Yenidoğan Dönemi Tiroid Hastalıkları

Transkript

1 YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI Nihal HATİPOĞLU ve ark. Yenidoğan Dönemi Tiroid Hastalıkları THYROID DISEASES IN NEONATAL PERIOD Dr. Nihal HATİPOĞLU, a Dr. Derya BÜYÜKKAYHAN, b Dr. Selim KURTOĞLU a,b a Pediatrik Endokrinoloji BD, b Neonatoloji BD, Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, KAYSERİ Özet Yenidoğan döneminde saptanan tiroid hastalıkları prenatal ve postnatal bir dizi etkene bağlı olarak ortaya çıkabilir. Fetal tiroid bezi gelişimi ile bağlantılı genetik bozukluklar, annenin gebelik öncesi veya gebelikte ortaya çıkan tiroid hastalıkları, annenin kullandığı ilaçlar, iyot eksikliği veya yüklenmesi fetal tiroid bezine etkilidir. Aynı şekilde doğum sırasında ve sonrasında iyotlu antiseptiklere maruz kalma, gestasyonel yaş, yenidoğanda kullanılan ilaçlar, yenidoğan dönemi hastalıkları da bebeğin tiroid fonksiyonlarını etkiler. En sık karşılaşılan ve eğer tedavi edilmezse zeka gelişimini etkileyen hipotiroidinin yanında, yenidoğan döneminde hipertiroidi, guatr gibi tiroid hastalıkları da görülebilir. Klinik bulgular fetal dönemden başlayıp geç neonatal döneme kadar olan süre içinde ortaya çıkabilir. Bu gelişim süreci içinde tiroid bozukluğunun erken teşhis edilmesi çok önemlidir. İzlem ve tedavi ekibinde kadın doğum, radyoloji, perinatoloji veya neonatoloji ve çocuk endokrinoloji uzmanlarının birlikte çalışması gereklidir. Neden belirlenir belirlenmez uygun tedavinin başlaması ve tedavi periyodu boyunca uygun takibe dikkat edilmesi ve aile uyumunun sağlanması da gereken bir diğer önemli noktadır. Bu makalede yenidoğan dönemi tiroid hastalıkları fetal dönemden başlanarak ele alınmış ve nedenler, tarama yöntemleri, uygun tedavi seçimi ve takipte dikkat edilmesi gereken durumlar geniş bir şekilde gözden geçirilmiştir. Anahtar Kelimeler: Tiroid hastalıkları, fetal ve neonatal dönem, tarama, tanı, tedavi Abstract Thyroid disorders of neonatal period can occur due to a variety of reasons. Genetic defects associated with thyroid development, maternal disorders associated with thyroid before or after the pregnancy, drugs used during pregnancy and deficiency or overdose of iodine are effective on fetal thyroid development. Similarly exposure to antiseptic with iodine during after pregnancy, gestational age, drugs used in newborns and diseases of newborn period also affect thyroid functions of a baby. Hypothyroidism which causes mental retardation, if not treated, is most widely seen in newborn period. In addition, thyroid disorders such as hyperthyroid and goiter may appear in newborn period. Clinic findings may come out during the period from fetal period to late neonatal period. Early diagnosis of thyroid disorders during this period is very important. In this period of development experts from gynecology, radiology, perinatology or neonatology and child endocrinology departments should work in cooperation with each other. One of the important points is that as soon as the symptoms have been diagnosed, appropriate treatment should be started, necessary follow up should be made throughout the treatment period and cooperation of the family should be provided. In this article thyroid diseases of the newborn period were studied from the fetal period on and the causes of these diseases, screening methods, choice of appropriate treatment and the points that should be taken into consideration during the follow up were considered in detail. Key Words: Thyroid diseases, fetal and neonatal period, screening, diagnosis, treatment Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10):63-82 Y enidoğan dönemi tiroid hastalıkları çoğunlukla prenatal kökenli olsa da postnatal nedenlere bağlı olarak ortaya çıkabilir. 1,2 Klinik tablo fetal hayatta başlayabilir, doğumda saptanabilir veya geç neonatal periyotta belirginleşebilir. 1-4 Bu nedenle yenidoğan dönemi tiroid hastalıklarının tanı ve yorumunda prenatal dönem, annenin tiroid hastalıkları, kullandığı ilaçlar, doğum şekli, doğumda ve daha sonra kullanılan antiseptikler, ailede Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Selim KURTOĞLU Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Endokrinoloji-Neonatoloji BD, KAYSERİ selimk@erciyes.edu.tr Copyright 2006 by Türkiye Klinikleri tiroid hastalıkları, yenidoğan dönemi hastalıkları, gebelik haftası, yenidoğanda kullanılan ilaçlar, bölgenin iyot durumu dikkate alınmalıdır. I- İyotla İlgili Hastalıklar A-İyot Eksikliği Ülkemizin de aralarında bulunduğu dünyanın birçok bölgesi iyot eksikliği problemini yaşamaktadır. Türkiye de total guatr oranı hala %30 larda seyretmektedir. 5 a) Fetal İyot eksikliği: İntrauterin hayatın haftalarında fetal folliküler hücreler iyot yakalama yeteneğine kavuşurlar. Fetusun iyot ihtiyacı transplasental geçen maternal iyotla karşılanır. Gebelik döneminde annenin en az 200 µg/gün iyot alması gerekmektedir. Bu miktarın 100 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10) 63

2 Nihal HATİPOĞLU ve ark. mikrogram altına inmesi kısıtlılığı, 50 mikrogram altına inmesi ağır iyot eksikliğini gösterir. 5 Yetersiz iyot alımı hem anneyi hem de fetüsü etkiler. Annede tiroid volümü 22 ml yi geçer, T 4 düzeyi azalırken T 3 normal veya yüksek bulunur. Serum tiroglobulin düzeyi 30 ng/ml yi geçerken orta-şiddetli derecede TSH yükselmesi gözlenir. İyot eksikliği gösteren annelerde anemi, preeklampsi ve postpartum hemorajinin daha sık olduğu görülmüştür. Fetal iyot yetersizliğinin bulgu ve belirtileri arasında ölü doğum, erken ve geç düşükler, düşük doğum ağırlığı (toplumda %6.8 iken, iyot eksikliği grubunda %22), myelomeningosel başta olmak üzere konjenital malformasyonlarda artış, mikrosefali, perinatal mortalitede artış, fetal guatr, tiroid bezinin nükleer radyasyona karşı duyarlılığında artma, kretenizm, tiroid disgenezinde artma, orta derecede iyot eksikliği gösteren gebelerin çocuklarında hiperaktivitedikkat eksikliği, psikomotor ve mental defektler sayılmaktadır. 5,6 Fetal iyot eksikliğinin en önemli riski beyin gelişiminin olumsuz etkilenmesidir. 7 Santral sinir sistemi gelişiminde ilk haftaya evre I denir, beyin sapı, serebral nörogenez ve nöronal migrasyon olaylarının görüldüğü dönemdir. Oniki hafta ile doğuma kadar olan süre evre II olup, nöronal matürasyon, ön beyinde sinaptik gelişme, serebellar nöronal proliferasyon, migrasyon ve farklılaşma ile myelinizasyon görülmektedir. Bu dönemde hem maternal hem fetal tiroid hormonları gerekmektedir. Doğumdan sonra 3 yaşına dek süren evre III de ise serebellar nöronal proliferasyon, migrasyon ve farklılaşma, myelinizasyon ve gliogenez tamamlanmaktadır. İyot eksikliği fetal beyin gelişimini nasıl etkiler sorusuna cevap değişik görüşlerle verilmiştir. Birinci düşünce tiroid hormonlarından bağımsız olarak immatür beyinin büyüme ve gelişmesinde iyotun primer rol aldığı şeklindedir. Diğer yaklaşım ise annede oluşan hipotiroidi ve fetal T 4 desteğinin yetersizliği şeklindedir. Diğer bir tespit ise hem maternal hem de fetal hipotiroidinin ortak etkilediği yönündedir. Fetal beyin dokularına T 4 daha iyi ulaşır ve lokal T 4 -T 3 dönüşümü ile beyinde T 3 düzeyi yükselir. Ağır iyot eksikliğinde fetal kretenizm gözlenir. Nörolojik bulgular ön planda ise ötiroid kreten, hipotiroidi bulguları ön planda ise hipotiroid kreten adı verilmektedir. Fetal iyot eksikliğinin önlenmesinde anneye yeterince iyot verilmesi önemlidir. Yapılan araştırmalarda fetal beyin açısından en kritik dönemin gebelik haftaları (13-18 haftalarda fetal beyin T 3 reseptör yoğunluğu belirgin artış gösterir) arası olduğunu göstermiştir. Fetus ilk 5 ayda anne tiroid hormon desteğine muhtaçtır. Gebeliğin 5. ayından sonra agenez veya dishormonogenez varsa anneden destek doğuma dek sürer. Ancak ideal düzeyin %30-50 si sağlanabilir (Şekil 1). 7 Çin de yapılan bir araştırmada özellikle ilk trimester olmak üzere 2. trimesterin sonuna kadar iyot desteği yapılınca mikrosefali gelişiminin azaldığı, üçüncü trimesterde yapılan iyot desteğinin yararlı olmadığı ortaya konulmuştur. Fetal iyot eksikliğinin düzeltilmesi ve önlenmesinde 64 YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI Şekil 1. Gebelik haftasında göre tiroid hormon düzeylerinin değişimi. annenin günde en az 200 mikrogram iyot almasının sağlanması önemlidir. Bazı otörler gebelikte gereken iyot miktarını mikrograma kadar yükseltirler. İyotlu tuz kullanımı yanında iyot damlaları veya tabletleri kullanılabilir. Çok ağır iyot eksikliği bölgelerinde iyot kapsülleri veya enjeksiyonu düşünülebilir. Gebelikte iyot desteği yapılan bebeklerin tiroid volümleri daha düşük ve üriner iyot düzeyleri yeterli olmaktadır. İyot desteği yapılan anne bebeklerinde tiroid volümü %20 oranında azalmaktadır. İyot yanında tiroid fonksiyonlarını olumsuz etkileyen selenyum, A vitamini ve demir eksikliğinin giderilmesi de unutulmamalıdır. b) Neonatal İyot Eksikliği: Neonatal tiroid bezinde 0.1 mg gibi çok düşük iyot rezervi vardır. Bu nedenle postnatal iyot desteğinin sürmesi şarttır. Fetal iyot eksikliğinin devamı şeklinde olabilir. Yetersiz iyot alımı devam eden anneler (iyotsuz tuz alma, vejeteryan diyet), anne sütü yoluyla da iyot desteği yapamadıklarından neonatal iyot eksikliğine sebep olabilir. Yenidoğan servislerinde yatan bebeklerde ise mamalarda iyot düşüklüğü, uzun süren paranteral beslenme, diüretik kullanımı iyot eksikliğine yol açabilir. Neonatal dönemde iyot eksikliği guatr, neonatal hipotiroidi, konjenital hipotiroidi taramasında geri çağrılma oranında artma, neonatal hipertirotropinemi ve tiroid bezinin nükleer radyasyona karşı duyarlılığında artma şeklinde sonuçlara yol açabilir. 5 c) Değerlendirme ve tedavi: Fetal iyot eksikliğinin belirlenmesinde önce maternal araştırmalar yapılır. Annede T 4 düşük, T 3 normal-yüksek, TSH yüksek (6 mu/l geçer), tiroglobülin 30 ng/ml üzerinde bulunur. Ayrıca tiroid bezinin ultrasonla ölçümü ile 22 ml yi geçtiği anlaşılır. Gebelik döneminde idrar iyot ölçümü güvenilir değildir. Fetusun değerlendirilmesinde en önemli araç olan ultrasonik incelemede boyunda guatr, hiperektansiyon ve polihidramnios bulguları saptanır. Kordosentezle kord kanında tiroid hormonları çalışılır. Fetal iyot eksikliğinin önlenmesi için gebe annelerde yeterli iyot verilmesi gerekir. Eğer fetal guatr ve hipotiroidi saptanmışsa her günde bir intraamniotik 500 mikrogram L-T 4 enjeksiyonu yapılabilir. 8 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10)

3 YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI Neonatal iyot eksikliği belirlenmesinde tiroid volümü, tiroid fonksiyonları, anne sütü-bebek idrar iyot düzeyi önem taşır. 7 Ayrıca anne tiroid fonksiyonları, tiroid volümü, idrar iyot düzeyinin belirlenmesi yararlı olabilir. Yenidoğanda tiroid volümü ml civarındadır. 9 İyot eksikliği bölgelerinde volüm artar. Eğer tiroid volümü 1.5 ml yi geçerse neonatal guatr olarak değerlendirilir. Annelerde ve yenidoğan bebeklerde iyot çalışmaları doğumdan sonra beşinci günden itibaren yapılmalıdır. Anne sütü ve bebek idrarlarında iyot düzeyi µg/dl arasında olmalıdır. Bir bölgede anne sütü ve bebek idrar düzeyi ortalaması 5-10 µg/dl arasında ise hafif, µ/dl arasında ise orta, 2.5 µg/dl altında ise ağır iyot eksikliği bölgesini gösterir. 10 Normalde iyot eksikliği durumunda anne sütüne geçen iyot miktarı NIS ekspresyonunun artışı ile yükseltilir. Ancak anne sigara içiyorsa tiosiyanat bu mekanizmayı bozarak anne sütüne geçen iyot miktarını düşürmektedir. 11 Tiroid fonksiyonları bakılırsa T 4 düşük, T 3 normal-yüksek, TSH ve tiroglobulin yüksek bulunur. Neonatal TSH düzeyi de bir bölgenin iyot durumunu yansıtır. Tam kanda bakılan TSH düzeylerinin 5 mu/l geçen oranları dikkate alınır. Eğer serumda bakılırsa sınır 2 kat yükseltilmelidir. Bir bölgede neonatal TSH düzeylerinin 5 mu/l yi aşan bölümü % arasında ise hafif, ise orta, 40 üzerinde ise ağır iyot eksikliği bölgesi olduğunu gösterir. Bir bölgede neonatal tiroid bezi ağırlıklarının artmış olması da bölgesel iyot eksikliğini yansıtır. Neonatal dönemde iyot eksikliğinin giderilmesi oldukça pratiktir. Lugol solüsyonu dilue edilerek 100 veya 150 µg/gün iyot desteği sağlanır. 12 Eğer hastada ağır derecede hipotiroidizm mevcutsa L-T 4 ve lugol birlikte verilebilir. İyot desteği ile T 4 düzeyi yükselir, TSH ve tiroglobulin düzeyi normale döner, üriner iyot düzeyi artar ve guatr geriler. İyot desteğinin 2-3 ay verilmesi yeterli olmaktadır. Kurtoğlu ve ark. Kayseri bölgesinde 70 anne ve bebeği üzerinde yaptıkları araştırmada; yenidoğan median tiroid volümünü 0.79 ml, 5. gün anne idrar iyot düzeyi 3.02 µg/dl, anne sütü iyot düzeyi 7.3 µg/dl, 5. gün bebek idrar iyot düzeyini 2.38 µg/dl, kord kanında 10 mu/l aşan TSH oranını %27.1 bulmuşlardır. 10 Bulgulara göre Kayseri orta derecede iyot eksikliği bölgesi olarak yorumlanmıştır. B-Fetal-Neonatal İyot Yüklenmesi Yapılan araştırmalar iyot yüklenmesine fetus, yenidoğan, kistik fibrozlu ve talasemili hastaların aşırı duyarlı olduğunu göstermiştir. 5,13 Gebelikte annenin gıda ve ilaçlar yoluyla aşırı iyot alması fetusu etkiler. İyot plesentayı geçerek fetusta iyot yüksekliğine yol açar. Fetal yüklenme ile tiroid hormon sentezi duraklar (Wolf- Chaikoff olayı), guatr ve hipotiroidi ortaya çıkar. Perinatal dönemde ise sezaryan ve normal doğumlarda iyotlu antiseptik kullanımı iyot yüklenmesi ve TSH yüksekliğine yol açabilmektedir. İyot yüklenmesi olan anneler anne sütü Nihal HATİPOĞLU ve ark. yoluyla da bebeğe iyot yüklemeye devam edebilirler. Neonatal dönemde iyot yüklenmesi, sık antiseptik kullanımı, iyotlu radyokontrast kullanımı ile meydana gelebilir. İyot yüklenmesi ile guatr ve geçici hipotiroidi oluşur. Perinatal iyot yüklenmesi konjenital hipotiroidi taramalarında geri çağırma oranını 13 kat artırır. 5 Plevral bölgenin iyotlu antiseptiklerle temizlenmesini takiben iyotla oluşan hipertiroidi tablosu bildirilmekle birlikte, neonatal iyot yüklenmesi daha çok tiroid fonksiyonlarında baskılanma ile sonuçlanmaktadır. 14 İyot yüklenmesi varsa idrar iyot düzeyi 20 µg/dl üzerinde bulunur. Bu nedenle gebelikte, doğum esnasında ve yenidoğanda ilaç, radyokontrast veya antiseptik yoluyla iyot yüklenmesinden kaçınılmalıdır. Hipotiroidi saptanırsa hasta L-T4 tedavisine alınır. C-Fetal-Neonatal Guatr a) Fetal guatr veya tiromegali: Fetal tiroid glandının diffüz büyümesidir. Tiroid fonksiyonları hipo, hiper veya ötiroidik olabilirse de en sık hipotiroidik guatr görülmektedir. Fetal hipotiroidi ile birlikte guatr nedenleri arasında anneye verilen antitiroid ilaçlar (Propiltiurasil, methimazol, lityum, amidarone, kobalt gibi) iyot eksikliği veya aşırı iyot yüklenmesi, antitiroid antikorların transplasental yolla fetusa geçmesi, dishormonogenez, tiroid hormon direnci sayılabilir. 5,15-17 Hipertiroidik fetusta birlikte guatr, maternal tiroid uyarıcı hormonlara bağlıdır ve guatr gebelik haftasından önce görülmez. Fetal guatr kitlesi aşırı ise trakea ve/veya özefagusa yaptığı bası ile polihidramnios ve erken doğuma yol açabilir. Boyunda hiperekstansiyona yol açtığı için distosia nedeni olabilir. Fetusta etyolojiye bağlı olarak hipertiroidi veya hipotiroidi tablosu gelişir. Tanı için en önemli araç ultrasonik incelemedir. Boyunda simetrik, bazen lobule homojenik kitle şeklinde görülür. Fetal boynun hiperekstansiyonda olduğu, trakea ve özefagusta kompresyon olduğu da gözlenir. Fetal tiroid boyutları için gebelik haftalarına göre volüm standartları hazırlanmıştır. Buna göre boyutların 95. persentili aşması guatr kabul edilir. 18 Renkli doppler ultrasonografi ile hipohipertiroidi ayrımı yapılabilir. Fetal tiroid bezinin tamamında sinyal alınması hipertiroidiyi sadece periferde alınması, hipotiroidiyi gösterir. 16 Ek olarak fetal hipertiroidi tedavisinin izlenmesinde (vaskülarite azalması) kullanılabilir. Fetal MR ile guatr saptanabilir, T2 de yüksek sinyal yoğunluğu iyot düşüklüğünün göstergesidir. Guatrın hipo veya hipertiroidik olduğunu destekleyen bir diğer çalışma kemik matürasyonudur. Ultrasonografi ile distal femur epifizi ve sternum ossifikasyon merkezleri araştırılır. Distal femur epifizi 31 gebelik haftasından, iki sternal ossifikasyon merkezi 22 gebelik haftasından önce varsa kemik yaşı ileri, 33 haftada distal femur epifizi yoksa ve 23 haftadan sonra ikiden daha az sternum ossifikasyon merkezi varsa kemik yaşı geridir. 16 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10) 65

4 Nihal HATİPOĞLU ve ark. Ayırıcı tanıda tiroid kisti, hemanjioma, servikal nöroblastoma, teratoma, ektopik timus, bronşial yarık kisti, servikal ensefalosel-meningosel, kistik higroma, akla gelmelidir. Ultrasonla guatr saptanınca annenin tiroid fonksiyonları, tiroid antikorları çalışılır. Annede hipertiroidi mevcutsa propiltiurasil, beta bloker tedavisine başlanır ve annede tiroid fonksiyonları ile birlikte, fetal ultrason aralıklarla tekrarlanarak guatrın boyutu ve intrauterin büyüme değerlendirilir. Propiltiurasil tedavisi ile hipertiroidik fetal guatrın küçüldüğü bilinmektedir. Eğer hipertiroidik anneye verilen propiltiurasile bağlı guatr gelişmişse ilacın dozu azaltılır veya kesilirse guatr spontan geriler. Fetal hipotiroidi ile birlikte guatr mevcutsa intraamniotik levotiroksin enjeksiyonları yapılır. Genellikle gebelik haftasından itibaren 1-2 haftalık mgr L-T 4 veya 70 µg/kg/hafta dozunda genellikle 4-8 defa kord yoluyla verilebilir. 8 Fetal tiroid fonksiyonlarının normale yaklaşması ve guatrın kaybolmasına göre tedavinin yeterli olduğuna karar verilir. b) Neonatal Guatr: Fetal guatr doğum odasında veya yenidoğan döneminde fark edilebilir (Resim 1). Aşırı guatr bulunan bebeklerde doğum odasında acil trakeostomi veya bronkoskopi gerekebilir. Ağır vakalarda istmusun cerrahi rezeksiyonu gerekebilir. Bebeklerde tirotoksikoz veya hipotiroidi tablosu mevcutsa buna yönelik tedavi şemaları uygulanır. Neonatal dönemde guatr oluşumu genellikle iyot eksikliği veya yüklenmesi sonucu meydana gelmektedir. İntrauterin hayatta minimal olarak başlayan tiroid hormon direnci veya dishormonogenez vakaları yenidoğanda guatr olarak karşımıza çıkabilir. Gebelikte sigara içilmesi tiroid volümünü bir miktar artırmaktadır. Tiroid volümü term bebeklerde 1.5 ml yi geçiyorsa guatr kabul edilir. Prematür bebeklerde ise vücut ağırlığına göre değişir. Tiroid fonksiyonları çalışılır, idrarda iyot düzeyi ölçülür. İyot eksikliği varsa günlük mikrogram iyot verilir. 12 Resim 1. Neonatal guatr görünümü (EÜTF Pedidatrik Endokrinoloji arşivinden). 66 YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI II- Fetal ve Neonatal Hipertiroidi En sık görülen neden annenin Graves hastalığıdır. Graves hastalığı gebelikte %0.2 oranında (% arasında) görülür, hastaların %0.6-1 inde ise fetal neonatal hipertiroidizm tablosu oluşur. 3,16-18 Risk grubu anneler: Hipertiroidi tablosu ilk kez gebelikte gelişen, bilinen Graves hastalığı olan ve gebelikte antitiroid ilaç verilen, antitiroid tedavi ile remisyonda olanlar ve daha önce ablasyon tedavisi yapılanlar (I 131 ve cerrahi) risk grubunu oluştururlar. Annede bulunan TSAb (Tiroid Stimulan Antikor) ların fetal geçişi 15. haftada oldukça düşüktür ve giderek artar ve anne düzeyine 30. haftalarda ulaşır, sonra daha da yükselir. TSH reseptörlerinin cevabı 2. trimestrda başladığı için fetal tirotoksikoz bu dönemde başlar. TSH reseptörlerinin TSH ve TSAb lere karşı cevabı 20. gebelik haftasında başlamaktadır. Annelerde TSAb yanısıra TSH reseptör blokan antikorlarıda bulunur. Klinik tablo TSAb düzeyine ve TRBAb (Tirotropin reseptör blokan antikor) düzeyinin dengesine bağlıdır. 17 Fetal Hipertiroidizm: En sık neden annenin Graves hastalığı olsa da, annede tiroid hormon direnci nedeniyle artan T4 düzeyi plasental regülasyonun yetersizliği ile fetusa geçerek tirotoksikoz yapabilir. IUGR, prematür doğum, fetal taşikardi (>160/dk), kalp yetmezliği, guatr, ileri kemik yaşı, kraniosinostoz, artmış fetal hareketler, fetal hidrops ve fetal ölüm görülür. 16 Fetal tirotoksikoz son trimestrda belirginleşirse de gebelik haftasında bile izlenebilir. Fetal taşikardi ve IUGR gelişme geriliği varsa şüphe edilmeli, diğer nedenler ekarte edilemiyorsa kordosentezle FT4, TSH, TSAb ölçülmelidir. Ancak kordosentezle %1 fetal kayıp, fetal bradikardi, enfeksiyon, fetal ve kord kanamaları ve %5 prematur doğum riski olduğu unutulmamalıdır. 17 Ayrıca fetal guatr, dopler US ile tiroid tamamında sinyal alınması önemlidir, kemik yaşı incelenir. Fetal tedavide PTU ve beta bloker kullanılır. Anneye PTU mg, MMI mg/gün verilir. Fetal büyüme ve fetal taşikardi izlemiyle doz ayarı yapılır. Fetal kalp atımı 140 civarında tutulmalıdır. Fakat sadece kalp hızı ile karar verilirse aşırı doz verilme olasılığı vardır. 16 Doğum esnasında fetal ve maternal hipertansiyon, taşikardi mevcutsa intrapartum labetalol 2 mg/kg/dk hızı ile 45 dk. süre ile infüze edilebilir. 1 Anneye verilen antitiroid ilaçlarla anne FT4 düzeyi normalin üst sınırında tutulmalıdır. Neonatal Hipertiroidizm: Annenin Graves hastalığı, aktive TSH reseptör mutasyonları, McCune Albrigth sendromu, iyot yüklenmesi (oldukça nadir), iatrojenik T4 yüklenmesi ve yenidoğanın tiroid hormon direncinde görülmektedir. 14,16,17,19-21 Doğumda veya 5-10 günde ortaya çıkar. Annenin kullandığı antitiroid ilaçların temizlenmesine bağlıdır. Bazı bebeklerde blokan antikorların erken temizlenmesinde gecikme olabilir. Bazı annelerde hem uyarıcı hem blokan antikorlar dengeli olduğu için fetusta klinik gelişmez. Doğumdan sonra IgG 3 yapısında olan Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10)

5 YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI blokan antikorlar temizlenir ve daha uzun yarı ömürlü uyarıcı antikorlarla geç hipertiroidi tablosu ortaya çıkar. Bu tablo bazen 45 güne kadar gecikebilmektedir. Diğer dönemlerin aksine neonatal Graves her iki cinste eşittir. Klinik olarak taşikardi, aritmi, takipne, kalp yetmezliği, guatr (%50 olguda), hipereksitabilite, jitterness, aşırı iştaha rağmen tartı alamama, karaciğer-dalak büyüklüğü, lenfadenopati, dik sabit bakış, göz kapağı retraksiyonu, periorbital ödem, jinekomasti, kusma, ishal, ateş, terleme, eritem, takipne, sistemik-pulmoner hipertansiyon, hipertansif ensefalopati-konvülsiyonlar, şilotoraks, indirekt veya konjuge hiperbilirubinemia, polisitemi-hiperviskosite, trombositopeni saptanır (Resim 2). 3 Kemik yaşı ileri gitmiştir, fontanel küçüktür, kraniosinostoz gelişebilir. Aktive TSH reseptör gen mutasyonu olgularında oftalmopati olmaması önemlidir. 20 Hastalar kolik infantil, neonatal sepsis tanısı olabilir. Ürtikeria pigmentoza, narkotik yoksunluk tablosu olguları neonatal hipertiroidi sanılabilir. 1 Tanı için tiroid hormon testleri, tiroid US, kemik yaşı ölçülür. Yenidoğanda T4 yüksekliği hiperfonksiyone tiroid adenomu, tiroid hormon direnci, TBG ve diğer bağlayıcı proteinlerin yüksekliği ile de görülebilmektedir. Bu nedenle klinik ile birlikte yorumlanmalıdır. Tedavide propiltiurasil 5-10 mg/kg/gün 3 dozda başlanır. 3 PTU hormon sentezini azaltma yanında, periferal T4-T3 dönüşümünü azaltır. Satüre KI (SSKI) 1 damla gün veya 1-3 damla/gün lugol ile tiroglobulin proteoliz ve hormon sekresyonu azaltılır. Propronalol (2-3 mg/kg/gün) kalp hızını düzeltir. Kalp yetmezliği için digoksin gerekebilir. Bazen iopanoik asit 500 mg 3 günde bir p.o. ve glukokortikoidler (prednizon 2 mg/kg) kullanılır. Bu ilaçlarla tiroid hormon yapımı ve T4-T3 dönüşümü azaltılır. Bebeğe yeterli sıvı, kalori verilir. Nadiren antikor temizlemek için kan değişimi planlanabilir. Guatr bası yapıyorsa baş ekstansiyona getirilir, nadiren cerrahi gerekebilir. Resim 2. Hipertiroidik yenidoğanda canlı ve dik bakışlar (EÜTF Pedidatrik Endokrinoloji arşivinden). Nihal HATİPOĞLU ve ark. Şilotoraks varsa somatostatin anologları faydalı olabilir. 22 Hastalık tablosu kabaca 2-4 aylıkta kaybolur. Daha uzun sürerse TSHR aktive mutasyonları düşünülmelidir. 3 TSAb yarı ömrü 20 gün civarındadır. Kraniosinostoz ve nörogelişimsel anormaliteler (hafif öğrenme zorluğundanmental retardasyona dek uzanan) komplikasyonlar arasındadır. Öngörü: Son trimestrde TSAb antikor düzeyi normalin 3-5 katı yüksekse neonatal hipertioridizm için prediktiftir. Bir çalışmada TSAb %514 üzerinde ise pozitif prediktif değer %40, negatif prediktif değer %100 bulunmuştur. Prognoz: Erken tanınmaz ve müdahale edilmezse mortalite %12-20 civarındadır. Ölüm nedeni genellikle kalp yetmezliği olsada trakeal kompresyon, enfeksiyonlar ve trombositopeni de yol açabilir. 3 III- Prematürelerde Geçici Hipotiroksinemi Prematür bebekler inmatür tiroid aksı ile ekstrauterin hayata geçerler. Böylece bir dizi problem yaşarlar. Prematüre bebeklerin hipotalamik TRH üretimi ve sekresyonu düşüktür, tiroid bezinin TSH a cevabı yeterli değildir. Tiroid follikül hücrelerinin iyodu organifikasyonu yetersizdir, T 4 -T 3 dönüşümü tam değildir ve TBG düzeyleri rölatif düşüktür. Doğumla birlikte maternal T 4 desteği de kaybolur. Bu durumda ekstrauterin hayata çıkan prematüre bebeklerde TSH normal veya düşük, T 3 normal veya düşük, rölatif hipotiroksinemi, FT 4 düşüklüğü ve tiroglobulin yüksekliği saptanır. 3,4,23 Yapılan TRH testine T 4 ve TSH cevabının yeterli olması rölatif hipotalamik immatüriteyi desteklemektedir. Bu nedenle çoğu araştırmacı fizyolojik olan prematüre hipotiroksinemisinin tedaviye gerek göstermediğine inanır. Doğumdan sonra prematüre bebekler değişik hastalıklar nedeniyle strese maruz kalarak tiroid disfonksiyonu gösterebilirler. Ayrıca Ares S. ve ark. 32 hafta altında prematürelerde ilk gün negatif iyot dengesinin de ortaya çıktığını göstermişlerdir. Değişik araştırmacıların da teyit ettiği iyot yetersizliği için prematürelerin en az 30 µg/kg/gün iyot alması gerektiği anlaşılmıştır. 5 Otuz hafta altındaki prematürelerde günler arasında FT 4 düşer (kord kanının %50 düzeyine) ama TSH artmaz (Şekil 2). 24 Bu bebeklerde FT 4 düzeyinin, kord kanı düzeyine 3-4 haftalıkta ulaştığı gözlenmiştir. Bu dönem 30 hafta üzerindeki prematürelerde izlenmez. Ares ve ark. 30 haftalık prematürelerde kord kanı FT 4 düzeylerini ng/dl olarak saptamış ve 7-14 günlükte FT 4 ün 0.5 ng/dl ye indiğini gözlemişlerdir. İyot eksikliği eklenirse FT 4 düşerken TSH genellikle 40 mu/l üzerine çıkar. Prematür bebeklerde geçici hipotiroksinemi sık rastlanılan bir durumdur. Özellikle hasta bebeklerde serum T 4 ve T 3 düzeyleri çok düşük olabilir. Bu durumun hasta bebeğin metabolizmayı düşürmek için adaptasyon mekanizması olduğu tahmin edilmektedir. Prematürelerde görülen geçici hipotiroksineminin tedavi edilip edilmemesi tartışmalıdır. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10) 67

6 Nihal HATİPOĞLU ve ark. Şekil 2. Prematür infantlarda gestasyonel yaşa göre postnatal T4 sekresyonundaki değişiklikler (Brown R ve ark.). Birbiri ile çelişkili araştırma sonuçlarına göre karar vermek zordur. Yenidoğan döneminde T 4 düşüklüğü ile 2 yaşında psikomotor gelişimleri arasında bağlantı kurulması, tedavi verilmelidir görüşlerini haklı çıkarmaktadır. Bir araştırmada bir yıllık izlemde tedavi verilen grupta önemli bir fark bulunmaması karşı görüşü desteklemektir. Başka bir çalışmada ise T 4 tedavinin haftalık prematürelerde daha etkili, haftalıkta etkisiz olduğu gözlenmiştir. Bebeklerin değerlendirilmesinde total T 4, serbest T 4, TSH ve tiroglobulin ölçülür (Tablo 1). 25 İdrarda iyot ölçülmesi de önemlidir. Total T 4 düzeyi 5.3 µg/dl altında ise önemlidir. Ayırıcı tanıda TBG düşüklüğü akla gelmelidir. Bu hastalarda TT 4 düşükken FT 4 normaldir. Tedavide T µg/kg dozunda verilir. İlk 14 gün intravenöz (oral dozun %75 i), sonra ağızdan verilir. Çünkü emilim 14 günlükten sonra %70 düzeyine çıkmaktadır. Tedavi süresi 6-8 hafta veya biraz daha uzun olabilir. 23 YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI IV- Konjenital Hipotiroidizm Sık görülen erken tanınarak tedavisi başlatılırsa olumsuz nörolojik etkileri önlenebilen bir hastalık grubudur. Nedenleri arasında primer, santral hipotiroidi veya tiroid hormon direnci yer almaktadır (Tablo 2) A-Geçici Neonatal Hipotiroidizm Neonatal hipotiroidi tarama programları içerisinde veya kliniklerde saptanan hipotiroidi vakalarının bir bölümü geçici özellik taşır. 1,31-33 Viktoria tiroid taramasında yılları içinde yenidoğan bebek incelenmiş ve 166 primer hipotiroidi saptanmıştır. Takiplerde vakaların 24 ünde hipotiroidizmin geçici olduğu anlaşılmıştır. Üstelik biyokimyasal olarak ötiroid duruma geçen 2 dishormonogenez vakası da yanlışlıkla geçici hipotiroidi tanısı almıştır. Vakaların 14 ünde perinatal-neonatal iyot yüklenmesi, 2 sinde maternal antikorlar varken 8 inde etiyoloji ortaya konulamamıştır. ABD de düşük olan geçici neonatal hipotiroidizm oranı Berlin de 1/8400, Kuzey İtalya da 1/2707, Belçika da ise 1/700 oranında görülmektedir. Neonatal geçici hipotiroidizmin nedenleri arasında iyot eksikliği ön planda yer alır. İyot eksikliği sorunu bulunmayan ülkelerde prenatal-perinatal ve neonatal iyot yüklenmesi yanında immunolojik etkenler ön plana geçmektedir. Gebelikte annenin iyotlu materyalle karşılaşması, (iyotlu öksürük ilaçları, amiodaron), doğumda iyotlu antiseptik kullanılması en önemli nedenlerdir. İyot yüklenmiş annenin anne sütü yoluyla da bebeğe iyot aktarması söz konusu olabilir. Neonatal dönemde göbek ve cilt bakımı amacıyla iyotlu antiseptik kullanımı, venöz kateter veya radyolojik inceleme için radyokontrast kullanımı iyot yüklenmesine yol açabilir. Annenin gebelikte kullandığı antitiroid ilaçlarda geçici hipotiroidi nedeni olabilir. Geçici neonatal hipotiroidizmin bir diğer sebebi anneden geçen inhibitör antikorlardır. Annelerde aktif veya sessiz otoimmun tiroid hastalığı varsa özellikle TSH-reseptör bağlanmasını engelleyen antikorlar yoluyla geçici neonatal Tablo 1. VLBW prematüre bebeklerde tiroid hormonları (ortalama ± SD). Yaş, hafta Gestasyonel yaş, hafta T3, ng/dl T4, µg/dl ft4, pg/ml TSH, mu/l Kord kanı (±23) 47 (±16) 55 (±22) 78 (±30) 58 (±17) 93 (±28) 83 (±23) 116 (±23) 100 (±24) 115 (±24) 111 (±30) 114 (±33) 119 (±26) 137 (±27) 6.7 (±2.2) 7.7 (±2.0) 5.4 (±.2) 8.5 (±3.8) 5.6 (±2.5) 8.9 (±2.2) 7.0 (±2.6) 9.6 (±2.1) 8.4 (±2.3) 8.1 (±1.0) 8.5 (±2.0) 8.3 (±1.7) 8.6 (±2.0) 9.2 (±1.2) 8.0 (±2.0) 8.0 (±2.0) 6.0 (±2.0) 9.0 (±4.0) 7.0 (±3.0) 11.0 (±3.0) 10.0 (±4.0) 12.0 (±3.0) 11.0 (±3.0) 11.0 (±2.0) 11.0 (±3.0) 11.0 (±3.0) 11.0 (±3.0) 12.0 (±2.0) 6.9 (±2.9) 8.0 (±4.0) 2.6 (±1.9) 5.0 (±4.3) 2.3 (±1.5) 3.8 (±2.3) 4.0 (±2.2) 4.2 (±1.6) 3.5 (±1.9) 3.7 (±2.0) 3.7 (±1.9) 3.6 (±2.6) 3.1 (±1.6) 4.3 (±2.2) 68 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10)

7 YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI Nihal HATİPOĞLU ve ark. Tablo 2. Konjenital hipotiroidi nedenleri. A- Primer Hipotiroidizm: I- Geçici Tip: İyot eksikliği, prenatal perinatal iyot yüklenmesi, ilaçlar, fin tipi nefrotik sendrom, geçici organifikasyon defektleri, maternal inhibitör antikorlar II- Kalıcı Tip a) Disgenez: Agenez, hipoplazia, ektopik yerleşim, hemiagenez. b) Dishormonogenetik hipotiroidi -TSH reseptör cevapsızlığı (izole veya parathormon-diğer hormon cevapsızlıklarıyla birlikte) -TSH karşı Gs a protein defekti -İyot yakalama defekti (NIS gen mutasyonu) -Oksidasyon-organifikasyon ve kenetlenme defektleri (TPO, DUOX 1-2, pendrin gen mutasyonları) -Defektif proteoliz ve T 4 sekresyonunda yetersizlik -İodotirozin dehalogenaz defekti (izole tiroidal veya komplet) -Tiroglobulin sentez, glikosilasyon ve transport defektleri c) Gebelik radyoiodine tedavisi veya radyasyona maruziyet B- Santral Hipotiroidi (Hipotalamo-Pituiter) I- Geçici Tip: Kardiyo-pulmoner bypass sonrası, prematürite, fetal tirotoksikoz sonucu ve bilinmeyen nedenler. II- Kalıcı Tip: -Konjenital enfeksiyonlar (sifiliz, toksoplazma) -Hipotalamik displazia -TRH reseptör gen mutasyonları -Pituiter aplazi-hipoplazia -İzole TSH eksikliği (TSH β subunit gen mutasyonu) -Leptin reseptör mutasyonlarına eşlik eden hipofiz disfonksiyonu -Kombine pituiter yetmezlik. (PİT I eksikliğinde PRL, GH, TSH, RPOP-I eksikliğinde GH, ACTH, TSH ve gonodotropinler eksiktir. HESX-I eksikse septo-optik displazia, LHX-3 eksikse panhipopituarizm) C- Tiroid Hormon Direnci hipotiroidizm ortaya çıkar. Bunun dışında geçici veya parsiyel organifikasyon defektlerine (heterozigot tiroid oksidaz 1 ve 2, THOX 1 ve 2) bağlı hipotiroidi olabilir. Konjenital nefrotik sendrom vakalarında da üriner hormon ve iyot kaybının dışında geçici tiroid problemi olabileceği bildirilmektedir. Aynı şekilde Lesch-Nyhan sendromunda renal yetmezlik ve geçici neonatal hipotiroidizm görülebileceği bildirilmiştir. Tanı: Tarama programlarında veya izole hasta değerlendirilmesinde ortaya çıkarılır. Bebeklerde TSH yüksek bulunurken, T4 normal veya subnormal düzeyde saptanır. Annede ve bebekte idrar iyot düzeyi çalışılarak iyot eksikliği veya iyot yüklenmesinin varlığı ortaya konabilir. İyot eksikliği vakalarında guatr bulunması ve tiroglobulin değerinin yüksek olması önemlidir. Tiroid bezi ultrasonla incelenir, ektopi, guatr ve hemiagenez araştırılır. Sintigrafi ile bezin yeri, büyüklüğü ve ektopi ortaya konur. Eğer bir hastada ultrasonla tiroid bezi saptanırken, sintigrafi ile bez görüntüsü yoksa anneden geçen inhibitör antikorlar söz konusudur. 31 Anne serumunda TSHR antikorları ölçülür. Tedavi: Yenidoğan döneminde saptanan bütün geçici hipotiroidi vakaları tedavi edilmelidir. Calaciura ve ark. İtalya nın iyot eksikliği bölgesinde saptadıkları tedavi edilmeyen 9 bebeği, aynı bölgeden normal neonatal tiroid fonksiyonları saptanan diğer 9 bebekle birlikte izlemiş ve 7-8 yaşlarında kontrol etmişlerdir. Boy ve ağırlıklar aynı bulunmasına karşılık global, verbal ve performans IQ değerleri, geçici neonatal hipotiroidi gösteren grupta önemli derecede düşük bulunmuştur. 34 Bu bulgu geçici vakaların da tedavi edilmesi gerektiğini ortaya koymuştur. Tedavi L- T4 ile yapılır. Ağır iyot eksikliği varsa, iyotlu damla verilebilir. Geçici vakaların ne kadar süreyle tedavi edilmesi gerektiği konusunda fikir birliği yoktur. Genel görüş 3 yaşa kadar devam edilmesi yönündedir. Ancak vakalara göre daha erken sonlandırılması düşünülebilir. Geçici hipotiroidi vakaları izlenirken vücut ağırlığındaki artışa rağmen L-T 4 ihtiyacının artmadığı dikkati çeker veya hastanın aldığı L-T 4 dozu yarıya düşürülür ve 1 ay içinde TSH bakılır. TSH düzeyi 20 mu/l üzerine çıkarsa kalıcı, artmazsa geçici hipotiroidi olduğuna karar verilebilir. B-Santral Hipotiroidi Santral hipotiroidi hipofizer (sekonder) veya hipotalamik (tersiyer) nedenlere bağlı tiroid fonksiyon yetersizliğidir. 1,30,35 Hipotalamik türü yaklaşık 1/ doğumda görülür. Hipotalamusun gelişim defektleri olabilir. İzole TRH eksikliği veya reseptör cevapsızlığı söz konusu olabilir. Hipofizer türü ise yaklaşık 1/ canlı doğumda görülür. Hastalar izole TSH eksikliği şeklinde görülebilir. Bazı vakalarda tirotropin beta-subunit geninde mutasyonlar olduğu gösterilmiştir. Bu vakalarda TSH düzeyi düşük bulunur. Ancak TSH ölçüm metodlarına göre düşük veya normal de bulunabilir. Bebeklerde FT 3 ve FT 4 düşük, TRH a karşı TSH cevapsız, tiroid teknesyum 99 alımı yetersiz bulunur. Tiroid bezi hipoplazik iken pituiter bez genişlemiştir. Bu bulgu tiroid bezi büyümesinde TSH un Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10) 69

8 Nihal HATİPOĞLU ve ark. önemli bir rol aldığını göstermektedir. Prolaktin düzeyi normal bulunurken alfa-subunit düzeyinin oldukça yüksek olması tipiktir. Pituiter TSH yetersizliği prolaktin ve büyüme hormonu eksikliği ile birlikte ise pituiter bezin oluşumu ve fonksiyon kazanmasında rol alan PIT-1, PROP-1 ve diğer transkripsiyon faktörlerinin mutasyonları akla gelmelidir. PIT-1 eksikliği hem annede hem bebekte varsa klinik tablo daha ağırdır. Hastalarda TSH eksikliği başlangıçta olabileceği gibi, büyüme hormonu tedavisi ile birlikte belirginleşebilir ve büyüme hormonu tedavisinin yetersiz kalmasına yol açabilir. Bunun dışında pituiter bezin doğuştan gelişim defektleri (anensefali, holoprozonsefali, pituiter aplazi-hipoplazi, orta hat defektleri) veya fonksiyon yetersizlikleri şeklinde panhipopituitarizm tablosu görülebilir. Bu tablo içinde yer alan TSH eksikliği santral hipotiroidiye yol açar. Yenidoğanda geçici santral hipotiroidi kardiopulmoner bypas operasyonu ve derin hipotermi uygulaması sonucunda görülebilir ve yaklaşık 5 gün sürer. Graves hastalığı bulunan anne bebeklerinde, doğumda hipertiroidi tablosu görülebilir. Beş-yedi gün süren kısa PTU tedavisini takiben santral hipotiroidi tablosu ortaya çıkabilir. 16 Hastalara 4-6,5 ay süre ile L-T 4 tedavisi gerekebilir. Bazen doğumda tirotoksikoz tablosu olmadan santral hipotiroidi şeklinde de karşımıza çıkabilir. Bu hastalarda fetal tirotoksikoz döneminde pituiter TSH ın suprese olduğu, doğumdan sonra tiroid stimülan antikor aktivitesinin tiroid reseptör antikor aktivitesinden düşük bulunduğu saptanmıştır. Bu bebeklerde taşikardi ve yüksek tiroid hormon düzeyleri 2 gün içinde kaybolur. 70 YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI Santral hipotiroidizmin değerlendirilmesinde klinik ve laboratuvar çalışmaları göz önünde tutulur. Hipotiroidi kliniği içerisinde mikropenis (< 2.5 cm), inmemiş testis, yarık damak-dudak, hipoglisemi, hiponatremi, sıvı intoleransı (kortizol eksikliği), kolestaz (kortizol ve tiroksin eksikliği) varsa santral hipotiroidi olabileceği akla gelmelidir. Bir araştırmada santral hipotiroidili bebeklerin yeterince ağırlık kazanmadığı anlaşılmıştır. Hastalarda serbest T 3, T 4 düşük, TSH düşük-normal bulunur. TRH testi ile hipotalamik-hipofizer basamak ayrımı yapılır. Bazı vakalarda FT 3 bile normal olabilir. Hastalarda en önemli kriter FT 4 düzeyinin ölçülmesidir. Tedavide L-T 4 replasmanı yapılır. Kolestaz bulunan olgularda hidrokortizon ve L-tiroksin dozu emilim yetersizliği nedeniyle yetersiz kalabilir, bu durumda dozlar yükseltilir, kolestaz çözülünce normal dozlara dönülür. 35 Tedavinin değerlendirilmesi ve yorumlanmasında serbest T 3 -T 4 bakılması önem taşır. Ayrıca başlangıçta ve takipte metabolik parametreler kullanılabilir. Bunlar arasında kalp hızı, kolesterol, SHBG, ACE, alkalen fosfataz, osteokalsin, serum solübl IL-2 reseptörleri kullanılabilir. Tedavi geçici vakalarda bir süre sonra kesilebilir. Ancak kalıcı santral hipotiroidi vakalarının tedavisi ömür boyu sürdürülmelidir. Hasta bebeklerde görülen tiroid disfonksiyonlarının ayırımında rt 3 önem taşır. Santral hipotiroidizmde rt 3 düşük iken hasta bebeklerde yüksek bulunur. C-Tiroid Hormon Direnci Tiroid bezinden salgılanan T 3 ve T 4 periferik etkileri oluştururken, pituiter bezde T 4 -T 3 dönüşümü ile TSH supresyonu sağlanır. Tiroid hormon direnci, sadece hipofizer, periferik veya kombine olabilir. 15,36 Eğer periferik etkiler yeterli, sadece pituiter TSH supresyonu yetersiz ise aşırı TSH salgılanması sonucu hipertiroidi tablosu ortaya çıkar. Bu tablonun TSH salgılayan pituiter adenomadan ayrılması gerekir. Pituiter TSH supresyonu yeterli, ancak periferik organlarda tiroid hormon cevapsızlığı varsa hastanın kliniği hipotiroidiye yakın olmaktadır. Üçüncü tip tiroid hormon direncinde ise hem santral hem de periferal direnç vardır. Hastaların kliniği sınırda ötiroidi veya hipotiroidi şeklinde olabilir. İlk kez Refetoff tarafından tanımlanmıştır. Eğer annede direnç varsa aşırı T4 plasentayı aşarak fetal tirotoksikoz ve düşüklere yol açar. Sadece bebekte varsa yenidoğanda tirotoksikoz tablosu gözlenebilir, ötiroidik veya hipotiroidik olabilir. Yenidoğan döneminde tanı klinik tablodan ziyade endokrin testlerle konulur. Bilinen bir ailenin çocuğu ise erkenden tiroid testleri ve moleküler genetik çalışma ile tanıya gidilebilir. Bebekler genellikle düşük doğum ağırlıklıdır. Tiroid hormon düzeyleri yüksektir, buna karşılık suprese olmamış TSH düzeyi gözlenir, tiroglobülin genellikle yüksektir. Annelerde ise serbest T 3 ve T 4 yüksek, nonsuprese TSH, TRH testine cevap veren TSH düzeyleri, guatr ve tiroid hormon fazlalığının klinik ve metabolik etkilerinin bulunmaması ile tanı daha da güçlenir. Anne ve bebeklerde tiroid hormon etkisizliğini gösteren SHBG, osteokalsin, ACE, ferritin, eritrosit sodyum içeriği, serum solübl interlökin 2 (SSIL-2) reseptör çalışması yapılabilir. Ayırıcı tanıda TBG fazlalığı akla gelmelidir. Bu bebeklerde TT 4, TT 3 artarken, FT 4 normal bulunur. TSH normal veya artmıştır. Hastaların kliniği ötiroidtir. Kesin tanı için TBG düzeyi çalışılmalıdır. Vakalar izlenmeye alınır. Hastalara yanlışlıkla hipertiroidi tedavisi uygulanması klinik tabloyu daha da ağırlaştırır. Bu açıdan çocuk hekimlerinin dikkatli davranması gerekir. Tedavide 3,5,3 -triiodoasetik asit (TRİAC) kullanılmaktadır. Plasentayı rahat geçtiği için prenatal TRİAC ile fetusün guatrı küçülür ve kliniği düzelebilir. 15 D-Primer Hipotiroidizm Konjenital hipotiroidizm yaklaşık 1/ doğumda rastlanır. Geç tanı alır ve tedavi edilmezse belirgin IQ düşüklüğüne yol açar. Kızlarda iki kat fazla görülür. 30 Olguların %70-80 ini disgenez oluşturur ve kızlarda iki kat fazladır. Disgenez olgularının %2 si familyaldir. Konjenital hipotiroidili bebeklerde tanıya yardımcı olabilecek bazı özellikler saptanmıştır (Tablo 3). Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10)

9 YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI Tablo 3. Konjenital hipotiroidili bebeklerde bazı özellikler. 37 -Nonimmün hidrops fetalis yapabilir -Gebelik haftası haftayı aşar. -Doğum ağırlığı 3500 g. üzerindedir -Doğum ağırlğı 2000 g. altında ve 4500 g. üzerinde ise risk 2 kat artar -Baş çevresi 75. persentili geçer -Geniş kranial sütürler ve arka fontanelin 0.5 cm den fazla oluşu (normal bebeklerin % 3 ünde bulunabilir) -Ailede ve annede tiroid hastalığı -Genellikle 1. ve 2. gebelikte -Boyun ön bölgesinde aşırı yağ dokusu birikimi ve yağ tümörü görüntüsü -Saydam kulaklar -Alın saç cizgisi düşük ve buruşuktur -Eller kare, parmaklar kürek şeklinde -Bacaklar daha kısa, üst/alt oranı büyüktür -Hipotiroidili bebeklerin aylık boy uzaması düşüktür ( cm). Normalde ilk ayda uzama cm/ay olup-2 SD bile 3.2 cm dir. -Zor beslenme nedeniyle ağırlık kazanmada yetersizlik. Klinik Bulgu ve Belirtiler: Nihal HATİPOĞLU ve ark. Klinik tablo atireozda ve maternal inhibitör antikor varlığında 3. trimesterde, dishormonogenezde doğumda, ektopi ve hipoplazide postnatal aylarda başlar.yenidoğan döneminde klinik tablo olarak tanı ancak %5 vakada olasıdır. 30 Genellikle ilk 6 hafta gizli ve nonspesifik biçimde letarji, inaktivite, hipotoni, beslenme güçlüğü, peroral siyanoz, burun tıkanıklığı, kaba cilt, hipotermi, kutis marmoratus, prolaktin artışı ile galaktore, kabızlık, distansiyon, göbek fıtığı, uykuya düşkünlük, zayıf kalın sesle ağlama, görülür. 38 Fizyolojik sarılığın uzaması (7 günü geçmesi) en önemli bulgudur. Ayrıca erken indirekt bilirubin artışı veya direkt bilirubin artışı da gözlenebilir. 2,39 Yenidoğanda hipotiroidi yaygın hipertrikozisle birlikte ise diabetik anne çocuğu ve Rubinstein-Taybi sendromu düşünülmelidir. 40,41 Klasik bulgular 6 haftalıktan sonra ortaya çıkar. Burun kökü basık, rölatif dar alın, periorbital ödem, kuru cilt, relatif seyrek saçlar, düşük alın saç çizgisi, kalın dudaklar ve büyük dil ile karakterize tipik yüz görülür. Kabızlık, distansiyon, göbek fıtığı, kalın ses ve büyüme-gelişme geriliği gözlenir (Resim 3) Tanı Çalışmaları A-Endokrin testler: Bebeklerde total ve serbest T3- T4, TSH ve tiroglobulin düzeyi çalışılır. 26,28-30 Ancak rt3 ve T3 ölçümlerinin tanıya katkısı sınırlıdır. TSH ve Tg düzeyleri tiroid agenezi, hipoplazi, ektopi veya dishormonogenezi tahmin ettirebilir. Tg düzeyi agenez, hipoplazi ve Tg sentez defektinde düşük, ektopide biraz yüksek, iyot eksikliği ve dishormonogenezde oldukça yüksek bulunmaktadır. Dishormonogenezde genellikle 600 ng/ml üzerinde bulunmuştur. 42 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim dalında izlenen 265 bebeğin sonuçları Tablo 4 de görülmektedir. Elde edilen tiroid fonksiyon testleri yorumlanırken gebelik haftası, postnatal yaş, bebeğin hastalıkları, kullandığı ilaçlar ve laboratuvar yöntemleri dikkate alınmalıdır. Serbest yağ asitlerinin yükseldiği uzun süreli açlık, heparin kullanımı ve TPN uygulaması FT4 düzeyinin yüksek ölçülmesine yol açar. Dengeli diyaliz metodu ile ölçülen FT4 düzeyleri daha yüksektir. Kortikosteriod, dopamin ve oktreotid kullanımı TSH düzeyini baskılar. TSH düzeyleri duyarlı metod olan IRMA ile ölçülmelidir. İhtiyaç duyulan olgularda TRH testi yapılabilir. 2,42 Bebeklerde 5-7 µ/kg TRH iv verilir 0 ve 30 dk.larda TSH ve PRL (opsiyonel) alınır. TRH ile TSH nın 35 üzerine çıkması Resim 3. Hipotiroidik bebeklerde abdominal distansiyon, göbek fıtığı, makroglossi, basık burun kökü, düşük alın saç çizgisi ve kaba yüz görünümü. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10) 71

10 Nihal HATİPOĞLU ve ark. Tablo 4. Hipotiroidi etiyolojisine göre Tg ve TSH değerleri. Tanılar Tg (ng/ml) TSH (mu/l) Hipoplazi Ektopi Agenez Dishormonogenez Diğer abartılı cevap olarak yorumlanır ve primer hipotiroidiyi destekler. Cevap alınamazsa hipofizer problem vardır. Normal ve/veya uzayan (60, 120.dk) TSH cevabı hipotalamik TRH eksikliğini destekler. Ayrıca 4. saatte yeterli T4 düzeyinin oluşması da TRH eksikliğini gösterebilir. 42 Serum kalsitonin düzeyinin çok düşük olması agenezi gösterirsede rutin test olarak kullanılmaz. B- Kemik matürasyonu: Yenidoğanda kemik maturasyonu diz grafisi ile değerlendirilir. Distal femur ve proksimal tibial epifizler düzgün gelişmiş ve eşitse 40 haftayı gösterir. Proksimal tibial epifiz yeni çıkmışsa gebelik YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI haftasında sadece distal femur epifiz çekirdeği varsa 36 gebelik haftası, küçük distal epifiz varsa gebelik haftasını gösterir. 43 Kemik matürasyonunda gecikme (matür bebeklerde 36 hafta altında) olguların %40-73 inde görülmektedir, prenatal başlangıcı gösterir ve genellikle sebep agenez olup olumsuz prognoz işaretidir, veya kemik yaşının geri olmaması hafif-perinatal bir nedeni gösterebilir. 44,45 Yapılan araştırmalarda kemik yaşı geriliğinin erkek hastalarda iki kat daha fazla olduğu anlaşılmıştır. 46 Kemik matürasyonunun gecikmesi dışında epifizlerin düzgün olmaması (disgenez) da önemlidir. Epifizer disgenez, konjenital enfeksiyonlar, varfarin embriyopatisi ve kondroplazia punktatada da görülür. 43 Diz grafisinde ayrıca epifiz çekirdeklerinin alanıda hesaplanabilir. Toplam alan 0.05 cm 2 altında ise olumsuz bir gösterge olarak kabul edilir (Resim 4). 37 C- Ultrasonografi: 7.5 mhz ultrasonla tiroid volümü, loblar ve ektopik tiroid saptanır. Son yıllarda ektopik tiroid için doppler USG nin daha yararlı olduğu gösterilmiştir. USG ile (Boy X en X.derinlik) X formülü kullanılarak her bir lobun volümü hesaplanır. Normal volüm yaklaşık 5 ml/m 2 civarındadır. 2 A B C D Resim 4. Diz grafisindeki epifiz çekirdeklerinin gelişimine göre kemik yaşı yorumlanması. a) Distal femur ve proksimal tibia çekirdeklerinin eşit olduğu 40 hafta ile uyumlu kemik yaşı, b) Proksimal tibial epifizde epifizial disgenez, c) Küçük distal femur epifizi; hafta ile uyumlu kemik yaşı, d) 31 haftadan geri (EÜTF Pedidatrik Endokrinoloji arşivinden). 72 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10)

11 YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI Tablo 5. Yenidoğan bebeklerde tiroid volümü. Bebek grubu Tiroid Volümü (ml) Araştırıcılar a) Matür bebeklerde b)vücut ağırlığına göre kg kg kg kg kg kg ml 0.79 ml (median) ml ml ml ml ml ml Chanoine ve ark. Kurtoğlu ve ark. Ares ve ark. Yenidoğan normal tiroid volümü Chanoine ve ark ml olarak saptanmıştır. 9 Onuncu persentil değeri 0.44, 90.p. 1.25, 97.p. 1.5 ml olarak belirlenmiştir. Alt değer hipoplazi, üst değer ise guatr kriteri olarak kullanılır. Glioner ve ark , Böhler ve ark ml, Kurtoğlu ve ark ml (median değer) olarak bildirmişlerdir. 10 Ares ve ark. prematürelerdeki normal değerleri saptamışlardır. 47 Ektopik tiroid saptanmasında renkli doppler USG daha yararlıdır (Tablo 5). 48 Nihal HATİPOĞLU ve ark. D- Sintigrafi: Sintigrafi tiroksin tedavisinden önce yapılmalı ve iyot yüklenmesi bulunmamalıdır. 123 iyot veya teknesyum 99 ile yapılır İdeal olan hem bezi hem fonksiyonlarını yansıtan iyot 123 sintigrafisidir. Ancak pahalı ve zor bulunduğu için teknesyum 99 perteknetat kullanılmaktadır. Teknesyum ile görüntü tam elde edilmeyebilir. Çevre dokularda ve tükrük bezlerinde tutulması nedeniyle ektopik tiroid yanılgısına da yol açabilmektedir. Bazı klinisyenler yenidoğanda radyasyon dozu ve tedavinin gecikmesi gibi kaygılarla sintigrafi yapılmasını düşünmezler. İyot 123 ile alınan radyasyon akciğer grafisine göre 3 kat düşüktür. Sintigrafinin başarılı olması için TSH nın 30 mu/l üzerinde olması gerekir. 50 Tiroid bezi agenezi, süpresyon, hipoplaziası, hemiagenez ve ektopi saptanır (Resim 5). Konjenital hipotiroidi tanısında ultrason ve sintigrafinin birlikte yapılması önerilmektedir. 52 Ultrason ile izlenen, sintigrafide izlenmeyen olgularda L-T4 veya iyotla TSH supresyonu, maternal blokan antikorlar, tiroidin kistik dejenerasyonu, hipoplazi ve TSH postreseptör defektleri düşünülmelidir. 31,52,53 Ektopik tiroidin saptanmasında sintigrafi daha önemlidir. Ultrason ise sintigrafi ile gösterile- Resim 5. Tiroid sintigrafisi görüntüleri a) Normal, b) Agenez, c) Ektopi, d)hemihipertrofi (EÜTF Pedidatrik Endokrinoloji arşivinden). Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10) 73

12 Nihal HATİPOĞLU ve ark. YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI dismorfik bulgular, konuşma bozukluğu, mental retardasyon ve büyüme geriliği ile seyreden geniş bir spektrum 22 q11.2 delesyonu ile birlikte bulunmaktadır. 59 Resim 6. Hipotiroidide EKG de tipik kubbe-minare (Ali Ertuğrul bulgusu) görüntüsü. meyen tiroid dokusunu, tiroid volümünü ve morfolojisini değerlendirmede yararlıdır. E-Diğer laboratuvar bulguları: Konjenital hipotiroidili bebeklerde hipoglisemi, hiponatremi, kreatinin yüksekliği, alfa feto protein yüksekliği, EKG de bradikardi, voltaj düşüklüğü, QT uzaması, R dalgasından sonra basık ve uzun T dalgası (Ali Ertuğrul-kubbe-minare bulgusu) saptanabilir (Resim 6) Sözedilen EKG bulguları yenidoğan döneminde fazla belirgin olmayıp tanı ve tedavisi geciken olgularda görülmektedir. 57 F-Moleküler genetik çalışmaları: Hastalarda TSH reseptör, TTF1, TTF2, PAX-8, pendrin, DUOX 1-2 gen mutasyonları çalışılabilir. 27 G- Annenin incelenmesi: Annede guatr iyot eksikliği, iyot yüklenmesi, tiroid disgenezi, Hashimoto ve Graves hastalığı araştırılır. Annede, fetusta ve yenidoğanda TSH reseptör antikorları çalışılabilir. Eğer metod radyoreseptör ise (RRA) antikorun cinsini göstermez. Yüksek olan olgularda klinik tabloya göre uyarıcı veya blokan olduğuna karar verilir. H- Konjenital hipotiroidi ve malformasyonlar: Toplumda %3 civarında olan konjenital malformasyonlar değişik çalışmalara göre ortalama %10 a kadar yükselebilmektedir. 50 Enteresan bir bulgu geçici TSH yüksekliği olan olgularda malformasyonların daha yüksek görülmesidir. 58 Kardiyak malformasyonlar daha sık görülür. Asimetrik ağlama yüzü, timik hipoplazi (Di George), hipoparatiroidi, hipotiroidi, konjenital kalp hastalığı, Tiroid transkripsiyon faktörleri ile birlikte beyin gelişim malformasyonları, akciğer maturasyonunda gecikme ve böbrek malformasyonları görülebilmektedir. 60,61 Konjenital hipotiroidinin 100 kat daha yüksek olduğu Down sendromu da malformasyonların sık görüldüğü bir durumdur (Tablo 6, Şekil 3). 62 Ayrıca bir dizi sendrom veya hastalıklarla birlikte hipotiroidi görülebilir. 40, Ayırıcı Tanı Hipotonik bebekler, infantil botilizm, epdantoin intoksikasyonu, Costello sendromu, mukopolisakkoridozlar, Down sendromu ve diazoksite bağlı kaba yüz, Beckwith-Wiedemann sendromu düşünülmelidir. Ancak Beckwith-Wiedemann ve Down sendromunda birlikte hipotiroidi olabileceği de akılda tutulmalıdır. 1,2 3-Tedavi Tedavide tek seçenek oral sodyum L- tiroksin tabletleridir. Tabletler kırılıp bir miktar süt (soya sütü kullanılmaz) veya su ile verilir. Mamaya eklenmez. Hemen kusarsa doz yeniden verilmelidir. L-tiroksinin likid formları güvenilir değildir, raf ömrü bir haftadır, bir damlası 5 mikrogramdır, başlangıç dozu 10 µ/kg olarak seçilir. Bazı araştırıcılar T3 + T4 kombinasyon tedavisini önerse de sadece T4 ile yeterli T3 düzeyi sağlandığı için pratik değildir. Verilen T4 ün %40 ile 72 si emilir. 13 Aç karnına daha yüksek oranda emildiği için beslenmeden bir saat önce verilmesi önerilir. Serum düzeyi 8-10 saat yüksek kalır, ancak kümülatif etki 14. günde elde edilir. Bu nedenle doz değişimleri 14 günde bir yapılmalıdır. Beyin gelişimi için önemli ve gerekli olan tiroid hormonları dolaşımdan serbest T4 olarak alınır ve T3 e çevrilir. Santral sinir sistemi dolaşımda iki kat artan veya %30-50 azalan FT4 düzeylerine karşılık T3 e çevrilmeyi azaltma veya artırma şeklinde regülasyon mekanimalarını çalıştırır. 66 Tedaviye hayatın ilk 14 gününde ve yüksek dozda başlanması önem taşır (Tablo 7). 67,68 Tablo 6. Tiroid disgenezi ve malformasyonlar. 60,61 Moleküler Defekt Tiroid Fenotipi Birlikte problemler Geçiş şekli PAX 8 TTF-1 (NKX2.1 veya FOXE1) TTF-2 Hipoplazi Ektopi, Normal tiroid Agenez Hipoplazi Normal tiroid Hipoplazi Agenez Renal malformasyonlar Mental retardasyon Ataksi, hipotoni, Koreatetoz, Pulmoner problemler (RDS ve enfeksiyonlar), Pituiter anormaliteler Yarık damak, bifid epiglottit, koanal atrezi, kıvrık saçlar OD, de nevo OD, de nevo OR 74 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10)

13 YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI Tedavinin amacı TT4 ve FT4 düzeylerini aralık değerlerinin üst yarısında tutmak ve TSH ı suprese etmektir. Yapılan araştırmalarda uygun dozda T4 ile total ve serbet T4 düzeylerinin 3. günde normale döndüğü, TSH nın 3.6 günde %50 azaldığı ve 6 hafta içinde baskılandığı anlaşılmıştır. 66 Ancak %30 olguda ideal serbest ve total T4 düzeyi sağlanmasına karşın TSH supresyonu gecikebilir ve mu/l arasında seyreder. 28,30,70 Bu bebeklerde TSH u baskılamak için doz artışına gidilirse klinik ve laboratuvar olarak hipertiroidi gelişebilir. 28 Hastalarda intrauterin başlayan hipotiroidi tablosunun hipotalamo-pituiter supresyon eşiğini değiştirdiği ve hipotalamo-hipofizer direnç olduğu düşünülmektedir. Yetersiz TSH supresyonu birkaç ay veya daha uzun sürede normalleşmektedir, %10 olguda 10 yaşa kadar uzayabilir. 70 Ancak bazı ailelerin ilacı aksattığı ve kontrol gününe yakın ilaç kullanarak benzer şekilde T4 ü normal TSH yüksek çıkabildiği akılda tutulmalıdır. Genel olarak TSH nın 6 altına inmesi yeterli supresyonu (yeterli dozu), 0.8 altına inmesi aşırı supresyonu (aşırı dozu) gösterir. Bazı otorler ise tedavinin ilk 3 yılında TSH aralığının mu/l olmasını önermektedir. 71 Tedavinin ilk yıllarında TT4 düzeyi µg/dl, FT4 düzeyi pg/ml olarak seçilmelidir. 42,50 Bu değerler RIA değerleridir, dengeli dializ metodunda değerler daha yüksek ölçülür. Bazı çalışmalarda yenidoğan döneminde tedavinin ilk 2 haftası için ideal düzeylerin daha yüksek tutulması gösterilmiştir. 72 Bu şekilde yenidoğanın fizyolojik hipertiroksinemik ötiroid tablosu taklit edilmektedir. Tedavinin ilk 14 gününde TT4 düzeyi µg/dl, FT4 düzeyi pg/ml olarak seçilir. 42 Daha sonra ilk yıl için ideal olan düzeylere geçilir. İdeal düzeylere ulaşma ve yeterli TSH supresyonu için değişik çalışmalar yapılmıştır. Bonger-Schokking JJ. ve ark. 27 ağır, 34 hafif konjenital hipotiroidi olgusunda 13 günlükten önce ve sonra, düşük veya yüksek doz (<9.5 veya >9.5 µg/kg/gün) olmak üzere 4 tedavi grubu oluşturarak 1, 2 ve 3. haftada FT4 ve TSH kontrolü yapmışlardır. En iyi FT4 düzeyi ve TSH supresyonun yüksek dozda sağlandığı gözlemiştir. 68 Benzer şekilde Selva KA. ve ark. ağırlıkları 3-4 kg arasında değişen 47 konjenital hipotiroidi olgusunda günlük 37.5, üç gün 62.5 sonra 37.5 ve 50 µg/gün olmak üzere 3 tedavi grubu oluşturmuşlardır. Bebeklerde tiroid fonksiyonları 7. günde, 2, 4, 8 ve 12. haftalarda kontrol edilmiştir. Hedef düzey olan TT4 16 µg/dl ye birinci grupta 7 günde, iki ve üçüncü grupta 3. günde ulaşılmış ve TSH supresyonu 14. günde sağlanmıştı. TT4, FT4 ile TSH lineer regresyon analizi yapıldığında alt sınır TSH düzeyi olan 1.7 mu/l düzeyine, TT µg/dl, FT pg/ml düzeyine denk gelmekte idi. 72 Çalışmayla tedavinin ilk 14 günü için ideal TT µg/dl, FT pg/ml olarak belirlenmiştir. 4- Kontrol ve Doz Değişimleri Nihal HATİPOĞLU ve ark. Bebekler tedaviye alındıktan sonra belirli bir sistematik içinde kontrole çağrılır (Tablo 8-AAP 2006). 50 Kontrollerde TT4, FT4, TSH, Tg (gerekirse) yanında fizik muayene, büyüme-gelişme ve belirli aralıklarla kemik maturasyonu değerlendirilir. Örnek alınacağı gün ilacın içilmemesi söylenir, L-T4 ile 1-4 saat içinde TT4 ve FT4 %20 artar, 9. saatte bazal düzeye döner, serum T3 ve TSH düzeyleri etkilenmez. Doz değişimleri 14 günde bir yapılmalıdır. TT4 ve FT4 değerleri hedef düzeyin çok altında ise 12.5, orta alt düzeylerde ise 6.25 µ/g artırılır, üst değerleri aşıyorsa 12.5, üst 1/3 üst değerde ise 6.25 µg azaltılır. 72 Günlük doz 37.5 ise bir gün 50, bir gün 25, 62.5 ise bir gün 50 bir gün 75 mikrogram verilebilir. İlaç bir gün unutulmuşsa diğer gün iki katı verilebilir. Ülkemizde 100 mikrogram tabletler yanında 25, 50, 150 ve 200 mikrogramlık tabletlerde bulunduğu için eczane hatalarına karşı uyarılmalıdır. Doz değişim kararı verilirken tek gösterge serum düzeyleri alınmamalı, bebeğin kalp atım sayısı (sakin veya uyurken), kazandığı ağırlık, huzursuzluk, uykusuzluk, terleme, fontanel büyüklüğü, baş çevresi ve kemik matürasyonu ile birlikte yorumlanmalıdır. Doz yüksekliğinde kemik yaşı ileri gider, fontanel küçülür, kraniosinostoz gelişebilir. Bu nedenle tedavide iatrojenik hipertiroidizmden de kaçınılmalıdır. Yetersiz doz kararı verilirken ailenin tedaviye uyumu iyi sorgulanmalıdır. İlacı düzenli kullanmayan aileler kontrol günlerine yakın ilacı tekrar başlarlar, bebeklerde TT4, FT4 normalken TSH nın yüksek çıkması tipiktir. Tablo 7. Konjenital hipotiroidi tedavi dozları* (AAP, 1993). 67 Yaş LT4 (µ/kg/gün) Başlangıç ay ay yaş yaş yaş üzeri * AAP önerisine göre tüm bebeklere yüksek doz L-T4 başlanması gerektiği anlamı çıkarılmamalıdır. Kemik maturasyonu geri, TSH oldukça yüksek ve serbest T4 düzeyi 3.1 pg/ml altında olan bebeklerde µg/kg/gün başlanabilir. Serbest T4 düzeyi pg/ml ise 8-10, pg/ml arasında ise 5-8 µg/kg/gün dozu seçilir. 66 Bazı otörler ağır vakalara 10 gün yüksek doz sonra alt doz verilmesini tavsiye eder. 69 Tablo 8. Konjenital hipotiroidi için izlem şeması. 50 Tedaviden 2-4 hafta sonra* 6 aya dek 1-2 ayda bir 6 ay-3 yaş arası 3-4 ayda bir 3 yaş- büyüme tamamlanıncaya kadar 6-12 ayda bir Problemli olgularda daha sık * Yüksek doz tedavide ilk hafta içinde bir-iki kez FT4 kontrolü önerilmektedir. 66,72 Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10) 75

14 Nihal HATİPOĞLU ve ark. YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI Tomurcuklanma Kaudal migrasyon Prekürsör hücrelerin proliferasyonu Fonksiyonel farklılaşma Farklılaşma hücrelerin yayılması ve çoğalması Primitif farenks tabanı Gen ekspresyonu Tiroid TCF follikül Prekürsör TITF TITF PAX TSHR TG,TPO _ + + Mutasyonlarında beklenilen fenotip İnsan hastalıklarında bilinen nedenler Agenez Agenez Ektopi Agenez?? TTF2 Fare modelleri? Ttf2 KO Ttf1, Ttf2, ve Pax8 KOs Guatr Hipoplazi TSHR,PAX8 TG,TPO? Hipoplazi TSHR, PAX8 hyt/hyt, Hox3a KO Şekil 3. Primer konjenital hipotiroidinin moleküler temelini anlamada yeni gelişmeler. 61 *Yazarın izni ile. 76 Levotiroksinle İlaç Etkileşimleri: 2,73 Diyabetli hastalarda insülin ihtiyacı artar, oral antikoagülanların etkisi artar, dijital dozu yetersiz kalabilir, ketaminle birlikte hipertansiyon ve taşikardi bildirilmiştir, trisiklik antidepresanlarla birlikte katekolaminlere duyarlılık ve aritmi görülür, birlikte sempatomimetik ajanlar kullanılırsa (efedrin, fenfluramin) etkileri artar, birlikte teofilin alınıyorsa klirensi artar. Levotiroksin Tedavisinin Komplikasyonları: 2,73 Psödotümör serebri, erken kraniosinostoz, geçici GH yetmezliği, boş sella gelişimi, huzursuzluk, tartı alamama, terleme, osteoporoz, kemiklerde depolanmış kurşunu mobilize ederek kurşun zehirlenmesi yapabilir, hiperkalsemi, geçici TRH baskılanması, sürrenal yetmezliği görülebilecek komplikasyonlardır. 2,73 Subklinik surrenal rezervi olan hastalarda tiroksinle birlikte kortizol yıkımı artacağı için surrenal yetmezliği gelişebilir. Poliglandüler sendrom, Hashimoto tiroiditi ve pituiter yetmezlikte dikkatli olunmalıdır. Pituiter yetmezlik primer hipotiroidizmle birlikte olabilir ve santral hipotiroidi şeklinde görülebilir. Bu nedenle hastalara önce kortizol desteği yapılmalıdır. Tedaviye başlanınca ilk haftalarda halka tarzında saç dökülmesi görülebilir. Bu durumda aileler paniğe kapılarak ilacı kesebilirler. Reçete yazılırken saçların önce dökülebileceği sonra daha gür olarak geri gelebileceği hatırlatılmalıdır (Resim 7). 74 Tiroid Preparatları İle Zehirlenmeler: Preparat farklılığı veya annenin dikkatsizliği ile yüksek doz alınabilir. Levotiroksin kutusu ortalıkta bırakılırsa zehirlenme vakaları meydana gelebilir. T3 alınırsa belirtiler 1-4 saatte, T4 alınırsa 3-16 saatte başlar. Ancak T4 alımlarında ilk 24 saatte belirti çıkmayabilir, T3 e dönüşümün hızlandığı 2-3. güne dek gecikebilir ve 14 gün devam eder. Belirtiler arasında karın ağrısı, kusma, sık dışkılama, çarpıntı, terleme, hipertansiyon, artimiler, midriazis, hiperaktivite, uykusuzluk, ateş ve konvülziyon görülebilir. İlaç içiminden 4-6 saat sonra örnek alınmalı, saat sonra tekrar T3, T4 bakılmalıdır. Çocuklarda 125 mikrogram T3 alınırsa işlem yapılmaz arasında kusturulur, 500 üzerinde ise aktif kömür verilip Resim 7. Levotiroksin tedavisinin ilk haftalarında görülebilen halka tarzı saç dökülmesi ve takiplerde saçların daha gür olarak tekrar gelmesi (EÜTF Pedidatrik Endokrinoloji arşivinden). Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10)

15 YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI bir gün gözlemde tutulur. Levotiroksin 500 mikrogram altında alınmışsa girişim yapılmaz, 500 mikrogram-4 mg arasında aktif kömür verilip izlenir, 4 mg üzerinde aktif kömür verilip 10 gün izlenir, 7.5 mg üzerinde ise yatırılarak izlenmesi gerekir Yetersiz T4 Düzeyi Önce annenin uyumu, tableti ıslatması veya aç karnına vermesi sorgulanmalıdır. T4 ün emilimini bozan kistik fibroz, çölyak hastalığı, laktoz intoleransı, kısa barsak sendromu, siroz, giardiyazis, kolestramin, aliminyum hidroksit, omeprazol, sukralfat, demir sülfat, kalsiyum karbonat, sitatinler, soyalı beslenme, aşırı lifli gıda, süt allerjisi ve asidik meyva suları araştırılır. 2,73 T4 klerensini artıran eptantoin, rifampisin, fenobarbital, karbamazepin ve sertralin sorulur. Bazen büyük hemanjiomlarda tip 3 deiodinaz enzim aktivitesi ile T4-T3 dönüşümü hızlanarak T4 düzeyini düşürebilir. 76 Ayrıca kan alma, saklanma ve laboratuvar hataları dikkate alınmalıdır. 6- Prognoz ve Belirleyen Göstergeler İntrauterin hayattan başlayarak tiroid hormonlarının beyin gelişimine etkisi 2-3 yaşa kadar sürerse de postnatal ilk 6 ayın oldukça önemli bir dönem olduğu bilinmektedir. Konjenital hipotiroidinin IQ puanı üzerine olumsuz etkileri ilk olarak Klein ve ark. tarafından ortaya konulmuştur. 77 Tedaviye doğumla 3 ay arasında başlanırsa 89 (64-107), 3-6 ay arasında 71 (35-96) ve 6 aylıktan sonra başlanırsa 54 (24-80) IQ puanı bulunmuştur ve gecikilen her ay için ortalama 5 puan kaybettiği anlaşılmıştır. Konu ile ilgili değişik çalışmalar yapılmış ve Derken-Lubsen ve ark. tarafından 675 hasta ve 570 kontrol grubu çocukların sonuçları meta-analiz edildiğinde ortalama 6.3 ( ) IQ puan düşüklüğü saptanmıştır. 78 Konjenital hipotiroidili çocuklarda ayrıca motor beceriler, dikkat zamanı gibi etkilenmeler bildirilmiştir. Erken tanı ve tedavi olsa bile erken ve geç gebelik evresinde anne-fetüs hipotiroidisi birlikte ise (ağır iyot eksikliği, maternal-fetal PIT-1 eksikliği, potent anti-tsh reseptör antikoru varlığı) nöroentellektuel gelişim bozukluğu kaçınılmazdır. 50 Prognozu olumsuz etkileyen faktörler arasında; başlangıç TT4 düzeyinde belirgin düşüklük (<3 µg/dl), gecikmiş kemik matürasyonu, epifiz yüzeyinin 0.05 cm 2 den düşük olması, düşük tedavi dozu, tedavinin 14 günden sonra başlatılması, ilk 1 yılda ortalama TT4 düzeyinin 10 µg/dl altında olması, ilk yılda düşük FT4 düzeyi, 6 aydan sonra 4 veya daha fazla TSH yükselme epizodu göstermesi ve ailenin sosyoekonomik düzeyi sayılabilir. Bunlar arasında en önemlisi başlangıç dozu ve tedaviye başlama zamanıdır. Nitekim Bonger- Sckokking ve ark. yüksek dozla ve hayatın ilk 13. gününden önce tedavi başlanan bebeklerde Bayley testi ile mental gelişim indeksi (MDI) ve psikomotor gelişim indeksinin (PDI) daha yüksek olduğunu saptamışlardır. (Tablo 9). 68 Nihal HATİPOĞLU ve ark. Tablo 9. Başlangıç dozu, tedaviye başlama günü ve hipotiroidinin tipi ile ilişkili Bayley testi sonuçları. Tedavi grupları Mental gelişim indeksi Şiddetli KH Hafif KH Psikomotor gelişim indeksi Şiddetli KH Hafif KH Erken/yüksek 124 ± ± ± ± 13 Erken/düşük 103 ± ± 11* 109 ± ± 12* Geç/yüksek 99 ± ± ± ± 7 Geç/düşük 97 ± ± ± ± 14 P değeri AD Toplam 106 ± ± 11* 111 ± ± 12 AD: Anlamlı değil * P < (hafif KH artı şiddetli KH) Selva ve ark. ise 50 µg/gün (ortalama 14.5 µg/kg/gün) dozunda L-T4 verilen hipotiroidi grubunun 37.5 µg/gün verilen gruba göre IQ skorun 11 puan daha yüksek olduğunu göstermişlerdir. 79 Ancak verbal performans ve başarı IQ açısından fark bulunanamıştır. Orta derecede hipotiroidi olgularında ise gruplar arasında fark bulunamamıştır. Tiroid fonksiyonlarının normalleşme süresi 14 günü geçen olgularda bilişsel fonksiyonlar, dikkat ve başarı düzeyi daha düşük bulunmuştur. Sonuç olarak tiroid hormonlarının 2 haftadan daha kısa sürese normalleşmesi 50 µg/gün L-T4 dozunda gerçekleşmiştir. Elde ettikleri bulgulara göre Selva ve ark. tedavinin ilk ayında ideal TT4 düzeyinin µg/dl FT4 düzeyinin pg/ml olması gerektiğini vurgulamışlardır. İlk 1 aydan sonra sık izlem ve doz ayarlamasının yapılması gerekmektedir. Özellikle başlangıç TT4 düzeyi 3 µg/dl altında olan ağır hipotiroidi olgularında µg/kg/gün dozuyla hedef TT4 düzeyine üçüncü günde ulaşılır ve iyi prognoz elde edilir. 7- Kalıcı veya Geçici Hipotiroidi Kararı Verilmesi Başlangıçta sintigrafi ile agenez ve ektopi saptanan vakalar kesin kalıcı kabul edilir. Başlangıç TSH 50 mu/l altında olan ve yenidoğandan sonra TSH artışı saptanmayan vakalar genellikle geçicidir. 50 Tedavi sırasında TSH yükselmeleri yaşanan vakaların kalıcı olması muhtemeldir. Kesin karar vermek için 3 yaşına kadar tedaviye devam edilir. 2-3 yaşında ilaç bir ay kesilir ve tiroid fonksiyon testleri ile birlikte tiroid ultrasonografisi yapılır. Ultrason anormalse hemen sintigrafi yapılır. Ultrasonun normal fakat tiroid fonksiyon testleri hipotiroidiyi destekliyorsa perklorat kovma (ya da deşarj) testi yapılmalıdır. 51 FT4 de düşme, TSH da yükselme ile birlikte klinik oluşursa kalıcı hipotiroidi kararı verilir. Alternatif olarak ilacın dozu %50 azaltılarak 30 gün sonra TSH ölçülmeside önerilmektedir. Bir ay sonra TSH 20 mu/l üzerine çıkarsa kalıcı olduğuna karar verilir ve ilaç bir ay kesilerek FT4-TSH kontrolü yapılır. 50 Ultrason ve tiroid fonksiyon testleri ile normal kabul edilen çocuklar 4 hafta, 4 ay ve 6 ay sonra kontrol Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10) 77

16 Nihal HATİPOĞLU ve ark. YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI Tablo 10. Yenidoğan tiroid fonksiyonları. 30,85 Dönem T3 ng/dl rt3 ng/dl FT3 T4 µg/dl FT4 TSH mu/l TBG mgr/dl Tg ng/ml Kord kanı 50 (14-86) 224 ( ) ,8 (6,6-15) (1-20) 3,0 (0,8-5,2) 24 (2-54) 1-3 gün 420 ( ) 165 (49-281) - 16,5 (11-21,5) (1-20) 3,0 (0,8-5,2) 45 (1-110) 4-7 gün prematür matür 95 (10-178) 186 (36-316) 137 (60-210) 146 (34-258) ,3 (1,0-13,4) 7,3 (1,0-13,4) (1-20) 10,2 (1-20) 2,1 (1,1-3,1) 2,8 (0,6-5) 106 (6-230) 42 (2-106) 1-4 hafta 225 ( ) 90 (26-290) - 12,7 (8,2-17,2) ,3 (0,5-6,5) 2,8 (0,6-5) 55 (9-101) 1-12 ay 175 ( ) 40 (11-129) - 11,1 (5,9-16,3) ,3 (0,5-6,5) 2,6 (1,6-3,6) 26 (5-45) edilmelidir. 51 Çünkü bazı parsiyel dishormonogenez vakaları yavaş klinik seyirle yeniden ortaya çıkabilmektedir. V- Hipertirotiropinemi Yenidoğanda ve onu izleyen aylarda normal T4 düzeyine karşılık, normal düzeylerin üst sınırını geçen TSH değeri gösteren bebeklere sınırda hipotiroidizm, hipertirotropinemi adı verilmektedir. 50,80,81 Geçici olabilir, 15 günden uzun sürerse kalıcı veya persistant hipertirotiropinemi adı verilir. İdiopatik veya sekonder olabilir. 2,80-83 İdiopatik olgular ilk kez Japonya da yayınlanmıştır. 83 Görülme oranı 1/ olup çoğunlukla 6. ayda düzelirler fakat TRH ya abartılı TSH cevabı 3-7 yıl sürebilir. Etiyolojik faktörler arasında perinatal-neonatal iyot eksikliği, iyot yüklenmesi, gestasyonel diabetli anne bebekleri, tirotiropin reseptör gen defektleri, anneden geçen ilaçlar (propiltiurasil, lityum), maternal blokan antikorlar, annenin düşük doz radyoaktif iyot alması, parsiyel TTF-1 eksikliği, Down sendromu, Kabuki make-up sendromu sayılmaktadır. Bu hastalarda tiroid ultrasonografisi yapılmalıdır, çünkü bazı olguların hipoplazik olduğu anlaşılmıştır. Ayrıca TRH testi yapılarak (0, 30 dk) TSH cevabının 35 mu/l üzerine çıkıp çıkmadığı ortaya konulmalıdır. 80 Çoğu klinisyen 14 günlükten sonra 10 mu/l üzerindeki TSH değerlerini anormal kabul etmektedir. 42 Bu bebekler tedaviye alınabilir veya 2 ve 4 hafta sonra kontrol edilerek yine yüksekse tedaviye alınabilir. Buna rağmen ilk ayda 6-10 mu/l arasında TSH değeri gösteren bebeklerin izlemi tartışmalıdır. 50 TSH değeri 2 haftalıktan sonra 10 mu/l üzerinde olan, TSH değeri 6 ile 10 arasında sebat eden olgularda yapılan TRH uyarı testi ile 35 mu/l üzerine çıkan vakalarda düşük doz L-T4 (5 µg/kg) başlanmalıdır. 50,81 İzlemde doz yetersizliği veya fazlalığı kontrol edilmelidir, bazı bebeklerde biyokimyasal hipotiroidi oluşabilmektedir. Tedavi genellikle 3 yaşta kesilir. Ancak bu hastaların ileride iyot yüklenmesine duyarlı oldukları, hipoplazik tiroid bezi gösterdikleri, gebelik ve adolesanda tekrar subklinik hipotiroidi tablosuna girebildikleri akılda tutulmalıdır (Tablo 10). 84,85 VI- Konjenital Hipotiroidi Taraması Konjenital hipotiroidinin erken tanınması için tüm dünyada tarama programları başlatılmıştır. Türkiye de ilk tarama İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi tafarından yapılmış, peşinden Hacettepe Üniversitesi Tıp 78 TSH<20 µu/ml Normal TSH<20 µu/ml Normal Fakültesi proje geliştirmiş, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi ve Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi tarafından bir süre sürdürülmüştür (Şekil 4). Halen Marmara Üniversitesi nde de sürdürülmektedir. Tarama Yöntemleri 50 Kapiller TSH TSH µu/ml İkinci kapiller kan örneği TSH>20 µu/ml Normal Geçici neonatal hipotiroidi TSH>50 µu/ml Serum T4, TSH Konjenital hipotiroidizm Şekil 4. Hacettepe Üniversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi tarafından yürütülen tarama programı. 1-Önce TSH sonra T4: Bu taramada geç TSH yükselmesi (prematürlerde daha sıktır), TBG eksikliği, santral hipotiroidi ve hipotiroksinemi gözden kaçabilir. Geri çağırma oranı %0.05 dir. Bu her bir konjenital hipotiroidi olgusuna karşılık iki bebeğin geri çağrılması anlamına gelmektedir. 2-Önce T4 sonra TSH ölçülmesi: Burada T4 düzeyi 10. persentilin altında olan hastalar çağrılarak TSH ölçülmelidir. Başlangıçta T4 ü normal olan gecikmiş TSH olguları gözden kaçabilir. 3-TSH ve T4 birlikte bakılması: Son yıllarda buna ek olarak TBG bakılması da önerilmektedir. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10)

17 YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI Örnek Alınması Doğumla birlikte dakika içinde aşırı TSH boşalımı oluşarak mu/l düzeyine çıkar ve peşinden T3, T4 pik yapar (Şekil 5). TSH birinci günün sonunda 20 mu/l ye düşer, 7. günde 6-10 mu/l düzeyine iner saatlerde TT µg/dl, FT pg/ml ve TT3 250 ng/dl ye yükselir, 3. günden itibaren azalmaya başlarlar. 87 Prematurelerde TSH piki ve T3, T4 yükselmesi daha düşüktür. Bu nedenle tarama için 48 saatini doldurmuş bebekler ve 4 gün arası bebeklerden filtre kağıdına topuk kanı alınır. Filtre kağıdının tek tarafına alınmalı ve filtre doyurulmalıdır. Örnek ellenmemeli, ıslak yere koyulmamalı, kahve ve sütle kontamine edilmemeli, oda ısısında kurutulmalı ve aşırı sıcaktan korunmalıdır. Ağır hastalarda ve kan verilmiş bebeklerde yalancı negatif sonuçlar alınabilir. Bu nedenle 1500 g altındaki bebeklerde, yoğun bakıma yatırılan, kan verilen, konjenital kalp hastalığı, malformasyonlar bulunan, dopamin, steroid ve iyot yüklenen ve aynı cinsiyetteki ikizlerde ikinci tarama testi (14. günde) yapılması tavsiye edilmektedir. 86 İkinci tarama Nihal HATİPOĞLU ve ark. testinde konjenital hipotiroidi insidansı 1/ bulunmuştur. Ancak bu olguların geçici mi kalıcı mı olduğu tam bilinmemektedir. Şekil 5. Yenidoğan döneminde tiroid hormonları değişimi. Taramanın zamanı: Hastanede normal doğum: Filtre kağıdına 2-4. gün ya da taburcu olurken kan alınması YYBU/preterm evde doğum: Doğumdan 7 gün içinde Annede tiroid ilaç hikayesi/ailede KH öyküsü: Tarama için kord kanı Taramanın Tipi: TSH, peşinden T4 T4, peşinde TSH T4 ve TSH Gözden kaçabilir: TBG eksikliği Başlangıçta normal T4 ile gecikmiş TSH Yüksekliği İdeal tarama yaklaşımı Hipotalamik-pituiter hipotiroidizm Gecikmiş TSH yüksekliği ile hipotiroksinemi Oldukça iyi duyarlılık için: Duyarlı TSH kiti kullan Yaşa uyarlanmış TSH (20-25 mu/l, ilk 24 saatte) İzlem ve sonuçların elde edilmesi SONUÇLARIN YORUMU T4, TSH > 40 mu/l T4, TSH hafifçe (< 40 mu/l) T4, Normal TSH Normal T4, TSH Direngen TSH T4 (< 3 µg/dl), 1.ayda 6-10 Gecikmiş TSH mu/l) Yenidoğan taramasının derhal Geçici/kalıcı CH Derhal serum tekrarlanması; serum T4, ST4 ve TSH Serum T4, ST4 ve Hipotalamik-pituiter T4, ST4 ve 2-12.hf' üst sınır TSH 9.1 mu/l TSH tekrar kontrolü aksın gecikmiş LBW, VLBW TSH kontrol maturasyonu Preterm Normal T4 TH direnci 2.hf. da TSH, Hasta term yenidoğan Normal TSH Düşün: Down sendromu T4 ve ST4 T4, TSH Geçici hipotiroksinemi tekrarı 2 haftada bir TSH GEÇİCİ HİPOTROİDİZM Santral hipotiroidizm 2-4 hf. da TSH T4 ve ST4 kontrolü intrauterin antiroid ilaç maruziyeti TBG eksikliği tekrarı Tedavi başla Maternal TRBAb (test yap) Direngen T4, TSH Heterozigot tiroid oksidaz 2 eksikliği TSH-R de mutasyon Normal Direngen TSH Endemik iyot eksikliği Santral hipotiroidizm İzole T4 TSH (> 10 mu/l) Tedavi başla KH Prenatal/postnatal iyot maruziyeti ile uyumlu klinik (aylık izle) Tedavi verme Tedavi verme Tedavi başla 3 yaşında tedaviyi kesmeyi dene Şekil 6. Konjenital hipotiroidi taramasında izlem şeması. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10) 79

18 Nihal HATİPOĞLU ve ark. Sonuçların Yorumlanması (Şekil 6) 50 T4 düzeyi düşük, TSH 40 mu/l üzerinde ise primer konjenital hipotiroidi kabul edilir. TSH 40 altında ise geri çağrılarak yeniden ölçüm yapılır. Kesin konjenital hipotiroidi tanısı almış bebeklerin %75 inde TT4 6.5 µg/dl altında, %90 ında TSH 50 mu/l üzerinde bulunmuştur. Konjenital hipotiroidi olgularının %10 nunda tarama TSH değerleri 20 ile 40 arasında bulunur. Yine %20 olguda TT arasında TSH 30 mu/l altında bulunmuştur. Olguların %3-5 inde ise TT µg/dl arasında, TSH 9-30 mu/l arasında ve geç TSH yükselmesi gözlenmiştir. 42 Değişik nedenlere bağlı olarak daha erken örnek alınan bebeklerde eşik değer değiştirilmelidir. İlk kez Allen DB. ve ark. birinci gün için 30, ikinci ve üçüncü günler için 25, dördüncü günden itibaren 20 mu/l yi eşik değer olarak önermişler, uyarlama ile gereksiz değerlendirmenin %50 azaldığı görülmüştür. 88 Lott ve ark. ise saatte 34, saatte 28, saatte ise 20 mu/l TSH değerinin sınır değer olarak kabul etmektedir. 89 Filtre kağıdında ölçülen değerler tam kan değerleridir. Eğer serumda ölçülürse iki katı alınmalıdır. A) Normal T4, yüksek TSH: Geçici veya kalıcı subklinik hipotiroidiyi gösterir. TSH reseptör inaktive edici mutasyonları, Down sendromu, gecikmiş hipotalamopituiter eksen matürasyonunda görülür. Tedavisi tartışmalı olup çoğu klinisyen iki haftadan sonra TSH nın 10 un üzerinde olmasını tedavi endikasyonu olarak kabul eder. Bazıları ise 2-4 hafta sonra bakılan TSH düzeyi ile tedaviye karar vermektedir. İlk ayda TSH düzeyinin 6-10 mu/l arasında olması durumunda TRH testi yapılarak tedaviye karar verilebilir. 50 B) Düşük T4, normal TSH değeri : Yenidoğanların %3-5 inde görülür. Hipotalamik inmaturite, hastalıklar, TBG eksikliği (1/5000), santral hipotiroidi (1/ ), primer hipotiroidi-gecikmiş TSH (1/ ) ve dopamin, steroid, oktreotid kullanımında görülür. Bazen zor doğum-anokside GH ve TSH eksikliği görülebilir. KAYNAKLAR 1. Kurtoğlu S. Yenidoğan dönemi tiroid hastalıkları. VI. Ulusal Pediatrik Endokrinoloji Kongresi Eylül 2001 Kayseri. 2. Kurtoğlu S. Yenidoğan döneminde tiroksin tedavisi. X. Ulusal Pediatrik Endokrinoloji Kongresi 8-11 Eylül 2005 Ankara. 3. Ogilvy-Stuart AL. Neonatal thyroid disorders. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2002;87: Saka N, Baş F, Berik P. Yenidoğanın geçici tiroid fonksiyon bozuklukları. Türk Pediatri Arşivi 1998;33: Kurtoğlu S. İyot eksikliği sorununun değerlendirilmesi ve çözüm yolları. Türk Pediatri Arşivi 1997;32: Vermiglio F, Lo Presti VP, Moleti M, et al. Attention deficit and hyperactivity disorders in the offspring of mothers exposed to mild-moderate iodine deficiency: a possible novel iodine deficiency disorder in developed countries. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI 7. Kurtoğlu S. Sağlıklı yenidoğan bebeklerde tiroid volümü ve idrar iyot düzeyleri. Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Yan Dal Uzmanlık Tezi, Denizli Perrotin F, Sembely-Taveau C, Haddad G, Lyonnais C, Lansac J, Body G. Prenatal diagnosis and early in utero management of fetal dyshormonogenetic goiter. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001;94: Chanoine JP, Toppet V, Lagasse R, Spehl M, Delange F. Determination of thyroid volume by ultrasound from the neonatal period to late adolescence. Eur J Pediatr 1991;150: Kurtoglu S, Akcakus M, Kocaoglu C, ve ark. Iodine status remains critical in mother and infant in Central Anatolia (Kayseri) of Turkey. Eur J Nutr 2004;43: Laurberg P, Nohr SB, Pedersen KM, Fuglsang E. Iodine nutrition in breast-fed infants is impaired by maternal smoking. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: Heidemann P, Stubbe P. Serum 3, 5, 3 - triiodothyronine, thyroxine and thyrotropin in hypothyroid infants with congenital goiter and response to iodine. JCEM 1978;47: Rosenstein BJ, Plotnick LP, Blasco PA. Iodide-induced hypothyroidism without a goiter in an infant with cystic fibrosis. J Pediatr 1978;93: Bryant W, Zimmerman D. Iodine-induced hyperthyroidism in a newborn. Pediatrics 1995;95: Asteria C, Rajanayagam O, Collingwood TN, et al. Prenatal diagnosis of thyroid hormone resistance. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: Polak M, Legac I, Vuillard E, Guibourdenche J, Castanet M, Luton D. Congenital hyperthyroidism: the fetus as a patient. Horm Res 2006;65: Polak M. Hyperthyroidism in early infancy: pathogenesis, clinical features and diagnosis with a focus on neonatal hyperthyroidism. Thyroid 1998;8: Ranzini AC, Ananth CV, Smulian JC, Kung M, Limbachia A, Vintzileos AM. Ultrasonography of the fetal thyroid: nomograms based on biparietal diameter and gestational age. J Ultrasound Med 2001;20: Zimmerman D. Fetal and neonatal hyperthyroidism. Thyroid 1999;9: Kopp P, Van Sande J, Parma J, et al. Congenital hyperthyroidism caused by a mutation in the thyrotropin- receptor gene. N Eng J Med 1995;332: Yashimoto M, Nakayama M, Baba T, et al. A case of neonatal McCune-Albright syndrome with Cushing syndrome and hyperthyroidism. Acta Paediatr Scand 1991;80: Maayan-Metzger A, Sack J, Mazkereth R, Vardi A, Kuint J. Somatostatin treatment of congenital chylothorax may induce transient hypothyroidism in newborns. Acta Paediatr 2005;94: Fisher DA. Hypothyroxinemia of prematurity JCEM 1997;82: Brown R, and Reed P. Thyroid gland development and disease in infants and children. Endotext. Org Seibold-Weiger K. Besonderheinten der Schild drusenfunktion bi: Frühgeborenen; in:wollmann HA, Ranke MB, eds. Perinatale Endokrinologie, Mannhein Palatum Verlag Ed JJ, LaFranchi S. Congenital hypothyroidism: etiologies, diagnosis, and management. Thyroid 1999;9: Gruters A, Krude H, Biebermann H. Molecular genetic defects in congenital hypothyroidism. Eur J Endocrinol 2004;151 Suppl 3:U LaFranchi S. Thyroid hormone in hypopituitarism, Graves' disease, congenital hypothyroidism, and maternal thyroid disease during pregnancy. Growth Horm IGF Res 2006;16 Suppl A:S Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10)

19 YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI 29. Van Vliet G: Neonatal hypothyroidism: Treatment and outcome. Thyroid 1999;9: Fisher DA. Hypothyroidism. Pediatr Rev 1994;15: Kurtoglu S, Per H, Hasözler AS, Kula M. Geçici konjenital hipotiroidi: iki olgu sunumu. Türk Pediatri Arşivi 2001;36: Niu DM, Lin CY, Hwang B, Jap TS, Liao CJ, Wu JY. Contribution of genetic factors to neonatal transient hypothyroidism. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005;90:F Weber G, VigoneMC, Rapa A, Chiumello G. Neonatal transient hypothyroidism: aetiological study. Arch Dis Child 1998;79:F70- F Calaciura F, Mendorla G, Distefano M, et al. Childhood IQ measurements in infants with transient congenital hypothyroidism. Clin Endocrinol 1995;43: Higuchi A, Hasegawa Y. Dose adjustments of hydrocortisone and L-thyroxine in hypopituitarism associated with cholestasis. Clin Pediatr Endocrinol 2006;15: Weiss RE, Balzano S, Scherberg NH, Refetoff S. Neonatal detection of generalised resistance to thyroid hormone. JAMA 1990;264: Letarte J, La Franchi S. Clinical features of congenital hypothyroidism. İn: Dussault JH and Walker P, eds. Congenital Hypothyroidism. New York: Marcel Dekker; p Macaron C. Galactorrhea and neonatal hypothyroidism. J Pediatr. 1982;101: Tiker F, Gurakan B, Tarcan A, Kinik S. Congenital hypothyroidism and early severe hyperbilirubinemia. Clin Pediatr 2003;42: Kurtoglu S, Akcakus M, Gunes T, Cetin N, Topaloglu N. Congenital hypothyroidism associated with Rubinstein-Taybi syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab 2003;16: Akcakus M, Koklu E, Kurtoglu S, Koklu S, Keskin M, Buyukkayhan D. Neonatal hypertrichosis in an infant of a diabetic mother with congenital hypothyroidism. J Perinatol 2006;26: Fisher DA. Congenital hypothyroidism. Thyroid Int 2002;3: Kurtoğlu S, Atabek ME. Yenidoğanın endokrin sorunları. Günöz H, Öcal G, Yordam N, Kurtoğlu S, editörler. Pediatrik Endokrinoloji. Ankara: Kalkan Matbaası 2003; Niu DM, Hwang B, Tiu CM, et al. Contributions of bone maturation measurements to the differential diagnosis of neonatal transient hypothyroidism versus dyshormonogenetic congenital hypothyroidism. Acta Paediatr 2004;93: Newland CJ, Swift PGF, Lamont AC. Congenital hypothyroidismcorrelation between radiographic appearances of the knee epiphyses and biochemical data. Postgrad Med J 1999;67: Van Vliet G, Larroque B, Bubuteishvili L, Supernant K, Leger J. Sex-specific impact of congenital hypothyroidism due to thyroid dysgenesis on skeletal maturation in term newborns. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Ares S, Pastor I, Quero J, Morreale de Escobar G. Thyroid gland volume as measured by ultrasonography in preterm infants. Acta Paediatr 1995;84: Ohnishi H, Sato H, Noda H, Inomata H, Sasaki N. Color Doppler ultrasonography: diagnosis of ectopic thyroid gland in patients with congenital hypothyroidism caused by thyroid dysgenesis. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Schoen EJ, Clapp W, To TT, Fireman BH. The key role of newborn thyroid scintigraphy with isotopic iodide (123I) in defining and managing congenital hypothyroidism. Pediatrics 2000;114:e American Academy of Pediatrics American Thyroid Association and Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics 2006;117: Nihal HATİPOĞLU ve ark. 51. Eugster EA, LeMay D, Zerin JM, Pescovitz OH. Definitive diagnosis in children with congenital hypothyroidism. J Pediatr 2004;144: Perry RJ, Maroo S, Maclennan AC, Jones JH, Donaldson MD. Combined ultrasound and isotope scanning is more informative in the diagnosis of congenital hypothyroidism than single scanning.arch Dis Child 2006;91; Connors MH, Styne DM. Transient neonatal athyreosis resulting from thyrotropin-binding inhibitory immunoglobulins. Pediatrics 1986;78: Chelimsky G, Davis ID, Kliegman RM. Neonatal hyponatremia associated with congenital hypothyroidism. Clin Pediatr 1997;36: Ertugrul A. A new electrocardiographic sign in infants and children with hypothyroidism. Turk J Pediatr 1965;7: Kurtoğlu S, Tutuş A, Aydın K, Genç E, Çaksen H. Persistent neonatal hypoglycemia: An unusual finding of congenital hypothyroidism. JPEM 1998;11: Asami T, Suzuki H, Yazaki S, Soto S, Uchiyama M. Effects of thyroid hormone deficiency on electrocardiogram findings of congenitally hypothyroid neonates. Thyroid 2001;11: Oakley GA, Muir T, Ray M,Girdwood RW, Kennedy R, Donaldson MD. Increased incidence of congenital malformations in children with transient thyroid-stimulating hormone elevation on neonatal screening. J Pediatr 1998;132: Weinzmer SA. Endocrine aspects of the 22q11.2 deletion. Gen Med 2001;3: Gruters A, Jenner A, Krude H. Long-term consequences of congenital hypothyroidism in the era of screening programmes. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2002;16: Macchia PE. Recent advances in understanding the molecular basis of primary congenital hypothyroidism. Mol Med Today 2000;6: Harada S, Lchihara N, Fujieda K, Okuna A. Down syndrome with thyroid dysfunction detected by neonatal screening for congenital hypothyroidism. Clin Pediatr Endocrinol 1995;4: Kurtoglu S, Caksen H, Erdogan R, Kısaarslan AF. Collodion baby concomitant with congenital hypothyroidism: a patient report and review of the literature. JPEM 1998;11: Kurtoglu S, Caksen H, Per H, Narin N, Uzum K. Asymmetric crying facies and congenital hypothyroidism: report of two patients. J Pediatr Endocrinol Metab 2001;14: Gunes T, Akcakus M, Cetin N, Kurtoglu S, Kumandas S. Werdnig-Hoffmann disease with congenital hypothyroidism. Ann Trop Paediatr 2003;23: Bakker B, Kempers MJ, De Vijlder JJ, et al. Dynamics of the plasma concentrations of TSH, FT4 and T3 following thyroxine supplementation in congenital hypothyroidism. Clin Endocrinol 2002;57: American Academy of Pediatrics, Section on Endocrinology and Committee on Genetics; American Thyroid Association. Committee on public Health. Newborn screening for congenital hypothyroidism: recommended guidelines. Pediatrics 1993;91: Bongers-Schokking JJ, Koot HM, Wiersma D, Verkerk PH, de Muinck Keizer-Schrama SM. Influence of timing and dose of thyroid hormone replacement on development in infants with congenital hypothyroidism. J Pediatr 2000;136: Ogilvy-Stuart A, Midgley P. Practical Neonal Endocrinology. Cambridge: Cambridge University Press Fisher DA, Schoen EJ, La Franchi S, et al. The hypothalamicpituitary-thyroid negative feedback control axis in children with treated congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10) 81

20 Nihal HATİPOĞLU ve ark. 71. Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B, et al. Guidelines Committee, National Academy of Clinical Biochemistry. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid 2003;13: Selva KA, Mandel SH, Rien L, et al. Initial treatment dose of L- thyroxine in congenital hypothyroidism. J Pediatr 2002;141: Kurtoğlu S., Aydın K. Tiroid hormonu tedavi ilkeleri. Yeni Tıp Dergisi 1998;15: Hatipoglu N, Kurtoglu S, Keskin M, Kendirci M. An occasional side effect in the treatment of congenital hypothyroidism: hair loss. Eur J Pediatr 2006;165: Kurtoğlu S. Zehirlenmeler. Erciyes Üniversitesi Yayınları No:30 Kayseri 1992; Guven A, Aygun C, Ince H, et al. Severe hypothyroidism caused by hepatic hemangioendothelioma in an infant of a diabetic mother. Horm Res 2005;63: Klein AH, Meltzer S, Kenny FM. Improved prognosis in congenital hypothyroidism treated before age three months. J Pediatr 1972;81: Derksen-Lubsen G, Verkerk PH. Neuropsychologic development in early treated congenital hypothyroidism: analysis of literature data. Pediatr Res 1996;39: Selva KA, Harper A, Downs A, Blasco PA, Lafranchi SH. Neurodevelopmental outcomes in congenital hypothyroidism: comparison of initial T4 dose and time to reach target T4 and TSH. J Pediatr 2005;147: Siklar Z, Tezer H, Dallar Y, Tanyer G. Borderline congenital hypothyroidism in the neonatal period. J Pediatr Endocrinol Metab 2002;15: YENİDOĞAN DÖNEMİ TİROİD HASTALIKLARI 81. Demirel F, Bideci A, Camurdan MO, Cinaz P. L-thyroxin treatment in infants with hyperthyrotropinaemia: 4-year experience. Int J Clin Pract 2006;2;(in press) 82. Leung WC, Chan KK, Lao TT. Neonatal hyperthyrotropinemia in gestational diabetes mellitus and perinatal complications. Neuroendocrinology 2004;80: Miki K, Nose O, Miyai K, Yabuuchi H, Harada T. Transient infantile hyperthyrotrophinaemia. Arch Dis Child 1989;64: Tomita Y, Ishiguro H, Shinagawa T, Kubota C, Shinohara O. Persistence of mild hyperthyrotropinemia after discontinuation of three-year course of low-dose L-thyroxine therapy in infants with borderline hypothyroidism. Endocr J 2003;50: Markou KB, Paraskevopoulou P, Karaiskos KS, Makri M, Georgopoulos NA, Iconomou G, Mengreli C, Vagenakis AG. Hyperthyrotropinemia during iodide administration in normal children and in children born with neonatal transient hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Fisher DA. Pediatric Endocrinolology. Quest Diagnostic Nichols Institude Madison LD, LaFranchi S. Screening for congenital hypothyroidism: current controversiers. Curr Opin Endocr Diabet 2005;12: Allen DB, Sieger JE, Litsheim T, Duck SC. Age-adjusted thyrotropin criteria for neonatal screening for hypothyroidism. J Pediatr 1990;117: Lott JA, Sardovia-Iyer M, Speakman KS, Lee KK. Agedependent cutoff values in screening newborns for hypothyroidism. Clin Biochem 2004;37: Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2006, 2(10)