BÜLTENİ. ARIA Rehberinin 10 Yıllık Değerlendirmesi Astımda Fenotip ve Endotiplere Göre Tedavi Yaklaşımı

Transkript

1 ASTIM ISSN - BÜLTENİ 24 Türkiye Solunum Araştırmaları Derneği 24 / Sayı ARIA Rehberinin Yıllık Değerlendirmesi Astımda Fenotip ve Endotiplere Göre Tedavi Yaklaşımı Gebelikte Astım İlaçlarının Reçetelenmesini İnceleyen Bir Toplum Analizi Araştırması Obezite İlişkili Şiddetli Astım Farklı Bir Klinik Fenotipi Tarifler Editör: Zeynep Ferhan Özşeker

2 Derleme ARIA Rehberinin Yıllık Değerlendirmesi Doç. Dr. Z. Ferhan Özşeker Alerjik rinit ve astım sıklıkla bir arada görülen, hasta ve hekim için sıkıntı veren hastalıklardır. Yaklaşık 5 yıl kadar önce alerjik rinit ve astım üzerine olan etkilerini de kapsayan, alerjik rinit tedavi rehber yayınlanmıştır (,2). Dünya Sağlık Örgütü (WHO) 999 da düzenlediği uzman çalıştayından sonra 2 yılında Alerjik Rinit ve Astım Üzerine Etkileri başlıklı raporunu yayınladı (3). Bu rapor rinit şiddet sınıflaması, astım ve rinit birlikteliği, özellikle birinci basamak hekimleri ile hasta arasında işbirliği içinde bir rehber hazırlamak, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerden uzman hekimlerin görüşlerini almak, kanıta dayalı çalışmaların dayanak alındığı ilk rehber olma özelliğini de taşımaktadır (4,5). ARIA rehberi 28 ve 2 da güncellenmiştir. Rinit şiddeti sınıflaması, astım rinit birlikteliği, tamamlayıcı ve alternatif tedaviler, sporla ilgili yayınlar taranarak rapor da güncellenmiştir (6, 7) (Şekil ). Bu rehberin yayınlanmasından sonra kazanımlar ve klinik açıdan hala karşılanmayan ihtiyaçların değerlendirilmesi amacı ile 22 de bu rapor yayınlanmıştır (8). Bu rapora göre 25 den fazla çalışmada ARIA rehberinde kullanılan persistan ve intermittan rinit sınıflaması kullanılmıştır. Daha önce rinit yıl boyu (perennial), mevsimsel ve mesleksel olarak sınıf- Astım Çalışma Grubu Yayınıdır Astım Bülteni, 24() Editör Zeynep Ferhan Özşeker İmtiyaz Sahibi: Mecit Süerdem Sorumlu Yazı İşleri Müdürü: Zeynep Ferhan Özşeker Yayın İdare Merkezi: İstanbul Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Yayın Türü: Ulusal Süreli Yayın Yayına Hazırlayan Tomtom Mah. Camcı Fevzi Sok. No: 32 Beyoğlu, İstanbul Tel: (22) Faks: (22)

3 Alerjik Rinit Sınıflandırması Devam süresine ve şiddetine göre (yeni sınıflama): Aralık Devamlı Derleme belirtiler <4 gün / hafta, veya <4 hafta belirtiler >4 gün / hafta, ve >4 hafta Hafif Normal uyku Normal günlük aktiviteler, spor Normal okul/iş hayatı Sıkıntı verici semptom yok Orta/Ağır bir veya daha çok belirti Anormal uyku Günlük aktivite, spor ve eğlencenin kesintiye uğraması Okul/iş hayatında sorunlar Sıkıntı verici semptomlar Şekil Alerjik rinitin şiddetine göre sınıflandırılması (7). landırılmaktayken, bazı polenlerin yıl boyu devam etmesi, ev tozu akarı maruziyetinin mevsimlerle de değişiklik gösterebilmesi gibi nedenlerle bu sınıflamanın uygun olmadığı görüşüne varılmış ve yeni sınıflama getirilmiştir (6). En önemli değişikliklerden biri bu fenotipik tanımlama olmuştur. Astım ve rinit birlikteliği; iki yüzyıl önce tanımlanmış olmakla birlikte bu birliktelik daha önce tam olarak kanıta dayalı şekilde sunulmamıştır. ARIA 22 güncellemesi sırasında yapılan kaynak taramalarında bu birliktelik artık tam olarak ortaya konulmuştur. Astımı olan hastaların pek çoğunda alerjik ya da nonalerjik rinit varken, rinit olan hastaların yaklaşık %4 ında bu birliktelik söz konusudur. Her iki hastalığın kontrolü birbirini etkilemekte, özellikle rinitin kontrol dışı olması astımı da kontrolsüz hale getirmektedir. Rinit varlığı astım gelişimi için risk faktörüdür. Çocuklarda eğer alerjik rinit varsa astım gelişme riski yüksekken, erişkinlerde astım gelişmesi rinitin alerjik olup olmaması ile ilişkili değildir (8) (Tablo ). Hastalığın şiddeti alerjik rinitin fenotipik özelliklerinden birisidir. Şiddetli kronik üst solunum yolu hastalığı GA 2 LEN (ARIA- Global Allergy and Asthma 3

4 Derleme Hafif Alerjik rinit tanısı Alerjik Rinit Tanı ve Tedavi Algoritması (8) Orta- ağır Orta ağır şiddette riniti olan hastada astım varlığını kontrol et Hafif Orta- ağır Herhangi biri tercih edilebilir Oral H-antihistaminik ya da intranazal H- antihistaminik ve/ veya dekonjestan veya **lökotrien antagonisti (LTA) * Eğer astım varsa alınan total kortikosteroid dozunu değerlendir ** Astım varsa tercih et Herhangi biri tercih edilebilir Oral H-antihistaminik ya da intranazal H-antihistaminik veya intranazal kortikosteroid veya **lökotrien antagonisti (LTA) (veya kromonlar) Eğer persistan rinit varsa 2-4 hafta sonra tekrar değerlendir Semptomlar devam: basamak yükselt İyileşme: ay daha devam et Birini tercih et İntranazal kortikosteroid ve H- antihistaminik veya **LTA 2-4 hafta sonra hastayı değerlendir İyileşme: Basamak düş ve ay daha aynı tedaviye devam Tedavi başarısız: Tanıyı, hasta uyumunu, infeksiyon varlığını ve diğer nedenleri kontrol et. İnranazal kortikosteroid dozunu artır 2. Hapşırık ve kaşıntı varsa H antihistaminik ekle 3. Rinore varsa ipratropium ekle 4. Tıkanıklık varsa oral dekonjestan ya da oral steroid ekle (kısa süreli) Başarısız: Cerrahi tedavi Alerjen ve irritanlardan kaçınma uygun olur Eğer konjonktivit varsa oral H-antihistaminik veya intraoküler H-antihistaminik veya intraoküler kromonlar (veya salin) Spesifik immünoterapi düşün 4

5 Tablo. Hastanızda astım varlığının değerlendirilmesi için size yardımcı olacak sorular (7) Hasta astım olup olmadığını bilmiyorsa 4 basit soru sorularak durum aydınlatılabilir. Hiç hışıltılı solunum atağı geçirdiniz mi veya bu hışıltılı solunum atakları tekrarladı mı? 2. Öksürüklerinizden dolayı sıkıntınız var mı ya da bu öksürükler gece oluyor mu? 3. Egzersiz sonrası öksürük ya da hışıltılı solunum atağınız oluyor mu? 4. Göğsünüzde sıkışma hissediyor musunuz? Bu sorulardan herhangi birine evet cevabı verdiyse hastanız astım olabilir. HASTADA ASTIM DEĞERLENDİRMESİ YAP Hastada astım tanısı varsa astım teşhis ve astım kontrol testi anketlerini kullanabilirsiniz (ARIA web sitesi Derleme European Network- World Allergy Organization uzman grubu tarafından tüm etkin ve doğru tedaviye rağmen semptomların kontrol altına alınamaması şeklinde tanımlanmıştır. Hastaya dayalı bu tanımlama bütün alerjik hastalıklar için de geçerli hale gelmiştir: Alt grup fenotiplemesi hastalığın şiddetini, seyrini, tedaviye yanıtı ve gerekirse hedefe yönelik tedaviyi belirlemede oldukça yararlı olabilir (9-). Bütün bunlar göz önüne alınarak 22 de yayınlanan bu raporda 2 yılında yapılan revizyonun değerlendirmesi, ARIA rehberinin sahada uygulaması, ihtiyaçları ne ölçüde karşıladığı, klinik çalışmalar, alerjik rinitin yönetimi ile ilgili değerlendirmeler yapılmış son olarak da alerjik rinit sınıflamasına göre tedavi akış şeması verilmiştir (8) (Şekil 2). Kaynaklar. International Consensus Report on Diagnosis and Management of Rhinitis. International Rhinitis Management Working Group. Allergy 994;49(suppl): Van-Cauwenberge P, Bachert C, Passalacqua G, Bousquet J, Canonica G, Durham S, et al. Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis. EAACI Position paper. Allergy 2;55: Bousquet J, Lund VJ, Van Cauwenberge P, Bremard-Oury C, Mounedji N, Stevens MT, et al. Implementation of guidelines for seasonal allergic rhinitis: a randomized controlled trial. Allergy 23;58: Shekelle PG, Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J. Clinical guidelines: developing guidelines. BMJ 999;38: Levy ML, Fletcher M, Price DB, Hausen T, Halbert RJ, Yawn BP. International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) Guidelines: diagnosis of respiratory diseases in primary care. Prim Care Respir J 26;5: Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 28 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy 28; 63(suppl): Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2 revision. J Allergy Clin Immunol 2;26: Bousquet J, Schünemann HJ, Samolinski B, Demoly P, Baena-Cagnani CE, Bachert C, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA): achievements in years and future needs. J Allergy Clin Immunol. 22;3(5): Bauchau V, Durham SR. Prevalence and rate of diagnosis of allergic rhinitis in Europe. Eur Respir J 24;24: Bousquet J, Bachert C, Canonica GW, Casale TB, Cruz AA, Lockey RJ, et al. Unmet needs in severe chronic upper airway disease (SCUAD). J Allergy Clin Immunol 29;24: Bousquet J, Anto J, Auffray C, Akdis M, Cambon-Thomsen A, Keil T, et al. MeDALL (Mechanisms of the Development of ALLergy): an integrated approach from phenotypes to systems medicine. Allergy 2;66:

6 Derleme Astımda Fenotip ve Endotiplere Göre Tedavi Yaklaşımı Prof. Dr. Sami Öztürk Astım çeşitli çevresel ve genetik faktörlerin etkileşimi sonucu ortaya çıkan nefes darlığı, öksürük, hışıltılı solunum ve göğüste sıkışma hissi ile seyreden hava yollarının kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Astım, dünyada yaklaşık 3 milyon kişiyi etkilediği düşünülen en sık görülen kronik akciğer hastalığı olup ülkemizde çocuklarda %5-, erişkinlerde ise %5 ten fazla olduğu görülmektedir. Genel olarak güncel sınıflama ile tanısal yaklaşım yapılmakta ancak astım fenotip ve endotip sınıflamasına göre tedavi görüşleri ağırlık kazanmaktadır. Hastalığın fizyopatolojisini giderek daha iyi anlamamıza ve etkin antiastmatik ilaçların geliştirilmesine rağmen, astımın mortalite ve morbiditesi tüm dünyada giderek artmaktadır. Bunun sonucu olarak da fenotipe yönelik tedavi düşüncesi gittikçe güncellik kazanmakta ancak fenotiplerin sınıflandırılmasına yönelik fikir birliğinin olmaması sıkıntılar oluşturmaktadır (,2) Astımda fenotip, genetik ve çevrenin birbirleri ile sıkı ilişkiler kurduğu artık bilinen bir gerçektir. Bu nedenle astımda kişisel risk faktörleri ve çevresel risk faktörlerinin yanı sıra fenotipsel ve endotipsel özellikler ve tedavi yaklaşımları da dikkate alınmalıdır. Astımda fenotip sınıflamasına bakıldığında birçok tiplerinin olduğu gözlenmektedir. Bunları sınıflayacak olursak; Klinik ve Fizyolojik Sınıflama Şiddetine göre astım Atak yatkınlığına göre astım Kronik hava yolu obstrüksiyonuna göre astım Tedaviye direncine göre astım Başlangıç yaşına göre astım 6

7 Aspirine bağlı astım Alerjik astım Mesleksel astım Premenstrüel astım Egzersizle tetiklenen astım Tetikleyicilere Göre Sınıflama Derleme İnflamasyona Göre Sınıflama Eozinofilik astım Nötrofilik astım Her ne kadar sınıflamalar birbirinden bağımsız gibi görünse de birbirleri ile sürekli etkileşim halindedirler. Tek bir sınıflama veya soyutlama hiçbir zaman düşünülemez. Her bir tip kendi içinde farklı farklı anlamlar içerebilmektedir. Astım tedavi rehberleri çoğu zaman tanı ve tedavi için yeterlidir. Ancak rehberlerin yeterli olmadığı karmaşık hasta gruplarına da sık olmasa bile rastlanılmaktadır. Tetikleyiciler ve özellikle tedaviye dirençli olgularda inflamasyonun tipine göre tedavi yaklaşımları tedavi şansını artıran önemli faktörler arasında yer almaktadır. Tetikleyen faktörden kaçınma her zaman için uygulanması gereken bir kuraldır. Tedaviye direnç durumunda direnç gelişimini sağlayan etkene yönelik yaklaşımlar (sigaranın bırakılması, balgamın inflamatuar hücre özelliğine göre tedavi şekli vs.) hastaları biraz daha rahatlatmaktadır. Erken ve geç başlangıçlı astımda ise; erken (çocukluk çağı=2 yaşından önce başlayan) tipte atopi oranının yüksek, tetikleyicilere daha duyarlı, ailede astım öyküsü oranı fazla olması ve daha iyi solunum fonksiyon testi değerleri ile karşılaşılmaktadır. Geç başlayan tipte ise; daha düşük solunum fonksiyon testi değerleri, kronik rinosinüzit, daha sık sigara içme oran yüksekliği ile karşılaşılmaktadır. Bu özelliklere göre yaklaşım tedavi protokolümüzü de etkilemektedir. 7

8 Derleme Astım patogenezinde inflamatuar komponentin keşfi astım tedavisinde ufuklar açmış ve inhale steroidlerin kullanımına zemin hazırlamıştır. Tedavi görmemiş astımlılarda hava yolları mukozasında bol sayıda tespit edilen eozinofil ve lenfositlerin inhale steroid tedavisi ile önemli ölçüde azaldığının gösterilmesi inflamasyonun önemini göstermektedir. Farklı hasta gruplarında farklı inflamatuar hücre tespiti ise fenotipik özelliği düşündürmektedir ancak inflamatuar fenotiplerin zaman içinde değişiklik göstermesi tedavide dikkat edilmesi gereken diğer bir konudur (3-5). Fenotipler astımlı hastaların gözlenen ortak özellikleri doğrultusunda oluşturdukları gruplar iken endotip belirlenmesinde kullanılan parametreler ise epidemiyoloji, akciğer fizyolojisi, genetik, histopatoloji, değişik biomarkır lar, klinik özellikler ve tedaviye cevap olarak yer almaktadır. Günlük yaşamda endotipler ayırt edilirken; anamnez ile hastalığın başlangıç yaşı, alerji ile uyumlu aile ve bireysel atopi öyküsü, klinik belirtiler, eşlik eden hastalıkların varlığı ve ilaç alerjileri ile sistemik semptomların durumu tanı ve tedavi planına yardımcı olur. Fizik muayene ise sistemik olarak yapılmalı, olası endotipsel tüm faktörler göz önüne alınmalıdır. Farklı literatürlerde gerek endotip gerekse fenotipik sınıflamada farklı farklı görüşler yer alabilmektedir. Maalesef astımın patogenezinde hala birçok karanlık nokta bulunmaktadır. Klinik ve immünolojik mekanizmalara dayanan patogenez mekanizmalarını açıklayan kesin sonuçların elde edilmesi ancak rahatlatıcı olacaktır. Astımda tam kontrol hala çok düşük düzeydedir. Tam kontroldeki bu düşüklük tek başına patogenezdeki zorluklardan kaynaklanmamaktadır. Patogenez astımın sadece bir yüzüdür. Tam kontrolde asıl sıkıntı patogenezin yanı sıra hastanın, doktorun, yardımcı sağlık personelinin ve ailenin üzerine düşen görevlerin tam olarak yapılmamasından kaynaklanmaktadır (6-). Astım kompleks ve değişken özelliklere sahip kronik bir hastalıktır. Astım endotipleri arasında tam bir fikir birliğinin bulunmaması tedavi yaklaşımında hekimleri sıkıntıya sokabilmektedir. İdeal olanı gerek fenotiplerin gerekse de endotiplerin klinikte kullanılabilir olmasıdır. Yapılan her çalışmanın patogenezdeki rollerini biraz daha aydınlığa çıkardığını da görmek bizleri sevindirmektedir. Sonuç olarak; astım rehberlerinin güncel kanıtlara dayalı bilimsel verileri hastalığın tanınmasında, tedavisinde önemli ve halen büyük ölçüde de yeterli görülmektedir. Bazen ülkelere göre hafif değişiklikler gösterse bile ortak nokta sıklıkla aynıdır. Astım kontrol programları uygulanırken fenotipik ve endotipik özelliklerin de göz önünde bulundurulması gerekmektedir. Astımda hastaların hangi grup içinde olduğu önemlidir. Bu sınıflama spesifik tedavinin verilmesini sağlayacağı için tam kontrol oranını yükseltecektir. Kaynaklar. Yorgancıoğlu A. Astım patogenezi. Özlü T, Metintaş M, Karadağ M, Kaya A, Editörler. Solunum sistemi ve hastalıkları, Cilt. Birinci Baskı. İstanbul; İstanbul Medikal Yayıncılık; 2, s Lötvall J, Akdis CA, Bacharier LB, Bjermer L, Casale TB, Custovic A, Lemanske RF Jr, Wardlaw AJ, Wenzel SE, Greenberger PA. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2;27(2): Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clin Exp Allergy. 22;42(5): Gonem S, Desai D, Siddiqui S, Brightling CC. Evidence for phenotype-driven treatment in asthmatic patients. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2;(4): Agache I, Akdis C, Jutel M, Virchow JC. Untangling asthma phenotypes and endotypes. Allergy 22;67(7):

9 6. Çelikel S, Karakaya G, Kalyoncu F. Asthma phenotypes in adults. Asthma Allergy Immunology 28;6(3): Campo P, Rodriguez F, Sanchez-Garcia S, Barranco P, Quirce S, Perez-Frances C, Gomez-Torrijos E, Cardenas R, Olaguibel JM, Delgado J. Phenotypes and endotypes of uncontrolled severe asthma: new treatments. J Investig Allergol Clin Immunol. 23;23(2): Lin TY, Poon AH, Hamid Q. Asthma phenotypes and endotypes. Curr Opin Pulm Med. 23 Jan;9(): Bulut İ. Astım fenotip ve endotipleri. Türkiye Klinikleri Arch Lung 22; Siroux V, Garcia-Aymerich J. The investigation of asthma phenotypes. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2;(5): Derleme 9

10 Makale Özeti Gebelikte Astım İlaçlarının Reçetelenmesini İnceleyen Bir Toplum Analizi Araştırması Dr. Özlem Göksel A population analysis of prescriptions for asthma medications during pregnancy. Zetstra-van der Woude PA, Vroegop JS, Bos HJ, de Jong-van den Berg LT. J Allergy Clin Immunol. 23 Mar;3(3):7-7 GİRİŞ VE AMAÇ Kronik hastalıklarda gebelikte ilaçların devamının gerekliliği önemli bir sorundur. Gebelikte astım prevalansının artan oranları ile %3-2 arasında değiştiği tahmin edilmektedir. Zayıf astım kontrolünün preeklampsi, erken doğum, düşük doğum ağırlığı gibi maternal ve neonatal komplikasyonlar ile ilişkili olduğu iyi bilinmektedir (-4). Ancak pek çok astım ilacının gebelikte kullanımları açısından güvenilirlikleri tam belirlenememiştir (5). Hollanda da gebelikte astım ilaçlarının kullanımı ile ilgili resmi yayınlanmış bir kılavuz yoktur (6). The Dutch College of Practioners (NHG) hamile kadınların kısa etkili bronkodilatörler (SABA), budesonid ve beklamatazonu güvenle kullanabileceklerini bildirmektedir. Flutikazon konusunda daha az veri vardır, ancak oda güvenli görünmektedir. Uzun etkili bronkodilatörler (LABA), antikolinerjikler ya da lökotrien reseptör antagonistlerinin (LTRA) güvenilirlikleri konusunda daha az bilgi vardır, ancak ağır atak durumunda hipoksinin sistemik steroid kullanımından çok daha fazla risk yaratmaktadır (7). İki uluslararası önde gelen kılavuz Global Initiative of Asthma (GINA) ve National Asthma Education and Prevention Program (NA- EPP), ilaç kullanması gereken gebelerde gerekli astım ilaçlarının kesilmemesini, yetersiz kontrolün hem anne hem de fetüs için astım ilaçlarından daha büyük risk oluşturduğunu bildirmektedirler. Yine de, dünya çapında pek çok kadın ilaçların risklerinden çekinerek, gebelikleri sırasında astım ilaçlarını kullanmamaktadır (8-2). Bu çalışmada araştırmacılar, astım kontrolünün öneminin daha sıklıkla vurgulanmaya başlandığı 24 yılından sonra reçetelerde değişiklik olup olmadığını görmek için ulusal veritabanını incelemeyi ve 23 e kadar yazılan reçeteler ile arasında yazılan reçeteler arasında astım ilaçlarına dair değişiklikleri takip ederek, üzerinde bu kadar

11 önemle durulan gebelikte astım kontrolü hakkında toplumdaki tutum değişikliklerini saptamayı hedeflemişlerdir. GEREÇ VE YÖNTEM Veritabanı: Hollanda da Population-Based Pharmacy Prescription Inter Action Database in (IADB) gebelik veritabanı bölümü kullanılmıştır. IADB Kuzey Hollanda da 55 eczaneden arasında yaklaşık 5. olguya ait reçeteleri içermektedir. Bu veritabanı yatan hastalara reçetelenen ilaçlar, ayaktan reçetesiz satılan ilaçlar hariç tüm reçetelere ait bilgileri kapsamaktadır. Araştırmacılar bu hastaların bağlı oldukları eczaneler ile sıkı bağlantıları nedeni ile reçetelerin tam tıbbi özgeçmişi yansıttığını özellikle belirtmişlerdir. Bu veritabanından reçete takibi yapılarak her yenidoğan, annesi ile eşleştirilmeye çalışılmıştır. IADB de mevcut tüm yenidoğanların %64.9 u eşleştirilmiştir (4). Gebelik süresi her bir çocuğun doğum tarihinden önceki ortalama 273 gün (3 trimester, 9 gün) olarak kabul edilmiştir. Reçeteler reçete tarihi, ilacın kimyasal sınıfı, kodu, miktarı, doz rejimi ve reçeteleyenin adını içermektedir. Çalışma grubu: Tüm gebeler içerisinden teorik gebe kalma tarihlerinden yıl öncesi ve 6 ay sonrasına kadar en az kez R3 (astım ilaçları) ve H2 (oral kortikosteroid) Anatomical Therapeutic Chemical code ile başlayan ilaçları reçete ettirenler seçilmiştir (3). RO3 kodlu ilaçlar 5 temel grup astım ilacını içermektedir: SABA, LABA, inhale kortikosteroidler (IKS), kombinasyon preparatları ve diğerleri. SABA dışındakilerin tümü kontrol edici astım ilaçları olarak kabul edilmiştir. Gebe, doğum öncesi yılda aynı ilaç ya da aynı ilaç grubunu en az 3 kez reçete ettirmişse bu, ilacın kronik kullanımı olarak adlandırılmış ve gerçek astım esas kabul edilmiştir. Tüm kronik ilaç kullanıcıları içinden gebeliğin ilk trimesterinde kullanılan ilaca aynı şekilde devam edilmiş mi, başka bir ilaçla değiştirilmiş mi ya da ilaç kesilmiş mi sorularına cevap aranmıştır. Reçetelerdeki değişiklikler: Pearson testi (R version 2.. software by using Pearson χ 2 analizi) kullanılarak araştırılmıştır. SONUÇLAR Çalışma kohortu toplam 25,79 gebe kadından gebelik öncesi yıl, gebelik ve gebelik sonrası altı aylık dönemleri içeren iki yılı aşkın süre elde edilen reçete bilgisi içermektedir. Bu gebelerden 272 si (%8.) hamilelik boyunca en az kez astım reçetesi yazdırmıştır. Gebelerin ortalama yaşları 3 dur (5-48) ve 52 kadın (%2.5) 4 yaş üzeri doğum yapmıştır. Tablo çalışma süresince çalışma grubuna reçetelenen R3 kodlu tüm astım ilaçlarını göstermektedir. Çalışma süresince astım ilacı reçetelenen 272 gebeden, 73 üne (%33.9) sadece LABA, 4 ine (%9.4) en az IKS içeren reçete ve 9 (%5.7) gebelikte en az kez astım atağına işaret eden OKS reçete edilmişti. LABA lar 64 (%7.9) gebeye reçete edilirken bunların 22 sine (%3) ek IKS reçete edilmemişti. Gebelik sırasında astım ilacı kullanımının sınıflandırılması Şekil de incelenebilir. Gebelerde astım ilaçlarının reçetelenme oranlarına bakıldığında yılları arasında 23 yılı sonuna kadar reçetelenenden anlamlı fazla astım ilacı reçete edildiği gözlenmiştir arasındaki oranların kendi içindeki durumlara bakıldığında astım ilaçlarının 24 sonrası ilk trimesterde gebelikten hemen önceki 3 aya göre belirgin anlamı düşük reçetelendiği gözlenmiş, 23 yılında ise Makale Özeti

12 Makel Özeti Tablo. Her bir dönemde en az bir kez, en az bir astım ilacı reçete ettiren gebe astımlı sayısı Kısa etkili bronkodilatörler Salbutamol Terbutalin İpratropium Efedrin Salbutamol, oral Terbutalin, oral Salbutamol + ipratropium İnhale kortikosteroidler Beklometazon Budesonid Flutikazon Siklesonid Uzun etkili bronkodilatörler Salmeterol Formoterol Tiotropium Fenoterol Fenoterol + ipratropium Kombine preparatlar Flutikozan + salmeterol Beklometazon/budesonid + formoterol Diğer ilaçlar Kromoglisik asit Montelukast Tefillin Gebelik Öncesi Aylar Gebelik Dönemi Aylar* Gebelik Sonrası Aylar Değerler IADB'deki gebelik verilerine dayanmaktadır. *Gebeliğin -3. aylar ilk trimester, 4-6. aylar ikinci trimester, 7-9. aylar üçüncü trimesteridir. Her bir grupta bir ilaç için birden fazla reçete olabileceğinden, sayılar her zaman doğru toplamayı vermeyebilir

13 272 (%8.) çalışma süresince astım ilacı kullanan gebeler gebelik 58 (%4.5) gebelik süresince astım ilacı kullanan gebeler Makale Özeti 73 (%33.9) sadece kısa etkili bronkodilatör 64 (%7.9) çalışma süresince uzun etkili bronkodilatör 4 (%9.4) çalışma süresince IKS 647 (%3) gebelik öncesi kronik ilaç kullanımı 9 (%5.7) gebelikte OKS 359 (%7) gebelik öncesi kronik kontrol edici ilaç kullanımı 22 (%3) çalışma süresince hiç IKS kullanmayanlar 4 (%62) ilk trimesterde astım ilacı kullanımı 254 (%7) ilk trimesterde astım ilacı kullanımı 5 (%29) ilk trimesterde astım ilacı kullanmayanlar 247 (%38) ilk trimesterde astım ilacı kullanmayanlar 26 (%) gebelikte OKS kullanımı 8 (%7.6) gebelikte OKS kullanımı Şekil Gebelik sırasında astım ilaçlarının kullanımlarının sınıflandırılması ilk trimestere girerken bir düşüş eğriden görülse de bu fark anlamlı bulunmamıştır. Postpartum astım şiddetinin genellikle 3 ay içinde gebelik öncesi döneme dönmesi beklenir (8), bundan dolayı bu dönemde reçetelerde emzirmeden kaynaklanan olası bir gecikme ile beraber bir artış beklenebilir. Araştırmacılar da astım ilaçlarının doğumdan yaklaşık 6 ay sonra normal reçetelenme düzeylerine döndüğünü gözlemlemişlerdir. Çalışma periyodu boyunca 23 yılı boyunca her bir periyodda en az bir reçete yazdıran gebelere ait reçeteler ile yıllarına ait reçete oranlarının karşılaştırılması Şekil 2 de, farklı grup ilaçların 3

14 4.25 Makale Özeti Reçete oranı * p< trim trim 2 trim p<. 23 sonuna dek Gebelik öncesi aylar Trimesterler Gebelik sonrası aylar Şekil 2 Çalışma periyodu boyunca reçete oranlarının karşılaştırılması. reçetelenmelerindeki değişikliklerin karşılaştırılması Şekil 3 te incelenebilir. IKS reçetelemenin yılları arasında genel artışının yanı sıra, gebelik dönemindeki reçetelenme oranlarının da artma eğiliminde olduğu görülmüş ancak anlamlı yükselme izlenmemiştir. Buna karşılık uzun etkili beta agonist ve kombinasyon preparatları gebeliğin ilk trimesterinde ve gebeliğin sonlanmasını takip eden emzirme döneminin ilk 3 ayında kendi bir önceki dönemlerine göre anlamlı daha düşük olarak reçetelenmiştir (Şekil 3). IKS kullanan 23 kişilik grubun içinde flutikazon kullanan 62 gebenin 6 sı (%25.8) beklametazona dönmüş, buna karşılık ilacını budesonide döndüren bir gebeye rastlanmamıştır. Gebe kaldıkları zaman LABA ya da kombine tedavilerini kesen kadınların % unun daha önceden reçeteletmedikleri halde gebelikleri boyunca en az bir kez LABA reçetelettikleri gözlenmiştir, ki bu da kontrolsüz giden astıma işaret etmektedir. Astım tedavisinde uzun etkili bronkodilatörler IKS ler ile kontrol elde edemediğimiz durumlarda tedaviye eklenir. Ancak araştırmacılar gebelikten yıl önce ve 6 ay sonraki çalışma süresince %4.4 gebenin hiç IKS reçete ettirmeden en az reçete LABA reçete ettirdiklerini görmüşler ve bunun doğru bir tedavi stratejisi olmadığına özellikle dikkat çekmişlerdir. TARTIŞMA Bu çalışma yılları arasında gebe kadınlar arasında 24 yılı öncesine göre astım ilaçlarının reçetelenmesinde belirgin artış olduğunu göstermektedir (Şekil 3). Reçetelemedeki artış astımın prevalansındaki artışla ve farkındalık artışı ile ilişkili gibi görünmektedir (,2). LABA ve kombinasyon tedavileri 2 li yıllardan beri IKS lere eklenen tedaviler olarak artan oranda reçetelenme gösteren rölatif olarak yeni ilaçlardır. 4

15 Makale Özeti Şekil 3 A) İlaç gruplarının 23 yılına kadar reçetelenme oranları. B) İlaç gruplarının arasında reçetelenme oranları Tam astım kontrolündeki önemlerinin anlaşılmış olmasına rağmen, pek çok kadın hamile kaldığı zaman kontrol edici ilaçlarının kullanımını bırakmaktadır. 24 ten 29 a gelene kadar gebeliğin ilk trimesterinde reçetelerde belirgin düşüş, özellikle ister tek başına ister IKS li kombinasyonlarda olsun LABA ları içeren reçetelerde belirgin düşüş izlenmiştir. Bu grup relatif olarak yeni ajanları içerir ve 5

16 Makale Özeti gebelik sırasında kullanımlarının güvenliği belirlenmemiştir. NHG gebelikte bu ilaçların kullanılmasına karşı dikkatli olunması yönünde tavsiyelerde bulunurken (7), GINA ve NAEPP astım semptomlarının kontrolünün, ilaçların güvenliği doğrulanmasa bile hem maternal hem de fetüse ait komplikasyonların önlenmesi açısından önemini vurgulamaktadır (4,9). Bir uzun etkili bronkodilatör genellikle orta doz IKS ile yeterli kontrol sağlanamadığında tedaviye eklenir, genellikle daha ağır astım hastalarına reçete edilirler ve bundan dolayı kesilmeleri daha şiddetli semptomlara yol açabilir. Hollanda da ilaç reçeteleme paternlerini inceleyen bir diğer çalışmada pek çok kronik hastalık ilacının gebelikte bu çalışmada gösterildiği gibi daha düşük oranda reçetelendiği tespit edilmiştir (5). Gebeliği hemen takiben ilaç reçetelenme oranları artmış, ancak muhtemelen emzirme periyodu nedeni ile hamilelik öncesi dönem seviyelerine ulaşmamıştır. Norveç ve Finlandiya dan bildirilmiş araştırma sonuçları da gebelik ve emzirme döneminde azalan reçete oranlarına dikkati çekmektedir (6-7). Bu çalışmada gebe kaldıkları zaman LABA ya da kombine tedavilerini kesen kadınların % unun daha önceden reçeteletmedikleri halde gebelikleri boyunca en az bir kez LABA reçete ettirdikleri gözlenmiştir, ki bu da kontrolsüz giden astıma işaret etmektedir. Kontrol edici tedaviyi kesen kadınlar ataklara yatkın hale gelmiştir. Postpartum astım şiddeti genellikle 3 ay içinde gebelik öncesi döneme döner (8) bundan dolayı bu dönemde reçetelerde emzirmeden kaynaklanan olası bir gecikme ile beraber bir artış beklenebilir. Bu araştırmada astım ilaçlarının reçetelenmelerinin doğumdan yaklaşık 6 ay sonra normal düzeylerine döndüğü gözlemlenmiştir (Figür 2). Kılavuzlar daha çok bilimsel araştırma sonucu olması nedeni ile IKS olarak budesonidi önerse de Hollanda da gebe kadınlar için en çok tercih edilen IKS beklametazondur (9). Bu çalışmada da kontrol edici tedavilerin daha çok beklametazona çevrildiği, çok azının budesonide döndüğü gözlenmiştir (Tablo 2). Bu çalışmanın başlıca kısıtlılıkları, reçete tabanlı bir araştırma olması, araştırmacıların hastaların reçete edilen ilaçları kullanıp kullanmadıklarından emin olamamalarıdır. Ayrıca bu veritabanı sadece ayaktan yazılan reçeteleri kapsamaktadır. Hastalar çalışma süresince hastaneye yatmış ve ek astım ilaçları kullanmış olabilirler. Çalışmada gestasyon süresi 273 gün olarak alınmış, gebe kalınan gün ve doğumdan sonraki aylar bu uzunluğa göre hesaplanmış, dolayısı ile trimesterler de biraz kaymış olabilir. Son olarak yapılan reçete değişikliklerini doktorun mu yoksa anne adayının mı yaptığı bu veritabanından anlaşılamamaktadır, hatta ilaç değişikliğini eczacılar bile yapmış olabilir. Özetle, astımlı kadınların yaklaşık %3 u gebe kaldıkları zaman belki de hala ihtiyaçları olduğu halde astım ilaçlarını bırakmaktadırlar. Bu yaklaşım zayıf astım kontrolüne ve ataklara, dolayısı ile hem bebek hem annede ciddi maternal ve neonatal komplikasyonlara yol açabilir. Hekimler gebelikte reçete edebilecekleri astım ilaçları konusunda güncel verileri takip ederek bilgi sahibi olmalı ve bilgilerini hastaları ile paylaşmalıdırlar. 6

17 Kaynaklar. Murphy VE, Gibson GG. Asthma in pregnancy. Clin Chest Med 2;32: Kwon HL, Belanger K, Bracken MB. Asthma prevalence among pregnant and childbearing-aged women in the United States: estimates from national health surveys. Ann Epidemiol 23;3: Schatz M, Leibman C. Inhaled corticosteroid use and outcomes in pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol 25;95: National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report: managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment 24 update. J Allergy Clin Immunol 25;5: Webster WS, Freeman JAD. Presciption drugs and pregnancy. Expert Opin Pharmacother 23;4: Vroegop JS, Aalbers R, van Loon AJ. Treatment of asthma during pregnancy [in Dutch]. Ned Tijdschr Geneeskd 29;53:B Geijer RM, Chavannes NH, Muris JW, Sachs AP, Schermer T. NHG-standaard Astma bij volwassenen. Huisarts Wet 27;: Global Initiative for Asthma. Available at: Accessed May 9, Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention 2. Available at: Accessed May 9, 2.. Chambers K. Asthma education and outcomes for women of childbearing age.case Manager 23;4: Blais L, Beauchesne MF, Rey E, Malo JL, Forget A. Use of inhaled corticosteroids during the first trimester of pregnancy and the risk of congenital malformations among women with asthma. Thorax 27;62: Enriquez R,Wu P, Griffin MR, Gebretsadik T, Shintani A, Mitchel E, et al. Cessation of medication in early pregnancy. Am J Obstet Gynecol 26;95: WHO Collaborating Centre for Drugs Statistics Methodology. ATC/DDD Index 2. Available at: Accessed March, Schirm E, Tobi H, de Jong-van den Berg LTW. Identifying parents in pharmacy data: a tool for the continuous monitoring of drug exposure to unborn children.j Clin Epidemiol 24;57: Bakker MK, Jentink J, Vroom F, van den Berg PB, de Walle HEK. de Jong-van den Berg LTW. Drug prescription patters before, during and after pregnancy for chronic,occasional and pregnancy-related drugs in the Netherlands. BJOG 26;3: Engeland A, Bramness JG. Prescription drug use among fathers and mothers before and during pregnancy. A population-based cohort study of 6 pregnancies in Norway Br J Clin Pharmacol 28;65: Malm H, Martikainen J. Prescription drugs during pregnancy and lactation a Finnish register-based study. Eur J Clin Pharmacol 23;59: Schatz M, Harden K, Forsythe A, Chilingar L, Hoffman C, Sperling W, et al. The course of asthma during pregnancy, post partum, and with successive pregnancies: a prospective analysis. J Allergy Clin Immunol 988;8: College voor zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas 2. Available at: ww.fk.cvz.nl. Accessed June 28, 2. Makale Özeti 7

18 Makale Özeti Obezite İlişkili Şiddetli Astım Farklı Bir Klinik Fenotipi Tarifler Dr. Gülbanu Horzum Ekinci Obesity-Associated Severe Asthma Represents a Distinct Clinical Phenotype. Gibeon D, Batuwita B, Osmond M, et al. Chest 23; 43(2):46-44 Obezite astım gelişiminde majör risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Vücut Kitle İndeksi (VKİ) arttıkça, astım gelişiminin rölatif riski de artmaktadır. Buna ek olarak artan VKİ, azalmış astıma bağlı yaşam kalitesi, sık alevlenmeler ve daha büyük şiddet ve sıklıkta solunum semptomlarıyla ilişkilidir. Obezite ile ilişkili astım ayrı bir klinik fenotipi temsil edebilir. Bu fenotip daha geç başlangıç, kadınlarda sık görülmesi, klasik atopik astımdan daha çok semptomların olması ve nispeten düşük dereceli eozinofilik inflamasyonla karakterizedir. Aşırı kilolu veya obez astımlı hastalarda steroid direncinin varlığını destekleyen kanıt vardır. Bu kanıt, artmış VKİ ile birlikte inhale kortikosteroidlere azalmış yanıt ile ve in vitro bir çalışmada aşırı kilolu ve obez astımlı hastalarda periferik kanda mononükleer hücrelerde glukokortikoidlere azalmış olan yanıtla ilişkili olan klinik çalışma verilerinin post hoc analizlerinden kaynaklanmaktadır. VKİ, vücut ağırlığının boy uzunluğunun karesine bölünmesiyle (kg/m 2 ) hesaplanan basit bir indekstir. VKİ 25 ise aşırı kilolu, VKİ 3 obez olarak sınıflandırılır. VKİ, standardize edildiği için kullanımı kolaydır. Yetişkinlerde her iki cinsiyet ve her yaş için aynı şekilde hesaplanır. Astımın patofizyolojisinde obezitenin kesin rolü ve zor astımla ilişkisi belirsizdir. Bu çalışmanın amacı VKİ ye göre tanımlanmış obezite ve zor astım arasındaki ilişkiyi araştırmaktır. YÖNTEM Şiddetli astımın değerlendirilmesi için standardize edilmiş bir yöntem olmamasına rağmen tüm hastalara tam bir tıbbi öykü ve muayene de dahil olmak üzere solunum fonksiyon testi (SFT), alerji değerlendirmesi (deri prik testi ve/veya radioallegosorbent testleri), kan testleri (serum eozinofil sayısı ve IgE içeren) ve kemik dansitometresi yapıldı. BTS nin zor astım kayıtları kullanılarak VKİ ye göre 3 katego- 8

19 riye ayrılan (normal kilo: ; aşırı kilolu: ; obez: 3) şiddetli astımlı erişkin hastalarda demografik özellikler, tıbbi öykü ve alerji testleri, kullandığı ilaçlar ve hastaneye başvuruları, SFT ve radyoloji özellikleri karşılaştırılarak değerlendirildi. SONUÇLAR Çalışmaya 666 şiddetli astımlı hasta alındı. %65 kadın ve %9 beyaz hastaydı. Ortalama VKİ 29.8 idi. Hastaların %48.3 ü obez, %29.3 ü aşırı kilolu ve %22.4 ü normal kiloluydu. Obez ve şiddetli astımlı hastalarda tam gün çalışma oranı aşırı kilolu ve normal kilolu hastalarla kıyaslandığı zaman daha düşüktü (%34.9, %39.3 ve %44.2). Obez grupta temel eğitim düzeyi aşırı ve normal kilolu grupla kıyaslandığı zaman daha yüksekti (%3., %2.7, %7). İstatistiksel önemi olmamasına rağmen, obez ve zor astımlı hastalarda, aşırı kilolu ve normal kilolu grupla kıyaslandığı zaman sigara içme oranı (%.5, %6.3, %9) ve ex-smoker (%3.3, %3.5, %27.) oranı daha yüksekti. Obez ve şiddetli astımlı hastalarda egzama öyküsü aşırı kilolu ve normal kilolularla kıyaslandığı zaman (%3.9, %23.9, %22) ve gastroözefageal reflü (GÖR) (%53.9, %48., %39.7) öyküsü daha yüksekti. Nazal polipozis (%, %7.4, %8.4) ve önceden geçirilen nazal cerrahi öyküsü yüksek VKİ daha az sıklıktaydı. Artan VKİ düşük aspergillus duyarlılığı ile ilişkiliydi. Serum IgE düzeyleri aşırı kilolu ve obez hastalar normal VKİ grupla kıyaslandığı zaman daha düşüktü. Oral steroid kullanımı obez grupta %48.9, aşırı kilolu ve normal grupta ise sırasıyla %4.4 ve %34.5 idi. Nebülizatör kullanımı, günlük kullanılan kısa etkili β 2 adrenerjik ilaç ve proton pompa inhibitörleri kullanımı artan VKİ ile birlikte artmıştı. Obez grupta prebronkodilatör FVC diğer gruplarla karşılaştırıldığı zaman azalmıştı. Oysa FEV /FVC oranı obez grupta daha yüksekti. Ortalama karbonmonoksit taşıma katsayısı obez grupta, normal gruba göre daha yüksekti. Santral bronşektazi istatistiksel anlamlı olmamasına rağmen obez grupta daha az sıklıktaydı. Periferik kanda ve balgamda eozinofil sayısında ve FENO düzeylerinde gruplar arasında farklılık gözlenmedi. Kemik dansitometre skorları obez grupta daha yüksek saptandı. YORUM Şiddetli astımlı hastaların analiz edildiği bu kohortta sayıca fazla olan kadınlardı ve ortalama VKİ (%29.8) sadece obez gruptaki ortalama VKİ (%34.2) değerlerinin altındaydı. Bu durum zor astımlı hastaların diğer kohortlarıyla karşılaştırıldığında TENOR la (VKİ: 3.4) aynıyken ENFUMOSA (VKİ: 26.5) kohortundan yüksekti. Bu çalışmada halen sigara içimi (%9), İngiltere de tüm şiddetli astımlı hastalardaki orandan (<%25) daha düşüktür. Kohortta %3. oluşturan ex smokerlar, genel popülasyondan (%2) ve büyük bir kohortta tüm şiddetli astımlı hastalardan daha yüksektir (%8). Bu fark hastalarda, hastalık şiddetinin bir etkisini yansıtıyor olabilir. VKİ grupları arasındaki farklılıkları açıklamak zordur. Ama sigaranın bırakılması sonrası hızla kilo alımıyla ilgili kaygıları, eğilimleri ve inançlarıyla ilişkili olabilir. Hastalığın şiddetinin artmasına sekonder olarak gelişen hareketsizlik ve hareketliliğin azalması obez hastalardaki tam gün istihdam edilmelerindeki düşük seviyeyi açıklayabilir. Şiddetli astımda artan VKİ nin daha büyük korti- Makale Özeti 9

20 Makale Özeti kosteroid duyarsızlığıyla ilişkili olduğu görüşü bu kohorttaki bulgularla desteklenmektedir. Kortikosteroid yükü obez grupta büyüktü. Hastaların %48.9 u oral steroid kullanmaktaydı. Ancak oral steroid dozunda gruplar arasında farklılık yoktu. Steroid kullanımına ek olarak günlük kısa etkili bronkodilatör ve nebülizatör kullanımının aşırı kilolu ve obez grupta fazla olması artan VKİ ile astım semptomlarındaki artışı düşündürmektedir. Obez grupta proton pompa inhibitörleri ve GÖR daha sık bildirilmiştir. Ancak obezite ve GÖR arasındaki ilişki henüz açık değildir. Şiddetli astımda GÖR sık görülür ve sistemik steroid kullanımıyla artmaktadır. Obezite hava yollarında yetersiz eozinofilik ve nötrofilik inflamasyonla ilişkilidir. Obezite diafragma ve göğüs duvarında artmış karın içi basıncıyla ilişkilidir. Bu durum düşük tidal volüm, düşük fonksiyonel rezidüel kapasite ve düşük ekspiratuar rezerv volümün başlıca nedenidir. Bu çalışmada birkaç eksiklik vardır. Sonuçlar yorumlanırken düşünülmelidir. VKİ kaba bir nüfus ölçümü yapar ve klinik pratikte ölçülmemesine rağmen, vücut bileşimi, yağ dağılımı ve ırksal farklılıkları dikkate almaz. Artan VKİ bozulmuş ventilatuar fonksiyonlar, uyku bozuklukları, azalmış egzersiz toleransı ve GÖR gibi solunumsal semptomları etkileyebilen eşlik eden hastalıklarla ilişkilidir. Bu durum şiddetli astım tanısında önyargıya neden olabilir. VKİ yağlanmanın bir ölçüsü olarak rahat ve yaygın kullanılmasına rağmen, akciğerde yağlanmanın etkilerini en iyi ölçen yöntem olmayabilir. Merkez vücut yağ dağılımı obezitenin akciğer fonksiyonları üzerindeki etkileriyle daha iyi ilişkili faktör olabilir. Kayıtlar, egzersiz alışkanlıkları veya fiziksel aktivite seviyeleri ile ilgili bilgileri içermediği için şiddetli astımda VKİ nin rolü üzerine bir çıkarım yapmayı da önler. Buna ek olarak bu çalışmada obezite gelişimiyle ilgili zaman bilgisi yoktur. Sonuç olarak, şiddetli astımlı hastalar VKİ ye göre belirli özellikler gösterir ve obezite ile ilişkili şiddetli astım farklı bir klinik fenotipi temsil edebilir. 2

21

22 ASTIM BÜLTENİ