atomu hedef alınır. Tek protondan oluşan hidrojen çekirdeğinin seçilmesinin temel nedeni diğer atomlara göre göreceli olarak daha güçlü giro-manyetik oran katsayısı olması ve insan vücudunda bolca bulunmasıdır. Vücuttaki en önemli hidrojen kaynakları su ve yağdır. Protonların kendi eksenleri etrafındaki dönüşlerine (spin), bir de salınım (presesyon) hareketi eşlik eder. Bu şeklide proton aynı bir topaç gibi hareket eder (Şekil 1). Şekil 1: Spin ve presesyon hareketleri: Protonun kendi ekseni etrafında dönüşüne (spin) bir de salınım hareketi eşlik eder. Bu şekilde proton aynı bir topaç gibi hareket eder. 16

18 Vücuttaki protonlar normalde rastgele dağılım gösterirler ve böylece manyetik alan vektörleri birbirlerinin etkilerini ortadan kaldırır. Protonlar güçlü bir manyetik alan (B 0 ) içerisine konursa paralel ve anti paralel dizilim gösterirler. Paralel dizilen protonların sayısı anti paralel dizilenlerden fazladır. Bu sayede dokunun kendi yapısından kaynaklanan dış manyetik alan yönünde net bir manyetik alan (M 0 ) oluşur. (Longitudinal manyetizasyon). 1 Tesla cihazda iki milyon proton içerisinde farklı dizilim gösteren proton sayısı sadece 7 dir. 1.5 Tesla cihazda ise 9 tanedir (şekil 2) (33). Şekil 2: Longitudinal manyetizasyon: Dış manyetik alan içerisinde paralel dizilen protonların sayısı anti paralel dizilenlerden fazladır. Bu sayede dokunun kendi yapısından kaynaklanan, dış manyetik alana paralel net bir manyetik alan oluşur (33). ifade edilir. Atomların sabit bir manyetik alan içerisinde salınımları sabittir ve Larmor denklemiyle ω 0 = γ 0. B 0 ω 0 : Mega-Hertz cinsinden Larmor frekansı. γ 0 : Giromanyetik oran (her çekirdek için sabit). B 0 : Tesla cinsinden manyetik alan gücü. 17

19 Hastaya RF pulsu gönderdiğimizde, bu RF pulsu etkisi ile daha önce magnet vektörüne paralel dizilim gösteren bazı protonlar anti-paralel şekle geçmektedir. Aynı zamanda yine RF puls etkisi ile protonlar arasında "in-phase" oluşmaktadır; bunun anlamı protonların vektör uçlarının aynı anda salınım çemberinin aynı noktasında olmasıdır. Burada esas dikkat edilmesi gereken nokta; daha önce dokunun net manyetik vektörü B 0 vektörüne paralel iken (Longitidunal Manyetizasyon), RF pulsu uygulamasından sonra (bu örnek için) net manyetik vektör 90 derece yön değiştirmektedir. Đşte bu yeni oluşan manyetik vektöre transvers manyetizasyon denmektedir. Protonlar "in-phase" konumunda salınım hareketine devam ettiklerine göre, dokuda yeni oluşmuş bu manyetik vektör (transvers manyetizasyon) artık X-Y düzleminde dönmektedir. Longitudinal manyetizasyon amplitüdü ile, X-Y düzleminde dönmekte olan yeni oluşmuş bu transvers manyetizasyon amplitüdlerinin aynı olduğuna dikkat ediniz. Sonuç olarak 90º RF pulsu uygulaması ile sadece manyetik vektör yön değiştirmektedir. Şekil 3: Transvers manyetizasyon (33). 18

20 RF pulsu ile konum değiştiren protonların eski konumlarına ulaşmasına relaksasyon denir. Bunun için X-Y düzleminde dönmekte olan manyetik vektörün (Transvers manyetizasyon) ortadan kaybolması ve B 0 ile paralel eski manyetik vektörün (Longitudinal manyetizasyon) tekrar oluşması gerekir. X-Y düzleminde dönmekte olan manyetik vektörün (Transvers manyetizasyon) zaman ile azalması ve ortadan kaybolmasına transvers relaksasyon denir. Transvers manyetizasyonu oluşturan esas etken, RF pulsu etkisi ile protonların in-phase konumuna ulaşmalarıdır. RF pulsu kesildiğinde protonlar üzerine in-phase etkisi ortadan kalkar. Böylece protonlardan bazıları daha hızlı, bazıları daha yavaş salınım yapmaya başlar. Zaman içerisinde protonlar arasındaki bu uyum (in-phase) kaybolur. Protonlar arasındaki uyum bozulduğunda (out-ofphase) transvers manyetizasyon ortadan kalkar. Transvers manyetizasyon oluşturmak için 90º RF pulsu uyguladığımızda ortamda mevcut longitudinal manyetizasyon tamamen ortadan kalkmaktadır. RF pulsu ile ortadan kaybolan longitudinal manyetizasyonun tekrar oluşması için anti-paralele geçmiş olan protonların eski konumlarına (düşük enerji seviyesine) geri dönmeleri gerekmektedir. Protonlar yüksek enerji seviyesinden düşük enerji seviyesine geçerlerken ortama (lattice) enerji verirler. Bu olay longitudinal relaksasyon ya da Spin-Lattice relaksasyon olarak bilinir. Transvers ve longitudinal relaksasyonları zamana karşı grafik ile gösterirsek şekil 4 deki gibi eğriler elde ederiz. Grafikte görüldüğü gibi longitudinal relaksasyon, transvers relaksasyondan daha uzun sürede tamamlanmaktadır. T1, hemen her zaman için T2 den daha uzundur. Daha açık bir şekilde ifade etmek gerekirse; 90º RF puls ile oluşan protonların inphase konumu kısa sürede bozulmakta, buna bağlı olarak transvers manyetizasyon kısa sürede ortadan kaybolmaktadır. Ancak longitudinal manyetizasyonu tekrar oluşturacak olan anti-paralele geçmiş bazı protonların tekrar eski konumlarına dönmeleri, protonlar arasında in-phase konumunun bozulmasından daha uzun zaman içerisinde gerçekleşmektedir. T1, longitudinal relaksasyon zamanının tümünü kapsamayıp, 0 noktasından % 63 kadar longitudinal manyetizasyonun oluştuğu an arasındaki süreyi temsil etmektedir. Bunun gibi T2, transvers relaksasyon süresinin tamamını kapsamayıp, 90º RF pulsu sonrası oluşan maksimum güçteki transvers manyetizasyon anı ile, bu gücün % 63 oranında azaldığı an arasındaki zamanı temsil etmektedir (33). 19

21 Şekl 4: T1 ve T2 Relaksasyon eğrileri (33). MRG de halen en sık olarak kullanılan sekans spin eko (SE) sekansıdır yılında Hahn tarafından geliştirilen bu sekans 90 ve 180 RF pulslarından oluşmaktadır (31,33). Bir kesit görüntüsü elde edebilmek için dokudan çok sayıda sinyal elde etmek gerekir. Alınan tek sinyal ile kesit görüntüsü oluşturulamaz. Bu nedenle, RF puls sadece bir kesit görüntüsü elde etmek için yüzlerde defa tekrarlanır. Bu tekrarlanma arasındaki süreye, yani spin-eko sekansı için 90º RF pulsları arasındaki süreye TR ( time to repeat / tekrarlanma zamanı) denir. TE ( time to echo /eko zamanı) ise 90 RF pulsu ile eko-sinyal arasındaki süredir. Bir plan dahilinde belli zaman aralıkları ve şiddette uygulanan RF pulsu demetlerine Puls sekansları denmektedir (33). 20

22 Şekil 5: SE sekansı (31). Özet olarak manyetik alan içerisinde sabit bir frekansa sahip proton aynı frekansta bir radyofrekans (RF) dalgası ile uyarılabilir ve bu şekilde sisteme enerji aktarılabilir. (Rezonans). RF dalgası kesildiğinde protonlar eski enerji düzeylerine geri dönerler (relaksasyon) ve kaybettikleri enejiyi RF dalgası olarak çevreye yayarlar. Dokunun yaydığı sinyaller bir anten vasıtasıyla toplanır. Protonların bulundukları yerleri belirlemek için gradyent adı verilen ek manyetik alanlar kullanılır. Bilgisayar ortamında Fourier Transformasyonu adı verilen karmaşık matematiksel işlemler ile sinyaller analiz edilir ve görüntü oluşturulur. SE sekansının yanı sıra TSE, GE, FLAIR, STIR, GRASS, HASTE, FISP, FLASH, CISS, SWI gibi kısaltmalarla ifade edilen onlarca sekans rutin MRG pratiğine girmiştir. MR kolanjiopankreatikografi, MR anjiografi, MR venografi, MR miyelografi, MR ürografi, BOS dinamiği, MR spektroskopi, MR perfüzyon, DAG gibi uygulamalar günlük hayatta yerlerini almışlardır. 21

23 1.3. Difüzyon ağırlıklı MRG ve difüzyon fiziği: Difüzyona duyarlı MR inceleme, klinik uygulamada rutin MR incelemelere kıyasla daha çok teknik gereksinime ihtiyaç duymaktadır. Elde edilen görüntüler ise uygun yorum için görüntünün işlenmesini (post-processing) gerektirmektedir (30). Difüzyon, sıvı durumundaki su moleküllerinin rastgele hareketini ifade etmek için kullanılan terimdir (31,32). Moleküler difüzyon ya da diğer adıyla brownian hareket ilk kez 1905 te Einstein tarafından ortaya atılmıştır (14). Termal provokasyona bağlı olarak, moleküller rastgele hareket eder ve komşuları ile çarpışır. Çözeltideki lokal farklılıklar, çözünen moleküllerin yüksek konsantrasyonlu alandan düşük konsantrasyonlu alana geçişine sebep olacaktır. Bu hareket, difüzyonun geleneksel fizik kuralları MR görüntülemeye uygulanarak incelenebilir ve ölçülebilir (43 47). Difüzyon, izotropik ve anizotropik olmak üzere iki şekilde gerçekleşir (Şekil 6). Đzotropik difüzyonda moleküllerin hareketi her yöne doğrudur ve moleküllerin hareketine engel bulunmayan ortamlarda gerçekleşir. Anizotropik difüzyon, akson lifleri gibi sadece belirli yönlerde engeller barındıran ortamlarda gerçekleşir. Böylece difüzyon bir yönde diğer yönlerden daha fazladır (40). Đzotropik Anizotropik Şekil 6: Đzotropik ve anizotropik hareket. 22

24 Matematiksel olarak, birim kesit alanına dik olarak difüzyon yapan net materyal miktarı (J), konsantrasyon gradyenti birim mesafedeki konsantrasyon değişikliği ( C/ x) ile doğru orantılıdır. X mesafeyi göstermektedir. J= - D ( C/ x) Bu ifadede, D difüzyon sabitidir ve birimi mm²/sn dir. Eksi işareti materyalin az olan konsantrasyon yönüne hareket ettiğini gösterir (48). Protonlar, statik manyetik alanda (B 0 ) yer aldığı zaman, manyetik vektörleri B 0 çevresinde presesyon hareketi yapmaya başlar. Özel bir uygulama olmadıkça, bireysel presesyonlar arasındaki tutarsızlıktan dolayı statik manyetik alanda protonların presesyonları sinyal üretemez (48). Konvansiyonel spin-eko görüntülemede, nükleer spin hareketleri 90 radyofrekans (RF) pulsları ile uyarılır, 180 odaklayıcı pulslara maruz kalırlar ve sonunda eko oluştururlar (31,33,40). Difüzyon inceleme, spin-eko sekansına bir çift pulsed manyetik alan gradyenti eklenerek elde edilir (Şekil 7). Başlangıç 90 puls sonrası, spinler in phase hale gelir ve antende sinyal üreten net transvers komponent oluşur. Transvers spinler ilk pulsed gradyenti ile karşılaşırlar. Kısa bir süre, spinler uzaysal pozisyonlarına uygun bir manyetik alana girerler. Böylece, bir grup spin hızlı bir şekilde out of phase olur. Defaze olan çekirdeklerin miktarı, ortamdaki difüzyona bağlıdır. Tabiidir ki, bu etki difüzyon ağırlıklı sekanslar ile artacaktır. Statik atomlardan, dış ortam heterojenitesi nedeniyle defaze olanların etkisi, 180 RF puls ile kaybolur. Bu, statik olmayan ve difüzyon yapan atomlar için geçerli değildir. Çünkü termal hareket nedeniyle pozisyonları değişmiştir. 180 odaklayıcı puls sonrasında, defaze spin grubu ikinci pulsed manyetik alan gradyenti ile karşılaşır. Eğer spin uzaysal pozisyonları iki pulsed gradyent arasında değişmez ise, ikinci puls etkisi benzer uzaysal bağımlı presesyon sıklığında varyasyonlara sebep olur ve grubu tekrar odaklar. Pulslar arasında hareket eden nükleuslar ise tam olarak odaklanamaz. Bu gradyentler sonunda, hızlı hareket eden moleküller daha çok sinyal kaybına neden olur (40). 23

25 Şekil 7: Stejskal-Tanner görüntüleme sekansı (35). Stejskal-Tanner görüntüleme sekansı (şekil 7), difüzyon için kullanılır (35). Aşağıdaki eşitliğe göre difüzyon ağırlıklı incelemeye izin veren iki güçlü gradyent puls kullanılır. S= So x e-bd S= ölçülen sinyal. So= difüzyon gradyentleri olmaksızın elde edilen sinyal. b= b faktör. D= difüzyon sabiti. Stejskal-Tanner sekansı için, b faktör = γ²g²δ² ( -δ/3 ) 24

26 γ= 42 MHz/Tesla (giromanyetik oran). G= difüzyon gradyent puls gücü. δ = difüzyon gradyent süresi. = difüzyon gradyent RF pulsları arasındaki zaman. Stejskal-Tanner şemasına göre (şekil 7), spin-eko sekansının difüzyona çevrilmesi, sekans içine ek gradyent pulslar eklenerek kolaylıkla elde edilebilir. Bu pulslar, bir aksta veya birkaç aksta kombine olabilir. Bu gradyent pulslarının amplitüdü (G) değiştirilerek, ekonun difüzyon inceleme derecesi ayarlanabilir (35). Bir sekansın difüzyon olayına duyarlılık derecesi, büyüklüğüne, süresine ve pulsed gradyent çiftinin seperasyonuna bağlıdır. Bu, b-değeri adı altında ölçülmüştür. Yüksek b- değeri güçlü difüzyon sensitizasyonunu gösterir. Herhangi bir puls sekans için b-değeri hesaplanabilir. Ancak, inceleme gradyentleri yerine pulsed gradyentlerin karesini kullanarak, b = γ²δ²g² ( δ/3 ) formülü ile hesaplanabilir. b-değerinin pulsed gradyent büyüklüğünün karesine bağımlılığı, > 20 mt/m gibi büyük manyetik alan gradyenti ihtiyacını vurgular. Farklı b-değerleri ile elde edilen en az 2 akuzisyondan gelen veri aşağıdaki formül kullanılarak difüzyon sabiti hesaplanabilir: ADC = - (1/b) In(S/S 0 ) Dokulardan elde edilen değerler, serbest suyun bilinen difüzyon özelliklerine uymaz. Çünkü dokularda, hücre zarının, intraselüler yapıların veya makromoleküllerin etkileri mevcuttur. Bu farklılığı göstermek için tanımlanan difüzyonlar, apparent diffusion coefficient (ADC) olarak adlandırılır. ADC, incelenen bölgelerde piksel-piksel hesaplanabilir. Böylece bu hesaplamalar sonucunda ADC haritası elde edilir (49). DAG, spineko görüntülemenin bazı özelliklerini korur. DAG, kısmen uzun TE kullanılarak elde edilen T2 relaksasyonun katkılarını taşır (41,50-52). Difüzyon sensitizasyon derecesi, uzun TE nedeniyle puls gradyent çifti arasındaki seperasyon zamanı ile artar. T2 katkısı, buna bağlıdır. T2 ve difüzyon sensitivitesi kombinasyonu, tek başına kullanıldığında difüzyon ağırlıklı görüntülemede belirsizliğe ve yorum karmaşasına neden olur. Uzamış T2 ve artmış difüzyon sabiti kombinasyonu, 25

27 paradoksik izointensiteye neden olabilir. Çünkü belli patolojiler (örneğin ödem), artmış T2 değerleri ve daha hızlı difüzyon gösterebilir. Difüzyon ağırlıklı görüntülemede patoloji, eğer T2 yüksek ise, artmış veya hızlı difüzyona rağmen hiperintens görülebilir ve yanlışlıkla akut strok teşhisi konabilir. Bu fenomen, T2 parlama (shine-through) etkisi olarak adlandırılır ve difüzyon ağırlıklı incelemenin tek başına değerlendirilmemesi gerektiğini ifade eder (40). 26

28 2. PROSTAT GLANDIN MORFOLOJĐSĐ 2.1. Embriyoloji: Erkek genital sisteminin farklılaşması Y kromozomunun kısa kolunda yer alan SRY geni (Yp11) tarafından başlatılır. SRY geninin ürünleri medüller seks kord hücrelerinden pre- Sertoli hücrelerin gelişiminden sorumludur. 7. haftadan sonra pre-sertoli hücreler antimüllerian hormon (müllerian inhibiting substance, MIS) salgılarlar (56, 60). MIS etkisiyle; paramezonefrik kanallar (dişi genital yapılar) regresyona uğrar, embriyonik testiste leydig hücreleri testosteron salgılamaya başlar. Fetal testosteron etkisiyle Wolffian kanaldan seminal veziküller, vas deferens, ampulla, ve ejakulatuar kanallar gelişir. Prostat gland gelişimi ise 5α-redüktaz enzimi etkisiyle fetal testosterondan sentezlenen 5αdihydrotestosteron varlığına bağlıdır (60,61). 11. hafta sonuna doğru mezonefrik kanal girişi düzeyinde üretral epitelde 5 ayrı grup halinde tomurcuklar gelişmeye başlar. Bu tomurcuklar çok sayıda dallanarak kompleks bir tübüler sistem oluştururlar. Ürogenital sinüs çevresindeki mezenkimal hücreler farklılaşarak 16. haftada tubülleri çevreler ve prostat kapsülünü oluşturur. 22. haftaya gelindiğinde musküler stroma belirginleşmiştir ve doğuma kadar büyümeye devam eder. Beş ayrı epitelyal tomurcuktan prostatın beş lobu oluşur; anterior, posterior, medyan, ve 2 lateral lob. Önceleri bu loblar ayrı iken sonraları birleşirler ve aralarındaki septalar kaybolur. Anterior lob tübülleri de diğer loblar gibi gelişmeye başlarlar. Erken dönemde büyük ve dallanmalar gösteren anterior lob tübülleri zamanla kontrakte olurlar ve dallarını kaybederler. Doğumda hiç lümenleri kalmaz ve solid hal alırlar (57). Doğumdan 6-7 hafta sonrasına dek glandda belirgin duktal hiperplazi ve duktal epitelde skuamöz metaplazi oluşur. Bu değişiklikler fetal dolaşımda bulunan maternal östrojenlere bağlanmaktadır. Bu süre sonunda puberteye dek prostat boyutlarında yavaş fakat devamlı bir artış gözlenir. Pubertede ise gland boyutları altı ay gibi kısa bir zamanda iki misline katlanmaktadır. Bu hızlı boyut artışının ana nedeni glandüler dokudaki testosterona bağımlı hiperplazidir. Sonuçta stromal elemanların prostattaki oranı azalmakta ve prostat erişkin formunu almaktadır. 20 yaş civarında prostat yaklaşık gr. ağırlığa ve 3x2,5x2,5 cm (transvers x antero-posterior x sagittal) boyutlara ulaşır (60). 27

29 2.2. Anatomi: Prostat mesanenin hemen inferiorunda, simfizis pubisin posteriorunda yer alan fibromusküler ve glandüler komponentler içeren egzokrin bir bezdir (Şekil 8). Đçerisinden yaklaşık 2,5 cm uzunluğunda prostatik üretra geçer. Önde pubo-prostatik ligaman, aşağıda ürogenital diyafram tarafından desteklenir. Posteriorunda Denonvillier fasyası ve Douglas poşunun serozal rudimenter artıkları mevcuttur. Posterosuperior komşuluğunda vas deferens ve seminal veziküller bulunur. Ejakulatuar duktuslar prostat içerisinden geçerek verumontanum düzeyinde prostatik üretraya açılırlar (58). Şekil 8: Prostat ve çevre anatomik yapıların koronal (A) ve sagittal (B) planda şematik çizimi. (S:santral zon, P:periferik zon, siyah ok: bulboz üretra, R:rektum, F:fibromusküler stroma, L:levator ani kası, O:internal obturator kas, T: transversalis perinei, SV: seminal vezikül, M: mesane) (59). Lowsley e göre prostat 5 loba ayrılır; anterior, posterior, medyan, sağ lateral ve sol lateral. Bu klasifikasyonda lobalar embriyolojik 5 tomurcuğu temsil ederler, ancak Lowsley klasifikasyonundaki bu loblar, aralarındaki septumların kaybolması neticesince gestasyonun 20. haftasından sonra birbirinden ayırt edilemez. McNeal ise prostatı, periferik zon, santral 28

30 zon, transizyonel zon, anterior segment ve preprostatik sfinkterik zon olarak günümüz pratiğine daha uygun olarak incelemiştir (Şekil 9) (65). Periferik zon apeksteki glandüler yapıları oluşturarak posteriorda kapsül komşuluğunda uzanır. Bu bölgede kanser, kronik prostatit ve post-enflamatuar atrofi diğer kesimlere göre daha sık görülür. Santral zon apeksi ejakulatuar duktuslara ve verumontanuma bakan bir koni şeklinde yerleşim gösterir. Transizyonel zon orta kesimde üretranın her iki yanında yerleşim gösterir. Anterior fibromusküler stroma ise ön yüzdeki konveksiteyi oluşturur. Apekse bakan yarısı çizgili kaslardan zengindir ve pelvik diyaframa uzanır. Tabana doğru düz kas hücreleri baskınlaşır ve mesane boynuna uzanım gösterir. Böylece distal kesim istemli proksimal kesim ise istem dışı sfinkter fonksiyonuna destek sağlar. Prostat ince fibröz bir kapsüle sahiptir. Mesaneyle arasında ise gerçek bir kapsül bulunmaz. Üretrayı çevreleyen halkasal düz kas fiberleri ve kollajen doku involunter sfinkteri oluşturur. Prostat stroması konnektif ve elastik dokunun çevrelediği epitelyal bezler tarafından oluşturulur. Bu bezler verumontanum ile mesane tabanı arasında üretra tabanına açılırlar. Prostatik üretranın transizyonel epitelinin hemen altında peri-üretral bezler yer alır (67). Şekil 9: Prostatın zonal anatomisi: J. E. McNeal (65). 29

31 Şekil 10: T2A TSE aksiyel görüntüde prostat (s: santral ve transizyonel zonlar, p: periferik zon, * : verumontanum) Ejakulatuar kanalların proksimalinde üretrayı transizyonel zon çevreler. Santral zon ejakulatuar kanalları çevreler ve mesane tabanına uzanır. Periferik zon prostatın apikal, posterior ve lateral kenarlarını oluşturur. Anterior fibromusküler stroma mesane boynundan çizgili sfinktere doğru uzanır. Prostat bezinin arteryel beslenmesi (şekil 11) inferior vezikal, internal pudendal ve orta rektal (hemorroidal) arterlerden sağlanır. Prostat venleri, prostatın kapsülü ve fibröz kılıf arasında zengin pleksuslar oluşturur. Bu pleksuslar presakral vertebral pleksuslarla (Batson venleri) anastomoz yaparlar. Bu yapı prostat kanserinin erken vertebral yayılımını açıklar. Son olarak internal iliak venlere drene olurlar (63,58). 30

32 Prostat inferior hipogastrik pleksustan gelen zengin innervasyona sahiptir. Posterolateralde yerleşen iki nörovasküler demet (NVD), superior ve inferior pedikülleri oluşturur. Prostat, seminal veziküller, üretra, ejakülatuar kanallar, kavernöz cisim ve spongiöz cisimi innerve eden bu nöral yapılar prostat cerrahisi sırasında hasar gördüklerinde impotansa neden olurlar (58). Lenfatikleri internal iliak, sakral, vezikal ve eksternal iliak lenf nodlarına drene olur (58,63,67). Şekil 11: Prostatın arteryel beslenmesi: Prostat bezinin arteryel beslenmesi inferior vezikal, internal pudendal ve orta rektal (hemorroidal) arterlerden sağlanır (64). 31

33 2.3. Histoloji: Prostat bezi tubuloalveolar yapıda prostatik üretraya açılan bir egzokrin bezdir. Ejakülasyon esnasında boşaltmak üzere prostatik sıvı üretir ve depolar. Düz kastan zengin fibroelastik bir kapsülce çevrelenir. Bu kapsülden uzanan septumlar bezi loblara böler. Ancak bu septumlar erişkinde gittikçe silikleşir. Santral zon psödostrafiye epitele sahiptir. Periferal zon epiteli daha düzdür ve prostat kanseri için majör lokalizasyondur. Transizyonel zon ise benign prostat hipertrofisinin en sık görüldüğü yerdir. Prostat lümeninde sıklıkla izlenen mm boyutlu glikoproteinden oluşan kürelere korpora amylacea adı verilir. Bu küreler kimi zaman kalsifiye olurlar. Klinik önemi belirsiz olsa da sayıları yaş ile artar (62). 32

34 3. PROSTAT KANSERĐ 3.1. Epidemiyoloji: Prostat kanseri, erkeklerde en sık tanı konulan kanserdir. Kanser prevalansının %12 sini oluşturur (13). Kansere bağlı ölümlerde akciğer kanserinden sonra ikinci sırayı alır (1). Amerika Birleşik Devletleri nde 2008 yılında yeni prostat kanseri tanısı konmuş ve kişi prostat kanseri nedeniyle hayatını kaybetmiştir (2). Yeni tarama yöntemlerinin yaygın olarak uygulanması erken evrede teşhise imkan vermiştir. Böylece son 20 yılda prostat kanserlerinin insidansında artış saptanmıştır (74-75). Hastalığın daha erken tanı alması ve erken tedavi sayesinde son 4-5 sene içerisinde mortalite düşüş göstermiş, survi beklentisi uzamıştır (2,3,74,121). Prostat kanserlerinin yaklaşık %95 inde tanı 45 ile 89 yaşları (ortalama; 72 yaş) arasında konulmaktadır. Prostat kanseri insidansı yaşla birlikte artmaktadır. Erkeklerde 40 yaşın altında prostat kanseri insidansı 0.4/ iken, 40 ile 59 yaşları arasında bu oran 1/103, 60 ile 79 yaşları arasında ise 1/8 dir (74-76). Otopsi çalışmalarında yaşı 50 nin üzerinde olan erkeklerin yaklaşık %30 unda, yaşı 80 in üzerinde olan erkeklerin %60-70 inde insidental prostat kanseri tespit edilirken, yaşam boyunca erkeklerin%10 unda klinik olarak prostat kanseri gelişmektedir (77). Prostat kanseri insidansları ırklar arasında büyük farklılıklar gösterir. Klinik olarak insidans en düşük uzak doğulu erkeklerde, en yüksek ise Đskandinav erkeklerinde bulunur (11,12). Siyah ırkta prostat kanseri insidansı beyaz ırka göre 1,3 kat daha fazla olup, kanser daha erken yaşta tespit edilmekte ve daha yüksek mortalite oranına sahip olmaktadır (78). Siyah ırkta yeni tanı konulan prostat kanserlerinde PSA değeri beyaz ırka göre daha yüksektir. Bütün evrelerde 5 yıllık sürvi siyah ırkta %62 iken beyaz ırkta %72 dir (77). Etiyoloji: Epidemiyolojik çalışmalar prostat kanserinin muhtemel etiyolojisinde en az 4 faktörün etkili olabilecegini göstermektedir. Bunlar genetik yatkınlık, hormonal etki, enfeksiyon, diyet ve çevresel faktörlerdir. Prostat kanseri için bir takım risk faktörleri öne sürülmüştür. Bunlar; kesin risk faktörleri (yaş, aile hikayesi, ırk), olası risk faktörleri (diyetle alınan yağ, hormonlar) ve potansiyel risk faktörleri (vazektomi, kadmiyum, vitamin A, vitamin D) olarak sayılabilir (79). 33

35 Risk Faktörleri: Yaş: Prostat kanserlerinin %95 i yaşlar arasında görülür. Tanı sırasında ortalama yaş 72 olarak belirlenmiştir (80). Irk: Kanserle ilgili epidemiyolojik çalışmalarda, ırk faktörünün, kültür, diyet ve çevresel faktörler gibi etkenlerden ayırt edilebilmesi güçtür. Yapılan otopsi çalışmalarında okkült prostat kanseri prevalansında ülkeler arası ve ırklar arası belirgin farklılık saptanmıştır. Prostat kanseri ABD deki zencilerde beyazlara oranla %70 daha fazla gözlenmektedir (80). Kuzey Amerika ve Kuzeybatı Avrupa da daha fazla, Asya, Afrika ve Güney Amerika da daha az gözlenmektedir. Diyet: Yüksek yağ ve kırmızı et tüketiminin prostat kanseri riskini arttırdığı öne sürülmüştür (80,81). Bazı çalışmalar yüksek kalsiyum seviyelerinin prostat kanseri gelişim riskini arttırdığını göstermiştir. Ancak diğer çalışmalarda aradaki bağlantı net gösterilememiştir. Likopen içeren domates, greyfurt, karpuz gibi sebze ve meyvelerin, vitamin E, D ve selenyum prostat kanseri riskini azalttığı gösterilmiştir (66). Ailesel Faktörler: Birinci derece yakınında prostat kanseri gelişen erkekte prostat kanseri gelişme riski 3-4 kez artmaktadır. Birinci dereceden iki yakınında prostat kanseri mevcutsa bu risk 5-6 kat artmaktadır (67, 80). Hormonal: Östrojenlerin prostat kanseri gelişiminde önemli rolü olmadığı, prostat kanseri tedavisinde östrojenin etkisini LH süpresyonu üzerinden yaptığı bilinmektedir. Serum testosteron düzeylerinin belirlendiği kontrollü çalışmalarda, prostat kanseri ile seks steroid hormonları arasında belirgin ilişki gösterilememiştir (80). Diğer: Vazektomili hastalarda prostat kanseri riskinin arttığı, bazı çalışmalarda prostat kanserine yakalanma yaşının 35 e indiği gösterilmiştir. Düzenli fiziksel aktivitenin de kansere yakalanma riskini azalttığı gösterilmiştir. Semptomlar: Erken dönem prostat kanserleri özellikle periferik zonda gelişenler genellikle semptom vermezler. Hematüri, işeme zorluğu, noktüri, rezidü idrar hissi, kemik ağrısı gibi semptomlar ileri hastalığı işaret eder. 34

36 Tablo 1: Prostat malignitelerinin histolojik tipleri PROSTAT KANSERLERĐ EPĐTELYAL TÜMÖRLER STROMALTÜMÖRLER SEKONDER TÜMÖRLER Adenokarsinom Saf duktal Müsinöz Transizyonel hücreli Ca. Rabdomyosarkom Leiyomyosarkom Mesaneden direkt invazyon Kolon Ca. invazyonu Metastaz Lenfoma Nöroendokrin Ca. 35

37 3.2. Histolojik Evreleme: Prostat kanseri değerlendirilmesinde hücre diferansiyasyon derecesi ve çekirdek anaplazisine bağlı olarak geliştirilen Gleason skorlama sistemi kullanılır. Gleason evreleme sisteminde, dokunun diferansiyasyonu ve prostat stroması ile glandüler yapıların ilişkisine göre 5 patern mevcuttur (şekil 12) (69,84,85): Patern 1: Tümör çevresi sınırlı, üniform, sıkışık ve ayrık yerleşimli bez yapılardan oluşur. Patern 2: Genel olarak tümör çevresi sınırlı iken yer-yer çevredeki non-neoplastik dokuya uzanımlar mevcuttur. Bez yapılar tekli ve ayrı ayrıdır. Ancak derece 1 deki kadar üniform olmayıp daha gevşek yerleşimlidir. Patern 3: Tümör non-neoplastik prostat dokusuna infiltre olmuştur. Bez yapılarının şekil ve boyutlarında belirgin farklılıklar izlenir. Derece 1 ve 2 ye oranla daha ufak oldukları izlenir. Patern 4: Bez yapıları birleşiktir. Tümör kenarlarının düzensiz, infiltran karakteri izlenir. Patern 5: Glandüler diferansiyasyon tamamıyla ortadan kalkmıştır. Ortası nekroze tümör sahaları izlenebilir (69,84). Doku örneklerinde, birinci ve ikinci sıklıkta gözlenen glandüler paternler belirlenir. Primer ve sekonder paternlerin ikisinin de prognozda etkili olduğu düşünüldüğünden, Gleason skoru her iki paternin toplanmasıyla elde edilir. Dolayısıyla Gleason skoru en düşük 2 (1+1) ve en yüksek 10 (5+5) arasında değişir. Gleason skoru; 2-4 iyi, 5-7 orta ve 8-10 kötü derecede diferansiye tümörleri gösterir (69,84). 36

38 Şekil 12: Prostat kanserinde Gleason evrelemesi: Glandüler diferansiasyonu vurgulayan basitleştirilmiş çizimde 5 evre görülüyor (120). Prostat kanseri ile ilişkili olduğu düşünülen proliferatif lezyonlar iki grupta sınıflandırılırlar (67,69): 1-)Atipik adenomatöz hiperplazi(adenozis): Karsinomlara sitolojik benzerliği ve sıklıkla karsinomlarla bir arada izlenmesi bu lezyonların malign potansiyeli olduğunu düşündüren faktörlerdir (67,68). 2-)Prostatik intraepitelyal neoplazi (PIN): Duktus-asiner hücre proliferasyonu ile karakterizedir. Yüksek ve düşük derece olmak üzere iki gruba ayrılır. Yüksek dereceli PIN de bazal hücre tabakasının kaybı, ve prostat kanseri ile benzer sitolojik özellikler göstermesi, PIN nin premalign bir lezyon olduğunu düşündürmektedir (67,69). TRUS ile tanı konulamayan PIN de PSA seviyesi BPH ile prostat kanseri arasında bir değer gösterir (83).Yüksek dereceli PIN de biyopsi tekrarlanmalı ve hastalar yüksek riskli kabul edilip takip edilmelidir (129). 37

39 3.3. Klinik Evreleme: Evreleme; klinik muayene, yardımcı tanı yöntemleri ve muayene bulgularına göre yapılır. Klinik evreleme, uygun tedavinin seçimi için önemlidir. Günümüzde iki farklı evreleme sistemi kullanılmaktadır. Bunlar ABD deki birçok klinikte kullanılan ABCD sistemi (Jewett-Withmore sistemi) (Resim 13) ile IUAC(Đnternational Unıon Against Cancer ) tarafından ortaya konulan TNM sistemidir (83-88). Bu iki temel yöntemin kriterleri tablo 2 ve tablo 3 te verilmiştir. Prostat bezi içerisinde kanser dokusu tespit edildikten sonra tümörün evrelendirilebilmesi için, prostat bezi içindeki kanser dokusunun boyutları ve volümü tayin edilmelidir. Daha sonra, periprostatik invazyonun değerlendirilmesi amacıyla prostat kapsülü, ejakülatuar kanallar, NVD ler, seminal veziküller, periprostatik yağ dokusu, periprostatik, iliak ve paraaortik lenf nodları, iskelet ve diğer sistemlerdeki metastazlar açısından değerlendirilmelidir (87). 38

40 JEWETT-WHITMORE SINIFLAMASI A- Nonpalpabl kanser A1 < 5% doku ve Gleason > 7 A2 > 5% doku ve Gleason > 7 B-Palpabl nodül B1 < 1,5 cm boyut B2 > 1,5 cm boyut, prostatik kapsül ile sınırlı C- Lokal invazyon C1 Tek veya her iki sulkus invaze C2 Veziküla Seminalis tabanı invaze C3 V. Seminalis ve/veya komşu yapıları aşmış D- Metastaz D1 Bölgesel lenf nodu metastazı D2 Uzak metastaz Tablo 2: Jewett-Whitmore Sınıflaması 39

41 JEWETT-WHITMORE SINIFLAMASI A1 A2 B1 B2 C D Şekil 13: Jewet-Whitmore sınıflamasına göre prostat kanseri. 40

42 TNM SINIFLAMASI Primer tümör (T) Tx Tümörün değerlendirilemediği olgular T0 Tümöre ait hiçbir bulgunun olmadığı olgular T1 Palpasyon ya da görüntüleme yöntemleriyle klinik olarak saptanamayan olgular T1a Rezeke edilen dokunun %5 veya daha azında insidental olarak saptanan tümör T1b Rezeke edilen dokunun %5 inden fazlasında insidental olarak saptanan tümör T1c Đğne biyopside saptanan tümör (örn. Yüksek PSA değeri nedeniyle) T2 Prostata sınırlı tümör T2a Tek lobu tutan tümör T2b Her iki lobu tutan tümör T3 Prostat kapsülünü aşan tümör T3a Ekstrakapsüler yayılım (tek veya çift taraflı) T3b Veziküla Seminalis tutulumu Lenf Nodu (N) Nx Bölgesel lenf nodlarının değerlendirilemediği olgular No Bölgesel lenf nodu metastazı bulunmayan olgular N1 Bölgesel lenf nodu metastazı Uzak Metastaz (M) Mx Uzak metastazın değerlendirilemediği olgular Mo Uzak metastazı olmayan olgular M1 Uzak metastaz M1a Bölgesel olmayan lenf nodu M1b Kemik M1c Diğer bölgeler Tablo 3: TNM sınıflaması. (T: tümör boyutunu N: lenf nodu tutulumunu M: metastazı temsil eder.) 41

43 3.4. Prostat Kanserinde Erken Tanı: Toplumdaki prostat kanserlerinin çoğu latent kanser olarak tanımlanan, düşük histolojik grade li ve biyolojik olarak agresif olmayan kanserlerdir. Benign patolojiler nedeniyle opere edilen olguların patoloji spesimenlerinde prostat kanserine rastlanması hiç de nadir değildir. Bu vakalar insidental prostat kanseri olarak tanımlanmaktadır. Prostatla ilgili herhangi bir semptomu olmadan başka bir nedenle yapılan kemik veya lenf nodu biyopsilerinde saptanan prostat kanserine de okkült prostat kanseri denmektedir. Kanser tanısı klinik ve laboratuar değerlendirmeler sonucunda ortaya çıkan, prostat kanseri şüphesiyle yapılan prostat biyopsileriyle tanı alan vakalara klinik prostat kanseri denir (67,82). Günümüzde lokal hastalığın küratif tedavisi mümkün iken, lokal invazif veya metastatik prostat kanserinin tedavisi sorun teşkil etmektedir. Đlerlemiş prostat kanserinin tedavisi için ortaya konan tedavilerin etkinliği kısıtlıdır. Bu sonuçlar etkin bir tedavi için hastalığın erken tanısının gerekliliğini vurgulamaktadır. Prostat kanserinde semptomlar genellikle geç dönemde ortaya çıkar ve nonspesifiktir. Serum PSA analizinin 1980 lerden sonra yaygın kullanımıyla prostat kanseri tanısında büyük artış belirlenmiştir (74-75). Rutin olarak yapılan prostat muayenesi ve PSA tetkiki asemptomatik olguları tanımakta ve prostat kanserine bağlı mortaliteyi büyük oranda azaltmaktadır (2,3,88,121). Prostat kanserinin genellikle prostatın periferik zonundan kaynaklanması ve bu zonun da üretraya uzak olması nedeniyle nadiren erken evrede semptom verir. Prostat kanserine bağlı semptomların varlığı genellikle hastalığın lokal ileri evre yada metastatik olduğunu düşündürür. Prostatın üretraya veya mesane boynuna doğru büyümesi obstrüktif ve irritatif semptomlara yol açar. Tümörün lokal progresyonu ve ejakülatuar kanalların obstrüksiyonu hematospermiye ve sperm volümünün azalmasına yol açar. Erektil disfonksiyon gelişen hastalarda tümörün kapsül dışına yayıldığı ve NVD i invaze ettiği düşünülmelidir. Metastaz ile iskelet sisteminin tutulması kemik ağrısı ve kemik iliğinin tutulması ile de anemi gelişebilmektedir. Pelvik lenf nodlarının invazyonu sonucu büyüyen lenf nodlarının iliak damarlara bası yapması sonucu alt ekstremitelerde ödem gözlenebilir. Daha az sıklıkla, kanser hücrelerinin peri-üretral lenfatikler boyunca yayılımı retroperitoneal fibrozise sebep olabilir. Ektopik hormon salgılanmasına bağlı olarak paraneoplastik sendromlar ve dissemine intravasküler koagülasyon tespit edilebilmektedir (88). 42

44 Asemptomatik kişilerde PSA nın tanıda kullanılması ile özellikle obstrüksiyon, retansiyon ve ağrı ile tanı konulan hasta oranı azalmış, hafif üriner semptomları bulunan hasta oranı artmıştır (89). Elli yaş üzerindeki semptomatik kişilerde RM ve PSA nın rutin olarak kullanılması sonucu erken tanı ve tedavi sayesinde prostat kanserinde mortalite oranı azalmıştır (90). Prostat kanserinin erken tanısında rektal muayene, serum PSA seviyesi ve TRUSbiyopsi triad oluşturmaktadır. Rektal muayene ve serum PSA seviyesi prostat kanserinin değerlendirilmesinde ilk basamağı teşkil etmektedir (91). Bu testlerin tek veya birlikte kullanılması ile erken evredeki tedavi edilebilir prostat kanserinin tanınması mümkün olmuştur. Rektal Muayene (RM): Erken tanıda ve tarama testi olarak kullanımını sınırlayan en önemli özelliği lokalize prostat kanseri vakalarını tanımlamadaki düşük duyarlılığıdır. Periferik zonda yerleşen tümörlerin palpasyonu mümkündür (şekil 14). Belli bir boyutun altında olanlar ve transizyonel zonda yerleşen tümörler ise muayene ile saptanamazlar. Bu nedenle sadece muayene ile yapılan klinik evrelemenin doğruluk oranı %45-65 tir (92). TRUS ve PSA ile belirli oranlarda karsinom saptanan olguların bazılarında RM nin negatif olduğunun gösterilmesi önemli bir noktadır. TRUS ile tanımlanan 1,5 cm den küçük tümörlerin %41 inin RM ile tespit edilemeyeceği saptanmıştır (93). RM nin sübjektif bir değerlendirme oluşu, duyarlılığının yalancı negatiflik nedeniyle düşük oluşu, düşük pozitif prediktivitesi, tek başına bir tanı yöntemi olarak kullanımını sınırlar. Yine de 50 yaş üstü erkeklerde yıllık kontrollerde yapılması önerilir (94). Şekil 14: Rektal muayene 43

45 PSA: Prostat kanseri tanı ve takibinde kullanılan en önemli tümör belirleyicisidir yılında Wang yalnızca prostat dokusuna spesifik bir protein bularak buna PSA adını vermiştir. PSA, kallikrein gen ailesinden olup erkeklerde prostatik epitel ve periüretral glandlardan sentezlenen 33 kilodalton ağırlığında, %93 aminoasit ve %7 karbonhidrat içeren tek zincirli glikopeptid yapıda bir serin proteazdır (95). PSA yı kodlayan gen 19. kromozomda (19q13) bulunmaktadır. PSA prostat asinüsünü döşeyen epitel hücrelerinde üretilerek prostat kanal sistemine salgılanmaktadır. PSA seminal sıvı içine salgılanmakta olup burada yüksek konsantrasyonlarda bulunmaktadır ve seminal koagulumun likefaksiyonundan sorumludur (96). PSA serumda 3 ayrı formda bulunmaktadır (97): 1. Serbest (free) olarak, 2. Alfa 2-Makroglobulin e bağlı olarak ( A2M PSA ), 3. Anti-kimotripsine bağlı olarak ( ACT PSA ). Serumda ölçülen toplam PSA nın %70-85 kadarı ACT-PSA dan kaynaklanır. Serbest PSA %5-30 kadarını oluşturur ve enzimatik olarak inaktif olduğuna inanılır (98). Kompleks PSA nın serumdan klirensinin, büyük moleküler ağırlığı nedeniyle glomerüler filtrasyona uğrayamayacağından hepatik yolla olduğu düşünülmektedir. PSA nın serum yarılanma süresi tüm prostatik doku ortadan kalktıktan sonra 2-3 gündür. Serbest PSA nın serumdan klirensi çok daha kısa olup 2-3 saattir ve klirens muhtemelen glomerüler filtrasyonla olmaktadır (88). Serum PSA düzeyini etkileyen faktörler: Çeşitli faktörler PSA nın kan seviyesinde değişikliklere neden olur. Çeşitli farmakolojik tedaviler, prostat hastalıkları, ürolojik girişimler serum PSA seviyesini etkilemektedir. Alfa-1 adrenerjik blokerlerin PSA düzeyini etkilemediği kabul edilmektedir (99). BPH tedavisinde kullanılan finasterid, serum PSA düzeyini ortalama %50 oranında azaltmaktadır (100). Ejakülasyon PSA seviyelerinde artışa neden olmaktadır (101). Çeşitli ürogenital hastalıklar ve ürolojik işlemler serum PSA seviyesini etkilemektedir. Akut prostatit, subklinik prostatit ve üriner retansiyon değişik derecelerde PSA düzeyini etkiler (102,115). Stamey, prostat masajından sonra PSA nın 1.92 kat arttığını ve bu artışın istatistiksel anlamlılık ifade ettiğini belirtirken, 2754 hasta üzerinde yapılan çok merkezli bir çalışmada, 44

46 RM sonrası sadece PSA değeri 20 üstünde olan hastalarda anlamlı artış olduğu ifade edilmiştir (103). Thomson ve Clejan, RM nin PSA yı arttırdığını ancak artışın klinik olarak önemli olmadığını ifade etmişlerdir (104). Oesterling ve arkadaşları, rijid ve fleksibl sistoskopi işleminden sonra PSA nın etkilenmediğini ifade ederken, Stamey PSA da 4 kat artış olduğunu ifade etmiştir (105,106). TRUS tan sonra PSA nın etkilenmediği söylenmişse de özellikle prostatitli hastalarda 1,3 kat artış olduğu gösterilmiştir (107). Yuan ve arkadaşları prostat biyopsisinden sonra PSA nın 6 kat arttığını belirtirken, Stamey 59 kat arttığını bildirmiştir (106,108). Prostat kanseri tanısında PSA: Serum PSA değerinde üst sınır, 4.0 ng/ml olarak kabul edilir. Ancak prostat kanserli olguların %20 kadarında serum PSA düzeyi 4.0 ng/ml den düşüktür. Serum PSA düzeyi 4-10 ng/ml arası gri zon kabul edilir. Bu olguların sadece %25 inde biyopsilerde prostat kanseri tespit edilmiştir. Bu durumda, yaşa veya ırka özgü PSA, PSA dansitesi, yıllık PSA artışı (PSA velositesi), serbest ve kompleks PSA gibi farklı kavramlar ile daha sensitif ve spesifik parametrelerin geliştirilmesi amaçlanmıştır. Yaşa ve ırka özgü PSA: Genç hastalarda, radikal lokal tedaviyle tam tedavi edilebilecek organa sınırlı tümörleri, erken dönemde saptama sıklığını arttırırken, yaşlı olgularda klinik önemi olmayan tümörleri gereksiz yere tedaviden kaçınılmasını sağlar. Amerikan Üroloji Birliğinin PSA testi kullanımı ve prostat biyopsisi endikasyonlarına yönelik En Đyi Uygulama Politikası na göre yaşa ve ırka özgü referans aralıkları tablo-4 te verilmiştir (109). Yaşa özgü PSA değeriyle standart 4 ng/ml sınır değeri karşılaştırıldığında, 59 yaşın altındaki olgularda pozitif biyopsi ve organa sınırlı hastalık saptama oranında %8 artış elde edilecektir (110). Bununla birlikte, 60 yaş ve üzerindeki erkeklerde, yaşa özgü PSA değerleriyle %21 oranında az biyopsi alınarak %4 kadar organa sınırlı prostat kanseri atlama riski ortaya çıkacaktır. 45

47 Tablo 4: PSA ve kanser riski arasındaki ilişki (162). PSA değeri artıkça kanser riski artmaktadır. PSA nın düşük olması kanseri ekarte ettirmez. Serum PSA düzeyleri için yaşa özgü referans aralıkları Yaş aralığı Asyalı Afrika kökenli Amerikalı Beyaz ,0 0-2,0 0-2, ,0 0-4,0 0-3, ,0 0-4,5 0-4, ,0 0-5,5 0-6,5 Tablo 5: Serum PSA düzeyleri için yaşa özgü referans aralıkları (ng/ml). 46

48 PSA Dansitesi (PSAD): Yüksek serum PSA seviyesi bulunan erkeklerin %80 inden fazlasının serum PSA değeri 4 ile 10 ng/ml arasında değişmektedir (111). Bu kişilerin çoğunda PSA yüksekliği bu populasyondaki fazla BPH prevalansına bağlıdır. Benson ve arkadaşları özellikle RM si normal, serum PSA değeri 4-10 ng/ml arasında değişen kişilerde BPH ile prostat kanseri ayrımını yapabilmek için prostat spesifik antijen dansitesi kavramını tanımlamışlardır (112). PSAD, serum PSA değerinin TRUS ile saptanan prostat volümüne bölünmesiyle elde edilir. Yine Eşik değer olarak 0,15 düzeyinin üzerinde olması prostat kanseri, 0,15 düzeyinin altında olması ise benign hastalık lehine yorumlanır. PSA dansitesi için eşik değer alındığında, toplam PSA değeri 4-10ng/ml olan olgularda prostat kanseri saptama oranı artmaktadır (113). PSAD de temel sorunlar TRUS ile yapılan prostat hacim hesaplarındaki hatalar, prostatta değişiklik gösteren epitel-stroma oranı ve PSA nın yaşa bağlı olarak değiştiği gerçeğidir. PSA Velositesi (PSAV): Serum PSA sında birim zaman içinde görülen değişimi gösterir. Bu değişim Prostat hacminin artmasına veya prostat kanserine bağlı olabilir. Đlk olarak Carter ve arkadaşları tarafından ortaya atılan bu kavramdaki amaç, organa sınırlı ve nonpalpabl tümörlerde PSA da zaman içerisindeki değişimlerin daha fazla olduğunu düşünerek bunları önceden teşhis etmektir(114). PSAV, en az 6 ay aralıklarla ölçülen 3 PSA değeri kullanılarak Carter ve arkadaşları tarafından bildirilen formülle hesaplanır (115); (PSA2-PSA1) (PSA3-PSA2) PSAV= 1/2x { } zaman zaman PSAV nin üst sınırı 0.75 ng/ml/yıl olarak alınmış ve bu değerin üstü tümör olarak yorumlanarak tümör için spesifik bir marker olacağı bildirilmiştir. Prostat kanserli hastaların %72 sinde, kanser olmayan kişilerin %5 inde PSAV si 0.75 ng/ml/yıl dan fazladır. PSAV nin 47

49 klinikte kullanımındaki önemli noktalar PSA ölçümünün ne kadar ve hangi sıklıkta ölçülmesi gerektiğidir. En az iki yıl içinde yapılan, en az 3 PSA ölçümüyle hesaplanan PSA velositesinin, 0.75 ng/ml ve üzerinde olması prostat kanseri riskini ön görmede yararlı olabilmektedir. Serbest PSA (spsa): PSA nın %5 kadarı serbest olarak bulunur. spsa düzeyi prostat kanserli hastalarda azalmaktadır (116). spsa ölçümü, toplam PSA değerlerinin normal sınırlarda olduğu olgularda, kanser saptama duyarlılığını arttırmak, toplam PSA nın yükseldiği durumlarda ise özgünlüğü arttırmak ve yapılan prostat biyopsi sayısını azaltmak amacıyla kullanılmaktadır. Serbest/toplam PSA oranları baz alınarak yapılan çalışmalarda, %19-64 arasında negatif prostat biyopsisinin elimine edilebileceği gösterilmiştir. Eşik değer olarak %25 oranı kabul edildiğinde, toplam PSA seviyesi 4-10 ng/ml olan olgularda gereksiz biyopsi insidansı %20 oranında azalmakta ve %95 kanser saptama oranı elde edilmektedir (117). Eşik değer %20 olarak alınan başka bir çalışmada gereksiz biyopsiden kaçınma %29 olarak belirlenmiştir (118). Serbest PSA nın vücutta bulunan 3 farklı formu vardır. Bunlardan en önemlisi Prostat Ca. ile ilişkisi gösterilmiş olan proenzim (ppsa) formudur. Muhtemeldir ki ppsa gelecekte daha güvenilir bir marker olarak yaygın kullanıma girecektir (122). Kompleks PSA (kpsa): PSA nın serumda ACT ile kompleks halinde bulunan formudur. Prostat kanserli olgularda, kpsa düzeyleri, BPH hastalarından daha fazla yükselmektedir. kpsa nın, toplam PSA değeri 4-10 ng/ml olan olgularda serbest PSA ya benzer bir özgüllük gösterdiği ve bağımsız bir test olarak kullanılabileceği öne sürülmüştür. 48

50 4. PROSTAT KANSERĐNDE GÖRÜNTÜLEME 4.1. Transabdominal Ultrasonografi (TAUS): Prostat kanserinin neden olduğu mesane çıkışı obstrüksiyonu, obstrüktif üropatiye neden olabilir. Akut ya da kronik böbrek yetmezliği gelişebilir. TAUS ile prostat boyutları, mesanede trabekülasyon, postmiksiyonel rezidü idrar miktarı, üreter ve pelvikalisyel sistem dilatasyonu, böbrek parankim kalınlığı, parankim ekojenitesi değerlendirilir. Suprapubik aspirasyonun başarısız olduğu hidronefroz gelişen hastalarda perkütan nefrostomide floroskopiye alternatiftir Transrektal Ultrasonografi (TRUS): 1955 yılında Wild ve Reid, ilk defa trans-rektal ultrasonografiyi kullanmışlardır yılında da Watanabe nin pratik uygulamaları ile etkili bir şekilde klinik uygulamaya sokulmuştur. Birçok ultrason cihazının, prostat veya rektum ultrasonuna yönelik geliştirilmiş trans-rektal probu bulunmaktadır. Bu probların en alt sınırı 5 MHz olmak üzere, çoğunluğu 7-8 MHz lik problardır (123,124,125). En kullanışlı prob dizaynları, uçtan görüşlü (end-viewing) transdüserlerdir. Bu problarla semikoronal ve aksiyel projeksiyonlarda multiplanar görüntü elde edilebilmektedir (119). Transrektal probların, klinik uygulamadaki en önemli sınırlamaları, boyutlarına bağlı olarak hastaya verdikleri rahatsızlık ve elde edilen görüntü planları ile anatomik prezantasyon arasındaki farklılıktır. Bu nedenle prostat ultrasonografi görüntülerinin iyi değerlendirilebilmesi için, normal anatominin iyi bilinmesi gereklidir. Saptanan lezyonun lokalizasyonunun ve yayılımının iyi anlaşılabilmesi için, en az iki planda incelenmesi gerekmektedir (120). Prostat Ca. TRUS incelemede hipoekoik nodül olarak görülür. Yapılan PV ölçümleri PSAD hesaplamasında kullanılır. Ancak TRUS un en önemli kullanım alanı beraberinde alınan prostat biyopsilerine kılavuzluk etmesidir. Bunun dışında brakiterapi için iyot-125 kaynaklarının prostat içerisine yerleştirilmesinde kullanılır. TRUS un tek başına prostat kanseri tanısında duyarlılığı %80, özgüllüğü %60 tır. TRUS ile, RM ile fark edilmeyen birçok kanser odağı görüntülenebilir (127). 49

51 Renkli doppler, power doppler ve kontrastlı US incelemelerinin tanıda ek katkı sağlamadığı gösterilmiştir (127). TRUS ile tanımlanan şüpheli alanlardan yapılan sistematik biyopsilerle kanser yakalama insidansı artmıştır. Tek başına TRUS un kullanımı ile normal RM ve PSA sı olanların %5 inde, biyopsilerle ispatlanmış karsinom olduğu saptanmıştır. TRUS nonpalpabl tümörleri ortaya çıkarmaktaysa da PSA ve RM si normal olgularda, prostat kanserinin erken tanısında endike değildir TRUS Eşliğinde Biyopsi: Prostat kanserinden şüphe edildiğinde tercih edilecek tanı yöntemidir (Tablo 6-7). Biyopsi öncesi hasta enema ve antibiyotik (kinolon grubu) kullanmalıdır. Aspirin ve diğer antienflamatuar ilaçlar 1 hafta önceden kesilmelidir. Hasta dekübit pozisyonunda yatarken TRUS probu yerleştirilir ve görüntüler kaydedilir. 18 Gauge (G)iğne ile sistematik olarak apikal, orta ve bazal kesimlerden parçalar alınır. Rutinde alınan parça adedi merkezler arasında değişmekle birlikte 6 dan az değildir (şekil 15,16). Ayrıca TRUS ile şüpheli görülen yerlerden de biyopsi alınır. Görüntüle yöntemleri ile tümör demonstre edilmedikçe anterior zondan biyopsi alınmaz (127,128). Prostat Biyopsi Endikasyonları Kesin: Artmış PSA, PSAV > 0.75 ngr/ml yıl dan yüksek olması, RM de malignite düşündüren bulgular, Göreceli: Total PSA 4-10ngr/ml arasındayken spsa <%20 olması Pro-PSA / spsa oranının > %1,8 olması BPH için operasyon planlanan olgularda Tablo 6: Prostat biyopsi endikasyonları 50

52 Şekil 15: Sistemik sekstan biyopsinin şematik gösterimi: aksiyel (a), parasagittal (b), ve koronal (c) çizimlerde biyopsi planı görülmekte (TZ: transizyonel zon, SZ: santral zon, PZ: periferik zon ) (128). Şekil 16: 12 biyopsi için biyopsi şeması. Siyah renkli daire orijinal sekstan biyopsi planlarını temsil etmekte. 51

53 Tablo 7: TRUS eşliğinde prostat biyopsisinin komplikasyonları (129). Komplikasyon Yorum Hematüri %12-80 ortalama 3 gün sürer Rektal kanama % ortalama 2 gün sürer Hematospermi %5-89 ortalama 1 ay sürer Ağrı %10 tekrar biyopsiyi reddeder Enfeksiyon Profilaksi yapılmazsa septisemi riski %73 Epididimit <%1 Vazovagal senkop Çok nadir Üriner retansiyon <% Bilgisayarlı Tomografi (BT): BT prostatın lobar anatomisini gösteremediği gibi lokal yayılımı evrelemede de hassas değildir. Bu nedenlerle rutin evrelemede kullanılmaz. Başka bir endikasyonla çekilen batın BT tetkikinde prostat boyutlarında artış, üriner obstrüksiyon bulguları belirlenebilir. Lenf nodu tutulumu saptanabilir. Belirli lokalizasyonlardaki sklerotik ve litik metastazlar görülebilir. Radyoterapinin planlamasında lokalizasyonun daha hassas belirlenmesine katkı sağlar (127). 52

54 4.5. MRG MRG in prostat kanserinde en önemli kullanım alanı hastalığın evrelemesinde özellikle lokal yayılımın araştırılmasıdır. Ancak merkezler arasında MRG endikasyonları açısından konsensus sağlanmış değildir. MRG ye gerçek pelvisi içine alan geniş FOV (görüntüleme alanı) a sahip görüntülerle başlanmalıdır. Böylelikle çevre yapılar, iliak lenf nodları ve pelvis ve proksimal femur metastazları değerlendirilebilir. Prostat anatomisinin incelenmesi için ince kesit (yaklaşık 3mm) ve küçük FOV kullanılmalıdır. Orta yüksek manyetik alana ve güçlü gradyent sarmallara ihtiyaç vardır. Cihazın gücüne göre phased array ya da endo-rektal koiller kullanılabilir (130,131). T1A görüntülerde prostat orta sinyal intensitede homojen görünümdedir. Bu nedenle T1A görüntülerde tümörün tespiti neredeyse imkansızdır. T2A görüntülerde ise hiperintens periferik zonda kanser hipointens olarak izlenir (şekil 11). MRG ekstra-kapsüller uzanımın ve seminal vezikül tutulumunun değerlendirilmesine de olanak sağlar. Ekstra-kapsüller uzanım değerlendirmede aksiyel ve koronal görüntülerin beraber kullanımı idealdir. Sagittal kesitler apeks ve taban yerleşimli tümörler ile seminal vezikül tutulumunu daha iyi gösterir. Ekstrakapsüller uzanım bulguları şunlardır: NVD te asimetri, NVD in tümörce sarılması, Prostat konturunda açılanma, Đrregüler ya da spiküler sınır, Rektoprostatik açının kapanması, Kapsülde çekinti, Tümör kapsül ilişkisinin 1cm den çok olması ( ). 53

55 Seminal vezikül tutulumunda izlenen bulgular şunlardır: Seminal vezikül yapısında bozulma, Fokal düşük sinyal içeren alanlar, Düşük sinyal içeren geniş ejakulatuar duktuslar, Seminal vezikül ile prostat arasındaki açının kapanması, Direkt tümör uzanımının gözlenmesi (136). Santral zon ve transizyonel zonun yorumlanmasında ise çok dikkatli olunmalıdır. Bu lokalizasyonlarda tümör düşündüren bulgular şunlardır: Transizyonel zonda homojen düşük sinyal içeren alan, Sınırları net seçilemeyen ya da spikülasyon gösteren lezyon, Nodül çevresinde hipointens halkanın olmayışı (Hipointens halka benign nodüllerde sık görülür), Yalancı kapsülün kesintiye uğraması, Üreter ya da anterior fibromusküler stroma invazyonu, Lentiform şekil (137,138). Kontrastlı incelemelerde malign nodüller erken arteryel boyanma gösterirler MR Spektroskopi MRG ile santral zondaki tümörlerin tanınmasında sıkıntılar yaşanırken MRS bu sorunun üstesinden gelmiştir. Đn vivo MRS, prostat dokusunda sitrat kreatin ve kolin düzeylerini ölçmeyi amaçlar. Normal prostat dokusu yüksek miktarda sitrat salgılar. Prostat Ca. de ise sitrat düşerken, kolin artar (şekil 17). Bu farklılığın selülaritedeki ve hücre proliferasyonundaki artışa bağlı olduğu düşünülmektedir (137,138). 54

56 Şekil 17: Spektral analize şematik örnek: Normal periferik zon (a) ve malign kitlenin (b) spektroskopi eğrileri Nükleer Tıp: Sintigrafik yöntemler prostat Ca. tanısında ve lokal evrelemesinde kullanılmazlar. Ancak kemik metastazların gösterilmesinde önemli rol oynarlar. Genel kabul gören yaklaşıma göre PSA 10 mgr/dl üzerinde ise kemik sintigrafisi endikedir (139,140). Lezyonlar artmış osteoblastik aktiviteye bağlı artmış radyo-nüklid tutulumu gösterirler. MRG sintigrafiye kıyasla daha küçük lezyonları daha erken dönemde yakalama şansına sahiptir. MRG pratiğinde genellikle spesifik bir lokalizasyona yönelik çalışılmaktadır ve tüm vücut metastaz taraması yaygın değildir. Bu sebeple günümüzde kemik met. taramasında halen ilk kullanılan yöntem kemik sintigrafisidir (127). Pozitron Emisyon Tomografisi (PET ) patolojik olayları tespit etmek için radyoaktif olarak işaretlenmiş moleküller kullanır. (141). Bu amaçla en çok kullanılan metabolit 18- florodeksiglukoz(fdg) dur. Malign hücreler metabolizmaları arttığından yüksek miktarda glukoz tüketirler (142,143). Bu şekilde farklı histolojik tipte birçok malignite odağının yakalanması mümkündür ( ). Ne yazık ki bu güne kadar yapılan çalışmalarda PET in sensitivitesinin oldukça düşük olduğu hatta benign hiperplazi ile malignite ayrımını yapamadığı gösterilmiştir ( ). 55

57 4.8. Hibrid görüntüleme: Son yıllarda popülerlik kazanmaya başlayan PET-BT, artmış rezolüsyonu sayesinde, PET nde elde edilen karmaşık datanın daha iyi analiz edilmesine olanak sağlar. PET nde dolu mesanenin neden olduğu artefaktların olumsuz etkisi azaltılarak, primer tümörün lokalizasyonu ve pelvik lenf nodlarının daha iyi belirlenmesi mümkün olmuştur. Ayrıca dilate üreter ya da barsak ansının malign tutulum ile karışma ihtimali de ortadan kalkmıştır. FDG kullanımında en büyük sıkıntı artmış metabolizmadan her zaman malignitenin sorumlu olmamasıdır. Gelecekte bu yöntemin başarısı yeni radyoaktif metabolitlerin geliştirilmesine bağlıdır ( ). 56

58 GEREÇ VE YÖNTEM Mart 2009 ile Eylül 2009 tarihleri arasında, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Üroloji polikliniğinde prostat kanseri tanısı ile takip edilen ve/veya yüksek serum PSA düzeyi nedeniyle prostat kanseri ön tanısı alan olgular çalışmaya dahil edildi. Yapılan çalışma, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurulu tarafından onaylandı (Tarih: , Sayı: 26). Çalışmamıza yaşları arasında değişen 45 olgu katıldı. TRUS eşliğinde alınan biyopsi sonucunda 31 hastada prostat adenokarsinomu saptanırken 14 hastanın sonucunda adenom, kronik prostatit gibi benign lezyonlar rapor edildi. Çalışmamızda Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyoloji Kliniğinde kurulu bulunan Philips Achieva Netherlands 1.5 Tesla cihaz kullanıldı. Kullanılan sekanslar ve parametreleri şu şekildeydi: Alt Batına yönelik: Aksiyel planda : T1A TSE (TE 7msn, TR 497msn, Flip 90, TSE faktör 4, FOV 400, matriks 512, kesit kalınlığı 9 mm, gap 2 mm, NEX 2, süre 75 sn), : T2A TSE SPAIR (TE 80, TR 3300, Flip 90, TSE faktör 22, FOV 400mm, matriks 512, slice 9 mm, gap 2mm, NEX 2, süre 139sn), Sagittal planda : T2A TSE (TE 80, TR 3500, Flip 90, TSE faktör 22, Fov 300 mm, matriks 448, slice 6mm, gap 2 mm, NEX 2, süre 105sn), Koronal planda : T2A TSE (TE 80, TR 3500, Flip 90, Fov 300 mm, slice 6mm, gap 0,5mm, NEX 2, süre 147 sn). Prostata yönelik: Aksiyel planda : T1A TSE (TE 7msn, TR 787 msn, Flip 90, TSE faktör 4, FOV 160, matriks 384, kesit kalınlığı 3 mm, gap 0,8 mm, NEX 3, süre 93 sn), 57

59 : T2 A TSE (TE 80msn, TR 3500 msn, Flip 90, TSE faktör 22, FOV 160, matriks 512, kesit kalınlığı 3 mm, gap 0,8 mm, NEX 2, süre 92 sn), : DAG single shot EPI (TE 80msn, TR 2500 msn, Flip 90, FOV 160, matriks 160, kesit kalınlığı 3 mm, gap 0,8 mm, NEX 3, b: , süre 300 sn), Sagittal planda : T2A TSE (TE 80msn, TR 3500 msn, Flip 90, TSE faktör 22, FOV 160, matriks 512, kesit kalınlığı 3 mm, gap 0,8 mm, NEX 2, süre 92 sn), Koronal planda : T2A TSE (TE 80msn, TR 3500 msn, Flip 90, TSE faktör 22, FOV 160, matriks 512, kesit kalınlığı 3 mm, gap 0,8 mm, NEX 2, süre 92 sn). Klinik bulguları invazyon ya da metastaz düşündüren ve böbrek fonksiyonları yeterli hastalarda incelemeye aksiyel planda kontrastlı T1A görüntüler de eklendi. (T1A SPIR TSE TE 7msn, TR 787 msn, Flip 90, TSE faktör 4, FOV 160, matriks 384, kesit kalınlığı 3 mm, gap 0,8 mm, NEX 3, süre 93 sn). Şekil 18: Pilot görüntü üzerinde aksiyel ve koronal planda sekansların kurulması. 58

60 45 hastadan elde edilen görüntüler DICOM formatında PACS uyumlu iş istasyonlarında analiz edildi. ADC haritaları oluşturuldu. T1A, T2A, yağ baskılı T2A görüntüler ile DAG ve ADC haritaları lezyonların sinyal intensitesi yönünden değerlendirildi. DAG b0, b500 ve b1000 değerlerinde elde edildi. Lezyonların değerlendirilmesinde üç değer ile elde edilen görüntüler de kullanıldı. Đstatistiksel analizde ise yalnızca difüzyon etkisinin en fazla olduğu b1000 değeri kullanıldı. 59

61 BULGULAR Çalışmamıza yaşları arasında değişen (ortalama 61,69 +/- 10,53) 45 hasta katıldı. Hastalar TRUS kılavuzluğunda biyopsi neticelerine göre malign (14 hasta) ve benign (31 hasta) gruba ayrıldı. Biyopsi neticesinde benignite saptanan hastalar yaşlar arasındaydı. (ortalama 57,57+/- 12,86). Malignite saptanan hastaların yaşları ise arasındaydı (ortalama 63,54 +/- 8.91) (Tablo 8). Tablo 8: Benign ve malign gruplarda yaş dağılımı. Gruplar Ortalama yaş Hasta sayısı Std. Sapma Minimum Maksimum Benign 57, , ,00 79,00 Malign 63, , ,00 84,00 Total 61, , ,00 84,00 Hastaların PSA değerleri 3 ngr/ml ile 100 ngr/ml arasında değişmekteydi. Standart sapma değeri yüksek olmakla birlikte malign hastaların PSA değerlerinin benign hastalara göre daha yüksek olduğu görüldü (Tablo 9). Aynı şekilde malign gruptaki hastaların prostat volümleri de benign gruba göre daha büyüktü (Tablo 10). Öncelikle konvansiyonel sekanslar rutin değerlendirmeye alındı. Literatürdeki sonuçlarla uyumlu olarak (127), elde edilen T1A görüntülerde yoğun içerikli kistler ve biyopsi sonrası kanama odakları hiperintens olarak görülürken prostat lobar anatomisi güçlükle seçilmekteydi. T2A görüntüler hem lobar anatomiyi hem çevre yapılarla olan ilişkiyi daha net göstermekteydi. Prostat içindeki nodüller yine T2A sekanslarda daha iyi seçilmekteydi (Şekil 18 ve 19). 60

62 Tablo 9: Benign ve malign gruplarda ortalama PSA değerleri. Gruplar Hasta sayısı Ortalama Std. Sapma Ortalamanın std. Hatası Benign 14 10,25 7,52 2,01 Malign 31 18,00 24,74 4,44 Toplam 45 12,80 21,65 3,22 Tablo 10: Malign ve benign gruplarda ortalama PV. Gruplar Hasta sayısı Ortalama Std. Sapma Ortalamanın std. Hatası Benign 14 39,00 13,99 3,73 Malign 31 51,00 69,11 12,41 Total 45 44,00 59,07 8,80 61

63 Şekil 19: T1A görüntüde (sağ) prostatın lobar anatomisi net seçilemezken, T2A görüntülerde (sol) santral ve periferik zonlar net olarak ayırt edilebilmektedir. Şekil 20: T1A görüntüde santral ve periferik zonda hiperintens kanama odakları mevcut. Lobar anatomi hemoraji sayesinde belirginleşmiş. Bu sayede periferik zon santral zondan ayırt edilebiliyor. Kanama odakları ADC ve difüzyon sinyalini etkileyebileceğinden bu odaklardan ölçüm yapılmadı. 62

64 T1A T2A T1A K+ 63

65 DAG ADC Şekil 21: Kemik metastaz T1A TSE, ve T2A TSE görüntülerde hipointens izlenirken T1A kontrastlı görüntülerde kontrast fiksasyonu izleniyor. Lezyon DAG de parlarken ADC haritasında sönüyor. 64

66 T1A T2A DAG 65

67 ADC Renklendirilmiş ADC Şekil 22: Periferik zonda solda malign nodül. T1A görüntüde periferik zondaki nodül seçilemezken, santral zonda yoğun içerikli hiperintens bir kist görüldü. T2A görüntüde periferik zonda hipointens malign odak saptandı. Difüzyon ağırlıklı görüntüde rezolüsyon çok düşüktür. T1A ve T2A görüntülerin kılavuzluğunda bakıldığında DAG de santral zondaki kist T2 etkisi nedeniyle parladığı görüldü. Solda periferik zondaki malign nodül ise seçilememektedir. Periferik zondaki nodülden ve karşı taraf normal periferik zondan ölçüm yapıldığında sinyal intensitesi sırasıyla 569 ve 447 bulunmuştur. Đstatistiksel olarak malign nodüller DAG de hiperintens görülseler de bu fark rezolüsyon düşük olduğundan gözle ayırt edilememektedir. ADC haritasında ise T2 etkileri ortadan kalkmıştır ve rezolüsyon daha iyidir. Sol periferik zonda malign nodül izlenmektedir. Renklendirilmiş ADC haritasında siyah, mavi, kırmızı ve sarı renkler sırasıyla artan difüzyonu temsil etmektedir. Gri skala ile oluşturulan ADC haritasından tanısal açıdan herhangi bir farkı olmamakla birlikte görüntü bu haliyle daha dikkat çekicidir. 66

68 Aksiyel yağ baskılı T2A Aksiyel T1A Koronal T2A Sagittal T2A Şekil 23: Prostat MR öncesi pelvise yönelik T1A ve T2A görüntüler lenf nodu (büyük daire)ve kemik metastazların (küçük daire) görülmesini sağlar. Đliak lenf nodları ve kemik pelvis inceleme alanı dışında kaldığından prostat MR çekimi öncesi majör pelvise yönelik T1A ve T2A sekanslar mutlaka eklenmelidir. Çalışmamızda iliak lenf nodları bu şekilde demonstre edilebilmiştir (Şekil 19). Kemik pelvis ve proksimal femurdaki metastazlar T1A ve T2A imajlarda hipointens, yağbaskılıt2a sekanslarda hiperintens izlenmekteydi. Kemik metastazlarda belirgin kontrast fiksasyonu mevcuttu (şekil 17). 67

69 MRG sonrası sinyal intensite ölçümleri, periferik zondan hem biyopsi raporunda malignite saptanan lokalizasyonlardan hem de karşı taraf benign dokudan yapılmıştır. Ancak 9 hastada tümör tüm prostata yayıldığından benign dokudan ölçüm yapılamamıştır. Malign prostat nodülleri T2A sekanslarda ve ADC haritasında hipointens görünümdeydiler (Şekil 18). Difüzyon ağırlıklı sekanslarda malign lezyonlar yapılan ölçümlerde hiperintens görülmüştür. Bu fark istatistiksel olarak da anlamlı bulunmuştur. Ancak DAG de rezolüsyonun düşük olması bu farkın göz ile ayırt edilmesini zorlaştırmaktadır. T2A görüntüler ve ADC haritaları olmadan DAG daki hiperintens odakların lokalizasyonun belirlenmesi oldukça güçtür. Sekans Gruplar Sayı Ortalama Std. Sapma Ortalamanın Std. Hatası T2A Benign ,72 182,16 38,83 Malign ,68 110,02 23,45 DAG Benign ,54 233,72 49,82 Malign ,77 212,47 45,29 ADC Benign ,86 223,70 47,69 Malign ,40 278,12 59,29 Tablo 11: Malign grupta, periferik zonda malign ve sağlam dokudan yapılan ölçümler. Tümörün prostat dokusunun tamamını kapladığı 9 hasta dahil edilmemiştir. Mann Whitney testi kullanılarak yapılan analizde anlamlı olarak malign nodüllerin T2 intensiteleri ve ADC değerlerinin düşük, DAG değerleri yüksek bulundu (p 0.001). 68

70 Sekans Gruplar Sayı Ortalama Std. Sapma Ortalamanın Std. Hatası T2A Benign Malign DAG Benign Malign ADC Benign Malign Tablo 12: Malign ve benign gruplarda yapılan ölçümler. Mann Whitney testi kullanılarak yapılan analizde anlamlı olarak malign nodüllerin T2 intensiteleri ve ADC değerleri düşük, DAG intensiteleri yüksek bulundu (p 0.001). Malign nodüllerden yapılan ölçümler karşı taraf benign dokudan yapılan ölçümlerle Mann Whitney testi kullanılarak karşılaştırıldı. Bu karşılaştırma yapılırken kitlesi prostatın tamamını kaplayan 9 hasta istatistik dışı bırakıldı. T2A intensiteleri ile ADC değerlerinin anlamlı düzeyde düşük bulundu (p 0.001). Benzer şekilde DAG de malign doku karşı tarafa benign dokuya göre yüksek intensite değerlerine sahipti (p 0.001). Ancak DAG de rezolüsyonun düşük olması lezyonun değerlendirilmesini güçleştirmekteydi (tablo 11). Benzer şekilde malign grupta yapılan intensite ölçümleri ve ADC değerleri benign grupta yapılan ölçümlerle karşılaştırıldı (tablo 12). Malign grupta T2A ve ADC değerlerinin 69

71 benign gruba göre anlamlı düşük olduğu görüldü. DAG intensitesinde ise artış mevcuttu. (p 0.001). Çalışmamızdaki şaşırtıcı bir sonuç, ölçülen T2A, DAG ve ADC değerlerinin Gleason skoru arttıkça düştüğünün görülmesi oldu (Şekil 23). Gleason skoru 9 olan tek hasta, fikir vermesi amacıyla şekil 23 teki grafiğe dahil edildi ancak bu noktada istatistiksel hesapların dışında bırakıldı. Şekil 23 teki grafikte özetlenen bu düşüş T2A ve DAG intensiteleri için istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç yakalayamadı (p > 0.0.5). ADC haritasında ölçülen değerlerdeki düşüş Kruskal-Wallis testi kullanılarak yapılan analizde anlamlı bulundu (p 0.001). Ancak Gleason skorları arasındaki fark Mann Whitney testi kullanılarak tek tek incelendiğinde sadece Gleason 6-7 ile 6-8 arasında anlamlı düşüş saptandı (p 0.001). Gleason skoru 7 ve 8 arasındaki düşüş istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (tablo 13). Şekil 24: Gleason skoruna göre intensite değerleri. 70