Çocukluk Çağı Kanserlerinde Tedaviye Sekonder Gelişen Maliniteler

Transkript

1 Çocukluk Çağı Kanserlerinde Tedaviye Sekonder Gelişen Maliniteler Sema ANAK *, Deniz TUĞCU ** Çocukluk Çağı Kanserlerinde Tedaviye Sekonder Gelişen Maliniteler Çocukluk çağı kanserlerinin tedavisindeki ilerlemeler ve sağkalımın artması, geç yan etkiler ve sekonder malinitelerin görülmesine neden olmuştur. Çocukluk çağındaki sekonder malinitelerin özellikleri incelenerek geç yan etkileri önleme programları nın geliştirilmesi önerilmiştir. Anahtar kelimeler: Çocukluk çağı, sekonder malinite, koruyucu önlemler Malignities Developing Secondary to Treatment in Childhood Cancers Advances in pediatric cancer treatment and increased survival in childhood cancers increased late complications and seconder malignincies. Following the investigation of the childhood secondary tumors, preventive measures for the development of secondary malignancies are programmed. Keywords: Childhood, seconder malignancies, preventive measures Giriş Çocukluk çağı kanserlerinde kemoterapiye yanıtın artması, çok ilaçlı kombine kemoterapi rejimlerinin, adjuvan ve neoadjuvan tedavilerin geliştirilmesi, cerrahi ve anestezi tekniklerinde ilerlemeler, destek tedavilerin (kan ürünleri, geniş spektrumlu antibiyotikler, antifungaller) yaygın ve zamanında kullanımı ile sağkalımda büyük ilerlemeler elde edilmiştir ve uzun süreli sağkalım % 75 lere kadar yükselmiştir yılında her 450 erişkinden birinin, çocukluk çağı döneminde kanser tedavisi görmüş olacağı düşünülmektedir. Sekonder Maliniteler: Primer malinitesi nedeniyle tedavi olup, remisyonu sağlandıktan sonra hayatta kalan hastalarda sekonder malinite riski normal populasyondan 10 kat fazladır ve sağkalım arttıkça bu oran solid tümörlerde daha da belirgin olmak üzere artmaktadır (Grafik 1) (1,2) Tüm neoplaziler Solid tümörler AML/NHL Grafik 1. Yıllara göre sekonder malinitelerin dağılımı (1). * İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji-Onkoloji BD, Prof. Dr. ** İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji-Onkoloji BD, Dr. 20

2 Diğer Geç Yan Etkiler: Sekonder malinitelerin yanında lineer büyüme bozuklukları, intellektüel fonksiyonlarda sorunlar, seksüel matürasyon yetersizliği gibi büyüme ve gelişme ile ilgili problemler, fertilite sorunları gibi endokrin problemler, kardiyak, pulmoner, renal, gastrointestinal sistem problemleri, psikososyal problemler de kanserden sağ kalanların önemli sorunlarındandır. Çocukluk Çağı Kanser Sağkalım Çalışma Grubu, beş yıl yaşayanlarda sekonder malignite riskini 314/13000 olarak bildirmiştir. 20 yıllık izlemde ise sekonder kanser gelişimi oranı % 3.2 ve % 5.2 olarak bildirilmiştir (3,4). Yine bu hastalarda ölüm nedeni % 67 hastada primer hastalığın tekrarı iken, %21 hastada tedavi ile ilgili nedenler rol oynamaktadır. Sekonder maliniteler ise, % 12.7 oranında ölüm nedeni olmaktadır (5,6). Sekonder Malinite Gelişiminde Risk Faktörleri: Sekonder malinitede risk faktörleri genetik retinoblastom, nörofibromatozis, Li-Fraumeni Sendromu gibi genetik nedenler yanında radyasyon tedavisi (RT) ve kemoterapi (KT) gibi tedaviler ile ilgili sorunlardır. Genetik nedenler-sekonder malinite Kalıtsal kanser sendromları ile ilgili genler Tablo 1 de verilmiştir. Tablo 1. Kalıtsal kanser sendromları ve ilgili maliniteler (7). Sendrom Primer tümör Sekonder tümör Gen Genetik retinoblastom Nörofibromatosis tip I Nörofibromatosis tip 2 Li-freumeni Familyal adenomatöz poliposis Gardner Turcot Herditer nonpoliposis kolorektal Ca Familyal meme Ca 1 Familyal meme Ca 2 MEN tip 1 MEN tip 2a MEN tip 2b Nevoid bazal hücreli Ca (Gorlin) Beckwith-Wideman Von Hippel Lindau Tuberoskleroz Retinoblastom Nörofibrom Vestibüler schwannom Sarkom, meme Ca Kolorektal Ca Kolorektal Ca Kolorektal Ca Kolorektal Ca Meme Ca Meme Ca Pankreas Ca Tiroid medüller Ca Tiroid medüller Ca Bazal hücreli Ca Wilms tm Renal hücreli Ca Renal Ca Sarkom, pinealoblastonia, melanom Nörofibrosarkom, AML, JMML, gliom Meningiom, astrositom, epandimom Adrenokortikal, beyin tm, lösemi GI Ca, hepatoblastom, tiroid, desmoid tm Hepatoblastom Medulloblastom Endometrium, over, gastrik, pankreatik Ca Over Ca Pankreas, over Ca Paratiroid, tiroid, pituiter Ca Paratiroid, pankreas, feokromositoma Adrenokortikal, ganglion, feokromositoma Medulloblastom Hepatoblastom, adrenokortikal Ca Beyin tm, feokromositom Beyin tm RB1 NF1 NF2 p53 APC APC APC MSH2/MLHI BRCA1 BRCA2 MEN 1 RET RET PTCH? VHL TSC2 Retinoblastom ve sekonder malinite: Retinoblastom genetik kanserler için prototip olarak kabul edilmektedir yılında Geç Yan Etki Çalışma Grubu retinoblastomu sekonder malinite gelişen en yaygın primer tümör olarak bildirmişlerdir. RB 1 geni 1986 yılında klonlanmıştır ve otozomal dominint geçişli olup, % 90 dan fazla penetrasyon göstermektedir. Genetik formdaki retinoblastomda germinal mutasyon önemlidir ve özellikle genetik retinoblastom tanısı alıp tedavi sonrası yaşayanlarda sekonder malinite riski yüksektir. Bilateral hastalığı olanların tamamı, unilateral 21

3 hastalığı olanların %10 u genetik kökenlidir. En sık görülen sekonder maliniteler kemik ve yumuşak doku sarkomları olup, hipofiz tümörleri ve malin melanoma da rastlanılmaktadır. Tedavide radyoterapi gören olgularda risk artmaktadır. Bilateral retinoblastomla birlikte pineal neoplazinin birlikte olması trilateral retinoblastom adını alır. Bazı araştırmacılar radyoterapiye sekonder olduğunu düşünürken, bazı yayınlarda RT yokluğunda da olabileceği belirtilmektedir (8). Bilateral retinoblastomda kemoterapiyi etkin olarak kullanıp, radyoterapiye olan gereksinim ve uzun süreli yan etkilerin azaltılması amaçlanmaktadır (9). Bilateral hastalığı olanlara Aile öyküsü olanlara Unilateral hastalığı olup, aile öyküsü olmayanlara (Yeni mutasyonlar olabileceğinden) genetik danışma önerilmektedir. Nörofibromatosis ve sekonder malinite Nörofibromatosis tip 1 otozomal dominant geçişli hastalık olup, büyümekte ve gelişmekte olan nöral dokuyu etkiler. Sorumlu gen 17q11.2 kromozom üzerinde lokalizedir ve nörofibromatosis sekonder malinitelere genetik predispozisyon yaratan 2. önemli hastalık olarak kabul edilmektedir. Primer tümörün tedavisinde radyoterapi kullanılması riski arttırmaktadır. Optik gliom, astrositom, epandimom, spinal kord tm, miyelodisplastik sendrom, juvenil kronik miyeloid lösemi, nörofibrosarkom, rabdomiyosarkom, hepatoselüler karsinom, feokromositoma gibi tümörlere rastlanılmaktadır. Li-Fraumeni Sendromu ve sekonder malinite: Ailesel olarak bazı tümörlerin insidansında artışla karakterize bir sendromdur. Spesifik tümörler ve p53 mutasyonu önemlidir. Meme, beyin tümörü, melanom, osteosarkom, pankreas karsinomu, lösemi, akciğer, mesane, kolon ve adrenokortikal karsinomu gibi tümörler görülmektedir. Sekonder maliniteye neden olan diğer predispozan nedenler ise Tuberoskleroz, Kseroderma Pigmentosum, Nevoid Bazal Hücreli Karsinom Sendromları, Poliposis Coli, Herediter Non-Poliposis Coli, Gardner Sendromu, Bloom sendromu, Ataksi-Telanjiektazi, Fanconi Sendromudur. Radyoterapi-Sekonder Malinite Radyoterapiyi izleyen sekonder tümörlerin % ı, radyasyon alanında ve 10 yıldan daha sonra gelişmektedir. Radyasyon-karsinogenezle ilgili ilk bildiriler, radyasyonla uğraşan kişilerin el ve üst ekstremitelerinde gelişen deri kanseri ile ilgilidir. Daha sonraki bilgiler de atom bombası ve tinea kapitis için uygulanan scalp radyasyonu ile ilgili görünmektedir (10,11,12). 22

4 Radyoterapi sonrası görülen sekonder maliniteler Tablo 2 de verilmiştir. Tablo 2. Radyoterapi sonrası görülen sekonder maliniteler (10,13,14,15). Meme karsinomu Adolesanlarda, >30 Gy dozunda Hodgkin Lenfoma tedavisi görenlerde Kemik ve yumuşak doku sarkomları Adolesanlarda, >40 Gy dozunda Ewing Sarkom tedavisi görenlerde Tiroid adenom ve karsinomu Küçük çocuklarda Bazal hücreli karsinom Beyin tümörü Radyoterapi-Meme kanseri Meme kanseri pediatrik kanser sağkalanları arasında ve kadınlar arasında en sık görülen solid tümördür. Risk sadece Hodgkin Lenfoma olmayıp, hormonal stimulasyon ve genetik predispozisyon da önemlidir. Sekonder malin neoplazilerin % 65 i Hodgkin Lenfoma nedeniyle tedavi gören kız çocuklarında görülmektedir. Latent dönem yıl olup, kumulatif insidens 40 yaşında % 14, 45 yaşında % 20 olarak bildirilmektedir (3). Riskin 25 yıldan sonra da devam ettiği, ancak 30 yaşından önce Hodgkin Lenfoma tanısı alan kız çocuklarının % 40 ının bu riski bilmediği, radyasyondan sonraki 8. yıldan itibaren veya 25 yaşından sonra her yıl, yılda bir kez mamografi önerildiği, puberteden itibaren ayda bir meme muayenesi, yılda bir klinik muayene yapılması gerektiği unutulmamalıdır (16,17). Radyoterapi- Kemik ve Yumuşak Doku Sarkomları Ewing Sarkomu nedeniyle tedavi görüp yaşayan hastalarda 20 yıl içinde sekonder kemik tümörü gelişme riski % 7-22 dir. Radyasyon özellikle 60 Gy dozlarında primer predispozan faktör olarak rol oynamaktadır. 80 Gy dozunda ise hücre ölümüne neden olduğundan malin transformasyon potansiyeli taşımadığı bilinmektedir. Alkile edici ajanlar özellikle Siklofosfamidin radyoterapi ile birlikte kullanımı sekonder kemik tümörü gelişme riskini arttırmakta ve interval dönemini azaltmaktadır (18,19,20). Radyasyonun indüklediği osteosarkomlar ileri evreli, lokal invaziv ve kötü prognozlu tümörlerdir. 6 yaşında kanser tanısı almış primer tanıları Ewing Sarkomu, rabdomyosarkom, retinoblastom, Hodgkin Lenfoma, beyin tümörü ve Wilms tümörü olan 109 hasta, 18 ay (1-172 ay) incelendiğinde, ortalama radyasyon dozu 47 Gy, ortalama sekonder malinite gelişme zamanı: 100 ay ( ay) olarak bulunmuştur. Survinin yalnız kemoterapi alanlarda % 17.3, cerrahi yapılanlarda % 50.3, cerrahi ve kemoterapi birlikte uygulananlarda % 68.3 olduğu görülmüştür. Radyoterapi-Tiroid kanseri Radyoterapi sonrası gelişen tiroid kanserleri nadiren fatal olup, papiller foliküler karsinomdan fatal anaplastik karsinoma kadar değişen histopatolojik prezentasyonda olabilirler. Papiller karsinom % oranında görülmektedir. 10 yaş altı çocuklar en riskli gruptur. Bu 23

5 da yaşla ilgili tiroid hücre proliferasyon değişiklikleri ile açıklanabilinir. Radyasyonun artan dozuyla sıklık artar, 30Gyden sonra insidens sabitleşir. Bu da yüksek doz radyasyonun hücre proliferasyonunu önleme etkisiyle ilgilidir. Primer tiroid karsinomu ile sekonder malinite olarak gelişen tiroid karsinomunun tedavi yanıtları benzer olarak bildirilmektedir (21,22). Radyoterapi-Deri kanseri Radyoteapi sonrası non melanom deri kanserleri daha sık (Bazal hücreli karsinom) olmakla birlikte malin melanoma da rastlanabilmektedir. Şüpheli lezyonlardan erken tanı önemlidir. Radyoterapi-Beyin Tümörü Akut Lenfoid Lösemili (ALL) hastalarda radyasyon tedavisini izleyen dönem içinde beyin tümörü gelişimi birçok çalışma grubu tarafından bildirilmiştir (23,24). Relling ve arkadaşları 1999 yılında antimetabolit tedavi ile bu tümörler arasındaki ilişkiyi bildirmişlerdir. Sekiz yıllık izlemde radyoterapi ile birlikte daha yoğun antimetabolit tedavi (merkaptopurin 75 mg/m 2 /gün) alan hastalarda sekonder malinite olarak beyin tümörü gelişme oranını % 12.3 bulmuşlardır. Tiopurinmetil transferaz eksikliği olan hastalarda bu oranın daha fazla olduğu saptanmıştır (25,26). BFM ALL tedavi sonuçları incelendiğinde, sekonder malinite olarak MSS tümörü gelişme oranı, lösemi nedeniyle kraniyel radyoterapi alan grupta 19 kat daha fazla bulunmuştur. % 70 in üzerinde şifa olanağının olduğu çocukluk çağı ALL li hasta grubundan % 50 sinin daha az tedaviyle de iyileşebileceği bildirilmektedir (27). Kemoterapi-Sekonder Malinite Sekonder maliniteye neden olabilecek kemoterapotik ilaçlar Tablo 3 te gösterilmiştir. Tablo 3. Sekonder maliniteye neden olabilecek kemoterapotik ilaçlar (28). Alkilleyici Ajanlar Azotlu Hardallar Siklofosfamid, Mekloretamin, Klorambusil, Melfalan, İfosfamid Nitrozüreler Streptozosin, Karmustin, Lomustin, Semustin Triazen ve Hidrazin türevleri Dakarbazin, Prokarbazin Etileniminler ve metilaminler Aziridin (Tiotepa, tiofosfamid),altretamin (Heksametilmelamin) Alkil sulfonatlar Busulfanlar Epipodofilotoksinler Etoposid Podofilotoksin Teniposid Alkilleyici ajanlar: Miyeloid Lösemi ve miyelodisplastik sendrom gelişiminde önemlidir, kromozom 5 ve 7 anomalilerinde sıklık artmaktadır. Latent dönem: 5-7 yıl olup doza bağımlıdır (28). MOPP kemoterapisinden 7 yıl sonra sekonder lösemi oranı % 3-5, 10. yılda % 8 olarak bulunmuştur. Mekloretamin ve prokarbazin en lökomojen kemoterapotiklerdir 24

6 Epipodofilotoksinler: Monositik Lösemi gelişimi önemlidir. Kromozom 11q23 anomalisinde sıklık artmaktadır. Doz bağımlıdır ve latent dönem kısadır (28,29). Kemik İliği Nakli-Sekonder Maliniteler Yaşayanlar arttıkça kemik iliği nakli sonrası maliniteler de artmaktadır. Kumulatif insidans % 6.9 olarak bulunmuştur. Yine Ebstein Barr virus infeksiyonu, radyasyon ve yüksek doz kemoterapi, genetik faktörler de sekonder malinite gelişimi için ek risk faktörleridir (30,31,32). Kemik iliği naklinden sonra gelişen sekonder maliniteler 3 grupta toplanabilir. Solid tümörler Hematolojik maliniteler Lenfoproliferatif hastalık Kemik İliği Nakli-Sekonder Solid Tümör 10 yaşından önce kök hücre nakli yapılan çocuklarda risk en yüksektir. 10 yaşından önce ALL tedavisi görüp, kök hücre nakli yapılanlarda, 15 yıl sonra sekonder malinite gelişme oranı % 11 olarak bulunmuştur. % arasında değişen farklı oran bildirimleri de vardır (30,31,32). En fazla görülen solid tümör malin melanomdur. Kemik İliği Nakli-Sekonder Hematolojik Malinite Hazırlama rejimi çok önemlidir. En fazla görülen transplantasyon sonrası malinite MDS/ AML dir. İnsidens % arasında değişmektedir. Hazırlama rejimlerinde Etoposid kullanımı riski arttırmaktadır (32). Kemik İliği Nakli-Lenfoproliferatif Hastalık Daha nadir görülmekle birlikte hızla ilerlemesi ve sıklıkla fatal olması önemlidir. İnsidens % 1-% 1.6 arasında değişmektedir. Uzamış nötropeni ile oluşan immun supresyon ve nakilden sonra EBV proliferasyonu risk faktörleridir. Akraba olmayan ve tam uyumlu olmayan donör kullanımı, donörde T hücre deplesyonu, profilaksi ve tedavi amaçlı antitimosit globulin veya monoklonal anti-t hücre antikorları kullanımı diğer risk faktörleri arasındadır (31,33,34). Tablo 4. Geç yan etkileri önleme programları (1). ALL, Wilms tümör, Hodgkin Hastalığı, NHL, MSS tümörlerinde radyoterapiyi azaltma veya kaldırma Hodgkin Hastalığının tedavisinde Mekloretamin yerine Siklofosfamid kullanımı İzlem programlarının geliştirilmesi, kanser tedavisi gören kişilerin risk faktörlerinden özellikle korunması Risk gruplarının belirlenerek en az toksik tedavinin uygulanması Hastalara kanser tedavisinin uzun süreli yan etkileri konusunda bilgi verilmesi 25

7 Bu bilgilerin ışığında çocukluk çağı kanser sağkalanlarında geç yan etkileri önleme programları geliştirilmelidir. Bu önlemler tablo 4 de özetlenmiştir. Çocukluk çağı kanser tedavisinden sonra yaşayan kişilerin iyi bir eğitime gereksinimlerinin olduğu, hayatın ileri dönemlerinde kendilerini bekleyen problemleri bilmeleri gereği vurgulanmalıdır. Ancak erişkin yaşa gelmiş bu hasta grubu için eğitimi verecek olan ekibin hangi ekip olacağı, bu ekibin konu hakkında bilgisi ve eğitimi, erişkin odaklı merkezlere geçiş gerekliliği çocukluk çağı kanser hastalarının izleminde çözülmesi gerekli sorun olarak devam etmektedir. KAYNAKLAR 1. Maedows AT. Pediatric cancer survivorship: research and clinical care. J Clin Oncology 2006; 10; 24(32): Maedows AT, Baum E, Fossati-Bellani G. Second malignant neoplasms in children: an update from the late effects study group. J Clin Oncol 1985; 3: Neglia JP, Friedman DL, Yasui Y. Second malignant neoplasms in five year survivors of childhoood cancer : childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Ins 2001; 93: Friedmen DJ, Whitton JA, Yasui Y ve ark. Second malignant neoplasms in five year survivors of childhoood cancer: an update from the childhood cancer study. paper presented at the ASCO, New Orleans, Loisiana, Mertens AC, Yasui Y, Neglia JP ve ark. Late mortality experience in five year survivors of childhood and adolescent cancer, the childhood cancer: the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 2001; 19: Meadows AT, Baum E, Fossati-Bellani F ve ark. Second malignant neoplasms in children: an update from the late effect study group. J Clin Oncology 1985; 3: Bhatia S, Yasui Y, Leslie L ve ark. High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of childhood Hodgkin s disease: report from the late effects study group. J Clin Oncology 2003; 21: Kivela T. Trilateral Retinoblastoma: A meta-analysis of hereditary retinoblastoma associated with primary ectopic ıntracranial retinoblastoma. J Clin Oncol 1999; 17: Friedman DL, Himelstein B, Shields CL. Chemoreduction and local ophtalmic therapy for intraoculer retinoblastoma. J Clin Oncol 2000; 18: Friedman DL, Meadows AT: Pediatric tumors. In: Neugut AI, Meadows AT, Robinson E, eds.: Multiple primary cancers. Philadelphia, Pa.: Lippincott Williams & Wilkins, 1999: Karagas MR, McDonald JA, Greenberg ER ve ark. Risk of basal cell and squamous cell skin cancers after ionizing radiation therapy. J Nat Cancer Ins 1996; 88: Jablon S, Kato H. Childhood cancer in relation to prenatal exposure to atomic bomb radiation. Lancet ; Inskıp PD. Second cancers following radiotherapy. In: Neugut AI, Maedows AT, Robinson E, eds. Multiple primary cancers. Lippincott Williams and Wilkins, Philedelphia, 1999: Ron E, Modan B, Boice JD. Tumors of the brain and nervous system after radiotherapy in childhood. N Eng J Med 1988; 319: Kuttesch JF, Wexler LH, Marcus RB. Second malignancies after Ewing sarcoma: radiation dose- dependency secondary sarcomas. J Clin Oncol 1996; 14: Diller L, Medeiros NC, Shaffer K. Breast cancer screening woman previously treated for Hodgkin s disease: a prospective cohort study. J Clin Oncol 2002; 20: Kaste SC, Hudson MM, Jones DJ. Breast masses in woman treated for childhood cancer: incidence and screening guidelines. Cancer 1998; 82: Tucker MA, D Angio GJ, Boice JD. Bone sarcomas linked to radiotherapy and chemotherapy in children. N Eng J Med 1987; 317: Newton WA, Meadows AT. Bone sarcomas as second malignant neoplasms following childhood cancer. Cancer 1991; 67: Matthew K, Arnold C.P, Wei M. Radiation-induced osteosarcomas in the pediatric population.. International Journal of Radiation Oncology- Biology- Physics 2005; 63: Tucker MA, Jones PH, Boice JD ve ark. Therapeutic radiation at a young age is linked to secondary thyroid cancer. The late effect Study Group. Cancer Res 1991; 51: Agartan CA, Ustundag N, Gurleyik G ve ark. Thyroid carcinoma presenting in childhood or after treatment of childhood malignancies: an institutional experience and review of the literature. Journal of Pediatric Surgery 2003; 38: Neglia JP, Maedows AT, Robinson LL ve ark. Second neoplasms after acute lymphoblastic leukemia in childhood. N Engl J Med 1991; 325: Walter AW, Hancock ML, Pui CH ve ark. Secondary brain tumors in children treated for acute lymphoblastic 26

8 leukemia at St Jude Children s Research Hospital. J Clin Oncol 1998; 16: Relling MW, Rubnitz JE, Rivera GK ve ark. High incidence of secondary brain tumours after radiotherapy and antimetabolites. Lancet 1999; 354: Coulthard SA, Matheson EC, Hall AG ve ark. The clinical impact of thiopurine methyltransferase polymorphisms on thiopurine treatment. nucleosides, nucleotides & nucleic acids 2004; 23: Löning L, Zimmermann M, Reiter A ve ark. Secondary neoplasms subsequent to Berlin-Frankfurt-Münster therapy of acute lymphoblastic leukemia in childhood: significantly lower risk without cranial radiotherapy. Blood 2000; 95: Felix CA. Chemotherapy related secondary cancers. In: Neugut AI, Meadows AT, Robinson E, eds. Lippincott Williams and Wilkins 1999: Pui CH, Ribeiro RC, Hancock ML ve ark. Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia. N Eng J Med 1991; 325: Baker KS, DeFor TE, Burns LJ ve ark. New malignancies after blood or marrow stem cell transplantation in children and adults: incidence and risk factors. J Clin Oncol 2003; 21: Socie G, Curtis R, Deeg J ve ark. New malignant disease after allogeneic marrow transplantation for childhood acute leukemia. J Clin Oncol 2000; 18: Krishnan A, Bhatia S, Slovac M ve ark. Peredictors of therapy related leukemia and myelodisplasia following autologous transplantation for lymphoma: an assesment of risk factors. Blood 2000; 95: Curtis RE, Travis LB, Rowlings PA ve ark. Risk of lymphoproliferative disorders after bone marrow transplantation: a multi-institutional study. Blood 1999; 94: Gross TG, Steinbuch M, Defor T ve ark. B cell lymphoproliferative disorders following hematopoietic stem cell transplantation: risk factors, treatment and outcome. Bone Marrow Transplant 1999; 23: