Akut Koroner Sendromlar III: Karars z Angina Pektoris/ST Yükselmesiz Miyokard İnfarktüsü

Transkript

1 Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(3): Akut Koroner Sendromlar III: Karars z Angina Pektoris/ST Yükselmesiz Miyokard İnfarktüsü Alpay T. SEZGİN*, Aylin YILDIRIR**, Haldun MÜDERRİSOĞLU** * Başkent Üniversitesi T p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal, ADANA ** Başkent Üniversitesi T p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal, ANKARA Karars z angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüsü, klasik ST yükselmeli miyokard infarktüsüne oranla daha s k görülen bir klinik tablodur. Amerika Birleşik Devletleri nde her y l kişi ST yükselmeli miyokard infarktüsü ile acil servislere başvururken, karars z angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüsü say s 1.3 milyon kişiye ulaşmaktad r (1). TANIM Angina pektoris göğüs veya kollarda yeri tam olarak lokalize edilemeyen, derinden gelen, nadir olarak ağr olarak tan mlanan, daha çok ağ rl k hissi ya da bask şeklinde, fiziksel egzersiz veya emosyonel stres ile bazen ilgisi olan, dinlenme veya dil alt nitrat al m sonucu 5 ile 25 dakikada düzelebilen bir klinik durumdur. Karars z angina pektoris tan s için ise aşağ daki dört durumdan en az bir tanesi olmal d r: a. Göğüs ağr s n n dinlenirken veya çok az bir egzersiz ile olmas ve eğer nitrat al nmad ise 20 dakikadan fazla sürmesi, b. Bir ay içinde yeni başlayan, şiddetli bir ağr n n bulunmas, c. Ağr n n artan şekilde (daha ciddi, uzun veya daha s kl kla) olmas, d. Ağr n n gece uykudan uyand rmas. Acute Coronary Syndrome III: Unstable Angina/Non-ST Elevation Myocardial Infarction Anahtar Kelimeler: Akut koroner sendromlar, kararsız angina, ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü Key Words: Acute coronary syndrome, unstable angina, non-st elevation myocardial infarction Karars z angina pnömoni gibi spesifik bir hastal ktan çok hipertansiyon gibi klinik bir sendrom olarak kabul edilmelidir; bu yüzden birçok potansiyel nedene bağl oluşabilir. Karars z anginan n gelişmesinde beş temel mekanizma vard r. Bunlar; 1. Plak rüptürü ve üzerine t kay c olmayan trombüs eklenmesi, 2. Dinamik obstrüksiyon (prinzmetal anginadaki gibi epikardiyal koroner spazm veya küçük musküler koroner arterlerde daralma), 3. Progresif mekanik obstrüksiyon, 4. İnflamasyon ve/veya infeksiyon, 5. Sekonder karars z angina, miyokard n oksijen ihtiyac n artt ran veya sunumunu azaltan nedenler (tirotoksikoz veya anemi vb.). FİZYOPATOLOJİ Karars z anginal hastalar n büyük bir çoğunluğunun koroner arterlerinde belirgin darl k yaratan aterosklerotik lezyonlar vard r. İskemi ataklar oksijen ihtiyac n n artt ğ taşikardi veya hipertansiyon sonucu ya da koroner lümeni daraltan trombositten zengin trombüs veya vazospazma bağl ak m n azald ğ sebeplere bağl gelişir. Plak Rüptürü, Fissürü veya Erozyonu Karars z angina veya ST yükselmesiz miyokard infarktüsünün en s k nedeni aterosklerotik plağ n rüptür veya erozyonu üzerine t kay c olmayan bir trombüsün eklenmesidir. Rüptüre olan suçlu plaklar n büyük bir k sm nda koroner lezyonlar %50 nin alt ndad r (2,3). Plak rüptürü birçok faktöre bağl olarak ge- 121

2 Sezgin AT, Yıldırır A, Müderrisoğlu H lişir; plak lipid konsantrasyonunun yüksek olmas, plağ n zay f omuz bölgesindeki inflamasyona bağl y k m, plak yerindeki koroner arter konstrüksiyonu, lokal shear stress güçleri ve trombosit aktivasyonu bu faktörlerin başl calar d r (4-7). İnflamasyon, İnfeksiyon Yak n zamanda hem ateroskleroz gelişimi s ras nda hem de karars z anginan n oluşumu ve tekrarlamas nedenleri aras nda inflamasyon (yang ) un rol oynad ğ gösterilmiştir (8-10). İnfeksiyöz ajanlardan özellikle Chlamydia pneumoniae n n koroner arter hastal ğ n n patogenezindeki difüz inflamasyona neden olduğu bilinmektedir (11). Elimizde daha az kan t olmakla beraber suçlanan diğer ajanlar Helicobacter pylori ve sitomegalovirüstür (12). Tromboz Karars z angina gelişiminde en önemli nedenin koroner arter trombozu olduğuna ilişkin çok say da kan t mevcuttur (13,14). Bu görüşü çok say da gözlem de desteklemektedir. Otopsi çal şmalar nda genellikle; plak rüptürü veya koroner erozyon yerinde trombüse rastlanm şt r (15). a. Karars z anginal hastalardan al nan aterektomi materyallerinde kararl anginal hastalardan al nanlara göre yüksek oranda trombüs saptanm şt r (16). b. Karars z anginal hastalarda yap lan koroner anjiyografilerde ülserasyon ve damar düzensizliğine bağl olarak plakta y rt lma görünümü ve trombüs saptanm şt r. TIMI (Thrombosis in Myocardial Infarction) IIIA çal şmas nda karars z anginal hastalar n koroner anjiyografilerinde %35 oran nda trombüs gösterilmiş, %40 oran nda ise trombüs şüphesi saptanm şt r (13). c. Tromboz ile birlikte trombosit aktivitesi ve fibrin oluşumuna ait laboratuvar bulgular saptanm şt r (17). d. Akut koroner sendrom (AKS) lu hastalar n tedavisinde antitrombotik tedavi ile birlikte aspirin, anfraksiyone (standart) heparin, düşük molekül ağ rl kl heparin ve glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri kullan m ile iyi sonuçlar al nm şt r (18,19). Trombosit Agregasyonu Trombositler kararl bir plağ n karars z lezyon hale gelmesinde anahtar role sahiptir. Aspirin tromboksan A 2 oluşumunu, klopidogrel ve tiklopidin trombosit aktivasyonu s ras nda rol oynayan adenozin difosfat (ADP) oluşumunu ve glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri ise doğrudan trombosit agregasyonunu önledikleri için karars z angina pektoris tedavisinde en önemli ilaçlar antitrombosit ilaçlard r. Trombositler ilk olarak y rt lm ş, bütünlüğü bozulmuş plağ n çevresinde adezyona uğrar, bu glikoprotein Ib reseptörü ile von Willebrand faktörü aras nda birleşme ile olur. Bunu trombosit aktivasyonu izler; trombositlerde şekil değişikliği oluşarak alfa ve yoğun granülleri ortama ç kar, trombositler üzerindeki glikoprotein IIb/IIIa reseptörleri aktive olur, bu reseptörler böylece fibrinojeni bağlayabilir. Son basamak ise trombosit agregasyonudur; fibrinojen veya von Willebrand faktörü iki ayr trombosit üzerindeki aktive olmuş glikoprotein IIb/IIIa reseptörlerine bağlan r. Aspirin (ASA) ve klopidogrel trombosit aktivasyonunu azalt rken, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri de son basamak olan trombosit agregasyonunu önler. Sekonder Hemostaz Trombosit t kac oluştuktan sonra plazma koagülasyon sistemi aktive olur. Plak rüptürü ve koroner trombozu s ras nda hemostaz n oluşumundaki en önemli mekanizma doku faktörü sal n m d r. Faktör X, Xa ya aktive olur ve trombin oluşumu gerçekleşir. Trombinin birçok etkisi vard r: a. P ht oluşumundaki son basamak olan fibrinojenin fibrine dönüşmesini sağlar. b. Trombosit agregasyonu için kuvvetli bir uyarand r. c. P ht n n dengeli hale gelmesini sağlayan Faktör XI- II ü aktive eder. Trombin ve Faktör Xa n n önlenmesi karars z angina tedavisi için önemli bir basamakt r. Koroner Vazokonstrüksiyon Dinamik koroner arter obstrüksiyonu üç şekilde gelişir: 1. Prinzmetal (varyant) angina: Epikardiyal koroner arterde fokal veya segmental olarak spazm olmas d r. Bu hastalar n epikardiyal koroner arterlerinde aterosklerotik değişiklikler olmayabilir veya önemsiz t - kay c olmayan ateromatöz plak bulunabilir. Vazospazm n damar düz kas ndaki hiperkontraktiliteye veya spazm bölgesindeki endotele bağl olduğu düşünülmektedir (20). Bu hastalarda istirahat ağr s ile birlikte elektrokardiyografi (EKG) de geçici ST segment yükselmesi olur. Ağr n n geçmesi ile ST segmentindeki değişiklikler normale döner. 2. Küçük intramural direnç koroner arterlerde vazokonstrüksiyon mikrosirkülatuvar anginaya neden olabilir (21). Bu damarlarda darl k olmamas na rağmen ak m yavaşlam şt r. 3. En s k vazokonstrüksiyon koroner aterosklerotik damarlarda görülür. İlerleyici Mekanik Obstrüksiyon Karars z angina gelişiminde bir başka neden de ilerleyici damar t kan kl ğ d r. Bu en s k olarak perkütan transluminal koroner anjiyoplasti işlemi sonras restenoz oluşumunda gözlenir. 122

3 Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(3): Sekonder Karars z Angina Bu tip karars z angina pektoris; koroner arter hastal ğ d ş ndaki nedenlere bağl olarak miyokardiyal oksijen sunumu ile ihtiyac aras ndaki dengesizliğe bağl olarak daha önceden koroner arter darl ğ ve kronik kararl anginas olan hastalarda oluşur. Oksijen ihtiyac n artt ran nedenler; taşikardi (supraventriküler taşikardi, yeni başlam ş veya yüksek ventrikül cevapl atriyal fibrilasyon), ateş, tirotoksikoz, hiperadrenerjik durum, sol ventrikül ardyükü (afterload) ünde yükselmeye yol açan hipertansiyon ve aort stenozudur. Oksijen sunumundaki bozukluğa örnek olarak; anemi, hipoksemi, hipotansiyon ve hiperviskozite say labilir. KLİNİK ÖZELLİKLER ve TANI Karars z angina pektorisli hastalar n klinik görünümü infarktüslü hastalar n klinik profillerinden biraz farkl l k gösterir. Örneğin; karars z angina kad nlarda daha s k görülür. AKS li hastalarda yap lan çal şmalarda, karars z anginal hastalar n %30-45 inin, ST yükselmesiz miyokard infarktüsü tan s alan hastalar n %25-30 unun, ST yükselmeli miyokard infarktüslü hastalar n ise %20 sinin kad n olduğu bildirilmiştir (22). Karars z angina daha çok önceden infarktüs geçirenlerde, anginas olanlarda, daha önce revaskülarizasyon işlemi yap lanlarda ve kalp d ş damar hastal ğ olanlarda görülür. Kronik kararl anginal hastalarda angina s k nt, rahats zl k veya bas nç hissi olarak alg lan r; genellikle substernal yerleşimlidir, bazen epigastriuma yak n yerdedir, boyun ön yüzüne, sol omuza ve sol kola yans yabilir. Karars z anginada ise ağr egzersiz veya dinlenirken olur ve şiddetli olduğu için kişiyi rahats z eder. Ağr ortalama 15 dakikadan daha uzun süreli olup, dil alt nitrata cevap daha geç ve değişken olabilir. Fizik muayene baz hastalarda normal bulunabilir; bununla birlikte sol ventrikülün büyük k sm n ilgilendiren iskemide ise terleme, soluk-soğuk cilt, sinüs taşikardisi, üçüncü ve dördüncü kalp sesi (S 3, S 4 ) ve akciğer bazalinde raller duyulabilir. EKG Karars z anginada hastalar n yaklaş k yar s nda ST segment depresyonu veya geçici ST segment yükselmesi görülmektedir (23). Bu hastalarda ST segmentinde izoelektrik hattan sapmalar yaln zca 0.05 mv olsa dahi iskemi ve prognozun önemli bir belirleyicisidir (23). T dalgas değişiklikleri bu hastal ğa özgü olmamakla beraber derecesi önemlidir; geçici derin T dalgas negatifliği ( 0.3 mv) ST segment deviasyonlar gibi özgüldür ve yüksek riski gösterir (24). Karars z angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüsünde EKG monitör izlemi; akut atakta oluşabilecek aritmileri saptamak ve tekrarlay c iskemiyi gösterecek ST segment değişikliklerini gözlemek amac yla kullan labilir (24). İskeminin monitörde saptanmas n n hastan n semptomlar na göre tan duyarl l ğ daha yüksektir; k sa ve uzun dönemdeki sonuçlar belirleme aç s ndan da değeri yüksektir (25). K lavuzlarda genellikle karars z angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüsünde en az 24 saatlik monitör izlemi önerilmektedir (24,26). İskeminin geçmesi ya da giderilmesi EKG değişikliklerinin düzelmesi ile sonuçlan r. Kalp Enzimleri Günümüzde troponinlerin kalp kas na özgü olmalar nedeni ile acil servis koşullar nda troponin tayini karars z angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüsü teşhisi olduğu kadar ölüm, tekrarlayan infarktüs, tekrarlayan iskemi gibi daha sonra olabilecek kalp ile ilgili olaylar n prognozu için de gereklidir. Pozitif troponin testinin yükseklik derecesine ve kesim noktas na (cut-off point) göre sonuç farkl şekilde yorumlanabilir. Yüksek seviyedeki troponin değerleri (troponin I için 1.5 ng/dl nin üzerinde) tan için değerli iken, daha düşük değerleri (troponin I için 0.1 ng/dl) prognozu gösterir (27). Kesim noktalar troponin T için farkl d r; 0.1 ng/dl ve üzeri değerler tan ve prognozu gösterir; üçüncü jenerasyon ölçüm kitleri ile yap lan ölçümlerde 0.01 ng/dl kadar düşük sonuçlar dahi prognoz için yol göstericidir (28). Karars z angina ile gelen hastalarda yüksek kesim değerleri ST yükselmesiz miyokard infarktüsü tan s n koydurur. Daha düşük enzim sonuçlar ise yaln z miyokard hasar n gösterir. AKS ile başvuran hastalarda troponin I ve troponin T değerleri ilk başvuruda değerlendirilmeli, ancak normal bulunmas halinde karars z angina pektoris ile ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü ayr m n yapmadan önce 6-12 saat sonra mutlaka tekrarlanmal d r. Yak n dönemde (son iki hafta içinde) miyokard infarktüsü geçiren hastalarda ise rekürren iskemi/infarktüs ayr m n yapmada kardiyak spesifik troponinlerin yar ömrünün uzun olmas nedeniyle miyoglobin veya kreatinin kinaz miyokardiyal band (CK-MB) değerleri kullan lmal d r. Koroner Anjiyografi Karars z angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda yap lan TIMI IIIB çal şmas nda koroner anjiyografide %15 hastada ciddi (lümeni > %60 oran nda daralma yapan) üç damar hastal ğ, %30 hastada iki damar hastal ğ, %40 hastada tek damar hastal ğ, %20 hastada ise koroner arterlerin normal olduğu bulunmuştur (29). Hastalar n %5-10 unda da sol ana koroner arterde 123

4 Sezgin AT, Yıldırır A, Müderrisoğlu H %50 nin üzerinde darl k saptanm şt r (29). Karars z angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüsünde hastalar n koroner anjiyografilerinde suçlu lezyon tipik olarak ekzantrik (lümen çeperinin bir taraf na yoğunlaşm ş) ve trombüs içeren darl klard r. Acil serviste karars z angina tan s n koymak her zaman kolay olmayabilir. Tablo 1 de acil servise göğüs ağr s nedeni ile başvuran hastalarda öncelikli olarak koroner arter hastal ğ düşünülmesini gerektiren bulgular özetlenmektedir (30). KARARSIZ ANGİNA PEKTORİSTE RİSK SINIFLAMASI Karars z angina heterojen koşullar içeren bir sendromdur; hastalar n bir k sm nda risk az olup tedavisindeki ufak değişikliklerle gayet iyi sonuç al n rken, baz hastalarda ölüm veya miyokard infarktüsü riski çok yüksek olup tedavinin boyutlar daha agresif olmam z gerektirmektedir. Bu yüzden bu hastalarda muhakkak risk s n flamas yap lmal d r. Tablo 2 de karars z anginada artm ş risk faktörleri görülmektedir (30). Bu hastalar agresif antitrombotik tedaviden daha fazla yarar görmektedir. Yüksek risk taş yan hastalar koroner yoğun bak mda, orta derecede veya Tablo 1. Acil servise göğüs ağr s nedeni ile yap lan başvuruda koroner arter hastal ğ n düşündüren bulgular. Öykü Göğüs ağrısının esas şikayet nedeni olması Daha önceden bilinen koroner arter hastalığı öyküsünün olması Angina öyküsünün olması Hastanın 60 yaşın üzerinde olması Erkek cinsiyet Kalp damar sistemi ile ilgili ikiden fazla risk faktörü olması Diabetes mellitus Kalp dışı (karotis veya periferal) damar hastalığı Fizik muayene Akciğerde raller, hipotansiyon Mitral yetersizliği üfürümü Terleme EKG Yeni ST segment yüksekliği/çökmesi (> 0.05 mv) T dalgası negatifliği ( 0.1 mv) Q dalgaları (patolojik) Sol dal bloğu (yeni gelişen) Kalp kası hasarını gösteren enzimler Artmış CK-MB, troponin I, troponin T Tablo 2. Karars z anginada artm ş risk faktörleri. Öykü İleri yaş (> 65) Diabetes mellitus varlığı İnfarktüs sonrası anginanın varlığı Daha önceden geçirilmiş serebrovasküler hastalık öyküsü Klinik Braunwald sınıflamasına göre sınıf II veya III (subakut, akut dinlenme göğüs ağrısı) Braunwald sınıflaması sınıf B (sekonder kararsız angina) Kalp yetmezliği/hipotansiyon gelişmesi EKG Yeni ortaya çıkan ST segment yüksekliği/çökmesi (> 0.05 mv) Yeni ortaya çıkan T dalgası negatifliği ( 0.3 mv) Yeni ortaya çıkan sol dal bloğu Kalp kası enzimleri Artmış troponin T, troponin I veya CK-MB Artmış C-reaktif protein Koroner anjiyografi Trombüs varlığı az riskli hastalar ise yine monitörize edilerek ara yoğun bak mlarda izlenmelidir. TEDAVİ Karars z angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda tedavinin ilk ve en önemli amac ; akut koroner lezyonu stabilize ederek dengeli hale getirmek ve tehlike yaratma potansiyelini azaltmakt r. İleriye yönelik amac ise geriye kalan lezyonu uzun dönemde ikincil korumaya almakt r. Antitrombotik tedavi (aspirin, standart ya da düşük molekül ağ rl kl heparin, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri ve klopidogrel) ile tromboz riskinin azalt lmas, endojen fibrinoliz ile mevcut trombüsün çözülmesi ve darl k derecesinin azalt lmas amaçlan r. Koroner revaskülarizasyon genellikle t bbi tedaviye rağmen süren veya tekrarlayan iskemi için uygulan r. Aspirin Aspirin hem erken hem de geç dönem kardiyak olaylar dramatik olarak azaltmas nedeniyle karars z angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda primer tedavide kullan l r. Yap lan çeşitli çal şmalarda günde 75 mg ile 1300 mg dozlar aras nda kullan lan aspirinin ölüm ve miyokard infarktüsü riskini %50 oran nda azaltt ğ gösterilmiştir (31,32). ISIS (International Study of Infarct Survival)-2 çal şmas nda kullan lan 160 mg/gün aspirin dozu etkin doz olarak kabul edilmekte olup, başlang ç tedavisi için önerilen minimum dozdur (33). 124

5 Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(3): Klopidogrel ve Tiklopidin Klopidogrel ve tiklopidin tiyenopiridin derivasyonu ilaçlar olup, trombosit reseptörleri üzerindeki ADP etkileşmesini önleyerek trombosit agregasyonunu azalt r, kanama zaman n uzat r, kan viskozitesini azalt r. Tiklopidin kullan m %1 hastada trombositopeni, nötropeni ve çok nadir olarak da %25-40 oran nda fatal seyreden trombotik trombositopenik purpuraya yol açar (34). Klopidogrel 300 mg yükleme dozu ile birlikte trombosit inhibisyonunu iki-beş saat içinde gerçekleştirmektedir. Yan etki olarak nötropeniye yol açmaz, trombotik trombositopenik purpura oran çok düşüktür (dört milyon olguya rastlanm şt r). CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events) çal şmas nda tüm hastalara aspirin verildikten sonra 300 mg yükleme dozu ile birlikte 75 mg idame dozu klopidogrel plasebo ile karş laşt r lm şt r. Üç ile 12 ay aras nda devam edilen tedavinin sonunda infarktüse bağl ölüm ve kardiyovasküler olaylar klopidogrel alan grupta anlaml olarak az bulunmuştur (35). PCI-CURE çal şmas nda perkütan koroner girişim yap lan ve aspirin kullanan 2658 hasta çal şmaya al nm ş, çift-kör olarak klopidogrel veya plasebo verilmiştir (36). İşlem sonras tüm hastalar dört hafta boyunca tienopiridin türevi (klopidogrel veya tiklopidin) alm ş, daha sonra hastalar plasebo ve klopidogrel alan gruplara tekrar ayr larak sekiz ay boyunca (plasebo ve klopidogrel) tedaviye devam etmişlerdir. Klopidogrel alan grupta perkütan işlem öncesi ve sonras kardiyovasküler ölüm ve infarktüste %31 oran nda azalma saptanm şt r (36). Bu nedenle ACC/AHA taraf ndan yay nlanan en son karars z angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalar ile ilgili k lavuzda s n f I endikasyon olarak önerilmektedir (37). Ancak koroner by-pass operasyonu planlanan hastalarda kanama riskini azaltmak amac ile en az beş, tercihan yedi gün önceden kesilmesi önerilmektedir. Glikoprotein IIb/IIIa İnhibitörleri Glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri trombositler üzerinde bulunan reseptörlerin fonksiyonunu engelleyerek trombosit agregasyonundaki son ortak yolu inhibe ettikleri için karars z angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda yararl d r. Bu hastalarda pratikte kullan lan üç adet glikoprotein IIb/IIIa inhibitörü vard r; absiksimab, tirofiban ve eptifibatid. Absiksimab, glikoprotein IIb/IIIa reseptörüne karş oluşturulan monoklonal antikorun Fab fragmentidir. Eptifibatid sentetik heptapeptid, tirofiban ise peptid yap s nda olmayan bir moleküldür; glikoprotein IIb/IIIa reseptöründeki fibrinojenin bağland ğ arjinin-glisin-aspartik asit (RGD) dizilimini taklit ederek reseptörü antagonize ederler. TARGET (Do Tirofiban and ReoPro Give similar Efficacy? Trial) çal şmas nda perkütan girişim öncesi tirofiban ve absiksimab karş laşt r lm ş; 30. günde ölüm, ölümcül olmayan infarktüs ve acil girişime tekrar ihtiyaç duyma oran absiksimab alan grupta daha az olarak bulunmuştur (38). Bununla birlikte alt nc aydaki etkinlik her iki grup için benzer bulunmuştur. Öte yandan Boersma ve arkadaşlar taraf ndan karars z angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda erken revaskülarizasyon tedavisinin rutin olarak uygulanmad ğ durumlarda glikoprotein IIb/IIIa inhibitörlerinin kullan ld ğ alt büyük çal şman n meta-analizinde her iki grup aras nda ölüm ve ölümcül olmayan infarktüs aç s ndan ilaç ve plasebo gruplar aras nda fark gözlenmemiştir (39). Alt grup analizinde ise yüksek troponin düzeyine sahip hastalarda istatistiksel fark n belirgin olmas üzerine; yazarlar rutin olarak girişim planlanmayan, trombüs yükü yoğun, karars z angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda glikoprotein IIb/IIIa inhibitörlerini önermişlerdir (39). Ayn şekilde GUSTO-IV-ACS (The Global Utilization of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries IV-Acute Coronary Syndromes) çal şmas nda düşük riskli karars z angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda heparin ve aspirine ek olarak absiksimab tedavisinin verilmesinin girişimsel tedavi yap lmayan grupta yararl etkisi gözlenmemiştir (40). Bu nedenle yeni k lavuzda girişim tedavisi planlanmayan riskli karars z anginal ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda klopidogrel, aspirin, heparin kombinasyonu önerilmektedir (37). Girişim tedavisi planlanan yüksek risk grubundaki hastalarda ise glikoprotein IIb/IIIa inhibitörünün de bu tedaviye eklenmesi [dörtlü tedavi: klopidogrel, aspirin, glikoprotein IIb/II- Ia inhibitörü ve heparin veya düşük molekül ağ rl kl heparin (DMAH)] önerilmektedir. Heparin Birçok randomize çal şmada standart (anfraksiyone) heparin tedavisinin yaln zca aspirin tedavisi alan grup ile karş laşt r ld ğ nda karars z angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda klinik sonuçlar iyileştirdiği saptanm şt r (41). Heparin dozu genellikle 60 U/kg bolus ve ard ndan 12 U/kg/saat infüzyonu ile verilir (42). Etkin doza ulaş ncaya kadar alt saat aral klarla aptt bak l r, etkin doza ulaş nca saat aral klarla kontrolü yap l r. Doz ayarlanmas Tablo 3 teki standardize nomogram kullan larak gerçekleştirilir. Düşük Molekül Ağ rl kl Heparin (DMAH) DMAH lerin standart heparine karş birçok üstünlüğü vard r. Bunlar; 125

6 Sezgin AT, Yıldırır A, Müderrisoğlu H Tablo 3. Standart heparin standardize doz nomogram. Başlangıç dozu: 60 U/kg bolus ve 12 U/kg/saat aptt (sn) Bolus IV infüzyon (U/kg/saat) değişikliği < U/kg bolus U/kg bolus > dakika infüzyona ara ver -3 a. Anti-Xa aktivitesi daha fazla olduğu için trombin oluşumunu daha etkili önler. b. Doku faktör yolu inhibisyonunu daha fazla gerçekleştirir, heparin y k m nda rol oynayan trombosit faktör IV ten daha az etkilenir. c. Standart heparine göre trombositopeni yan etkisi daha azd r. d. Yüksek biyoyararlan m nedeniyle subkütan olarak kullan m na olanak verir, daha uzun sistemik antikoagülasyon etkisi vard r. e. Plazma proteinlerine daha az olarak bağlan r; daha etkili antikoagülasyon sağlarlar; buna bağl olarak antikoagülasyon düzeyini laboratuvarda takip etmek gereksizdir. Son iki seçenekten dolay DMAH ler standart heparine göre daha basit antikoagülasyon sağlayan ilaçlard r. Bununla beraber DMAH ler böbrek fonksiyon bozukluğundan standart heparine göre daha fazla etkilendikleri için kreatinin klerensi 30 ml/dakika n n alt nda ise doz azalt lmal d r. FRISC (Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease) çal şmas nda dalteparin ile birlikte aspirin tedavisinin sadece aspirin tedavisi alan gruba göre ilk alt gündeki ölüm ve infarktüs oran belirgin derecede daha az bulunmuştur (%1.8 ve %4.8, p= 0.001) (43). Bununla beraber FRIC (Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease) çal şmas nda intravenöz (IV) heparin ile dalteparin aras nda herhangi bir fark saptanmam şt r (44). Benzer olarak FRAXIS (Fraxiparine in Ishemic Syndrome) çal şmas nda ayn şekilde nadroparin standart heparin ile karş laşt - r ld ğ nda anlaml bir fark saptanmam şt r (45). Diğer taraftan enoksaparin ile yap lan ESSENCE (Enoxaparin in Non-ST Elevation Coronary Events) ve TIMI IIB çal şmalar n meta-analizinde enoksaparin standart heparine göre ölüm, infarktüs ve tekrarlay - c iskemiyi belirgin olarak azaltm şt r (46). Bu nedenle enoksaparinin standart heparine üstünlüğü belirgindir ve bu etki diğer DMAH ler taraf ndan şu ana kadar gösterilememiştir. Bu yüzden enoksaparin kullan m ACC/AHA taraf ndan son olarak haz rlanan k lavuzda böbrek yetmezliği ve 24 saat içinde koroner arter by-pass cerrahisi düşünülmüyor ise s n f IIa endikasyon olarak önerilmektedir (37). Antiiskemik Tedavi Karars z angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda antitrombotik tedavi ile birlikte koroner iskemiyi gidermeye yönelik tedavi de başlanmal d r. Bu amaçla beta-bloke ediciler, nitrat preparatlar, kalsiyum antagonistleri hastan n tedavisine eklenebilir. Bu ilaçlar kullanmadaki endikasyon s - n flamas ve kan t düzeyi Tablo 4 te özetlenmiştir. Beta-blokerler iskemiyi esas olarak miyokard oksijen tüketimini azaltmak suretiyle önlemektedir. AKS ile başvuran hastalarda yap lan bir meta-analizde betabloker tedavisinin infarktüs gelişimini %13 oran nda azaltt ğ bildirilmiştir (47). Bu nedenle AKS ile başvuran ve kontrendikasyonu olmayan (akut sol ventrikül disfonksiyonu, önemli atriyoventriküler ileti defekti, ast m öyküsü vb.) her hastada beta-bloker tedavisi, yüksek riskli hastalarda IV ve k sa etkili başlanmak üzere önerilmelidir. Takiben hedef kalp h z n 50-60/dakika aras nda tutacak şekilde oral tedavi planlanmal d r. Nitratlar n majör etki mekanizmas venöz dilatasyondur. Venodilatasyon miyokard ön yükünü azaltmak suretiyle sol ventrikül diyastol sonu bas nc n ve oksijen tüketimini azalt r. Ayr ca, nitratlar n normal ve aterosklerotik koroner arterlerde dilatasyon, kollateral dolaş m artt rma ve trombosit kümelenmesini azaltma mekanizmalar ile de faydal olduğu bilinmektedir. Her ne kadar nitrat tedavisinin majör kardiyak olaylar önlediğine ilişkin yeterli kan t mevcut değilse de nitrat tedavisinin kontrendikasyonu olmayan hastalarda başlang çta IV olarak takiben nitrat tolerans n n gelişmesini önlemek amac yla nitrats z bir dönem b rakacak şekilde oral olarak kullan lmas önerilmektedir. Nitrat ve beta-bloker tedavisine rağmen anginas olan, beta-bloker tedavisinin kontrendike olduğu hastalarda ve varyant anginal hastalarda semptomatik rahatlama sağlamas nedeniyle kalsiyum kanal 126

7 Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(3): Tablo 4. Karars z angina ve ST yükselmesiz miyokard infarktüsünde uygulanan tedavi yaklaş mlar n n akut ve kronik dönemde yararl l ğ na ilişkin endikasyon s n flamalar ve kan t düzeyleri. Akut iskemiyi Akut dönemde Uzun vade Tedavi azaltma ölüm/infarktüs önleme ölüm/infarktüs önleme Sınıf Beta-blokerler A B A I Nitratlar C - - I KKB B B - II Aspirin - A A I Tienopridin B B B I Glikoprotein IIb/IIIa A A A II Standart heparin C B - I DMAH A A C I Revaskülarizasyon C B B I KKB: Kalsiyum kanal blokerleri, DMAH: Düşük molekül ağırlıklı heparin. blokerleri önerilmektedir. Ancak dihidropiridin türevi k sa etkili kalsiyum kanal blokerleri (nifedipin gibi) vazodilatasyona sonucu refleks taşikardi geliştirme ve oksijen tüketimini artt rma riskleri nedeniyle beta-bloker tedavisi almayan hastalarda tek baş na kullan lmamal d r (48). Diltiazemin ise ST yükselmesiz miyokard infarktüsünde faydal olabileceğine ilişkin s n rl say da yay n mevcuttur (49). Statinlerin akut dönemde kullan lmas n n aterom plağ n kararl hale getirmede önemli rol üstlendikleri de unutulmamal d r. Bu noktada statinler lipid düşürücü etkiye ilave olarak koroner arterdeki yang y bask lamakta, endotel disfonksiyonunu ve protrombotik faktörleri azaltmaktad r. RIKS-HIA (Register of Information and Knowledge about Swedish Intensive care Admissions) da koroner bak mdan taburcu olurken, statin tedavisi verilen ST elevasyonsuz miyokard infarktüslü hastalarda bir y ll k mortalitenin tedavi almayan gruba göre anlaml olarak azald ğ gösterilmiştir (50). Statin tedavisinin aspirin gibi her hastada rutin olarak başvuru an nda lipid değerlerinden bağ ms z olarak başlanabileceğine ilişkin görüşler son y llarda yayg nlaşmakta olup, bu konuda halen devam etmekte olan çal şmalar (A to Z, IDEAL, SEARCH...) mevcuttur. İskemiyi kolaylaşt r c hipertansiyon, anemi, ateş, hipoksi, tirotoksikoz gibi diğer risk faktörlerinin de uygun ilaç ve yöntemlerle kontrol alt na al nmas büyük önem taş maktad r. Girişim Tedavisi Karars z angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda hastan n ağr s n n geçmesi, ekokardiyografide duvar hareket bozukluğunun olmamas /düzelmesi, varsa enzim değişikliklerinin gerilemesi olay n belli bir dengeye kavuştuğunu gösterir. Bu durumda hastan n koşullar göz önüne al narak anjiyografi ile koroner anatomisinin belirlenmesi, hastan n prognozunun saptanmas nda ve tedavi protokollerinin oluşturulmas nda önemli işlev görecektir. Karars z angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda koroner iskeminin devam etmesi, sol ventrikül disfonksiyonunun sürmesi ya da belirginleşmesi, eşlik eden diyabet ve benzeri hastal klar n varl ğ ya da ST değişikliklerinin olmas, troponinlerde yükselmenin saptanmas miyokard n risk alt nda kalmaya devam ettiği şeklinde yorumlanmal - d r. Bu yüzden bu tür hastalar erken girişim (perkütan ya da cerrahi olarak revaskülarizasyonun sağlanmas ) yöntemlerine aday hastalard r. Düşük ya da orta riskli hastalarda yap lacak efor testinde koroner iskeminin varl ğ, hastay elektif koşullarda girişime yönlendirmeyi uygun k lacakt r. İndüklenebilir iskeminin saptanmamas ise hastan n tedavisinin t bbi olarak sürdürülmesine olanak tan r. AKIŞ ŞEMASI NASIL OLMALIDIR? AKS en s k hastaneye başvuru gerektiren kardiyak acillerden birini oluşturmaktad r ve gelişen modern tedavi yöntemlerine rağmen halen yüksek mortalite, miyokard infarktüsü gelişimi ve tekrarlayan hospitalizasyon risklerini beraberinde getirmektedir. Bu nedenle hastan n acilen tan ve tedavi plan n n çizilmesi gerekmektedir. Bu derlemede anlat lan ST elevasyonsuz AKS tan s alan hastaya yaklaş m plan Şekil 1 de özetlenmektedir. Öykü ve fizik incelemeyi takiben 12 derivasyonlu EKG çekilmeli ve hasta monitörize edilmelidir. Troponin I, troponin T ve CK-MB için kan örnekleri al n- 127

8 Sezgin AT, Yıldırır A, Müderrisoğlu H Akut koroner sendrom şüphesi Fizik inceleme, EKG, monitörizasyon, kan örneği Süregen ST yükselmesi var Süregen ST yükselmesi yok Şüpheli tan Tromboliz/primer anjiyoplasti Aspirin, heparin/dmah, klopidogrel, beta-blokerler, nitrat Aspirin Yüksek risk Düşük risk Troponin düzeyi tekrar Glikoprotein IIb/IIIa koroner anjiyografi Pozitif İki sonuç negatif Stres testi koroner anjiyografi? Şekil 1. Akut koroner sendromlarda tedavi yaklaş m. mal d r. EKG de ST elevasyonu tespit edilen hastalar bir önceki yaz da ifade edildiği üzere primer koroner anjiyoplasti veya trombolitik tedaviye aday hastalard r. ST elevasyonu gözlenmeyen hastalara ise aspirin, heparin (standart veya tercihan DMAH), klopidogrel (beş gün içinde by-pass ihtimali yoksa), beta-bloker (kontrendike değilse) ve nitrat tedavileri başlanmal d r. Hastan n EKG ve kardiyak enzim değerleri göz önünde bulundurularak mümkün olan en erken dönemde risk s n flamas yap lmal d r. Buna göre; 1. Yüksek riskli hastalarda (süregen veya tekrarlayan iskemi, ST depresyonu, diyabet, troponin yüksekliği, hemadinamik bozukluk, ciddi aritmi) yukar daki tedaviye ek olarak glikoprotein IIb/IIIa reseptör antagonistleri de başlanmal ve hastaya hospitalizasyon dönemi içinde koroner anjiyografi planlanmal d r. Koroner anjiyografi hemodinamik instabilite veya hayat tehdit eden aritmi durumunda acilen yap lmal d r. 2. Düşük riskli hasta grubu ise tekrarlayan iskemisi olmayan, EKG değişikliği olmayan veya değişiklik olarak T dalga inversiyonu/düzleşmesi olan, troponin değerleri normal hastalar içermektedir. Bu grupta troponin değerlerinin 6-12 saat sonra tekrarlanmas önerilmektedir. Tekrarlanan troponinin negatif bu- 128

9 Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(3): lunmas halinde heparin kesilerek, aspirin, beta-bloker ve nitrat oral olarak sürdürülmelidir. Bu hastalarda taburculuk öncesi veya taburculuğu takiben stres testi planlanarak koroner anjiyografinin gerekliliğine test sonucuna göre karar verilebilir. Her iki grup için de uzun vadede risk azalt lmas na ilişkin önlemler al nmal, sigara kesinlikle yasaklanmal, düzenli egzersiz, aspirin, klopidogrel (en az dokuz ay), beta-bloker ve statin tedavisi ise önerilmelidir. Aterosklerotik risk faktörlerin düzeltilmesi ise her aşamada önemini korumal d r. KAYNAKLAR 1. American Heart Association Heart and Stroke Statistical Update. In: American Heart Association, Falk E, Shan P, Fuster V. Coronary plauque disruption. Circulation 1995; 92: Smith S Jr. Risk-reduction therapy: The challenge to change. Circulation 1996; 93: Lee RT, Libby P. The unstable atheroma. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: Moreno PR, Bernardi VH, Lopez-Cuellar J, et al. Macrophages, smooth muscle cells, and tissue factor in unstable angina. Implications for cell mediated thrombogenicity in acute coronary syndromes. Circulation 1996; 94: Weiss EJ, Bray PF, Tayback M, et al. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: Ault K, Cannon CP, Mitchell J, et al. Platelet activation in patients after an acute coronary: Results from the TIMI 12 trial. J Am Coll Cardiol 1999; 33: Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997; 336: Berk BC, Weintraub WS, Alexander RW. Elevation of C-reactive protein, an inflammatory marker, and infectious serology as risk factors for coronary artery disease and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1998; 32: Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, et al. The prognostic value of the C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994; 331: Toss H, Gnarpe J, Gnarpe H, et al. Increased fibrinogen levels are associated with persistent Chylamydia pneumonia infection in unstable coronary disease. Eur Heart J 1998; 19: Danesh J, Collins R, Peto R, et al. Chronic infection and coronary heart disease: Is there a link? Lancet 1997; 349: The TIMI IIIA Investigators. Early effects of tissuetype plasminogen activator added to conventional therapy on the culprit lesion in patients presenting with ischemic cardiac pain at rest. Results of the Thrombolysis in Myocardial Ischemia (TIMI IIIA) Trial. Circulation 1993; 87: Falk E. Unstable angina with fatal outcome. Dynamic coronary thrombosis leading to infarction and/or sudden death. Circulation 1985; 71: Farb A, Burke AP, Tang AL, et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden cardiac death. Circulation 1996; 93: Harrington RA, Califf RM, Holmes DR Jr, et al. Is all unstable angina the same? Insights from the Coronary Angioplasty Versus Excisional Atherectomy Trial (CAVEAT-I). Am Heart J 1999; 137: Hirsh PD, Hillis LD, Campell WB, Firth BG, Willerson JT. Release of prostoglandins and thromboxane into the coronary circulation in patients with ischemic heart disease. N Engl J Med 1981; 304: Cohen M, Adams PC, Parry G, et al. Combination antitrombotic therapy in unstable rest angina and non-q wave infarction in nonprior aspirin users. Primary end points analysis from the ATACS trial. Circulation 1994; 89: The Platelet Receptor Inhibition for Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. N Engl J Med 1998; 338: McFadden EP, Clarke JG, Davies GJ, et al. Effect of intracoronary serotonin on coronary vessels in patients with stable angina and patients with variant angina. J Am Coll Cardiol 1986; 8: Epstein SE, Cannon RO. Site of increased resistance to coronary flow in patients with angina pectoris and normal epicardial coronary arteries. J Am Coll Cardiol 1986; 8: Hochman JS, McCabe CH, Stone PH, et al. Outcome and profile of women and men presenting with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 1997; 30: Cannon CP, McCabe CH, Stone PH, et al. The electrocardiogram predicts one-year outcome of patients with unstable angina and non-q wave myocardial infarction. Results of the TIMI III Registry ECG Ancillary Study. J Am Coll Cardiol 1997; 30: Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina/non-st segment elevation myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Unstable Angina and Non-ST Segment Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 2000; 36: Gottlieb SO, Weisfeldt ML, Ouyang P, et al. Silent ischemia predicts infarction and death during 2 year follow-up of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1987; 10: Ryan TJ, Anderson JL, Antman EM, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task 129

10 Sezgin AT, Yıldırır A, Müderrisoğlu H Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 1996; 28: Panteghini M, Apple FS, Christenson RH, et al. Use of biochemical markers in acute coronary syndromes. Clin Chem Lab Med 1999; 37: Laquervist B, Diderholm E, Lindahl B, et al. An early invasive treatment strategy reduces cardiac events regardless of troponin levels in unstable coronary artery with and without troponin-elevation: A FRISC II substudy (abstract) Circulation 1999; 100 (Suppl I): The TIMI IIIB Investigators. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-q wave myocardial infarction. Results of the TIMI IIIB Trial Circulation 1994; 89: Braunwald E, Zipes D, Libby P. Unstable angina. In: Braunwald E (ed). A Textbook of Cardiovascular Medicine. 6 th ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2001: Cairns JA, Gent M, Singer J, et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina. N Engl J Med 1983; 309: The RISC Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 1990; 336: ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among cases of suspected acute myocardial infarction. ISIS-2. Lancet 1988; 2: Bennett CL, Weinberg PD, Rozenberg-Ben-Dror K, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine. A review of 60 cases. Ann Intern Med 1998; 128: Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-st segment elevation myocardial infarction: A report of the American College Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2002; 40: Topol EJ, Moliterno DJ, Herrmann HC, et al. Comparision of two platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 2001; 344: Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ, et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: A meta-analysis of all major randomized clinical trials. Lancet 2002; 359: Simons ML. GUSTO IV ACS. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early revascularization. Lancet 2001; 357: Theroux P, Qiumet H, McCans J, et al. Aspirin, heparin or both to treat unstable angina. N Engl J Med 1988; 319: Becker RC, Ball SP, Eisenberg P, et al. A randomized, multicenter trial of weight-adjusted intravenous heparin dose titration and point-of-care coagulation monitoring in hospitalized patients with active thromboembolic disease. Am Heart J 1999; 137: Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996; 347: Klein W, Buchwald A, Hillis SE, et al. Comparision of low-molecular-weight heparin with unfractioned heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease. Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease (FRIC). Circulation 1997; 96: The FRAX.I.S Study Group. Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of a low molecular weight heparin with a 6-day treatment of unfractioned heparin in the initial management of unstable angina or non-q wave myocardial infarction. Eur Heart J 1999; 20: Mark DB, Cowper PA, Berkowitz SD, et al. Economic assessment of low-molecular-weight heparin (enoxaparin) versus unfractioned heparin in acute coronary syndrome patients. Results from the ESSENCE randomized trial. Circulation 1998; 97: Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. II. Unstable angina, heart failure, primary prevention with aspirin, and risk factor modification. JAMA 1988; 260: Ludsen JTL. Efficacy of nifedipine and metoprolol in the early treatment of unstable angina in the coronar care unit: Findings from the Holland Interuniversity Nifedipine/metoprolol Trial (HINT). Am J Cardiol 1987; 60: Boden WE, van Gilst WH, Scheldewaert RG, et al. Diltiazem in acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents: A randomised placebo-controlled trial. Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators Evaluating Prognosis post- Thrombolysis (INTERCEPT). Lancet 2000; 355: Stenestrand U, Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001; 285: YAZIŞMA ADRESİ Uzm. Dr. Alpay T. SEZGİN Başkent Üniversitesi T p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal ADANA 130