DİŞ HEKİMLİĞİNDE BOTOKS UYGULAMALARI

Transkript

1 T.C EGE ÜNİVERSİTESİ DİŞ HEKİMLİĞİ FAKÜLTESİ PLASTİK,REKONSTRÜKTİF VE ESTETİK CERRAHİ ANABİLİM DALI DİŞ HEKİMLİĞİNDE BOTOKS UYGULAMALARI BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Gün GÜNER Danışman Öğretim Üyesi: Doç. Dr. Yiğit Özer TİFTİKCİOĞLU İZMİR-2014

2

3 GİRİŞ ve AMAÇ Botulinum toksin tıpta ve diş hekimliğinde geniş uygulama alanına sahip bir nörotoksindir. Tüm bilim alanlarında olduğu gibi gelişen teknoloji ve yapılan çalışmaların artmasıyla birliktetıpta ve diş hekimliğinde de dolaylı olarak oldukça hızlı gelişmeler ve buna bağlı yeni tedaviseçenekleri ortaya çıkmaktadır. Botolinum toksin özellikle son yılda kırışıklık tedavisinde yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. Tıpta pek çok kullanım alanı olan botulinum toksini diş hekimliğinde frey sendromu, trigeminal nevraji, benign masseter hipertrofisi, bruksizm, oromandibular ve baş boyun distonileri, ortognatik cerrahi sonrası relapsların önlenmesi, temporomandibular eklem rahatsızlıkları, çene yüz bölgesi ağrıları ve tükrük bezi patolojileri için kullanılmaktadır. Sonuç olarak botolinum toksin diş hekimliğinde pek çok alanda yaygın olarak kullanılmaya başlanmış durumdadır. Kullanılacak durum endikasyon ve kontraendikasyonlarına sadık kalınmalı bunların dışına çıkılmamalıdır. Biz de hazırladığımız bu çalışmada botolinum toksinin tarihçesi, etki mekanizması, yapısı ve diş hekimliğinde kullanıldığı alanları çeşitli literatürlerle ve çalışmalarla örneklemeyi amaçladık. 1

4 GENEL BİLGİLER 1.1 BOTULİNUM TOKSİN NEDİR VE TARİHÇESİ Botulinum toksini medikal alanda nöromuskuler aktiviteyi belirli süreler bloke ederek çeşitli endikasyonlarda tedavi ya da kozmetik amaçlar ile kullanılan ve Clostridium Botolinum adlı anaerob bakteriden elde edilen bir toksindir. Bilinen en potent toksindir. Ondokuzuncu yy`ın sonlarında sistemik bir besin zehirlenmesi olan botulizm nedeni olarak bulunmuştur. Besine dayalı botulizmin klinik semptomlarının doğru ve tam açıklaması ilk kez 1817 ve 1822 yılları arasında yayınlanmıştır. (1) Kerner 1820 yılında sosis zehirlenmesi olarak isimlendirdiği botulinum toksininin teropötik kullanımı ile ilgili fikri ortaya atmıştır yılında ise ikinci bir yayın olarak çalışmalarını ve hipotezini özetlemiştir. Bu çalışmasında 155 botulizm vakasının klinik evaluasyonu, post mortem çalışmalar, hayvan çalışmaları ve kendi üzerinde kahramanca yaptığı deneyler yer almıştır. Sonuçta botulinum toksininin duyu iletimini etkilemezken, periferik motor, sempatik ve parasempatik sinir sistemlerinde sinyal iletimini engelleyerek etki gösterdiğini belirtmiştir. Modern tıptaki bilgilerimize uygun şekilde tüm musküler ve otonomik semptomları tanımlamıştır. (1) Kerner, yazısının son bölümünde toksinin değişik hastalıklarda teropötik olarak kullanımının mümkün olduğundan bahsetmiştir. Toksinin düşük dozlarda kullanıldığında sempatik sinir sisteminin aşırı aktivitesini azaltacağını iddia etmiştir. Ayrıca vücut sıvılarının hipersekresyonunda, ter veya mukus salınımını azaltmada ve 2

5 malign hastalıkların ülserlerinde kullanılabileceğini belirtmiştir. Kerner in bazı görüşleri günümüzde artık gerçek olmuştur ve bu şekilde Kerner, modern Btx terapisinin yaratıcılarının arasındaki yerini almıştır. (1) Müler 1870 yılında botulizm terimini kullanan ilk kişi olmuştur (latincede sosis=botulus) ve sosis zehirlenmesinin etkilerini açıklamıştır. Suçlu bakteri 1895 yılında bulunmuştur. Önceleri besinlerden izole edilen bu anaerobik bakteriye Bacillus botulinus denilirken, daha sonra clostridium botulinum olarak isimlendirilmiştir. Botulinum toksin tip A (Btx A) Hermann Sommer tarafından 1920 li yıllarda purifiye edilmiştir ve bu çalışması ile özellikle 2 inci dünya savaşı sırasında Btx A ve diğer tipler B, C, D, ve E ile ilgili yapılan çalışmalara önder olmuştur. Btx biyolojik silah olarak potansiyel tehdit olmasından dolayı askeri güçlerin de ilgisini çekmiştir. Btx ile çalışan araştırmacılar ve askeriyede kullanılmak üzere toxoid aşı üretilmiştir.(1) Dr. Carl Lamana, 1946 da Btx A yı kristalize etmiş ve nontoksik proteinlere bağlı toksik ünitelerden oluştuğunu göstermiştir. Burgen, Dickens ve Zatman 1949 da botulinum toksin tip A nın nöromusküler bileşkede asetilkolin salınımını bloke ettiğini açıklamışlardır. Dr. Vernon Brook 1950 lerde Btx A nın hiperaktif kasların aktivitesinin azaltılmasında kullanılabileceğini önermiştir(1). Dr. Alan Scott ise ilk klinik uygulamayı 1973 yılında yapmıştır. Hayvan deneylerinde strabismus ve blepharospasm tedavisinde kullanılabileceğini göstermiştir. Strabismuslu bir hastaya 1977 yılında ilk enjeksiyonu yapmış, 1980 yılında da Btx A ile strabismus tedavisinde ilk klinik deneyimlerini 3

6 yayınlamıştır.nystagmus, hemifasial spasm, göz kapağı retraksiyonu, tortikollis ve spastisite tedavisinde de 1982 yılında kullanmıştı(1). Strabismus tedavisinde başarılı uygulamaları takiben birçok nörolojik ve oftalmik hastalıkların tedavisinde, kozmetikte, genel cerrahi, maksillofasial, ortopedi ve göğüs cerrahisinde, dermatolojide, otolaringolojide, ağrı kliniklerinde, pediatride, rehabilitasyon ünitelerinde ve ürolojide de kullanılmaya başlanmıştır. Btx A blepharospasm, hemifasial spasm ve servikal distonilerde first-line tedavi olarak yerini almıştır. Oromandibüler ve ekstremite distonilerinde birçok medikal tedaviye göre üstün bulunmuştur. Yakın tarihte lokalize otonomik bozukluklarda ve kozmetikte de yüksek derecede etkin olduğu kanıtlanmıştır ve migren, gerilim tipi baş ağrıları, bel ağrılarındaki etkisi üzerine çalışmalar sürmektedir(2,3) Kasım ayında FDA tarafından gözde strabismus ve blefarospazmın tedavisi için hiperaktivite gösteren m.orbicularis oculiye bilateral Botulinum Toksinenjeksiyonlarına 12 yaş üzeri hastalar için onay vermiştir. 15 Nisan 2002 de FDA Botulinum Toksin in glabelladaki kırışıkları yumşattığını geçici olarak onaylamıştır. İkibinli yıllara gelindiğinde Botulinum Toksin in dermatoloji ve plastikrekonstrüktiv cerrahide, yüz kırışıklıklarına karşı başarılı kozmetik kullanımı gösterilmiş, uygulamanın hızla yaygınlaşması İtalya başta olmak üzere estetik alanda non-invaziv cerrahi olmayan tedavileri kapsayan medikal estetik adlı yeni bir branşın doğmasına yol açmıştır. Botulinum Toksin in spazmodik tortikollis (servikal distoni)de kullanımı ilk olarak 1986 da gösterilmiştir ve günümüzdeki tedavi seçenekleri arasına girmiş hastaların % 90ında baş pozisyonu bozukluğunda ve ağrıda azalma saptandığı bildirilmiştir (4). 4

7 Boyun kaslarına yapılan enjeksiyonlardan sonra ciddi bozukluğu olanlar haricinde olumlu sonuçlar elde edilmiştir. Hastaların % 5-9unda ise; geçici disfaji saptanmıştır. Ayrıca tik ve tremor gibi bozuklukların tedavisinde de etkili bulunmuştur. Botulinum Toksin çok çeşitli spastik bozukluklarda kullanılmıştır. Serebral paralizili hastaların yürüme paternlerinde düzelme sağladığı, multiple skleroziste uyluk adduktör kaslarının kas kontraksiyonunu azalttığı, üst ekstremite spastisitesinde hareket derecesini artırdığıbildirilmiştir (5). Spasmodik disfoni (larengeal distonilerin) tedavisinde Botulinum Toksin deneysel ve klinik olarak kullanılmış, normal ya da normale yakın ses elde edildiği gösterilmiştir (6, 7). Hemifasial spazmlı hastalarda enjeksiyon öncesi beyin MR tetkiklerinin yapılması gerektiği ayrıca bu hastalarda distonili hastalara oranla toksin etkinliğinin daha fazla olduğu saptanmıştır (8). Botulinum Toksin in migren, astım, obezite gibi bir çok hastalığa etkisi üzerine araştırmalar devam etmektedir. Masseter hipertrofisi ve temporomandibuler eklem (TME) bozuklukların tedavisinde kullanılmıştır (9,10). Son dönemde BTX-A tipi ilaçların sayısında hızlı bir artış olduğu gözlemlenmektedir. Halen piyasada Botox, Vistabel, Dysport, Azzalure, Xeomin, Neuronox ve Prosigne ticari markaları ile satışa sunulmuş olan BTX-A tipi ilaçlar bulunmaktadır. Botulinium Toxin Tip B (BTX-B) kullanıldığı ilaç olarak ticari ismi ABD'de Myobloc, AB de ise Neurobloc olan preparat bulunmaktadır. BTX-B nin servikal distoni tedavisine uygunluğu ise 21 kasım 2000 yılında onaylanmıştır. Halen BTX-A ve BTX-B kas distonileri ve hipertrofiler, bruksizm, hiperfonksiyonel çizgilenmeler, yüzdeki kırışıklıklar, aksiller hiperhidrosis (koltukaltı terlemesi), palmar hiperhidrosis (el ve ayak terlemesi), Frey sendromu (aurikülotemporal sendrom, parotis bezi cerrahisi veya travması sonrasında yanakta görülen terleme) tedavisinde kullanılmaktadır (11). Botulinum Toksin in yüz estetiğinde uygulandığı bölgelerden; glabella, frontal bölge, lateral kantal bölge ve 5

8 mentum bölgesi en sık enjeksiyon uygulanan bölgelerdir (12). 1.2 BOTULİNUM TOKSİN ETKİ MEKANİZMASI Kolinerjik nörotransmisyon 6 safhadan oluşur: sentez, saklanma, salınma, bağlanma, degradasyon, ve asetilkolinin yeniden döngüye katılması. Kolin, önce ekstraselüler sıvıdan kolinerjik nöronun sitoplazmasına taşınır ve asetilkolin CoA ile enzimatik reaksiyona girererek asetilkolini oluşturur. Daha sonra, sinaptik veziküllere taşınarak orada granül şeklinde saklanır. Sinir ucuna bir aksiyon potansiyeli ulaştığında presinaptik membranın kalsiyum kanalları açılır ve hücre içinde kalsiyum konsantrasyonunun artmasına neden olur. Artan kalsiyum seviyesi ile kompleks bir mekanizma sonucunda asetilkolin salınmaya başlar. Asetilkolin sinaptik boşluğa yayıldığında kas lifinin postsinaptik nikotinik reseptörlerine bağlanır. Bu bağlanma ile ikinci bir mesaj sistemi aktive olur ve bunun sonucunda kas kasılır. Bundan sonra asetilkolin hızla asetat ve kolin haline dönüşür. Kolin, molekülü tekrar geri çeken bir transport sistemi ile yeniden döngüye katılabilir. (13) Botulinum toksininin bütün serotipleri periferal sinir sinir sisteminde hareket ederler ki burada nöromuskular birleşimin presinaptik terminalinde asetilkolin salınımını inhibe ederler. Toksinler otonomik kolinerjik ganglionlarda otonomik etkiler ile sinir terminaline de bağlanabilir ancak bunun için çok yüksek dozlar gerekir. Terapötik dozlarda belirgin otonomik yan etkiler görülmez.(14) 6

9 Botulinum Toksinin Etki Mekanizması 1.3 KLİNİK KULLANIMIN PRENSİPLERİ Klinik kullanımda dikkatle seçilmiş kaslara veya bezlere enjektee edilir. Etkisi en fazla olarak enjekte edilen bölgede görülür, fokal güçsüzlük k veya glandüler sekresyonu azaltma etkisi yapar(15). Botulinum Toksin, günler, g bazen haftalar süren yavaş bir seyirle etki gösterir ve 2-4 ay süren klinik olarakk fark edilen kas güçsüzlüğü ve atrofisi yapar. Bu kas güçsüzlüğünün süresi ve derecesi doza bağımlıdır. Tekrarlayan enjeksiyonlarda biyolojikk tolerans gelişebilir(16). Btx nadiren kür için kullanılır, aslındaa semptomatik tedavi içindir ve düzenli aralıklarla tekrarlanan uygulamalar gerektirir(17). 1.4 ETKİNİN ANAA MEKANİZMASI VE YAKIN-UZAK NÖRONLAR ÜZERİNE ETKİSİ Botolinum toksin, periferik kolinerjik nöronlarla innerve olan yapıların kimyasal denervasyonunu sağlar. Asetilkolin salınımını bloke ederek bu sinir terminallerini selektif olarak inaktive eder. Sempatik ve parasempatik ganglion g hücrelerini ganglionik parasempatik ve kolinerjik sempatik nöronları da blokee ederek ve post otonom fonksiyonu engeller. Botolinum toksinn nöronları öldürmez, kolinerjikk iletimin geçici ve geri dönüşümlü blokajını sağlar. Botolinum toksin, doku planlarına ve yakınındaki kas 7

10 lifleri arasına difüzyon ile yayılır. Teoride kas liflerinin en aktif olarak kasıldığı nöromusküler bileşkede etkisi en fazladır. İntramusküler enjeksiyondan sonra ipsilateral spinal ön boynuz hücrelerine hızlı bir retrograd axonal transport gerçekleşir(15). 1.5 BOTULİNUM TOKSİN KULLANIMININ ENDİKASYONLARI BTX-A in kullanım alanlarını temel olarak 4 başlık altında tanımlamak mümkündür.bunlar, fokal kas distonileri, istemsiz hareketler, uygunsuz kontraksiyonlar ve bunlar dışındaki diğer kullanım alanlarıdır. (18) Fokal kas distonileri, -Blefarospazm( Göz kapağı apraksisi ), -Oromandibular, facial, lingual distoniler, -Servikal distoniler(tortikolis), -Larinygeal distoniler(spazmodik distoni) -Mesleki distoniler(kramplar) -İdiopatik ve sekonder distonilerdir. (19) İstemsiz hareketler, -Ses,baş ve ekstremite tremorları, -Hemifasial spazm, -Palatal myoklonus(kronik kas spazmı), 8

11 -Tiklerdir. Uygunsuz kontraksiyonlar, -Strabismus, -Nistagmus, -Bruksizm, -Ağrılı rijidite, -Myoykmia(Adele seğirmesi), -Kekemelik, -Migren, -Kas kontraksiyonuna bağlı baş ağrısı, -Lumbosakral yorgunluk ve sırt krampları, -Pelvirektal spazm(anismus,vaginismus)dır. Diğer kullanım alanları, -Kozmetik olarak kırışıklıkların giderilmesi ve fasiyal asimetrinin sağlanmasında, -Hiperhidroz(aşırı terleme) tedavisinde, -Hipertrofik,hiperaktif çiğneyici kaslar(özellikle masseter hipertrofisi), -İdrar tutamayan bireylerde ve aşırı idrar kesesi aktivitesi olanlarda, -Myofasiyal ağrıda trigger noktalara, -Perioperatif ve postoperatif ağrı kontolü sağlanmasında, 9

12 -Tükürük bezleri ile ilgili malfonksiyonlarda(frey sendromu ve hipersalivasyon), -Mandibulanın öne alındığı ortognatik cerrahi operasyonlarda relapsi önlemek amacıyla kullanılmaktadır. Botulinum toksin A nın dişhekimliğindeki kullanım alanları ise, 1)Çene yüz bölgesi kronik ağrı(trigger point,fibromyalgia,ve postoperatif kronik ağrılar), 2)Baş ağrıları,migren, 3)Tükürük bezi patolojileri. 4)TME rahatsızlıkları ve bruksizm, 5)Benign masseter hipertrofisi, 6)Trigeminal nevraljiler, 7)Kozmetik alanda kullanımı, 8)Frey sendromu, 9)Ortognatik cerrahi sonrası relapsların önlenmesinde, 10)Oromandibular ve baş/boyun distonileri, 10

13 1.5.1 KRONİK AĞRI Kronik ağrı, interdisipliner bir yaklaşımı ve değişik tedavi modalitelerini gerektiren, çözümü zor bir problemdir(20). Kas ağrıları; artiküler ve non-artiküler olmak üzere iki tiptir. Artiküler ağrılar, romatoid artrit ve osteoartrit gibi eklemlerin enflamasyonu ile karakterizedir.non artiku ler ağrılar, yumuşak dokuları etkileyen bozukluklar, trigger noktaları n neden olduğu myofasial ağrılar ve hassas noktalarla karakterize fibromyaljiyi kapsar.(21) Kronik muskuloskeletal ağrının en sık göru lme nedeni miyofasiyal ağrı sendromudur. Birçok otör bu durumda tetik noktaların inaktivasyonunu önermektedir.(22) Enjeksiyonlar fasiyal ağrının tanımlandığı tetik noktalara veya bu bölgenin çevresine 10 mm. aralıklarla yapılır. Temporomandibuler miyofasial ağrıları olan hastalarda etkilenen bölgedeki masseter ve temporal kasa ulaşmak için 5-10 mm derinliğe enjeksiyon yapılırken, diğer hastalarda enjeksiyon derinliği 1-3 mm arasında değişmektedir. Lang, myofasial ağrı sendromunun tedavisinde birçok tedavi yaklaşımının olduğunu, ancak Btx A nın nörolizisinin kasları gevşeterek önemli bir tedavi rejimi konumuna geldiğini bildirmiştir.(21) Porta isimli araştırmacının yaptığı bir çalışmada, %5 lik bupivakainile uygulanan metil prednizalon ve Btx A nın kronik kas spazmları u zerinde etkisi incelenmiştir. Btx A ve steroid tedavisinden 30 gu n sonra yapılan değerlendirmede,her iki grupta da ortalama ağrı skorlarında azalma göru lmu ştu r. İki grup arasında ilk 30 gu n içerisinde bir fark olmadığı bildirilmiş ancak takip eden 60. gu nde Btx A uygulanan grupta ağrının, istatistiksel olarak anlamlı bir farkla azaldığı bildirilmiştir.(23) Kamanlı ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada servikal veya periskapu ler 87 noktaya lidokain enjeksiyonu, kuru iğneleme ve Btx A enjeksiyonu yapılmıştır. Lidokain enjeksiyonunun kuru iğneye göre daha pratik, hızlı ve daha az 11

14 rahatsızlık verici olması ve ayrıca Btx A ya göre daha ekonomik olması nedeniyle tercihedilebileceğini, ancak Btx A nın konvansiyonel tedavilere cevap vermeyen hastalarda iyi bir tedavi seçeneği olabileceğini bildirmişlerdir. 10 yılı aşkın bir su redir Btx A kasla ilgili ağrıların giderilmesinde kullanılmaktadır.(22) Royal adlı araştırmacının yaptığı çalışmada ise myofasial ağrı sendromu ve kas spazmları olan 195 hastaya Btx A uygulanmış, hastaların %67 sinde 3-6 ay boyunca devam eden mu kemmel bir cevap alınmıştır. (24) Schwartz, kronik ağrılı skarların tedavisinde Btx A ve steroid uygulamalarını karşılaştırmış, steroidlerin sistemik yan etkilerinin ve tekrarlayan enjeksiyonların yara kenarlarında meydana getirdiği incelmenin BtxA uygulamalarında gerçekleşmediğini gözleyerek, Btx A nın, steroid uygulamalarına bir alternatif olduğunu bildirmiştir.(25) BAŞ AĞRILARI VE MİGREN 90 lı yıllarda plastik cerrahlar, kozmetik amaçla kullandıkları Btx A nın, migren ve baş ağrısı şikayetlerini de azalttığını belirtmişlerdir. Baş ağrılarında, Uluslararası Baş Ağrısı Derneği nin (İHS) kriterlerine uygun tam bir tanı ve tedavi uygulaması gereklidir.migren başağrısı, aura ve otonomik disfonksiyonla karakterize nörovasku ler bir beyin rahatsızlığıdır. Gu nu mu zde migrenin normal olarak vasku ler kaynaklı olmadığı ancak beyin köku nu kleuslarındaki iyon kanallarının disfonksiyonu sonucu oluştuğu du şu nu lmektedir. Btx A nın migren u zerindeki etki mekanizmasının, sinir liflerinde nosisepsiyonu bloke edebilme özelliğinden kaynaklandığı sanılmaktadır. Glabellar hattan temporal ve masetter kaslara doğru enjeksiyon yapılır. Orbital kenarın 2 mm lik kısmına 12

15 enjeksiyon yapmaktan,toksinin levatör palpebralis su periora etkisinden dolayı kaçınılmalıdır. Btx A, periferal trigeminal vasku ler sistemdeki nöropeptidlerin salınımını inhibe edebilir ve migrenin başlangıç aktivasyonunda feed-back etkisi oluşturabilir. Migren hastalarında oral profilaktikilaçların etki göstermediği yada tolere edilemediği, kontraendike olduğu durumlarda kullanılır. İdiopatik ve gerilim tipi baş ağrılarında yeterli etki gösterdiği bildirilmiş ancak tam bir değerlendirmenin yapılabilmesi için daha geniş hasta grupları u zerinde, kontrollu, kör çalışmalar yapılmasının gerekliliğinden bahsedilmiştir.(26) Volcy-Gomez çalışmalarında, kronik primer baş ağrılarında etkili ve gu venilir bir tedavi olduğunu ancak uygulama şekli, dozu, hasta seçimi ve ağrının alt tipi konularında daha ileri çalışmalar yapılması gerektiği için ilk tercih edilecek yöntem olmaması gerektiğini rapor etmektedir.(27) Padberg ve arkadaşlarının Btx A nın kronik gerilim tipi baş ağrısı u zerindeki etkisini incelemek amacıyla yaptıkları randomize kontrollu klinik çalışmada, etkisini tam olarak kanıtlayamamışlar ancak kronik baş ağrısının nedeninin, artmış kas gerilimiyle ilişkili olabileceğini belirtmişlerdir.(28) Smuts ve arkadaşlarının migren u zerine yaptığı çalışmada, korrugator kasa ve fasiyal sinirin temporal dallarına lokal Btx A uygulaması yapılmış ve ağrıların %50 azaldığını bildirmişlerdir. Ağrıdaki azalmayı corrugator kastaki relaksasyona bağlamışlardır.(29) Gruener ve arkadaşları ise Btx A nın baş ağrıları u stu nde etkili olduğunu ancak bu konuda uygulama dozu ve enjeksiyon yapılacak bölgelerlin lokalizasyonu hakkında çalışmalar yapılması gerektiğini bildirmişlerdir.(30) Evers ve arkadaşları, profilaktik migren tedavisinde etkili olduğunu ancak bu konuda randomize plasebo kontrollu, çift kör çalışmaların çok az olduğunu bildirmişlerdir.(31) 13

16 1.5.3 TÜKÜRÜK BEZİ PATOLOJİLERİ Botulinum Toksin periferik kolinerjik sinirlerin presinaptik terminallerinde asetil kolin salınımını engelleyerek sinir iletiminin önlenmesi mekanizmasıyla tükürük bezi patolojilerinde de kullanılmaktadır. Bu yolla otonom sinir sisteminde de kullanımı yaygınlaşmıştır. Tükrük bezi ile ilgili olarak tükürük fistülleri (Parotis cerrahisi, Larenjektomi, Farenjektomi sonrası), tükürük aspirasyonu, salya akışı, disfaji, İdiopatik hipersalivasyon, sialosel, kronik sialadenit gibi patolojilerde Botulinum Toksin den yararlanılmaktadır (48). Şavk ın botulinum toksin A nın sıçan submandibular bezine olan etkilerini incelediği tez çalışmasında, submandibular beze botulinum uygulaması yapılan sıçanların kontrol grubuna göre bez vaskülarizasyonunda anlamlı bir fark gözlemlenmemiştir. Kontrol grubu ile yapılan histopatolojik karşılaştırmalarda sıçan submandibular bezinde lenfositik infiltrasyonu dışında herhangi bir fark gözlemlenmemiştir. Hipersalivasyon tedavisinde kullanılmakta olan botulinim toksin A nın sıçan submandibular bezinde herhangi belirgin bir histopatolojik değişikliğe yol açmadığı ve hipersalivasyonun tedavisinde cerrahi ya da farmakoterapiye göre daha az komplikasyona neden olduğu sonucuna varılmıştır.(55) TME RAHATSIZLIKLARI VE BRUKSİZM Bruksizm tek bir kası etkileyebileceği gibi, parafonksiyonel kuvvetler eklemde ileri rahatsızlıkların oluşmasına da neden olabilir. Bruksizmin distoninin bir formu olduğu, distonilerde kullanılan botulinum toksinin bruksizmde de başarılı sonuçlar verebileceği du şu nu lmu ştu r.(32) Bu tip hastalarda botulinum toksini ile tedaviye 14

17 başlama kriterleri hastanın önceden uygulanmış u ç farklı medikal tedavi ve okluzal splint tedavisine cevap vermemiş olması, şiddetli ağrı probleminin en az iki yıldır devam ediyor olması ve Btx A nın yaratabileceği yan etkileri kabul ediyor olmasıdır. Btx A şiddetli bruksizm, oromandibuler distoni, miyofasial ağrı, çiğneme kaslarının hipertrofisi ve TME dislokasyonunda uygulanmaktadır. (33-34) Değerlendirme çene hareketlerine, eklem fonksiyonlarına, kas hiperaktivasyonuna ve ağrıya bakılarak yapılır. Enjeksiyonlar en fazla hassasiyet ve ağrının olduğu bölgeye yapılır. Çiğneme kaslarının hiperaktivasyonu ile oluşan kronik fasial ağrı ile ilgili olarak Von Lindern ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, hastaların %91 inde lokal fasial ağrı semptomlarında du zelme olduğunu göstermişlerdir.(35) Freund ve Schwartz yaptıkları çalışmada TME ile ilişkili problemli kaslara uygulama sonucu elde ettikleri analjezik etkiyi genel olarak kas relaksasyonuna bağlamışlardır. Ancak kas kuvveti normale dönmesine rağmen ağrı kesici etkinin devamını, basit musku ler relaksasyon haricinde Btx A nın daha kompleks bir etki mekanizması olduğu şeklinde rapor etmişlerdir.(33) Yine aynı araştırmacıların TME u zerine yaptıkları benzer bir çalışmada 46 hasta u zerinde Btx A, elektromiyogram kullanılarak uygulanmış VAS skalasıyla ağrı, ortalama maksimum kas kontraksiyonu, interinsizal oral açıklık ve palpasyona hassasiyet değerlendirilmiştir. Maksimum kontraksiyon hariç tu m ortalama değerlerde istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar bulunmuştur. Çalışma boyunca maksimum kas kontraksiyonu değerlerinde azalma olduğu göru lmu ş ancak tedavi sonrası dönemde eski haline döndu ğu gösterilmiştir.yaş, cinsiyet, tanı, depresyon indeksi, ve tedaviye başlama zamanı kriterlerinin tedavi sonuçlarını etkilemediği gösterilmiştir. Sonuç olarak botoks uygulanmış TMD hastalarında ağrı, fonksiyon, ağız açıklığı ve palpasyonda hassasiyet şikayetlerinde kayda değer bir du zelme olduğu belirtilmiştir.(36)ahn ve arkadaşları, masseter hipertrofisinde 15

18 çiğneme kuvvetlerini değerlendirdikleri çalışmada; 25 u nitelik botoks enjeksiyonunun çiğneme kuvvetlerini oldukça du şu rdu ğu nu rapor etmişlerdir.(37) Borodic ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, temporomandibulereklem sendromu olan 8, trigeminal nevraljisi olan 11, esansiyel baş ağrısı olan 12, cerrahisonrası kronik ağrılı 13, olmak u zere toplam 44 hastaya Btx A uygulanmıştır. 32 hastada başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Aquilina ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada ise bilateral temporomandibuler dislokasyonu olan bir hasta, intermaksiller fiksasyon ve Botokstip A kullanılarak tedavi edilmiştir. İntermaksiller fiksasyon, botoksun etkisini uygun bir şekilde gösterebilmesi için elastik bantlarla iki haftalık bir su reçte uygulanmıştır. 6 hafta sonra hastanın TME ile ilgili herhangi bir ağrı şikayetinin olmadığı ve hareketlerininnormal olduğu rapor edilmiştir.(38) Ricardo ve arkadaşları, beyin travması geçiren bir hastada TME dislokasyonunun tedavisinde lateral pterigoid kasa Btx A enjeksiyonunun; konuşma, çiğneme ve yaşam kalitesinde du zelme sağladığını belirtmişlerdir. (39) BENİGN MASSETER HİPERTROFİSİ Benign masseter kas hipertrofisi (BMH) masseter kasın bilateral olarak ağrısız şişliği ile karakterizedir. Klinik olarak masseter kasın, her iki tarafta da kemik sertliğinde olduğu, ağrı bulunmadığı ve bireylere kare şeklinde bir yüz görü-nümü kazandırdığı izlenir. Hastaların temel şikayeti zaman zaman psikolojik sorunlara yol açabilen estetik görünümdür. BMH nin klasik tedavisi, kasın ağız içi ve dışı yoldan girilerek belirli bir kısmının rezeke edilmesinden ibarettir. Mandibula angulus bölgesinde aşırı kemik çıkıntıları-nın bulunduğu olgularda, kemikte redüksiyon yapılması da önerilmektedir (40, 42).BMH de medikal tedavi ajanı olarak Moore ve 16

19 Wood (40) ile Smyth (41) tarafından botulinum toksinin kullanımı önerilmiştir. BMH nin cerrahi ile düzeltilmesinde karşılaşılan birçok problemin bu yöntem ile giderilebileceği ve önemli bir alternatif olabileceği öne sürülmektedir. Pary ve Pary (43) benign masseter hipertrofisinin tedavisinde cerrahi yöntemleri anlattıkları olgu sunumlarında botulinum toksin A uygulamasının cerrahiye bağlı meydana gelebilecek komplikasyonların önlenmesi için iyi bir alternatif olacağını belirtmişlerdir. Kim ve ark.(42) bilateral masseter hipertrofisinin botulinum toksin A enjeksiyonu ile tedavisini inceledikleri çalış-malarında 11 hastaya intramuskuler botulinum toksin enjeksiyonu uygulaması gerçekleştirmişlerdir. Enjeksiyon öncesi ve 12 hafta sonrasındaki kassal değişim bilgisayarlı tomografi aracılığı ile incelenmiş ve 11 hastanın 9 unda anlamlı bir farkla karşılaşılmıştır. Kas hacminde ortalama %22 (minimum %8.1-maksimum %35.4) azalma gözlemlenmiştir. Massetere Botulinum Toksin enjeksiyonları öncesinde hastaya çene sıktırılarak kasın ön ve arka sınırları saptanır, bazal mandibulanın yaklaşık 1cm üzerinde yatay bir hatta ön, orta, arka noktalara, orta noktanın da 1cm yukarısındaki noktaya 8mm derinlikte enjeksiyon yapılır (ör: her noktaya 5-10U 1ml dilüe Botox veya 20-40U Dysport) TRİGEMİNAL NEVRALJİ Botoks trigeminal nevraljide medikal tedavinin yanıt vermediği, cerrahi uygulanamayacak hastalarda yada cerrahi tedavinin başarısız olduğu hastalarda uygulanmaktadır. Btx A uygulanan kategoriler arasında en kaydadeğer sonuç trigeminal nevralji hastalarından alınmıştır. Trigger noktalara yapılacak u nite toksin uygulaması yeterlidir. Uygulamayı takiben 2-3 gu n içerisinde ağrı kesici etkisi 17

20 başlar, 2-6 ay devam edebilir.(44) Zuniga ve Tu rk u n yaptığı çalışmalarda Btx uygulamasını takiben 60 gu n boyunca ağrılarının olmadığı (VAS) sonraki dönemde ise ağrılarının azaldığı bildirilmiştir. (44,45) KOZMETİK ALANDA KULLANIMI Botulinum Toksin yüz şekillendirilmesinde ve yüz gençleştirmede giderek artan miktarda kullanılmaktadır. Diş hekimliğinde de gülüş tasarımı olgularında gummy smile ın maskelenmesinde Botulinum Toksin uygulamalarının başarlı sonuçları bildirilmiştir (46-47). Kozmetik amaçlı olarak masseter hacminin azaltılması ile yüz konturlamasında Botulinum Toksin kullanılmaktadır. Bunların dışında perioral bölge ve nasolabial kırışıklıkların giderilmesinde de Botulinum Toksin den yararlanılmaktadır (48,49). Dudaklar çevresindeki kırışıklıkların m.orbicularis oris'in paralizi ile giderilmesi hedeflenir. Uygulama öncesinde fonksiyon yaptırılarak seniliteye bağlı kırışıklıklar ile ayırıcı tanı konur. Nasolabial bölgenin yarısını üç eşit parçaya ayıracak şekilde 2şer noktaya çift taraflı olarak 4mm derrinlikte enjeksiyon yapılır (her noktaya 2.5U). Komissuralar, dudak bordürü (Vermillion hattı) ve filtrum enjeksiyon harici tutulur. Alt dudakta Vermillion hattının 4mm dışında orta hat ve burun kanatlarının izdüşümüne çift taraflı 4mm derinlikte toplam 3 noktaya 2-4U yapılır (48) Normalde insanların % 65 i zigomatik kasların kasılması ile Mona Lisa gülüşüne sahiptirler. Bunun olmadığı vakalarda depresör kasın (m.depressor anguli oris) paralizisi ile komissuraların yukarı kaldırılıp gülümseme etkisinin güçlendirilmesi hedeflenir. Frontalden bakıldığında burun kanatlarının dışına tanjant geçen eğik 18

21 düzlem ile bazal mandibulanın dış yüzüne tanjant eğimli düzlemlerin kesiştiği noktanın 1cm üzerine enjeksiyon yapılır (5U). Noktaların simetrik olması çok önemlidir (48). Alt dudağın dolgun gözükmesi istenilen olgularda dudağı deprese eden kasın (m.depressor labii inferioris) paralizisi hedeflenir. Alt dudak-çene ucu arası mesafe ile orta hat-komissura arası mesafelerin orta noktalarına çift taraflı olarak 4mm derinlikte 90 açı ile 5U enjekte edilir. Alt dudak de, a ve o seslerine yardımcı olduğu için yüksek dozdan kaçınılmalıdır (48). Mental kas hiperaktive olduğunda ise ortaya çıkan portakal kabuğu kırışıklıklarının giderilmesi hedeflenir. Orta hat üzerinde tuberositas mentale ye 8 mm derinlikte 90 açı ile enjeksiyon yapılır (48) FREY SENDROMU Frey sendromu tedavisinde uygulanan cerrahi işlemler sonucunda fasiyal sinirin zedelenmesi, post operatif hemoraji, ödem, hematom, enfeksiyonlar, skar oluşumu gibi dezavantajlar göz önü-ne alındığında Botulinum Toksin uygulaması tercih edilecek bir tedavi seçeneği olarak ortaya çıkmaktadır. Parotis bezinin cerrahisi ve ya travmasından sonra karşılaşılan komplikasyonlardan biri olan ve hedef organ olan parotisi bulamayan parasempatik motor liflerinin bölgedeki yüzeyel ter bezlerini yeniden innerve etmeleriyle yanakta yemek yeme sırasında terleme ile karakterize Frey sendromunda da ter bezlerindeki anti kolinerjik etki mekanizmasına benzer olarak Botulinum Toksin kullanımı önerilmektedir(50,51). Yanakta ve ensede terleyen bölgelere iyotlu çözelti sürülüp kuruması beklenir, toz nişasta serpilerek 3-5dk renklenmesi beklenir. Mavi-siyah renge 19

22 dönüşen terleyen bölgeler makyaj kalemi ile daire içine alınıp boyalı alanı alkolle silinir. Daire içersinde birbirine 1-2cm mesafede 7-25 adet nokta belirlenerek 2-3mm derinlikte enjeksiyon yapılır (toplam doz U). Mimik kasların etkilenmemesi için masseterin anterioruna enjeksiyondan kaçınılmalıdır (48) ORTOGNATİK CERRAHİ SONRASI RELAPSLARIN ÖNLENMESİ Ortognatik cerrahi sonrasında planlanmış ya da elde edilmiş dişsel ya da iskeletsel ilişkilerde her türlü beklenmeyen değişikliğe relaps denmektedir. Relaps, hasta memnuniyetsizliğine ve hekimin başarısında azalmaya neden olmaktadır. Bu nedenle mandibulanın öne alındığı çift çene veya Obwegeser operasyonu gibi ortognatik cerrahi girişimlerde relapsı önlemek için geniohyoid kasın paralizisinde Botulinum Toksin kullanımı önerilmektedir (52,53). Çene altında semfiz bölgesinin arkasında platizma palpe edilip mandibula hissedildikten sonra fovea digastricaya dışardan yer düzlemine 90 açı ile 8mm derinlikte enjekte edilir (48) OROMANDİBULAR VE BAŞ/BOYUN DİSTONİLERİ Distoni, kasların istem dışı oluşan seğirmelerini, spazmlarını ya da hareketlerini içeren bir grup duruma verilen ortak isimdir. Distoni, vücuttaki tüm kasları tutabildiği gibi oromandibular ve baş boyun bölgesi kaslarını da etkileyebilmektedir. Oromandibular distonide trismus, bruksizm, istemsiz çene açılma-kapanmaları, kontrolsüz dil hareketleri görülmektedir. Bu istemsiz hareketler psikososyal sorunlara neden olmakta ayrıca fiziki zarar olarak mandibuler deviasyon, 20

23 subluksasyon, ağız içi yumuşak doku travmaları ve kemik rezorbsiyonuna yol açabilmektedir. Oromandibular distoni ile reflu, çiğneme zorluğu gibi sindirim sistemi rahatsızlıkları da meydana gelebilmektedir. Genetik yatkınlık, yaşlılık, nörodejeneratif hastalıklar, ilaç kullanımları, MSS ve periferal travmalara bağlı meydana gelebilen oromandibular distonilerin tedavisinde farmakolojik ve cerrahi tedavilerin yanı sıra Botulinum Toksin kullanımı da önerilmektedir (48,54) 1.6 BOTULİNUM TOKSİN KULLANIMININ KONTRAENDİKASYONLARI 1) Hamilelik ve emzirme, 2) Enjeksiyon bölgesinde enfeksiyon, 3) Aminoglikozid türevi antibiyotik kullanımı (son bir ay içerisinde), 4) Kasları etkileyen hastalıklar (örn.myastenia gravis), 5) Allerji, 6) Antikoagulan kullanan hastalar, 7) Dismorfofobi, 8) İnflamatuar deri hastalıklarıdır. 1.7 İLAÇ VE HASTALIK ETKİLEŞİMİ Muhtelif ilaçlar nöromuskular birleşimde etkilidir. Bu nedenle BTX in etkisi ile karşılıklı etkileşim gösterirler. BTX in etkisi aminoglikozid antibiotikler ile artabilir.aminokinolinler ise BTX paralizisinin başlamasını antagonize ederler. 21

24 Siklosporinler kas zayıflığı ile karakterize nöromuskular blokaj yaparlar. D- Penisilamin asetilkolin reseptör antikor oluşumunu tetikleyebilir ve Myastenia Gravis semptomları geliştirebilir. Ancak hem semptomlar hem de antikorlar ilacın bırakılmasının ardından birkaç ay içinde yok olurlar.(56) Bazı ilaçlar da nöromuskuler uç-plakta motor sinir ucu ile postsinaptik nikotinik reseptörler arasında kolinerjik iletimi bloke ederler. Ya kompetetif antagonist blokör olarak (tubokürarin, pankuronyum, ve gallamin), ya da agonist blokör (süksinilkolin) olarak etki ederler. Antagonist blokörler, reseptör bağlanma bölgelerinde asetilkolin ile rekabet ederler. Asetilkolin reseptörlerini bloke ederek kasın depolarizasyonunu önlerler. Agonist blokörler ise asetilkolinin depolarizasyon etkisine benzerler. Ancak süksinilkolinin yarattığı kas repolarizasyonu asetilkolinden çok daha yavaştır bu nedenle kasta kasılma gecikmesine neden olur.(57) Lambert-Eaton sendromu ve Myastenia Gravis gibi nöromuskuler iletişim bozuklukları olan hastalarda BTX kullanılması kontrendikedir.(58) 1.8 KLİNİK YANITIN BELİRLİYİCİLERİ BTX-A nın kullanımının bir klinik standart yoktur. Klinik yanıtı etkileyen faktörler arasında ticari preparatın formülü, uygulanan bölgenin anatomisi, doz-yanıt ilişkisi, ilacın saklanma şekli ve ilaca karşı gelişebilecek bağışıklık sayılabilir.99 BTX- A iki ticari preparatı olarak kullanılmaktadır: Botox (Allergan, Inc, Irvine, Calif) ve Dysport (Speywood Pharmaceuticals, Maidenhead, England). Botox uniti Dysport unitinden 3-5 kez daha güçlüdür.100 Her iki preparatın kimyasal özellikleri, biyolojik aktiviteleri ve aktivite süreleri farklıdır. Bu nedenle tek doz karşılaştırma oranlarının verilmesi sakıncalıdır.(61) 22

25 Denervasyon alanı doz ve hacimle belirlenir. Spesifik olarak 10 MU/0.1 ml tek doz enjeksiyonu 4.5 cm toksin yayılmasına neden olmaktadır.(60) Shaari ve Sanders(62) paralizi alanı için dozun daha güçlü bir belirleyici olduğunu ve BTX motor uç plağa çok yakın enjekte edildiğinde etkisinin en fazla olduğunu göstermiştir. Maksimal doz yanıtı ve minimal yan etki elde etmek için klinisyen en etkin dozu en küçük hacimde kullanmalıdır. Bir enjeksiyon alanında küçük hacim ve yüksek doz; büyük hacim ve küçük doza göre daha üstündür. Küçük hacim ve yüksek dozda toksin lokalize olmakta ve kas paralizisi gelişmektedir. Büyük hacim ve küçük doz ise kası zayıflatmakta ve genel gevşeme hali yaratmaktadır ki bu da toksinin komşu kaslara yayılma riskini taşımaktadır. BTX- in etkisi ayrıca lokalizasyona, konsantrasyona ve enjekte edilen solusyonun hacmine bağlıdır. Tedavi edimekte olan kasın boyutu ile orantılı olarak hacim ve konsantrasyon da artmaktadır.(60) Optimum etkinlik ve minimum ters etki için uygulama tekniklerinin, her farklı uygulama için dozun, toksinin muhafaza koşullarının, enjeksiyon manüplasyonunun dikkatle standardize edilmesi gerekir. BTX in immunolojik özellikleri antikor yapımını stimule edebilir, bu da daha sonraki tedavileri etkisiz kılma potansiyelini taşır. Antikor oluşumunu başlatacak minimum doz bilinmemektedir. Bağışıklığın gelişmesi nörotoksinin formülüne ve serotipine, kümülatif doza, ve uygulama sıklığına bağlıdır.(63) 1.9 YAN ETKİLER VE ÖNLEMLER Btx içeren şişeler düşük dozlarda toksin içerdiğinden sağlık personelinin botulinum toksoidi ile aşılanması gerekmez. Toksin enfeksiyoz, yanıcı veya uçucu değildir. Teoride aerosoller tehlikeli yayılıma neden olurlarken pratikte ise problem 23

26 yaratmamıştır. Üretici firmaların önerisi; eğer işlem sırasında etrafa saçılan toksin olursa % 0.5 sodium hipoklorit ile inaktive edilebilir(64). Btx A için mu besin zehirlenmesi için yeterlidir. Sistemik enjeksiyon için insan LD 50 = Mu/kg dır. Tipik servikal distoni dozu Mu dur. Tsui ve O Brien seans başına uygulanması gereken maksimum dozu 400 Mu olarak bildirmişlerdir(64). Cote ve arkadaşlarının(65) 2005 yılında yaptıkları çalışmada 406 tedavi amaçlı ve 1031 kozmetik amaçlı Botulinum toksin A enjeksiyonun ciddi ve ciddi olmayan yan etkilerin sıklığı değerlendirilmiştir. Terapötik amaçla toksin enjekte edilen hastaların 217 sinde FDA tarafından ciddi kabul edilen yan etkilerin geliştiği bildirilmiştir. Bunların 28 i ölüm 17si nöbetle sonuçlanmıştır. Bu 28 hastanın 26 sında BTX kullanılmasını gerektiren semptomlara ek olarak yüksek ölüm riski oluşturan sistemik hastalıkların da bulunduğu bildirilmiştir. Ölüm olgularının 6 sı solunum yetmezliği, 5 i myokard enfarktüsü, 3 ü serebrovasküler hadiseler, 2 si pulmoner emboli, 2 si pnömoni sebebiyle gerçekleşmiştir. Ölüm vakaları, enjeksiyonu takip eden ortama 3üncü günde gerçekleşmiştir. Sistemik hastalıkların ölüm nedeni olma ihtimali nedeniyle BTX un rolünü değerlendirmenin zorluğu ifade edilmiştir. Ayrıca, hastaların 26 sında disfaji, 13 ünde kas zayıflığı, 11 inde alerji reaksiyon, 10 unda nezle benzeri belirtiler, 9 unda enjeksiyon bölgesinde travma, 9 unda aritmi geliştiği tespit edilmiştir.kozmetik amaçla enjeksiyon yapılan hastalarda ise ölüm bildirilmemiş, ancak 36 hastada ciddi yan etki olarak kabul edilen başağrısı, fokal fasiyal paralizi, kas zayıflığı, disfaji, nezle benzeri belirtiler ve alerji reaksiyonları bildirilmiştir.ciddi olmayan yan etkilerin geliştiği 995 hastada ise istenmeyen kozmetik sonuçlar (623), enjeksiyon bölgesinde reaksiyon (190), pitozis (111), kas zayıflığı (51) ve hafif başağrısı (46) bildirilmiştir. 124 hastada bu yan-ters etkilerin birden fazlasının bir arada bulunduğu tespit edilmiştir. Yapılan ön çalışmalarda(66) TME 24

27 problemlerini de içeren muhtelif ağrı sendromlarında BTX-A enjeksiyonu ile ağrıda belirgin bir azalma, fonksiyonda, ağız açıklığında ve palpasyona hassasiyette belirgin bir düzelme elde edilebildiği gösterilmiştir SAKLANMA KOŞULLARI Saf toksin unstabil olduğundan saklama koşullarını düzeltmek için ticari formunda freeze dried (dondurulmuş-kuru) toksin hemaglutinin kompleksi olarak hazırlanmıştır. Bir botox flakon, steril liyofilize formda 100 ünite clostridium toksini tip A-hemaglütinin kompleksi, 0.5 mg insan albumini ve 0.9 mg sodyum klorür içerir. Bu formda iken dondurulmuş olarak 4 yıla kadar, buzdolabında aylarca ve oda sıcaklığında ise haftalarca kalabilir. İstatiksel olarak bakıldığında -6º de 6 saat sonra 47toksinin potansında azalma görülmezken 12 saat sonra potansda anlamlı azalma görülmüştür(68). Üretici firmaların önerisi Btx-A yı normal (0.9 %) salin ile sulandırarak kullanmaktır. Bu şekilde 4-6 saat içinde kullanılmalı ve geri kalan miktar atılmalıdır. Steril su ile de sulandırılabilir fakat bu şekilde kullanıldığında enjeksiyon yerinde kısa süreli ağrıya neden olur(69,70) TEK VEYA ÇOK NOKTADAN ENJEKSİYON KARŞILAŞTIRMASI Birçok durumda Btx hedef kas dokusunu tek enjeksiyon ile etkili bir şekilde zayıflatır. Kasa yapılan multipl enjeksiyonların daha eşit bir zayıflama sağlaması,çevre dokuya daha az yayılması ve yan etkilere daha az sebep olması da mümkündür(69). 25

28 SONUÇ Botulinum toksin kaslarda meydana gelen kontraksiyonu,önlemesinin yanı sıra ağrı kesici etkisi ve kaslardaki hipertrofiyi azaltması nedeni ile oral vemaxillofasial cerrahide tercih edilen etkili bir ajandır.oral analjeziklerin, kas gevşeticilerin, antidepresanlarınve kortikosteroidlerin uzun su reli kullanımındaortaya çıkan yan etkiler Btx A da göru lmemektedir.tek dozla uzun su reli etki elde edilir. İlaçlara bağımlılığıortadan kaldırır. Ağrıların yoğunluğunda, sıklığında,şiddetinde, analjezik kullanımında ve dolayısıylamaliyette azalma söz konusudur. Ancak Btx Auygulamasını takiben semptomlardaki değişikliklerinobjektif bulgularla değerlendirilmesi oldukça gu çtu r. Botulinum Toksin in tıbbın diğer dallarında olduğu gibi dişhekimliğinde kullanımı son yıllarda giderek yaygınlaşmaktadır. Benign masseter kas hipertrofisi, bruksizm, temporomandibulereklem rahatsızlıkları, oromandibuler ve baş-boyun distonileri, trigeminal nevralji, çene yüz bölgesi ağrılarında pratikte geleneksel olarak uygulanan gece plağı, fizik tedavi, psikiyatri konsultasyonu, medikal tedaviler gibi konservatif tedaviler genellikle tek başlarına yeterli olamamaktadır. Yeterli yanıt alınamadığı durumlarda uygulanan cerrahi yöntemler ekstradan cerrahi operasyon ve postoperatif konfor sorunları yaratabilir. Botolinum toksin uygulamaları kolay uygulanabilirliği ve olumlu sonuçları cerrahi yöntemlere iyi bir alternatif oluştururken, konsevatif tedaviler ile kombine kullanımı ile birlikte başarının arttığı belirtilmiştir. Günümüz dişhekimliğinde fonksiyonel ve fonetik rehabilitasyonlar yanında hastaların estetik kaygıları ve beklentileri de ön plana çıkmıştır. Botulinum Toksin in terapötik olumlu etkileri konvansiyonel tedavileri destekleyici nitelikte olmanın yanında yeni tedavi alternatifleri de sunması ilgi çekicidir. Bu etkin 26

29 tedavi metodu ile ilgili dental alanda yapılan araştırmalardaki artış konuya dişhekimlerinin de ilgisinin arttığının bir göstergesidir. Diş hekimliğinde, botulinum toksinin pek çok endikasyonu olmasının yanı sıra, kontrendikasyonları ve komplikasyonları da olduğu unutulmamalıdır. Btx Auygulamasını takiben semptomlardaki değişikliklerinobjektif bulgularla değerlendirilmesi oldukça gu çtu r.botulinum toksini ile ilgili bir çok klinik vaka raporu olmasına rağmen, etkinliğinin değerlendirildiği çift kör,randomize, kontrollu çalışmalara ihtiyaç vardır 27

30 KAYNAKLAR 1. Moore P, Naumann M. Handbook of Botulinum Toxin Treatment. 2nd ed. Blackwell Science Ltd.USA 2003, 3-76,S: Gartlan MG, Hoffman HT. Crystalline preperation of botulinum toxin type A(Botox): Degradation in potency with storage. Otolaryngol Head Neck Surg 1993,108,S: Rohrbach S, Laskawi R. Botulinum- Toxin inder Hals- Nasen-Ohrenheilkunde. Laryngo-Rhino-Otol 2003,82,S: Tsui JKC, Eisen A, Stoeddl AJ, CalneS. Double bind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet, 1986, 2,S: Munchau A, Bhatia KP. Uses of botulinum toxin injection in medicine today. Clinical review. British Medical Journal, 2000, 320,S: Cichon JV, McCaffrey TV, Litchy WJ, Knops JL. The effect of botulinum toxin type A injection on compound muscle action potential in an in vivo rat model. Laryngoscope, 1995,105,S:

31 7. Brin MF, Blitzer A, Steward C. Laryengeal dystonia (spasmodic dysfonia): observations of 901 patients and treatment with botilinum toxin In: Fahn S, Marsden CD, DeLong DL. Advanges in neurology. Dystonia. Philadelphia: Lippincot, Raven, 1998,S: Jitpimolmard S, TiamkaoS, Laopaiboon M. Long term results of botulinum toxin type A (Dysport) in the treatment of hemifacial spasm. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998,64,S: Guarda-Nardini L, Manfredini D, Salamone M, Salmaso L, Tonello S, Ferronato G.Efficacy of botulinum toxin in treating myofascial pain in bruxers: a controlled placebo pilot study. Cranio, 2008, 26(2),S: Arıncı A, Güven E, Yazar M, Başaran K, Keklik B.Effect of injection of botulinum toxin on lateral pterygoid muscle used together with the arthroscopy in patients with anterior disk displacement of the temporomandibular joint. Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg., 2009, 19(3),S: Kreyden OP, Scheidegger EP.Anatomy of the sweat glands, pharmacology of 29

32 botulinum toxin, and distinctive syndromes associated with hyperhidrosis. Clin Dermatol., 2004, 22(1),S: Carruthers J, Carruthers A. Botulinum toxin in facial rejuvenation: an update. Dermatol Clin., 2009, 27(4),S: Martin AR. Principles of neuromuscular transmission. Hosp Prac, 1992, 27,S: Tsui JK. Botulinum toxin as a therapeutic agent. Pharmacol Ther, 1996, 72,S: Moore P, Naumann M. Handbook of Botulinum Toxin Treatment. 2nd ed. Blackwell Science Ltd.USA 2003, 3-76,S: Shaari CM, Sanders I. Quantifying how location and dose of botulinum toxin injections affect muscle paralysis. Muscle Nerve 1993,16,S: Sloop R, Cole D,Patel M. Muscle paralysis produced by botulinum toxin type 30

33 A injection in treated torticollis patients compared with toxin naive individuals. Mov Disord 2001,16,S: Coffield JA, Bakry N, Zhang RD, Carlson J, Gomella LG, Simpson LL. In vitro characterization of botulinum toxin types A,C and D action on human tissues: combined electrophysiologic, pharmacologic, and molecular biologic approaches. J Pharmacol Exp Ther, 1997, 280,S: Scott AB. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery. Ophtalmology, 1980, 87,S: Borodic G.E., Acquadro M.A.: The use of botulinum toxin for the treatment of chronic fascial pain, The Jour nal of Pain, Vol:3, No:1 (feb) 2002,S: Lang AM.: Botulinum toxin therapy for myofacial pain disorders. Current Pain and Headache Reports 2002, 6,S: Kamanli A., Kaya A., Ardicoglu O., Ozgocmen S., Zengin F.O.: Comparison of lidocaine injection, botulinum toxin injection, and dry needling to trigger points in myofascial pain syndrome. Rheumatol Int Sep 15 31

34 23. Porta M.: A comparative trial of botulinum toxin type A and methylprednisolone for the treatment of myofascial pain syndrome and pain form chronic muscle spasm. Pain Mar,85 (1-2),S: Royal M.A.: The use of botulinum toxins in the management of pain and headache. Pain Pract Sep, 1 (3),S: Schwartz M: Poster 168 Dexamethasone and botulinum toxin type A in the teratment of chronic scar pain: Acrossover study. Arch Phys Med Rehabil S:85 (9):E Ravishankar K.: Botulinum toxin-role in headache prophylaxis, JAPI, Vol:51,September 2003,S: Volcy-Gomez M.: The effectiveness and safety of botulinumtoxin in the treatment of chronic primary headaches, Rev Neurol 2004,39 (4),S: Padberg M., de Brujin SF., de HaanRJ.,Tavy DL.: Treatment of chronic tensiontype headache with botulinum toxin: a double blind, placebo-controlled trial. Cephalalgia Aug24 (8),S:

35 29. Smuts JA., Schultz D., Barnard A.: Mechanism of action of botulinum toxin type A in migraine prevention: a pilot study. Headache sep,44 (8),S: Gruener G., Jay W.: Treatment of headache with botulinum toxin administration. Seminopthalmol 2003,18,S: Evers S., Vollmer-Haase J., Schwaag S., Rahman A.,Husste FA.:Botulinum toxin A in the prophlactic treatment of migraine: a randomized, double-blind, plecebo controlled study. Cephalalgia 2004,24,S: Watts MW, Tan EK, Jankovic J.: Bruxism and cranialcervical dystonia: is there a relationship? Cranio Jul17,(3)S: Schwartz M, Freund B.: Treatment of temporomandibular disorders with botulinum toxin. Clin J Pain Nov-Dec,18 (6 Suppl),S: Guarda-Nardini L, Manfredini D, Salamone M, Salmaso L, Tonello S, Ferronato G.: Efficacy of botulinum toxin in treatingmyofascial pain in bruxers: a controlled placebo pilot study. Cranio Apr;26 (2),S:

36 35. vonlindern JJ, Niederhagen B, Bergé S, Appel T.: Type A botulinum toxin in the treatment of chronic facial pain associated with masticatory hyperactivity. J Oral Maxillofac Surg Jul,61 (7),S: Freund B, Schwartz M, Symington JM.:Botulinum toxin: new treatment for temporomandibular disorders. Br J Oral Maxillofac Surg Oct;38 (5),S: Ahn KY, Kim ST.: The change of maximum bite force afterbotulinum toxin type a injection for treating masseteric hypertrophy. PlastReconstr Surg Nov,120 (6),S: Aquilina P, Vickers R, McKellar G.: Reduction of a chronic bilateraltemporomandibular joint dislocation with intermaxillary fixation and botulinum toxin A. Br J Oral Maxillofac Surg Jun,42 (3),S: Ricardo G. Senno M.D.: Botulinum toxin type A in the treatment of temporomandibular joint dislocation in an adult with anoxic brain injury: a case report. Arch Phys Med Rehabil.2003 Sep,Vol: Moore AP, Wood GD. The medical management of masseteric hypertrophy with botulinum toxin type A. Br J Oral Maxillofac Surg., 1994, 32(1),S:

37 41. Smyth AG. Botulinum toxin treatment of bilateral masseteric hypertrophy. Br J Oral Maxillofac Surg. 1994, 32(1),S: Kim HJ, Yum KW, Lee SS, Heo MS, Seo K. Effects of botulinum toxin type A on bilateral masseteric hypertrophy evaluated with computed tomographic measurement. Dermatol Surg., 2003, 29(5),S: Pary A, Pary K. Masseteric Hypertrophy: Considerations Regarding Treatment Planning Decisions and Introduction of a Novel Surgical Technique. Oral Maxillofac Surg., 2011, 69,S: Majid OW. Clinical use of botulinum toxins in oral and maxillofacial surgery. Int J Oral Maxillofac Surg., Hwang WS, Hur MS, Hu KS, Song WC, Koh KS, Baik HS, Kim ST, Kim HJ, Lee KJ. Surface anatomy of the lip elevator muscles for the treatment of gummy smile using botulinum toxin. Angle Orthod.,2009, 79(1),S:

38 47. Polo M.Botulinum toxin type A (Botox) for the neuromuscular correction of excessive gingival display on smiling (gummy smile). Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2008; 133(2),S: Tosun T. Dişhekimliğinde Botulinum Toksinlerinin Kullanımı, Erişim Tarihi: Liu HT, Tsai SK, Kao MC, Hu JS. Botulinum toxin A relieved neuropathic pain in a case of post-herpetic neuralgia. Pain Med JanFeb,7(1),S: De Bree R, Duyndam JE, Kuik DJ, Leemans CR. Repeated botulinum toxin type A injections to treat patients with Frey syndrome.arch Otolaryngol Head Neck Surg., 2009, 135(3),S: Martos Díaz P, Bances del Castillo R, Mancha de la Plata M, Naval Gías L, Martínez Nieto C, Lee GY, Muñoz Guerra Clinical results in the management of Frey s syndrome with injections of Botulinum toxin.m.med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008, 13(4),S: Majid OW. Clinical use of botulinum toxins in oral and maxillofacial surgery. Int J Oral Maxillofac Surg.,

39 53. Gadhia K, Walmsley D. The therapeutic use of botulinum toxin in cervical and maxillofacial conditions. Evid Based Dent., 2009,10(2),S: Şenel Veziroğlu F, Deniz K, Bayram B. Maksillofasial Cerrahinde Botulinum Toksin-A Uygulamaları ADO Klinik Bilimler Dergisi 2009, 3(1),S: Şavk H. Botulinum Toksin A nın Sıçan Submandibular Bezi Üzerine Etkileri, Uzmanlık Tezi, Albers JW, Hodach RJ, Kimmel DW, Treacy WL. Penicillamine associated myastenia gravis. Neurology 1980,30,S: Walts LF. Neuromuscular blocking drugs. Otolaryngol Clin North Am 1981,14,S: Thant ZS, Tan EK. Emerging therapeutic applications of botulinum toxin. Med Sci Monit (2):RA Aoki KR. Pharmacology and immunology of Botulinum Toxin Type A. J Clin Dermatol 2003,21,S: