INVESTIGATION OF MOLECULAR STRUCTURES OF SOME 2-PYRAZOLINE AND HYDRAZONE INCLUDED STRUCTURES BY X-RAY CRYSTALLOGRAPHY AND THEORETICAL METHODS

Transkript

1 2-PİRAZOLİN VE HİDRAZON YAPISI İÇEREN BAZI ORGANİK MOLEKÜLLERİN YAPILARININ X-IŞINI KRİSTALOGRAFİSİ VE KURAMSAL HESAPLAMA YÖNTEMLERİYLE İNCELENMESİ INVESTIGATION OF MOLECULAR STRUCTURES OF SOME 2-PYRAZOLINE AND HYDRAZONE INCLUDED STRUCTURES BY X-RAY CRYSTALLOGRAPHY AND THEORETICAL METHODS EZGİ DEDECENGİZ PROF. DR. F. BETÜL KAYNAK Tez Danışmanı Hacettepe Üniversitesi Lisansüstü Eğitim Öğretim ve Sınav Yönetmeliğinin FİZİK MÜHENDİSLİĞİ Anabilim Dalı İçin Öngördüğü YÜKSEK LİSANS TEZİ olarak hazırlanmıştır. 2015

2 Ezgi Dedecengiz in hazırladığı 2-Pirazolin ve Hidrazon Yapısı İçeren Bazı Organik Moleküllerin Yapılarının X-Işını Kristalografisi ve Kuramsal Hesaplama Yöntemleriyle İncelenmesi adlı bu çalışma jürimiz tarafından FİZİK MÜHENDİSLİĞİ ANABİLİM DALI' nda YÜKSEK LİSANS TEZİ olarak kabul edilmiştir. Prof. Dr. Süheyla ÖZBEY Başkan.... Prof. Dr. F. Betül KAYNAK Danışman.... Prof. Dr. Semra İDE Üye.... Prof. Dr. Musa SARI Üye... Prof. Dr. Nesrin GÖKHAN KELEKÇİ Üye... Bu tez Hacettepe Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü tarafından YÜKSEK LİSANS TEZİ olarak onaylanmıştır. Prof. Dr. Fatma SEVİN DÜZ Fen Bilimleri Enstitüsü Müdürü

3 ETİK Hacettepe Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, tez yazım kurallarına uygun olarak hazırladığım bu tez çalışmasında; tez içindeki bütün bilgi ve belgeleri akademik kurallar çerçevesinde elde ettiğimi, görsel, işitsel ve yazılı tüm bilgi ve sonuçları bilimsel ahlak kurallarına uygun olarak sunduğumu, başkalarının eserlerinden yararlanılması durumunda ilgili eserlere bilimsel normlara uygun olarak atıfta bulunduğumu, atıfta bulunduğum eserlerin tümünü kaynak olarak gösterdiğimi, kullanılan verilerde herhangi bir tahrifat yapmadığımı, ve bu tezin herhangi bir bölümünü bu üniversite veya başka bir üniversitede başka bir tez çalışması olarak sunmadığımı beyan ederim. 06/01/2015 Ezgi Dedecengiz i

4 ÖZET 2-PİRAZOLİN VE HİDRAZON YAPISI İÇEREN BAZI ORGANİK MOLEKÜLLERİN YAPILARININ X-IŞINI KRİSTALOGRAFİSİ VE KURAMSAL HESAPLAMA YÖNTEMLERİYLE İNCELENMESİ EZGİ DEDECENGİZ Yüksek Lisans, Fizik Mühendisliği Anabilim Dalı Tez Danışmanı: Prof. Dr. F. BETÜL KAYNAK Ocak 2015, 102 sayfa Bu çalışmanın ilk kısmında, psikiyatrik ve nörodejeneratif hastalıkların tedavisi açısından umut vadeden yeni ve etkin MAO inhibitörlerine ulaşmak amacıyla sentezlenmiş olan 1-[2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)]asetil-3,5-difenil-4,5- dihidro-1h-pirazol (C24H18ClN3O3) (Bileşik 1), 1-[2-(2-benzoksazolinon-3-il)]asetil-3- (4-metoksifenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol (C25H21N3O4) (Bileşik 2) ve N -[1-(2- Metoksifenil)-3-(2-klorofenil)alliliden]-2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3- il)asetohidrazit (C25H19Cl2O4N3) (Bileşik 3) tek kristallerinin yapı analizi X-ışını kırınımı yöntemi ile gerçekleştirildi. Kristallerin birim hücre parametreleri, kristal sistemleri ve uzay grupları belirlendi. Bileşik 1 in kristal sisteminin monoklinik, uzay grubunun P21/n; Bileşik 2 nin kristal sisteminin monoklinik, uzay grubunun Pn ve Bileşik 3 ün kristal sisteminin triklinik ve uzay grubunun P1 olduğu saptandı. i

5 Kristallerin şiddet verileri Oxford XCalibur tipi 3 eksenli kırınımmetre ile MoKα ışını kullanılarak toplandı. Moleküllerin yapı çözümünde SHELXS-97 ile direkt yöntemler, yapı arıtımında ise SHELXL-97 programı ile en küçük kareler yöntemi kullanıldı. Çalışmanın ikinci kısmında incelenen hidrazon formundaki Bileşik 3 ile pirazolin yapısındaki Bileşik 1 ve 2 deki merkezi pirazolin halkası etrafındaki dönebilen tek bağların molekülün konformasyonunu nasıl etkilediğini görmek amacıyla yarı deneysel yöntemler kullanılarak potansiyel enerji yüzeyi eğrileri incelendi. Farklı şekillenimleri elde etmek amacıyla şekillenim analizi yapıldı. Çalışmanın ikinci kısmında moleküllerin şekillenim analizi yapıldıktan sonra molekül geometrileri ve elektronik özellikleri incelendi. Hesaplamalarda Gaussian03 program paketi içinde yer alan ab initio ve yoğunluk fonksiyonu teorisi (DFT, Density Functional Theory) kullanıldı. Moleküllerin şekillenim analizleri ve geometri optimizasyonları RHF ve B3LYP seviyelerinde iki farklı baz seti (6-31G(d) ve 6-31G(d,p)) ile gerçekleştirildi. Bu çalışma kapsamında incelenen tüm bileşiklere ait deneysel yapılar, kuantum mekaniksel yöntemlerle elde edilen yapılarla karşılaştırıldı. Olası şekillenimler ile moleküllerin serbest haldeki kararlı durumları belirlendi. Moleküllerin konformasyonlarındaki değişimler ile enerjileri arasındaki ilişki incelendi. Anahtar Kelimeler: X-ışını kırınımı, ab initio yöntemler, kuantum mekaniksel hesaplamalar, 2-pirazolin, 2-benzoksazolinon Danışman: Prof. Dr. F. Betül Kaynak, Hacettepe Üniversitesi, Mühendislik Fakültesi, Fizik Mühendisliği Bölümü, Genel Fizik Anabilim Dalı ii

6 ABSTRACT INVESTIGATION OF MOLECULAR STRUCTURES OF SOME 2-PYRAZOLINE AND HYDRAZONE INCLUDED STRUCTURES BY X-RAY CRYSTALLOGRAPHY AND THEORETICAL METHODS EZGİ DEDECENGİZ Master of Science, Department of Physics Engineering Supervisor: Prof. Dr. F. BETÜL KAYNAK January 2015, 102 pages 1-[2-(5-Chloro-2-benzoxazolinone-3-yl)]acetyl-3,5-diphenyl-4,5-dihydro-1Hpyrazole(C24H18ClN3O3) (Compound 1), 1-[2-(2-Benzoxazolinone-3-yl)]acetyl-3-(4- metoxyphenyl)-5-phenyl-4,5-dihydro-1h-pyrazole (C25H21N3O4) (Compound 2) and N -[1-(2-Metoxyphenyl)-3-(2-Chlorophenyl)allilydene]-2-(5-Chloro-2- benzoxazolinone-3-yl)acetohydrazide (C25H19Cl2O4N3) (Compound 3) which promising for the treatment of psychiatric and neurodegenerative diseases, were synthesized in order to achieve new and effective MAO inhibitors, single crystals structure analysis are investigated by X-ray diffraction method. The unit cell dimensions of the crystals, crystal systems and space groups have been determined. Compound 1 and Compound 2 are monoclinic with space group P21/n and Pn respectively. Compound 3 is triclinic with space group P1. Oxford XCalibur 3 diffractometer with MoKα radiation was used to obtain the intensity data from crystals. The structural solutions of the molecules were carried out by iii

7 using direct methods via SHELXS-97 programme and the least square method was used via SHELXL-97 programme for the refinement of structures. In order to see how it affects the conformation of the Compound 3 in the form of hydrazone and Compound 1 and 2 in central pyrazole ring around the center of a single bond that were examined in this study. The potential energy surface curves were also evaluated using semi-experimental methods by rotating the molecules around single bonds. Conformational analysis was performed in order to obtain different conformations. In the second part of the study, after conformation analysis, molecular geometries and electronic properties of the molecules have been investigated. Ab initio and density functional theory (DFT) within the Gaussian03 program package were used in the calculations. Conformational analysis and geometry optimizations of the molecules were provided in RHF and B3LYP levels with two different base sets (6-31G(d), 6-31G(d,p)). For all of the compounds examined in this study, experimental structures were compared with those obtained by quantum mechanical calculation methods and all possible conformations and free molecular stable states of molecules were also determined. Experimental structures of all the compounds which investigated in this study were compared with structures obtained by quantum mechanical methods. Possible conformations were identified loose steady state of the molecule. The relationship between changes in the molecular conformations and energies of the molecules were investigated. Keywords: X-ray diffraction, ab initio methods, quantum mechanical calculations, 2-pyrazoline, 2-benzoxazolinone Advisor: Prof. Dr. F. Betül Kaynak, Hacettepe University, Faculty of Engineering, Department of Physics Engineering, General Physics Section iv

8 TEŞEKKÜR Tez çalışmamın her aşamasında bilgi birikimi ve yardımlarıyla bana destek olan ve çalışma azmi kazandıran değerli tez danışmanım Prof. Dr. F. Betül Kaynak a, Tez çalışmamda yer alan örnekleri sentezleyen ve yardımlarını esirgemeyen Prof. Dr. Nesrin Gökhan Kelekçi ye ve çalışma grubuna, Deneysel verilerimin toplanmasında laboratuarını paylaşan ve bana yardımcı olan Yrd. Doç Dr. Muhittin Aygün e, Maddi, manevi destek olan ve bugünlere gelmemi sağlayan kıymetli aileme, teyzeme ve biricik kardeşime, Desteklerini ve yardımlarını esirgemeyen canım dostum Berna Akbay başta olmak üzere tüm arkadaşlarıma, Ve sevgisiyle hayatıma anlam katan Özay ıma, Sonsuz teşekkürlerimi sunarım. v

9 İÇİNDEKİLER Sayfa ÖZET... i ABSTACT... iii TEŞEKKÜR... v İÇİNDEKİLER... vi ŞEKİLLER... viii ÇİZELGELER... x SİMGELER VE KISALTMALAR... xiii 1. GİRİŞ KRİSTAL YAPI İLE X-IŞINLARININ ETKİLEŞMESİ X-Işınlarının Bir Elektrondan Saçılması X-Işınlarının Bir Atom Tarafından Saçılması X-Işınlarının Birim Hücre Tarafından Saçılması ve Yapı Faktörü Şiddeti Etkileyen Faktörler Geometrik Faktörler Lorentz ve Polarizasyon Faktörleri Skala Faktörü Sönüm Faktörü Fiziksel Faktörler Soğurma Faktörü Debye Waller Sıcaklık Faktörü Faz Sorunu Elektron Yoğunluğu Patterson Ağır Atom Yöntemi Direkt Yöntemler Kristal Yapının Arıtılması ve Fark Fourier Sentezleri En Küçük Kareler Yöntemi TEORİK HESAPLAMA YÖNTEMLERİ Moleküler Modelleme Moleküler Mekanik Yöntemler Kuantum Mekaniksel Yöntemler Yarı Deneysel Yöntemler vi

10 Hartree-Fock SCF Yaklaşımı Hartree-Fock RCF Hesaplamalar Hartree-Fock UHF Hesaplamalar Temel Setler Yoğunluk Fonksiyonu teorisi (DFT) Şekillenim Analizi Geometri Optimizasyonu Paket Programlar Gaussian 03W GaussView HyperChem DENEYSEL ÇALIŞMALAR C24H18ClN3O3 (1-[2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)]asetil-3,5-difenil- 4,5-dihidro-1H-pirazol) Kristalinin Elde Edilmesi ve Kimyasal Yapısı Bileşik 1 in Yapı Çözümü ve Arıtımı C25H21N3O4 (1-[2-(2-benzoksazolinon-3-il)] asetil- 3- (4metoksifenil)- 5-fenil- 4,5-dihidro-1H-pirazol) Kristalinin Elde Edilmesi ve Kimyasal Yapısı Bileşik 2 nin Yapı Çözümü ve Arıtımı C25H19Cl2N3O4 (N -[1-(2-Metoksifenil)-3-(2-klorofenil)alliliden]-2-(5-kloro- 2-benzoksazolinon-3-il)asetohidrazit)Kristalinin Elde Edilmesi ve Kimyasal Yapısı Bileşik 3 ün Yapı Çözümü ve Arıtımı TEORİK HESAPLAMALAR Bileşik 1 için Teorik Hesaplamalar Bileşik 2 için Teorik Hesaplamalar Bileşik 3 için Teorik Hesaplamalar SONUÇ VE TARTIŞMA KAYNAKLAR EKLER A. Bileşik 1 Kristali B. Bileşik 2 Kristali C. Bileşik 3 Kristali ÖZGEÇMİŞ vii

11 ŞEKİLLER Sayfa Şekil 2.1. Saçılma açısı ve dalga boyu ile F atomik saçılma faktörünün değişimi... 6 Şekil 2.2. Birim hücresinde dört atom bulunan kristal parçası... 7 Şekil 2.3. Dört atomdan meydana gelmiş bir yapı için faz vektör diyagramı.8 Şekil 2.4. Gelen ve saçılmış X-ışınları ile belirlenen düzleme dik bir eksen etrafında dönen bir kristal için Lorentz düzeltmesi Şekil 2.5. Polarize olmuş X-ışınları Şekil 3.1. Potansiyel enerji yüzeylerinin gösterimi Şekil 3.2. Dört elektronlu sistem için enerji diyagramı Şekil 3.3. Açık kabuk sistemler için örnek enerji diyagramı Şekil 3.4. İki boyutta potansiyel enerji yüzeyi Şekil 4.1. C24H18ClN3O3 molekülünün kimyasal diyagramı Şekil 4.2. Bileşik 1 in molekül yapısının ORTEP-III çizimi Şekil 4.3. Bileşik 1 in birim hücre görünümü Şekil 4.4. C25H21N3O4 molekülünün kimyasal diyagramı Şekil 4.5. Bileşik 2 nin molekül yapısının ORTEP-III çizimi Şekil 4.6. Bileşik 2 nin birim hücre görünümü Şekil 4.7. C25H19Cl2N3O4 molekülünün kimyasal diyagramı Şekil 4.8. Bileşik 3 ün molekül yapısının ORTEP-III çizimi Şekil 4.9. Bileşik 3 ün birim hücre görünümü Şekil 5.1. Bileşik 1 in moleküler şekli Şekil 5.2. Bileşik 2 nin moleküler şekli Şekil 5.3. Bileşik 3 ün moleküler şekli Şekil 5.4. Bileşik 1 in en düşük enerjili ilk 8 geometrisi ve aralarındaki enerji farkları Şekil 5.5. Bileşik 1 için HOMO ve LUMO orbital yüzeyleri ve enerji düzeyleri...60 Şekil 5.6. Bileşik 2 nin en düşük enerjili ilk 8 geometrisi ve aralarındaki enerji farkları viii

12 Şekil 5.7. Bileşik 2 için HOMO ve LUMO orbital yüzeyleri ve enerji düzeyleri Şekil 5.8. Bileşik 3 ün en düşük enerjili ilk 8 geometrisi ve aralarındaki enerji farkları Şekil 5.9. Bileşik 3 için HOMO ve LUMO orbital yüzeyleri ve enerji düzeyleri Şekil 6.1. Bileşik 1 in b ekseni boyunca paketlenmesi Şekil 6.2. Bileşik 2 nin b ekseni boyunca paketlenmesi Şekil 6.3. Bileşik 3 ün a ekseni boyunca paketlenmesi Şekil 6.4. Geometri optimizasyonları sonunda elde edilen geometrilerin Bileşik 1 için X-ışını geometrisiyle karşılaştırılması Şekil 6.5. Geometri optimizasyonları sonunda elde edilen geometrilerin Bileşik 2 ve Bileşik 3 için X-ışını geometrisiyle karşılaştırılması Şekil 6.6. Geometri optimizasyonları sonunda elde edilen yapılar için dipol moment vektörleri ix

13 ÇİZELGELER Sayfa Çizelge 2.1. Elektron yoğunluğu üzerindeki sınırlamalar Çizelge 4.1. Bileşik 1: Kristal parametreleri, şiddet verilerinin toplanması ve yapının arıtılmasına ilişkin veriler Çizelge 4.2. Bileşik 1 in hidrojen atomu dışındaki atomları için, atomlar arası bağ uzunlukları (Å) ve bağ açıları ( ) Çizelge 4.3. Bileşik 1 in hidrojen atomu dışındaki atomlar arası torsiyon açıları ( ) Çizelge 4.4. Bileşik 1 e ait molekül içi ve moleküller arası etkileşmeler (A, ) Çizelge 4.5. Bileşik 1 için X Y π etkileşmeleri Çizelge 4.6. Bileşik 1 için X H π etkileşmeleri Çizelge 4.7. Bileşik 2: Kristal parametreleri, şiddet verilerinin toplanması ve yapının arıtılmasına ilişkin veriler Çizelge 4.8. Bileşik 2 nin hidrojen atomu dışındaki atomları için, atomlar arası bağ uzunlukları (Å) ve bağ açıları ( ) Çizelge 4.9. Bileşik 2 nin hidrojen atomu dışındaki atomlar arası torsiyon açıları ( ) Çizelge Bileşik 2 ye ait molekül içi ve moleküller arası etkileşmeler (A, )...45 Çizelge Bileşik 3: Kristal parametreleri, şiddet verilerinin toplanması ve yapının arıtılmasına ilişkin veriler Çizelge Bileşik 3 ün hidrojen atomu dışındaki atomları için, atomlar arası bağ uzunlukları (Å) ve bağ açıları ( ) Çizelge Bileşik 3 ün hidrojen atomu dışındaki atomlar arası torsiyon açıları ( ) Çizelge Bileşik 3 e ait molekül içi ve moleküller arası etkileşmeler (A, ) Çizelge Bileşik 3 için X Y π etkileşmeleri Çizelge Bileşik 3 için X H π etkileşmeleri x

14 Çizelge 5.1. Bileşik 1 için deneysel ve potansiyel enerji yüzeyi taraması sonucu elde edilen torsiyon açı değerleri ( ) Çizelge 5.2. Bileşik 1 için deneysel ve teorik bağ uzunluğu (Å) değerleri.. 56 Çizelge 5.3. Bileşik 1 için deneysel ve teorik bağ açı değerleri ( ) Çizelge 5.4. Bileşik 1 için deneysel ve teorik torsiyon açısı değerleri ( ) Çizelge 5.5. Bileşik 2 için deneysel ve potansiyel enerji yüzeyi taraması sonucu elde edilen torsiyon açı değerleri ( ) Çizelge 5.6. Bileşik 2 için deneysel ve teorik bağ uzunluğu (Å) değerleri.. 62 Çizelge 5.7. Bileşik 2 için deneysel ve teorik bağ açı değerleri ( ) Çizelge 5.8. Bileşik 2 için deneysel ve teorik torsiyon açısı değerleri ( ).. 64 Çizelge 5.9. Bileşik 3 için deneysel ve potansiyel enerji yüzeyi taraması sonucu elde edilen torsiyon açı değerleri ( ) Çizelge Bileşik 3 için deneysel ve teorik bağ uzunluğu (Å) değerleri 68 Çizelge Bileşik 3 için deneysel ve teorik bağ açı değerleri ( ) Çizelge Bileşik 3 için deneysel ve teorik torsiyon açısı değerleri ( ). 70 Çizelge 6.1. Geometri optimizasyonu sonucunda elde edilen enerji değerleri ve kullanılan baz fonksiyonları sayısı Çizelge 6.2. Geometri optimizasyonu sonucunda elde edilen dipol momentinin x, y, z bileşenleri ve toplam değerleri Çizelge A.1. Bileşik 1: Kesirsel atomik koordinatları ve eşdeğer anizotropik sıcaklık parametreleri Çizelge A.2. Bileşik 1: Hidrojen atomu dışındaki atomlarının anizotropik termal parametreleri (Å 2 ) Çizelge A.3. Bileşik 1: PM3 ve AM1 yarı deneysel yöntemleri ile elde edilen potansiyel enerji yüzeyi grafikleri Çizelge B.1. Bileşik 2: Kesirsel atomik koordinatları ve eşdeğer anizotropik sıcaklık parametreleri Çizelge B.2. Bileşik 2: Hidrojen atomu dışındaki atomlarının anizotropik termal parametreleri (Å 2 ) Çizelge B.3. Bileşik 2: PM3 ve AM1 yarı deneysel yöntemleri ile elde edilen potansiyel enerji yüzeyi grafikleri Çizelge C.1. Bileşik 3: Kesirsel atomik koordinatları ve eşdeğer anizotropik sıcaklık parametreleri xi

15 Çizelge C.2. Bileşik 3: Hidrojen atomu dışındaki atomlarının anizotropik termal parametreleri (Å 2 ) Çizelge C.3. Bileşik 3: PM3 ve AM1 yarı deneysel yöntemleri ile elde edilen potansiyel enerji yüzeyi grafikleri xii

16 SİMGELER VE KISALTMALAR Simgeler h Planck Sabiti ( x10-34 J s) M Ψ H MO Χ ρ(r) Λ Parçacık Kütlesi Moleküler Dalga Fonksiyonu Hamiltonyen Moleküler Orbital Atomik Orbital, Baz Fonksiyonu Elektron Yoğunluğu Dalga Boyu a, b, c Birim Hücreyi Tanımlamak için Kullanılan Uzunluklar α, β, γ Birim Hücreyi Tanımlamak için Kullanılan Açılar h, k, l Miller İndisleri F(h,k,l) І E Kristal Yapı Faktörü Şiddet Orbital Enerjisi a0 Bohr Yarıçapı Dx Yoğunluk µ Soğurma Katsayısı R Güvenilirlik Faktörü RW Ağırlıklı Güvenilirlik Faktörü xiii

17 GOF Yerleştirme Faktörü Kısaltmalar DFT RHF B3LYP MAO Yoğunluk Fonksiyonu Teorisi (Density Function Theory) Sınırlı Hartree Fock (Restricted Hartree Fock) Becke s Three Parameter Hybrid Functionals Using the LYP Correlation Function Monoamin Oksidaz PM3 Parametreleştirme Metodu 3 (Parameterization Method 3) AM1 Austin Model 1 LCAO-MO HF SCF UHF GTO STO PES HOMO LUMO CCSD Atomik Orbitallerin Lineer Kombinasyonu Hartree Fock Öz Uyumlu Alan Yöntemi (Hartree Fock Self Consistent Field) Sınırlandırılmamış Hartree Fock (Unrestricted Hartree Fock) Gaussian Tipi Orbital Slater Tipi Orbital Potansiyel Enerji Yüzeyi Taraması (Potentian Surface Scan) Dolu Olan En Yüksek Enerjili Orbital Boş Olan En Düşük Enerjili Orbital Birleştirilmiş Tekli ve Çiftli Kümeler (Coupled Cluster Singles and Doubles) xiv

18 1. GİRİŞ Günümüz toplumlarında en sık karşılaşılan hastalıklardan biri olan depresyon, çökkün ve hüzünlü ruh hali ile karakterize psikiyatrik bir rahatsızlıktır [1]. Depresyonun patofizyolojisi incelendiğinde, hastalığın beynin belli bölgelerinde noradrenalin, serotonin, dopamin gibi monoaminlerin yetersizliğinden kaynaklandığı görülmüştür. Tedavide kullanılan antidepresan ilaçlar etkilerini, direkt veya indirekt yolla beyinde bu aminlerin etkilerini arttırarak göstermektedirler [2]. Yaklaşık 50 yıldır tedavide kullanılan monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri ilk geliştirilen antidepresan ilaçlardır [3]. MAO inhibitörü antidepresan ilaçlar yapılarında esas olarak amin, hidrazin ve hidrazid parçası taşırlar [4]. Hidrazin türevleri MAO inhibitörlerinin klasik sınıfını oluşturur. Fakat bunların tedaviye sokulmalarını takiben gözlenen hepatoksisite, postural hipotansiyon, peynir reaksiyonu olarak bilinen tiramin içeren yiyecekler ve antihistaminik ilaçlarla birlikte alındıklarında meydana gelen ölümcül hipertansif krizler gibi yan etkilerinden dolayı kullanımları oldukça sınırlandırılmıştır [2,4-5]. İkinci jenerasyon MAO inhibitörleri, MAO-A ve MAO-B izozimlerinin selektif inhibitörlerinin bulunmasıyla ortaya çıkmıştır. Ancak bu ilaçların enzimin aktif yöresine kovalent bağlanması ve geri dönüşümsüz inhibisyona sebep olması, üstelik yüksek dozlarda ve tekrarlanan uygulamalarda başlangıçtaki selektivitelerini kaybetme eğilimleri tedavideki kullanımlarında önemli kısıtlamalara neden olmuştur lerde üçüncü jenerasyon MAO inhibitörleri ortaya çıkmıştır. Bunlar daha geniş doz aralığında kullanılabilen, kronik kullanım süresince geri dönüşümünü kaybetmeyen ve minimum yan etki gösteren, selektif etkili inhibitörlerdir. Oksazolidinon türevleri, geri dönüşümlü MAO-A inhibitörleri arasında ilk bileşiklerdir. Literatürde geri dönüşümlü MAO inhibitörleri olarak morfolino, piperidino, 2- aminoetilkarboksamid türevleri de bildirilmiştir [3,6-7]. Yapıda iki veya dört azot atomu taşıyan çeşitli heterosiklikler, selektif ve geri dönüşümlü MAO inhibitörü bileşikleri sentezlemede kullanılmıştır. Wouters ve arkadaşları oksadiazolon, tetrazol, oksadiazinon ve indenopiridazin türevlerini çalışmışlar ve güçlü, geri dönüşümlü ve MAO-B ye selektif inhibitörler olduklarını bildirmişlerdir [8,9]. Altomare ve diğerleri, izokinolin türevleri ve kondanse piridazinlerin MAO inhibitör aktivitelerini bildirmişlerdir [10,11]. Bu halkalara izoster olan 2-pirazolin halkası da ilk kez 1974 te Parmar ve arkadaşları ve daha sonra 1978 de Soni ve arkadaşları 1

19 tarafından çalışılmış ve 1,3,5-trifenil-2-pirazolin türevlerinin MAO inhibitör ve antikonvülsan aktivitesinin yüksek olduğu bildirilmiştir [12,13]. 2-Pirazolin türevi bileşikler, siklik hidrazin yapısı taşıyan bileşikler olup çok çeşitli biyolojik aktiviteye sahiptirler. Literatürde ve Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim dalı nda yapılan çalışmalarda 1-nonsübstitüe- (I), 1-fenil- (II), 1- asetil-(iii), 1-tiyokarbamoil-(IV) ve kondanse türevleri olan 8-tiyokarbamoil-7,8- diazobisiklo[4.3.0]non-6-enlerin (V), 1-N-sübstitüe tiyokarbamoil-(vi) ve 1- propanoil-3,5-diaril-4,5-dihidro-1h-pirazol (VII) türevlerinin güçlü ve selektif MAO inhibitör ve antidepresan oldukları bildirilmiştir [4,6, 8,11,14-15]. 2-Pirazolinlerin kuvvetli MAO inhibitörü olduklarına ilişkin bu veriler ve bu bileşiklerle ilgili önceki bulgular ışığında psikiyatrik ve nörodejeneratif hastalıkların tedavisi açısından umut vadeden yeni ve etkin MAO inhibitörlerine ulaşmak amacıyla 1-[2- (5-sübstitüe-2-benzoksazolinon-3-il)]asetil-3,5-disübstitüefenil-4,5-dihidro-1Hpirazol türevi bileşikler sentezlenmiştir. X-Işını kırınım yöntemi kristal yapıları belirleyebilmek için kullanılan yaygın ve güvenilir bir yöntemdir. Yapılara ait nicelikleri tahribatsız bir analiz ile verebilmekte olan bu yöntem sayesinde incelenen yapıların birim hücre boyutları, birim hücredeki atom konumları, bağ uzunlukları, bağ açıları ve titreşim parametreleri belirlenir. Tam doğru bir sonuca ulaşmak için öncelikle alınan verilerin sağlıklı olması gerekmektedir. Bunun için mevcut olan kristallerden en az kusurlu olanı seçilir ve polarizasyon mikroskobunda eş zamanlı sönümlerin olup olmadığına bakılır. Eğer kristalin düzgün olduğuna kanaat getirilirse veri toplama işlemine geçilir. Elde edilen verilerden elektron yoğunluğu haritaları oluşturulur, bu haritalar ile yapı analiz edilir. Bir sonraki adımda arıtım işlemine geçilerek yapının kesin çözümüne ulaşılır. Moleküler modelleme, moleküllerin özelliklerini belirlemek için klasik fizik ya da kuantum fiziği yasalarını kullanarak bilgisayar ortamında yapılan sayısal hesaplamalardır. Temel alınan yaklaşımlar bakımından üç farklı yöntem bulunmaktadır. Bunlardan ilki moleküler mekaniktir ve yapı özelliklerine ulaşmada klasik fizik yasalarını kullanır. İkincisi ab initio yöntemidir ve hesaplamalarda kuantum mekaniğini kullanır. Schrödinger eşitliğini tam olarak çözmek için standart matematiksel yaklaşımlar yapar. Diğer bir yöntem olan yarı-deneysel yöntemler, moleküler mekanik yöntemler gibi deneysel olarak belirlenen parametreleri kullansa 2

20 da ab initio yöntemler gibi bu parametreleri kullanırken kuantum mekaniksel yaklaşımları kullanır. Ab initio dan farkı ise daha geniş yaklaşımlar yapmasıdır. Konformasyon, bir molekülde, molekülün kovalent yapısında değişiklik olmaksızın tek bağlar etrafındaki dönmelerle yapılan üç boyutlu düzenlemedir. Konformasyonel analiz, bir molekülün üç boyutlu yapısını ve bu yapının fiziksel, kimyasal ve biyolojik özellikler üzerindeki etkisini inceler. Konformasyonel analiz ile bir molekülün en düşük enerjili konformerleri bulunmaya çalışılır. Bunun için HyperChem gibi yazılımlar kullanılır. Bu yazılımlar içerik olarak, tanımlanan dihedral açılarını rastgele değiştirerek yeni yapılar oluşturur ve oluşturduğu yeni yapılar için enerji minimizasyonu yapar. Tanımlı halkaları bozmadan halka içindeki dihedral açılar değiştirilerek yeni konformasyonlar elde edilir. Bu işlem sonucu yapının hangi konformasyonunun düşük enerjide beklenildiği bilgisi elde edilir. X-Işını kırınımı deneysel yapısı ile bulunan düşük enerjili konformasyonlar karşılaştırılarak yapının kararlılığı ile ilgili yorum yapılabilir. Potansiyel enerji yüzeyi taraması ile yapıdaki serbest dönme hareketini tanımlayan herhangi bir dihedral açısı istenilen aralıkta ve istenilen adımlarla değiştirilerek her bir adım için potansiyel enerji değeri hesaplanır. Elde edilen dihedral açılarını potansiyel enerjiye karşı grafiklendiğinde elde edilen minimumlar bize yapı için kararlı durumları verir. Geometri optimizasyonu molekül için kararlı yapıları araştırır. Bunun için Gaussian, HyperChem, Expresso gibi bilgisayar programları kullanılır. Bu programlara hesaplama yapılmak istenilen yöntem ve setler anahtar kelimelerle giriş dosyası olarak verilir. Bu hesaplamalar sonucunda; Kararlı yapının bağ uzunluğu ve açı değerleri, Elektron yoğunluğu haritaları, Dipol momentleri ve atomik yükler, Titreşim frekansları, UV-VIS, NMR kaymaları, Çözücü etkileri, Reaksiyon enerjileri vb gibi bilgilere ulaşılabilir. Bu tez kapsamında, 1-[2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)]asetil-3,5-difenil-4,5- dihidro-1h-pirazol (C24H18N3O3Cl) (Bileşik 1), 1-[2-(2-benzoksazolinon-3-il)]asetil-3- (4-metoksifenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol (C25H21N3O4) (Bileşik 2) ve N -[1-(2-3

21 metoksifenil)-3-(2-klorofenil)alliliden]-2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3- il)asetohidrazit (C25H19Cl2O4N3) (Bileşik 3) tek kristallerinin yapı analizi X-ışını kırınımı yöntemi ile gerçekleştirildi. Kristallerin şiddet verileri Dokuz Eylül Üniversitesi X-ışını laboratuarında bulunan Oxford XCalibur tipi 3 eksenli kırınımmetre ile toplandı. Moleküllerin yapı çözümü WinGX paket programı içinde bulunan SHELXS-97 ve SHELXL-97 programı kullanılarak yapıldı. Bu çalışmada incelenen hidrazon formundaki Bileşik 3 ile pirazolin formundaki Bileşik 1 ve 2 deki merkezi pirazolin halkası etrafındaki tek bağların, molekülün konformasyonunu nasıl etkilediğini görmek amacıyla molekülde dönebilen tek bağlar için yarı deneysel yöntemler kullanılarak potansiyel enerji yüzeyi eğrileri incelendi. Farklı şekillenimleri elde etmek amacıyla şekillenim analizi yapıldı. Moleküllerin şekillenim analizi yapıldıktan sonra molekül geometrileri ve elektronik özellikleri incelendi. Hesaplamalarda Gaussian03 program paketi içinde yer alan ab initio ve yoğunluk fonksiyonu teorisi (DFT, Density Functional Theory) kullanıldı. Moleküllerin şekillenim analizleri ve geometri optimizasyonları RHF ve B3LYP seviyelerinde iki farklı baz seti (6-31G(d) ve 6-31G(d,p)) ile gerçekleştirildi. Elde edilen kararlı yapılar için moleküllerin elektrostatik özellikleri, elektron ile yük dağılımları, sınır orbitalleri ve dipol momentleri ab initio yöntemlerle hesaplandı. 4

22 2. KRİSTAL YAPI İLE X-IŞINLARININ ETKİLEŞMESİ 2.1. X-Işınlarının Bir Elektrondan Saçılması Bir X-ışını demeti, şiddeti demet içinde herhangi bir noktada zamanla sinüzoidal olarak değişen bir elektrik alan ile karakterize edilmiş olan elektromanyetik bir dalgadır [16]. X-ışınları demeti bir elektron üzerine düştüğü zaman, elektron elektromanyetik alanın etkisiyle osilasyon hareketi yapacaktır. Bu hareket sırasında elektron, sürekli hızlanıp yavaşlayacak yani ivmeli bir hareketi olacaktır. Bu ivmeli hareket nedeniyle elektron, X-ışınlarını saçacaktır. Elektrondan r kadar uzakta bulunan bir noktada saçılan X-ışınları şiddetinin (I), gelen X-ışınları şiddetine ( ) oranı; = (2.1) ifadesi ile verilir. Burada; e, elektron yükü, φ, elektronun ivmelenme yönü ile r noktası arasındaki açı, m, elektronun kütlesi, c ise ışık hızıdır [17] X-Işınlarının Bir Atom Tarafından Saçılması Bir atom tarafından saçılan ışınların genliği atomik saçma faktörü ile tanımlanır. ç öü = ç ş! ğ # ç ş! ğ (2.2) Sıfır saçılma açısında saçılan ışınların tümü aynı fazdadır. Saçılan ışınların genliği ise Z tane elektrondan gelen katkıların toplamı kadar olur. Bu durumda f = Z olacaktır. Saçılma açısı sıfırdan farklı olduğu zaman Z tane saçılan dalga arasındaki yıkıcı girişimden dolayı f< Z olur. Atomik saçma faktörünün büyüklüğü gelen ışının dalga boyuna da bağlıdır. Şekil 2.1 de atomik saçma faktörünün sinθ / λ ya bağlılığı bazı elementler için gösterilmiştir [18]. 5

23 Şekil 2.1. Saçılma açısı ve dalga boyu ile f atomik saçma faktörünün değişimi 2.3. X-Işınlarının Birim Hücre Tarafından Saçılması ve Yapı Faktörü Her bir birim hücresinde dört atom bulunan ve sekiz birim hücreden oluşan bir yapıdaki düzenleniş dikkate alınacak olursa, A atomları 3-boyutlu bir düzlem meydana getirirler (Şekil 2.2). Laue denkleminin sağlandığı durumlarda difraksiyon meydana gelecektir. Aynı durum B, C, D atomları tek başına dikkate alındığında da geçerlidir. Kristaldeki toplam difraksiyon ayrı ayrı A,B, C, D atom düzenlenişlerinden meydana gelen katkıların toplamı olacaktır [19]. 6

24 Şekil 2.2. Birim hücresinde dört atom bulunan kristal parçası Şekil 2.2 de O noktası orijin olarak düşünülürse, A atomundan difraksiyona gelen katkı $ exp2)* +.-olacaktır. Bu ifadede r kristal örgü vektörü olup, r = xa + yb + zc (2.3) ile ifade edilir. x, y, z atomların kesirsel koordinatları, a, b, c ise örgü öteleme vektörleridir. Toplam ters örgü vektörü, s, ise, s = h. + k0 + l1 (2.4) ile belirtilir.., 0,1 ters örgü vektörleri, h, k, l ise Miller indisleridir. Birim hücredeki B, C, D atomlarının meydana getirmiş olduğu 3-boyutlu düzenlenişler ayrı ayrı göz önüne alınırsa toplam difraksiyon, $ exp2)* exp2)* exp2)* exp2)* 8.- (2.5) olur. Birim hücrede N tane atom varsa bu ifadeyi, 7

25 ? 9:h< = = > 2)* B.- (2.6) >@A olarak genişletebiliriz. F(hkl), kristal yapı faktörüdür ve birim hücreden saçılan ışınların genliğinin, tek bir elektrondan saçılan ışınların genliğine oranı olarak da tanımlanabilir. Kristal yapı faktörünü, 9:h< = :h< + #:h< (2.7) şeklinde de ifade edebiliriz. Burada,? :h< = = > 2)* B.- (2.8) >@A ve? #:h< = = > 2)* B.- (2.9) >@A olacaktır. Kristal yapı faktörü, faz vektörü diyagramında reel ve sanal bileşenlerine ayrılarak gösterilebilir (Şekil 2.3). Burada dört atomdan gelen katkılar toplanarak F(hkl) ye ulaşılmıştır. Şekil 2.3. Dört atomdan meydana gelmiş bir yapı için faz vektör diyagramı 8

26 Diyagramda faz açısı D:h< nin tand:h< = #:h< :h< (2.10) olduğu görülmektedir. Difraksiyona uğrayan ışınların şiddeti ise yapı faktörünün karesi ile orantılıdır. Eşitlik 2.7 ifadesinden şiddet :h< = 9:h< = :h< + #:h<?? = {= > 2)* B.- } K + {= > 2)* B.- } K (2.11) >@A >@A?? = == L > : 2)* M.- 2)* B.- + 2)* M.- 2)* B.- < L@A >@A ya da?? :h< = == L L@A >@A > 2):* M * B <.- (2.12) olarak bulunur. Eşitlik 2.12 den anlaşılacağı gibi şiddet, atomlar arası * M * B uzaklık vektörüne bağlıdır; orijinin keyfi seçimine bağlı olan gerçek atomik koordinatlardan bağımsızdır. Bu durumda orijinin seçimi şiddeti etkilemez. Simetri merkezli bir kristal yapı için yapı faktörü ise;? 9:h< = = > 2)* B.- (2.13) >@A ile ifade edilebilir [19] Şiddeti Etkileyen Faktörler Bir kristalden saçılan dalganın şiddeti, kristal yapı faktörünün karesi ile doğru orantılıdır; 9

27 :h< 9:h< (2.14) Bu orantıyı, bir eşitsizliğe dönüştürmek için bazı geometrik ve fiziksel düzeltmeler yapmak gerekir. Bu durumda düzeltme terimlerini de kapsayan, Bragg yansıma şiddetlerini veren ifade; :h< = K.:L.p<.T.A. 9:h< (2.15) olur. Burada K skala faktörüdür. Şiddet istatistiği kullanılarak tahmin edilir ve daha sonra yapı arıtımı esnasında düzeltilebilir. Lp, Lorentz ve polarizasyon faktörlerini gösterir. T, Debye-Waller sıcaklık faktörüdür. Isıl titreşimlerin şiddet üzerine etkisini ifade eder. A ise soğurma faktörüdür. Bu ifade incelenen kristalin kalınlığı ile ilgilidir. Ölçülen Bragg şiddetlerinin yapı çözümünde kullanılabilmeleri için bu belirtilen faktörlerle düzeltilmeleri gerekir [20] Geometrik Faktörler Lorentz ve Polarizasyon Faktörleri Lorentz etkisi, ters örgü noktalarının yansıma küresinden geçiş süresi ile ilgili geometrik bir etkidir. Bir kristalden difraksiyonun meydana gelebilmesi için o kristale ait ters örgü noktalarının yansıma küresinden geçmeleri gerekmektedir. Bragg yansıma koşulunun sağlanabilmesi için, herhangi bir ters örgü noktası yansıma küresi üzerinde bulunmalıdır. Öte yandan, Bragg açısının değeri (2θ), yansıma düzleminin yansıma konumunda kalış süresini etkiler. Her (hkl) düzlemi için 2θ açısı farklı olduğundan her yansıma düzlemi, yansıma konumunda farklı sürelerde kalmaktadır. Bu nedenle meydana gelecek şiddet faklılıklarının düzeltilmesi gerekir. Değeri şiddet ölçme tekniğine bağlıdır. Şekil 2.4 de bir kırınım deneyi için Ewald yansıma küresi gösterilmiştir. Burada gelen ve kırınıma uğramış ışınlar şekil düzlemi içinde bulunmaktadır. A noktasında bulunan kristal şekil düzlemine dik bir eksen etrafında sabit ω açısal hızıyla dönmektedir. 10

28 Şekil 2.4. Gelen ve saçılmış X-ışınları ile belirlenen düzleme dik bir eksen etrafında dönen bir kristal için lorentz düzeltmesi T U, ters örgü noktasının çizgisel hızının yansıma küresinin yarıçapı doğrultusundaki bileşeni ise, Lorentz faktörü aşağıdaki gibi tanımlanabilir. V = W T U X (2.16) P noktasındaki çizgisel hız, T U =.ω.cosθ (2.17) ile verilir. θ, yansıma küresinin yarıçapı ile çizgisel hız vektörü arasındaki açıdır. Bragg kanunu kullanılırsa, = 1 =2 sinθ (2.18) d T U = ω λ 2sinacosa (2.19) elde edilir. Eşitlik 2.19 u eşitlik 2.16 da yerine yazarsak, L= (2 sinacosa) ba = (sin2a ) ba (2.20) ifadesine ulaşılır. Bu ifade, Lorentz faktörünün en basit halidir [21]. 11

29 Polarizasyon faktörü ise X-ışınlarının elektromanyetik radyasyon olmasından kaynaklanmaktadır. X-ışınlarının serbest bir elektrondan saçılması durumundaki şiddeti, I I = ( e rmc sin D) (2.21) bağıntısı ile tanımlanır. X-ışınları demetinin farklı fotonların elektrik bileşenlerinin rastgele yönlere sahip olduğundan dolayı dairesel polarize olduğunu söylenilebilir. Bir ışın örneğe çarptığında, örnek saçılma açısına bağlı olarak ışın zayıflar. Yüzeye paralel hizalanmış elektrik bileşene sahip fotonların az zayıflamaya uğrayacağını fakat, şekil 2.5 de kırınım düzleminde hizalanmış elektrik bileşene sahip fotonların önemli miktarda zayıflamaya uğrayacağı görülür. Eğer gelen ışın polarize değilse dalganın І0/2 şiddetine sahip iki bileşenden meydana geldiği düşünülebilir. Elektronun ivmelenme yönü ile şiddetini bulmak istediğimiz nokta arasındaki açı φ olmak üzere, φ = 90 ve φii= 90 2θ ile tanımlıdır. Şekil 2.5. Polarize olmuş X-ışınları Saçılmış radyasyonun bileşenlerinin şiddetleri, 12

30 = = 1 2 (2.22) II = 1 2 (90 2a)= 1 2 cos 2a (2.23) ve toplam saçılma şiddeti; = + II = 1 2 (1+ cos 2a) (2.24) olarak bulunur. Buradaki A (1+cos 2a) ifadesi polarizasyon faktörü olarak bilinir. Eğer gelen ışın bir kristalden kırınıma uğratılarak monokromatik hale getirildiyse, çalışılan kristal üzerine gelen ışının şiddeti A (1+ cos 2a i ) olacaktır. Burada a i, monokromatöre gelen ve saçılmış ışınlar arasındaki açıdır. Sonuç olarak dört çemberli bir difraktometrede kırınıma uğramış ışınların şiddetine polarizasyondan dolayı gelen düzeltme, monokromatik ışınla gelen ışın yatay düzlemde ise; 1+ cos 2a i cos 2a 1+ cos 2a i (2.25) olacaktır. Lorentz ve polarizasyon faktörleri θ ya bağlı olduklarından birlikte düşünülürler. Gelen X-ışınları, monokromatize edilmiş ışınlar ve saçılmış ışınlar aynı düzlemdeyse Lorentz ve polarizasyon faktörlerinden gelen toplam düzeltme V j = 1+ cos 2a i cos 2a (1+ cos 2a i )sin2a (2.26) olarak alınır [22] Skala Faktörü Deneysel olarak ölçülen bağıl şiddet ile hesaplanan mutlak şiddetin karşılaştırılabilmesi için uygun bir skala faktörü ile şiddetin skalaya getirilmesi gerekir. Deneysel olarak elde edilen şiddet, (klu), hesaplanan şiddet, (mln), ve skala faktörü, K cinsinden 13

31 (klu) =o (mln) (2.27) ya da, 9 :klu< = o 9 :mln< (2.28) şeklinde ifade edilebilir [23] Sönüm Faktörü Çok düzgün kristallerde sönüm etkisi dikkate alınmalıdır. Kristallerde iki tür sönüm etkisi vardır. Bunlardan ilki birincil sönümdür. Çok düzgün kristallerde X-ışını demeti, kristalin birbirlerine paralel bir kaç düzleminden kırınıma uğrayabilir. İç düzlemlerden kırınıma uğrayan X-ışınları ile birinci düzlemden kırınıma uğrayan X-ışınlarının fazları birbirinden farklıdır. Bu farklılık, X-ışınlarının şiddetinde bir değişime neden olur. Diğeri ise, ikincil sönümdür. X-Işınları kristal tarafından, kristalin kalınlığına bağlı olarak soğurulur. Ayrıca, X-ışınlarının enerjisinin bir kısmı atomlar tarafından soğurularak ısı enerjisine çevrilir. Bu nedenle kırınıma uğrayan X-ışınlarının şiddetinde bir azalma olur Fiziksel Faktörler Soğurma Faktörü X-Işınları bir maddeden geçerken, bir kısmı madde tarafından soğurulur, bir kısmı maddeden geçer. X-Işınlarının soğurulma miktarı = bpq (2.29) ifadesi ile belirlidir. Burada r, X-ışınlarının içinden geçtiği maddenin kalınlığı, µ ise maddenin çizgisel soğurma katsayısıdır. Bu katsayı, moleküldeki atomların kütle soğurma katsayısına, : μ t< L, kristalin yoğunluğuna :t u < ve her bir atomun moleküldeki ağırlık yüzdesine :v L <, eşitlik 2.30 ile bağlıdır. μ = t u =v L : μ t< L L (2.30) Maddenin çizgisel soğurma katsayısı bilindiği takdirde, en az şiddet kaybı olacak şekilde hangi kalınlıktaki bir maddenin kullanılması gerektiği anlaşılabilir. Optimum 14

32 yani en uygun kalınlık τop = 2/ µ olacaktır. Çizgisel soğurma katsayısına bakılarak, Bragg yansıma şiddetlerine soğurma düzeltmesi uygulanıp uygulanmaması gerektiğine karar verilir [24] Debye-Waller Sıcaklık Faktörü Kristaldeki termal kaynaklı hareketler, saçılan X-ışınlarının genliğini etkiler. Kristal yapı faktörü ifadesi elde edilirken atomların bulundukları konumlarında sabit oldukları düşünülür. Gerçekte kristal içindeki atomlar sıcaklığa bağlı olarak genelde farklı yönelimdeki elipsoidler içinde titreşim hareketinde bulunurlar. Atomların titreşim genlikleri sıcaklıkla artacaktır. Bu titreşimler elbette atomun difraksiyon desenini ve şiddetini etkileyecektir. Titreşim hareketi şekil 2.1 ile gösterilen şiddet eğrisinin daha hızlı sıfıra gitmesine sebep olur. Her atomun kendine özgü bir elipsoid hacmi mevcuttur. Bu elipsoidlerin birbirine göre yönelimleri de farklıdır. Bir atomun herhangi bir sıcaklıktaki f saçma faktörünün, hareketsiz olduğu konumdaki saçma faktörüne bağlılığı yaklaşık olarak, = b(3wxyz {/} z ) (2.31) ifadesi ile verilir. Burada f, deneyin yapıldığı sıcaklıktaki saçma faktörü,, mutlak sıfırdaki saçma faktörüdür. Üstel ifade Debye-Waller sıcaklık faktörü olarak bilinir. Burada, #=8) atomik sıcaklık faktörüdür. ise atomun denge konumuna göre olan kaymasının kare ortalamasıdır Faz Sorunu X-Işını kırınımı deneyleri, yapı faktörünün genliğini dolaylı olarak vermesine rağmen, fazların deneysel olarak doğrudan ölçülmesi mümkün değildir. Bu durum faz sorunu olarak bilinir. Faz sorununun çözümü için ilgilenilen bileşiğin atomik kompozisyonuna bağlı olarak farklı yöntemler geliştirilmiştir. Başlıcaları; Patterson ağır atom yöntemi, direkt yöntemler ve moleküler yerdeğiştirme yöntemidir Elektron Yoğunluğu X-Işını kırınım yöntemi ile kristal yapı analizi için, kristalin birim hücresindeki elektron yoğunluğu haritalarının elde edilmesi gerekir. Kristallerdeki elektron dağılımı üç 15

33 boyutlu periyodik bir yapıya sahiptir. Bu yüzden kristaldeki üç boyutlu periyodik elektron yoğunluğunu temsil etmekte kullanılacak fonksiyonun da periyodik olması beklenir. Periyodik bir fonksiyon Fourier serileri ile ifade edilebilir. Bu nedenle kristal yapı analizinde elektron yoğunluklarının hesaplanması için Fourier serilerinden yararlanılır. Fourier serilerinin en genel şekli, ()= = o U LU U@b (2.32) olarak yazılır. Burada o U Fourier katsayılarıdır. o U ile yapı faktörü 9 muƒ arasındaki ilişki; o U = 1 T 9 muƒ (2.33) ile verilir. Buradaki V, birim hücre hacmidir. Bu durumda kristal içindeki bir (x,y,z) noktasındaki elektron yoğunluğunu t(,, )= 1 T = 9 muƒ m,u,ƒ@b b L(mˆ uš ƒ ) (2.34) eşitliği ile ifade edebiliriz. Elektron yoğunluğu ifadesi kompleks bir fonksiyon olmasına rağmen gerçekte birim hücre boyunca reeldir ve bu yüzden düzeltme yapılmalıdır. Bunun yanında basit matematiksel özdeşlikler kullanarak elektron yoğunluğu ifadesini yeniden yazarsak; t(,, )= 1 T = 9 :muƒ< cos:2):h + + < < (2.35) m,u,ƒ@b elde ederiz [25]. Bu eşitlikten de anlaşıldığı gibi bir kristalin elektron yoğunluk fonksiyonunu bulabilmemiz için yapıya ait yapı faktörlerine ve faz açılarına ihtiyacımız vardır. Tüm yansımalar için bu değerleri biliniyorsa üç boyutlu elektron yoğunluğu haritası elde edilebilir ve bu haritalarla atom konumları yani moleküler yapı bulunabilir. 16

34 Patterson Ağır Atom Yöntemi Patterson ağır atom yöntemi incelenen kristal içinde atom numarası diğer atomlardan önemli ölçüde büyük olan bir atom bulunduğu zaman kullanılan bir yöntemdir. Molekül içinde ağır bir atom ya da atomlar bulunuyorsa bu atomlardan saçılan dalganın fazı diğerlerine göre baskın olacağından bu faz tüm yapının fazı gibi alınabilir. Ağır atom yöntemi ile faz belirleyebilmek için ağır atomların atom numaraları ile hafif atomların atom numaraları arasında: Z Žğ Z Ž x 1 (2.36) ile verilen bir orantı olmalıdır [25]. Bu yöntemde atomlar birer saçıcı olarak kabul edilir. Direkt olarak atomik koordinatlar yerine atomlar arası uzaklıklar bu yöntemle bulunabilir. Bir boyutlu durum için a tekrarlanan uzunluğunda x kesirsel koordinatındaki t( ) elektron yoğunluğu ile (x+u) kesirsel koordinatındaki t( + ) elektron yoğunluğunun ortalama çarpımı bize Patterson fonksiyonunu tanımlar: A v( )= t( ) t( + ) (2.37) Elektron yoğunluğu ifadelerini Fourier serileri ile ifade edip Patterson fonksiyonunda yerine yazdığımızda, ifade v( )= 1 = 9:h< cos :2)h < (2.38) m olacaktır. Buradan da görebileceğimiz gibi fonksiyon şiddet değerlerini içermektedir ve hesaplanılabilmesi için faz açılarının bilinmesine ihtiyaç yoktur. Patterson sentezi ile ağır atomun koordinatları bulunduktan sonra ardışık fark Fourier hesaplarıyla diğer atomların koordinatları bulunabilir. 17

35 Direkt Yöntemler Patterson ağır atom yönteminde faz bilgisine ihtiyaç olmadan kristal yapı çözülmeye çalışılırken direkt metotlarda faz bilgisinden yararlanılarak sonuca ulaşılmaya çalışılır. Bunun için elektron yoğunluğu üzerine birtakım sınırlandırmalar getirilir, bu sınırlamalar Çizelge 2.1 de verilmiştir. Çizelge 2.1. Elektron yoğunluğu üzerindeki sınırlamalar Sınırlama Ayrı atomlar Elektron yoğunluğunun negatif olamayacağı (t( ) 0) Atomların rastgele dağılımları Kullanıldığı Yer Normalize yapı faktörü Eşitsizlik bağıntıları Faz ilişkileri ve tanjant formülü t( ) = Tanjant formülü Özdeş atomlar Sayre denklemi Direkt yöntemlerde ilk olarak güçlü yansımalar göz önüne alınarak yapı faktörlerinin yardımı ile faz farkları arasında çeşitli bağıntılar elde edilir. Ne kadar çok bağıntı yazılırsa sonuca gitmek o kadar kolaylaşır. Başlangıç olarak seçilen yansımaların fazlarından yeni fazlar oluşturulur. Eğer başlangıç yansımaları doğru seçildiyse bilinmeyen yansımaların fazları da doğru olarak elde edilecektir Kristal Yapının Arıtılması ve Fark Fourier Sentezleri Kristal yapının çözümünde atomların konumlarının doğru belirlenmesi yolunda, hesaplanan ve gözlenen veriler arasında mümkün olan en iyi yerleşimi yapmak için arıtım yapılmalıdır. Arıtım aşamasının ilk evrelerinde konumları belirlenemeyen atomlar fark Fourier sentezi ile belirlenir. Tahmin edilen olası konumlar ve gerçek konumlar arasındaki uyuşum çok önemlidir. Gerçek ve tahmini elektron yoğunluklarından fark Fourier haritası oluşturulur. Herhangi bir xyz konumunda 18

36 ölçülen elektron yoğunluğu t ve hesaplanan elektron yoğunluğu t olmak üzere, fark sentezi eşitlik 2.39 ile verilir. t( )= (t ) (t )= 1 T =[ 9 b L(mˆ uš ƒ ) (h) 9 (h)] (2.39) m,u,ƒ Eğer ölçülen ve hesaplanan elektron yoğunlukları birbirlerine eşit ise ρ nun o konum için değeri sıfır olacaktır ve fark Fourier haritasında herhangi bir pik gözlenmeyecektir. Çözümlenmeye çalışılan yapıda bulunamayan herhangi bir atom fark Fourier haritasında gözlenebilir [27] En Küçük Kareler Yöntemi Kristal yapının arıtımında kullanılan bir diğer metot en küçük kareler yöntemidir. Bu yöntemde; yapının hesaplanan ve ölçülen yapı faktörü değerleri arasındaki farkı belirleyen bir fonksiyon tanımlanır. Atomik parametrelerin duyarlılığını arttırmak için deneysel ve hesaplanan yapı faktörleri arasındaki farkın karesinin minimum olması sağlanır. Moleküldeki bütün atomların konumları belirlendikten sonra [ 9(h) ] = =[ 9 (h) 9 (h) ] m,u,ƒ (2.40) fonksiyonunun minimizasyonu ile yapı parametrelerinin en iyi değerleri bulunur. Bu ifadedeki toplama işlemi tüm yansımalar üzerinden yapılır. Bragg yansıma şiddet verilerinin tümü aynı duyarlılıkta toplanamadığı için ölçülen şiddetler, ölçümdeki duyarlılık derecesine göre belirli bir ağırlık faktörü ile çarpılır. Ağırlık faktörü, W(hkl), tüm bağımsız yansımalar üzerinden alınır. Bu bilgileri içeren fonksiyon i = =ž(h)[ 9(h) ] L (2.41) şeklinde tanımlanabilir. Bu fonksiyonu minimum yapan atom parametreleri, önerilen model için en iyi değeri ifade eder. Q nun minimizasyonunda kullanılan değişken parametreler; skala faktörü, atom konumu parametreleri ve titreşim parametreleridir. N atomlu bir molekül için genel olarak (9N+1) tane parametre arıtılmış olur. 19

37 3. TEORİK HESAPLAMA YÖNTEMLERİ Bir molekül ya da molekül grubu deneysel yöntemlerle incelenebileceği gibi teorik yöntemlerle de incelenebilir. Teorik hesaplama yöntemleri, deneysel verilerin analizinde ve moleküler model oluşturmak için kullanılır. Analitik ve moleküler modelleme olmak üzere iki çeşit teorik yöntem mevcuttur. Analitik yöntem, bir problem için Schrödinger denkleminin matematiksel çözümünü elde etmeye çalışır. Moleküler modelleme ise fizikte, ilaç sanayisinde, kimyada, malzeme biliminde, biyolojide vb. geniş bir uygulama alanına sahiptir. Moleküler modellemede bir molekülün özellikleri fizik yasalarından hareket edilerek bilgisayar programları yardımıyla hesaplanır. Teorik hesaplama yöntemleriyle, molekülün geometrisini oluşturan yapısal büyüklükler (bağ uzunluğu, bağ açıları, torsiyon açıları), moleküler enerjiler, farklı konformasyonlar, dipol moment, titreşim frekansları ve termodinamik özellikler hakkında bilgi sahibi olunabilir [28]. Tüm bu özellikleri hesaplamak için sistemin enerjisinin analitik ifadesine ihtiyaç vardır. Bir molekülün toplam enerjisini en basit şekliyle Ÿ = Ÿ l + Ÿ +Ÿ k (3.1) olarak ifade edebiliriz. Bu eşitlikte; Ÿ : Molekülün toplam enerjisi, Ÿ l : Moleküldeki elektronların hareketinden kaynaklanan elektronik enerji, Ÿ : Moleküldeki atomların titreşiminden kaynaklanan titreşim enerjisi, Ÿ k : Molekülün dönmesinden kaynaklanan dönü enerjisini göstermektedir. Deneysel ve teorik çalışmalar bu enerjilerin büyüklükleri arasında Ÿ l = 10 Ÿ = 10 Ÿ k ilişkisinin olduğunu göstermiştir. Buradan da anlaşılacağı gibi toplam enerjideki baskın terim elektronik enerjidir [28, 29]. 20

38 3.1. Moleküler Modelleme Bir molekülün konformasyonu, molekülün içerdiği tek bağlar çevresindeki dönmelerle değiştirilerek elde edilir. Moleküler modelleme ile moleküllerin en düşük enerjili konformasyonları, enerjileri ve moleküler sistemlerin davranışları analiz edilebilir. Bunların yanında yapısal parametreler de hesaplanılabilir. Bu hesaplamaların yapılmasında GAUSSIAN, HYPERCHEM, AMPAC, ve MOPAC paket programları yaygın olarak kullanılmaktadır. Moleküler modelleme ile molekülün enerji ifadesini elde etmek için iki farklı yöntem kullanılabilir. Bunlar Moleküler Mekanik Yöntemler ve Kuantum Mekaniksel Yöntemlerdir (elektronik yapı yöntemleri olarak da geçmektedir). Kuantum mekaniksel yöntemler üç kısma ayrılır; yarı deneysel, ab initio ve yoğunluk fonksiyonu teorisi (DFT). Moleküler mekanik yöntemler ise kuvvet alanları ve parametrelerine göre sınıflandırılabilir [28] Moleküler Mekanik Yöntemler Bu yöntemde moleküler sistemlerin incelenmesinde Newton mekaniği kullanılır. Tüm sistemin potansiyel enerjisi kuvvet alanı kullanılarak hesaplanır. Moleküldeki etkileşmeler kuvvet alanı oluşturur. Bu etkileşmeler bağ yapmayan atomlar arasındaki ve bağ yapan atomlar arasındaki etkileşmeler olarak ikiye ayrılmaktadır. Bağ yapan atomlar arasındaki etkileşmeler temelde bağ gerilmesi, açı bükülmesi ve torsiyondan gelen terimlerden kaynaklanır. Bağ yapmayan atomlar arasındaki etkileşmeler; elektrostatik ve van der waals etkileşmeleridir. Tüm bu etkileşimlerin oluşturduğu enerjiye ise oluşum veya konformasyon enerjisi denir. Moleküler mekanik yöntemlerle hesaplama yapmak için bir kuvvet alanı seçilerek molekül optimize edilir. Bu yöntem proteinler gibi büyük biyolojik moleküllerde daha çok uygulanmaktadır [26]. Moleküler mekanik yöntemler, MM1, MM2, MM+, CHARM, AMBER, BIO, MMFF gibi çeşitli yaklaşımlarda kullanılır. Bu yaklaşımları birbirinden ayıran nokta, konformasyon enerjisinin hesaplanmasında dikkate alınan terimlerdir [30, 31] Kuantum Mekaniksel Yöntemler Bu yöntemde kuantum mekaniği kanunları kullanılır. Bir molekülün enerjisinin Schrödinger denkleminin çözülmesi ile elde edilebileceği bu yöntemde esas alınır. 21

39 Schrödinger denkleminin çözümü bir elektronlu sistemler dışında zor olduğundan yaklaşımlar yapılmadan denklem çözülemez. Born-Oppenheimer ve bağımsız elektron yaklaşımlarıyla problem basite indirgenir. Çekirdeğin kütlesi elektronun kütlesi ile kıyaslandığında daha ağır olduğundan çekirdekler arası uzaklığı sabit tutmak amacıyla, çekirdeğin konumu sabit tutulur, molekül için geometri sağlanır ve Schrödinger denklemi çözülür [32] Yarı-Deneysel Yöntemler Yarı deneysel yöntemler, moleküler mekanik hesaplamalardan ziyade kuantum mekanik yaklaşımlarını kullanır. Kuantum mekaniğine göre, bir molekülün kararlı durumunun birçok özelliği ve enerjisi, Schrödinger kısmi diferansiyel denkleminin çözümüyle elde edilebilir [33]. Schrödinger denklemi, =Ÿ (3.2) olarak verilir. Burada H, hamiltonyen, toplam enerjiyi gösteren bir diferansiyel operatördür. E, enerjinin sayısal değeri; ψ ise dalga fonksiyonu dur. Dalga fonksiyonu tüm parçacıkların kartezyen koordinatları cinsinden ifade edilir. Dalga fonksiyonunun karesi, molekül içerisindeki parçacıkların bulunma olasılıklarını verir. Hamiltoniyen, kinetik ve potansiyel enerjilerin toplamı olarak yazılır. = +T (3.3) Kinetik enerji operatörü = h 1 8) = ª L ª + ª L L ª + ª L ª (3.4) L ifadesiyle tanımlanır. Burada toplam, tüm i parçacıkları (elektronlar ve çekirdekler) üzerinden alınmıştır ve i. parçacığın kütlesi L olarak gösterilmiştir. Potansiyel enerji operatörü ise; T === L > (< ) (3.5) L> L > eşitliği ile tanımlanır. 22

40 Burada toplam, aralarındaki uzaklık, L>, elektriksel yükleri L ve > olan tüm parçacık çiftleri (i, j) üzerinden alınmıştır. Elektronlar için L = iken; çekirdek için L çekirdeğin atom sayısı olmak üzere; L =+ olur. Sınırlamalardan bir başkası da dalga fonksiyonu üzerindedir. Eşitlik 3.2 de verilen denklemin çözümleri özdeş parçacıkların yer değiştirmesi altında uygun simetrili çözümlerdir. Bozon parçacıkları için, yer değiştirmeler altında, dalga fonksiyonu değişmez ve simetriktir. Fermiyonlar için, dalga fonksiyonu -1 ile çarpılmış olmalıdır ve antisimetriktir. Elektronlar da fermiyon olduklarından herhangi birinin yer değiştirmesine ait dalga fonksiyonu antisimetrik olmalıdır. Bir molekül için Schrödinger denklemi farklı kararlı durumlara uygun olarak çözümlenebilir. En düşük enerjili durum ise taban durumu olarak isimlendirilir. Kuantum mekaniksel hesaplamalarda çekirdek ve elektron hareketleri ayrı ayrı dikkate alınır. Elektronların kütlesi çekirdeğin kütlesine göre çok hafif olduğundan çekirdeğin hareketi çok daha yavaş olacaktır. Öncelikle sabit çekirdek alanındaki elektron hareketi problemi kuantum mekaniksel olarak çözülebilir. Bunun için bağıl çekirdek koordinatlarına (R) bağlı olarak etkin elektronik enerji, Ÿ l ulu ( ) tanımlanır. Çekirdek hareketini incelemek için bu, etkin potansiyel enerji olarak kullanılır. Ÿ l ulu ( ), bağıl çekirdek koordinatlarının tümüne bağlı olacaktır. İki atomlu molekül için, R sadece çekirdekler arası uzaklıktır ve Ÿ l ulu ( ) molekülün potansiyel eğrisini verir. Çok atomlu sistem için daha çok bağıl koordinat gerekir ve Ÿ l ulu ( ) molekülün potansiyel yüzeyi olarak adlandırılır. İki parçacıklı genel problemin bu ayrımı Born-Oppenheimer Yaklaşımı olarak adlandırılır. Bu yaklaşıma göre sabit çekirdek alanındaki elektronlar için Schrödinger eşitliği lƒlu ULu lƒlu ULu (, )=Ÿ l ulu ( ) lƒlu ULu (, ) (3.6) ile verilir. Bu eşitlikteki elektronik dalga fonksiyonu, çekirdek koordinatları (R) kadar elektronik koordinatlara (r) da bağlıdır. Elektronik hamiltonyen ise sadece elektronun hareketini ifade eder. 23

41 lƒlu ULu = lƒlu ULu +T (3.7) lƒlu ULu, elektronik kinetik enerjidir ve V Coulomb potansiyel enerjisidir. lƒlu Uƒ± lƒlu ULu = h 8) = ª ª + ª L ª + ª L ª L lƒlu Uƒ± çlul klu T = = = n += = L n L Ln lƒlu Uƒ± L²> L> çlul klu += = n n² n (3.8) (3.9) Eşitlik 3.9 da, ilk kısım elektron-çekirdek çekimi, ikinci terim elektron-elektron itmesi ve üçüncüsü çekirdek-çekirdek itmesine karşılık gelir. Son terim elektronik koordinatlardan bağımsızdır ve herhangi bir belirli çekirdek konfigürasyonu için enerjiye katkısı sabittir [34]. Elektronik yapıyı teorik olarak incelemekteki amaç, Schrödinger eşitliğini en azından yaklaşık olarak çözmek ve buradan etkin çekirdek potansiyel fonksiyonunu (E etkin (R)) bulmaktır. Bu noktadan itibaren sadece elektronik harekete ait hamiltonyenin H, dalga fonksiyonunun ψ ve enerjinin E olduğunu düşünelim. Her bir nicelik bağıl çekirdek koordinatlarının (R) kesin olarak bir fonksiyonudur [34]. Kimyasal yapıların tanımlanabilmesi açısından potansiyel enerji yüzeyini, E(R), tanımlamak önemlidir. Eğer Schrödinger eşitliğinin en düşük enerjili çözümüyle ilgileniyorsak E(R) taban durum potansiyel enerji yüzeyidir. R nin bir fonksiyonu olarak incelersek Şekil 3.1 de gösterildiği gibi yerel minimumlar olacaktır. Bunlara denge yapıları denir. E(R) nin yerel minimuma uyan geometrisi molekülün geometrisi olacaktır. Bu işlem çekirdeğin durgun olduğu kabul edilerek yapılmıştır, ancak düşük sıcaklıklarda bile çekirdek hareketi olacağı unutulmamalıdır. Buna rağmen, potansiyel enerji yüzeyindeki minimum değer ortalama yapı için genellikle iyi bir yaklaşımdır. 24

42 Şekil 3.1. Potansiyel enerji yüzeylerinin gösterimi. a) A ve B farklı enerjili izomerlere ait minimumlar, C ise bunları birleştiren geçiş yapısıdır. b) A ve B, C+D yi oluşturur, E bu reaksiyon için geçiş yapısıdır. Bunun yanında potansiyel enerji yüzeyi eyer noktaları içerebilir. Matematiksel olarak enerjinin çekirdek koordinatlarına göre ikinci türevi bu noktalarda negatif öz değere sahiptir. Bir negatif öz değere sahip eyer noktası kimyasal reaksiyon için geçiş yapısı anlamına gelmektedir. Bu, potansiyel enerji yüzeyinde iki minimumu birleştiren vadideki en düşük maksimum enerjili noktayı tanımlar. Örnek olarak Şekil 3.1 (b) de A+B----C+D iki moleküllü reaksiyon için E geçiş yapısıdır. Schrödinger eşitliğinde kullanılan temel sabit Bohr yarıçapı, a0, = h (4) ) (3.10) ile tanımlanır. Bu uzunluğun atomik birimi bohr olarak adlandırılır. Koordinatları ise x = x/a0 ile verilir. Benzer şekilde enerji için, aralarında 1 bohr mesafe olan iki elektron arasındaki Coulomb itmesi (EH); Ÿ = (3.11) olarak tanımlanabilir. Bu birim hartree olarak isimlendirilir. Enerjileri de E = E/EH şeklinde verilir. Buna göre Schrödinger eşitliği yeniden yazılacak olursa; 25

43 µ µ =Ÿ µ (3.12) elde edilir. Burada, atomik birimlerde verilen hamiltonyendir. µ = 1 2 lƒlu Uƒ± = ª ª + ª L ª + ª L ª = L L lƒlu Uƒ± += = L²> L> çlul klu lƒlu Uƒ± çlul klu L n += = n n² n = n Ln (3.13) Moleküler orbital teorisi ise, elektronik dalga fonksiyonu ve elektronik enerji ile ilgilenir. Bu teoride dalga fonksiyonu elektron dalga fonksiyonlarının çarpımı şeklinde yazılır. Her bir moleküler orbital, molekülü oluşturan atom orbitallerinin kombinasyonu olarak yazılabilir. Bu teori LCAO-MO (Atomik orbitallerin lineer kombinasyonu Moleküler orbital teoremi) olarak adlandırılır [26]. =D A D D D U (3.14) Çok elektronlu sistem için dalga fonksiyonunun karesi, birbirinden bağımsız tek elektron dalga fonksiyonlarının karesinin çarpımına eşittir. Bu yaklaşıma Bağımsız elektron yaklaşımı denir Hartree-Fock SCF Yaklaşımı Hartree-Fock denklemlerindeki L fonksiyonları; L = h 2 L +T L (3.15) olarak tanımlanır. T L moleküldeki çekirdek ve diğer elektronların etkileşimi sırasındaki ortalama enerjidir. Potansiyel enerjinin diğer elektronların orbitallerine, D L, bağlı olması Hartree-Fock denklemlerinin tekrarlanarak çözülmesini gerektirir. Hartree-Fock denklemlerinin tekrarlanarak çözümü, I. Uygun elektron orbitallerinin (dalga fonksiyonları), D L, ortaya konarak ve T L ortalama potansiyel enerjisinin hesaplanır. II. Hartree-Fock denklemlerinde yeni elektron orbitallerinin tanımlanmasıyla 26

44 ¹ h 2 L +T L ºD L =» L D L (3.16) D L ;ortalama potansiyel enerjisi bulunur. III. Bu işlem elektron orbitalleri ve potansiyel enerjide hiçbir değişiklik olmayana kadar tekrarlanır Hartree-Fock RHF Hesaplamalar Pauli ilkesi doğrultusunda dalga fonksiyonları elektron spinini de içermelidir. Orbitaller uzaysal dalga fonksiyonu ve spin dalga fonksiyonunun çarpımı olan Hartree-Fock metoduyla hesaplanır. α ve β şeklinde iki tane spin fonksiyonu vardır. Uzayda elektron bulundurma olasılığını tanımlayan dalga fonksiyonları; D L =D L,¼ ±Šn±ƒ (,, )½ (3.17) D L =D L,¼ ±Šn±ƒ (,, )¾ (3.18) şeklinde verilir. Dolu kabuk sistemlerinde, bütün orbitaller iki elektron içermektedir. Bu sistemlerde SCF denklemlerinin çözümü sırasında, ikili elektronlar uzaysal dalga fonksiyonlarının çözümünü sınırlandırabilir. Spinler göz önüne alınmadığında yöntem sınırlandırılmış Hartree-Fock (RHF) hesaplamaları olarak adlandırılır. Spin fonksiyonları yerine uzaysal (boşluk) orbitaller seti kullanılır. Dört elektronlu bir sistemin enerji diyagramı aşağıdaki gibi verilmiştir (Şekil 3.2). Şekil 3.2. Dört elektronlu sistem için enerji diyagramı 27

45 Hartree-Fock UHF Hesaplamalar Açık kabuk sistemlerde çiftlenmemiş elektronlar bulunur. Bu metotda spinler dikkate alınır ve iki orbital seti, spin yukarı (α) ve spin aşağı (β) kullanılır. Bu yöntem için örnek enerji diyagramı Şekil 3.3 de verilmiştir. Şekil 3.3. Açık kabuk sistemler için örnek enerji diyagramı Temel Setler Temel set, atomik orbitallerin matematiksel olarak ifade edilmesidir. Moleküllerin atomlardan oluşması ve farklı cins moleküllerdeki aynı cins atomların benzer özellik göstermeleri nedeniyle moleküler orbital, atomik çizgisel orbitallerin çizgisel toplamları olarak yazılabilir. L moleküler orbitali, atomik orbitali temsil etmek üzere;? L == L Bağıntısı, bu iki nicelik arasındaki ilişkiyi verir. Burada L moleküler orbital açılım katsayıları;, atomik orbitalleri ise temel fonksiyonlar olarak adlandırılır. Atomik temel fonksiyonların iki tipi yaygın olarak kullanılır, bunlar; Slater tipi orbital (STO) ve Gaussian tipi orbital (GTO) dir. Hesaplamalara kolaylık sağlaması amacıyla genelde Gaussian tipi orbital kullanılır. Gaussian tipi atomik fonksiyonlar aşağıdaki ifade ile verilir.!(½,)= U i ƒ bà z (3.20) Burada; a fonksiyonun genişliğini ifade eden bir sabittir. c ise α, l, m ve n ye bağlı bir sabittir [32,35]. 28

46 Atomik orbitaller için önerilen temel setlerden birincisi minimal temel setidir ve STO- XG şeklinde tanımlanmaktadır (burada X değeri bir tamsayıdır ve tek bir temel set içeren temel fonksiyonun sayısını gösterir). Bu sette bir atom için, iç kabuk ve valans kabuğundaki orbitallerden en az sayıda temel fonksiyon içerir. İkinci set split valans temel setidir. Bu sette her bir valans orbitali farklı büyüklükte temel fonksiyonlar içerir. Örnek verirsek: STO-2G temel seti, bir STO nun yaklaşık iki GTO dan oluştuğu anlamına gelir. 6-31G(d) temel seti için iç kabuk temel fonksiyonları altı GTO dan, iç valans orbitali üç GTO dan, dış valans orbitali ise bir GTO dan oluşmuştur [36,37] Yoğunluk Fonksiyonu Teorisi (DFT) Yoğunluk fonksiyonu teorisi bir molekül sisteminin elektronik enerjisini elektron yoğunluğuna bağlı olarak ifade eder. HF yöntemindeki fonksiyonla DFT yöntemindeki fonksiyon aynı değildir. DFT yönteminin HF yönteminden diğer bir farkı da etkileşim enerjisini göz önüne almamasıdır. DFT yöntemindeki fonksiyonlardan bazıları BP86 (Becke ve Perdew), BLYP (Becke, Lee, Yang, Parr) ve BLYP nin modifikasyonu ile oluşan B3LYP dir [38,39]. DFT modeli değiş tokuş ve korelasyon enerjilerini daha iyi hesaplar ama kinetik enerji için HF yöntemi, DFT ye göre daha uygun bir ifade verir. Bu yüzden bu iki modelin enerji ifadelerini toplam elektronik enerji ifadesinde kullanarak karma modeller türetilmiştir. Bu modeller toplam enerji, bağ uzunluğu, iyonizasyon enerjisi gibi birçok büyüklüğü saf modellerden daha iyi hesaplamaktadır. Becke, değiş tokuş ve korelasyon enerjisi XC için aşağıdaki karma modeli ortaya çıkarmıştır. Ä5 Ÿ 3ÁÂÃ =Å Æ Ÿ Æ Ä Ä5 +Å 7Æ Ÿ 7Æ (3.21) Burada C ler sabitlerdir. Becke nin önerdiği karma modeller BLYP ve B3LYP dir. Bu karma modellerden en iyi sonuç vereni B3LYP dir. Bu modelde değiş tokuş ve korelasyon enerjisi; split valans temel setleri ise bir valans orbitali için farklı büyüklükte iki veya daha çok temel fonksiyon içerir. Örnek olarak; Ä5 Ä Ÿ 3ÁÂÃ =Ÿ Á7$ +Å (Ÿ Æ Ä Ÿ Ä Ä 5 5 Á7$ )+Å A Ÿ ÇÇ +Å (Ÿ ÁÂÃ Ÿ ÈÉ? ) (3.22) 29

47 ifadesi ile verilir. Burada Å, Å A ve Å katsayıları deneysel değerlerden türetilmiş sabitler olup değerleri sırasıyla 0.2, 0.7 ve 0.8 dir. Dolayısıyla B3LYP modelinde bir molekülün toplam elektronik enerji ifadesi; Ä5 Ÿ 3ÁÂÃ =Ÿ È +Ÿ Ê +Ÿ 3ÁÂÃ (3.23) olarak elde edilir [32,40] Şekillenim Analizi Molekülün enerjisini kartezyen ya da iç koordinatların fonksiyonu olarak tanımlayan yüzeye potansiyel enerji yüzeyi denir. Bir molekül için farklı şekillenimlerde ve enerjilerde yapılar bulunabilir. Bir molekül kararlı şekillenimi, potansiyel enerjinin moleküler parametrelere karşı çizilen grafiğinde bir minimuma karşılık gelir (Şekil 3.3). Moleküler yapının değişmesi enerjide de değişime neden olur, bu nedenle geometri optimizasyonu yaparak enerjinin minimum olduğu geometriler bulunmaya çalışılır. Bu durum matematiksel olarak enerjinin koordinatlara göre birinci türevinin (gradient) sıfır, ikinci türevinin (kuvvet sabiti) pozitif olması anlamına gelir [26]. Şekil 3.4. İki boyutta potansiyel enerji yüzeyi Geometri Optimizasyonu Geometri optimizasyonu molekül için en kararlı yapıyı bulmaya çalışır. Optimizasyon aynı zamanda geçiş yapılarını da araştırır. 30

48 Minimum enerjili durumlarda ve eyer noktalarında enerjinin birinci türevi sıfırdır ve kuvvet, gradiyentin negatifidir; bu nedenle kuvvet de sıfırdır. Geometri optimizasyonu gradiyent vektörü g nin sıfır olduğu bu kararlı noktayı bulmaya çalışır. Geometri optimizasyonu başlangıç geometrisinden başlar ve potansiyel enerji yüzeyini; enerji ve gradiyenti hesaplayarak dolaşır. Böylece hangi yöne doğru gideceğine karar verir. Gradiyent eğimin dikliğini verdiği kadar yüzey boyunca mevcut noktadan enerjinin çok hızlı düştüğü noktayı da verir. Enerjinin atomik koordinatlara göre ikinci türevi kuvvet sabitini vermektedir. Optimizasyon algoritmalarının çoğu kuvvet sabilerini de hesaplar. Kuvvet sabitleri de bu noktadaki yüzeyin eğriliğini tanımlayarak bir sonraki aşamanın belirlenmesinde ek bilgi verir. Optimizasyon yakınsadığında işlem tamamlanmış olur [41] Paket Programlar Gaussian 03W Bu tez kapsamında yapılan çalışmalarda Gaussian 03W bilgisayar programı kullanılmıştır. Bu program moleküllerin özelliklerini hesaplama metotlarını temel setleri ile kullanan, yarı deneysel ve ab initio hesaplamaların yapılabileceği bir programdır. Örneğin; Harttree-Fock metodu, yarı deneysel metotlar, DFT, CCSD gibi metotlar ile birlikte 3-21G, 6-31-G(d), 6-31-G(d,p), 6-311(2d,2p) gibi temel setler kullanılır [42] GaussView GaussView ise bir grafik ara yüzüdür. Hesaplaması yapılmak istenen molekülün giriş dosyası gerekli anahtar kelimelerin elden girilmesi gibi bu programla da oluşturulabilir ve daha sonra hazırlanan dosyayı Gaussian programına gönderir. Çıkış verileri bu programla grafiklere aktarılabilir. HOMO-LUMO orbitalleri, elektrostatik potansiyel yüzeyleri, titreşim frekanslarının spektrum grafikleri vb. bu programla elde edilebilir [43]. 31

49 HyperChem HyperChem moleküllerin kuantum kimyasal, moleküler mekanik ve dinamik hesaplamalarının yapılıp üç boyutlu görüntüleme ve animasyon yapılabileceği moleküler modelleme ortamı sunan bir programdır. Hesaplamalarda kullanılacak molekül geometrisi X-ışını kırınımı sonucu elde edilen geometri ya da programın çizim modülü kullanılarak oluşturulabilir. HyperChem ile geometri optimizasyonu, konformasyonel analiz, potansiyel enerji yüzeyi taraması gibi işlemler diğer programlardan farklı olarak ara yüzde bulunan araçlarla yapılabilir, herhangi bir başka giriş dosyası ya da komut satırları yazılmaz. Bu programla aktivasyon enerjileri, elektronik enerji düzeyleri, dipol moment, elektron çekiciliği, HOMO- LUMO enerji değerleri hesaplanabilir [44]. 32

50 4. DENEYSEL ÇALIŞMALAR Bu çalışmada molekül ve kristal yapısı incelenen bileşikler, Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr. Nesrin Gökhan Kelekçi ve grubu tarafından sentezlenmiştir. Yaklaşık 50 yıldır tedavide kullanılan monoamino oksidaz (MAO) inhibitörleri, ilk geliştirilen antidepresan ilaçlardır [3]. Bu çalışmadaki moleküller psikiyatrik ve nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde kullanılmak üzere yeni ve etkin (MAO) inhibitörlere ulaşmak için sentezlenmiştir. Kristallerin X-ışını kırınım verileri İzmir, Dokuz Eylül Üniversitesi, Fizik Bölümü, X- ışınları laboratuarında bulunan Oxford Xcalibur 3 eksenli difraktometre ile toplandı. Verilerin toplanabilmesi için uygun boyutlu, herhangi bir kusuru bulunmayan ve polarizasyon mikroskobunda düzgün sönümler veren kristaller seçildi. Uygun kristaller cam çubuğa yapıştırılarak gonyometre başlığına takıldı. Gonyometre başlığı difraktometreye yerleştirildi ve optik ayar yapıldı. Önce X-ışını tüpüne hızlandırma gerilimi, sonra akım uygulandı ve difraktometre ile bilgisayar arasındaki bağlantılarla gerekli komutlar verilerek veri toplanıldı. Kristallere ait yansımaların fazları SHELXS-97 [45] programı yardımıyla direkt yöntemler kullanılarak hesaplandı. Elektron yoğunluğu haritalarından atomik koordinatlar saptandı. Moleküllere hidrojen atomları geometrik olarak bağlandı ve hidrojen atomları hariç diğer tüm atomlar anizotropik olarak arıtıldı. Hidrojen atomları hesaplanan konumlara bindirme modeli ile Ueş(H) = 1.3Ueş(C) ve C-H = 0.93 Å (aromatik), C-H = 0.96 Å (metil), C-H = 0.97 Å (etil) ve sabit uzunluklarında olacak şekilde yerleştirilerek arıtıldı.yapının doğruluğu için arıtım işlemi SHELXS-97 [46] programı ile en küçük kareler yöntemi kullanılarak gerçekleştirildi. 33

51 4.1. Bileşik 1: C24H18ClN3O3 (1-[2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)]asetil-3,5- difenil-4,5-dihidro-1h-pirazol) Kristalinin Elde Edilmesi ve Kimyasal Yapısı N N Cl N CH 2 C O O O Şekil 4.1. C24H18ClN3O3 molekülünün kimyasal diyagramı g (1 mmol) 2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)asetilhidrazin ve g (1 mmol) 1,3-difenil-2-propen-1-on dan genel yönteme göre sentezlenip, aseton:su (3:1) karışımından kristallendirilerek saflaştırılmıştır. Saf maddenin verimi g (%12) dır. Krem renkte, kristalize bir bileşiktir. Erime sıcaklığı C dir.dietileter ve suda çözünmez. Dimetilsülfoksitte soğukta; aseton ve metanolde sıcakta çözünür Bileşik 1 in Yapı Çözümü ve Arıtımı C24H18ClO3N3 (1-[2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)]asetil-3,5-difenil-4,5-dihidro- 1H-pirazol) kristalinin şiddet verileri kullanılarak yapının P2 A /n uzay grubunda ve monoklinik sistemde kristalleştiği saptandı. Yapının çözümünde SHELXS-97 programı kullanıldı. Arıtım için 8806 deneysel yansımadan F >2Í(F ) şartını sağlayan 4624 yansıma ve 280 parametre kullanılarak SHELXS-97 programı ile arıtım yapıldı. Arıtım işlemleri sonucunda R = 0.055, wr = ve GOF = değerlerine ulaşıldı. Bileşik 1 in kristal parametreleri, şiddet verilerinin toplanması ve yapının arıtılmasına ilişkin bilgileri Çizelge 4.1 de verilmiştir. Arıtım sonucunda elde edilen bağ uzunlukları, bağ açıları, torsiyon açıları Çizelge de, atom koordinatları ve sıcaklık parametreleri Ek-A, Çizelge A1 ve A2 de verilmiştir. Molekül şekli ORTEP-III programı [47] ile oluşturulmuştur (Şekil 4.2). 34

52 Şekil 4.2. Bileşik1 in molekül yapısının ORTEP-III çizimi. Termal elipsoidler %50 olasılıkla çizilmiştir. Şekil 4.3. Bileşik 1 in birim hücre görünümü 35

53 Çizelge 4.1. Bileşik 1: Kristal parametreleri, şiddet verilerinin toplanması ve yapının arıtılmasına ilişkin veriler. Formül C24H18ClN3O3 Formül Ağırlığı (a.k.b.) Kristal Sistemi Monoklinik Uzay Grubu P21/n Birim Hücredeki Molekül Sayısı Z = 4 Birim Hücre Parametreleri a = (20) Å b = (6) Å β = (14) c = (30) Å Kristal Hacmi V = (15) Å 3 Yoğunluk Dx= 1.39 g/cm 3 Soğurma Katsayısı µ(mokα) = mm -1 Sıcaklık T = 293(2) K Kristal Rengi Krem rengi Kristal Boyutları (mm) Kullanılan X-Işını MoKα (λ= Å) F(000) 896 θmax 28.8 h,k ve l sınırları 22 h 26, 6 k 6, 28 l 14 Ölçülen Yansıma Sayısı 8806 Kullanılan Yansıma Sayısı 4624 (F 2 >2σ(F 2 )) Değişken Parametre Sayısı 280 R RW GOF S=1.007 ( ρ)max (eå -3 ) ( ρ)min (eå -3 ) Kırınımmetre Oxford XCalibur-3 Yapının Çözümü ve Arıtım Yöntemi SHELXS-97 Hidrojen Atomlarının Yerleştirilmesi Geometrik 36

54 Çizelge 4.2. Bileşik 1 in hidrojen atomu dışındaki atomları için, atomlar arası bağ uzunlukları (Å) ve bağ açıları ( ). Atomlar Bağ Uzunlukları Atomlar Bağ Uzunlukları Cl1 - C (3) C7 - C (4) N3 - C (3) C12 - C (3) N3 - N (2) C13 - C (3) O3 - C (3) C13 - C (3) O2 - C (3) C2 - C (3) O2 - C (3) C14 - C (3) N2 - C (3) C6 - C (3) N2 - C (3) O1 - C (3) C9 - C (3) C17 - C (4) C19 - C (3) C17 - C (4) C19 - C (3) C20 - C (4) C19 - C (3) C15 - C (4) N1 - C (3) C5 - C (4) N1 - C (3) C23 - C (4) N1 - C (3) C23 - C (4) C11 - C (3) C4 - C (4) C11 - C (3) C22 - C (4) C7 - C (3) Atomlar Bağ Açıları Atomlar Bağ Açıları C12 - N3 - N (19) C18 - C13 - C (2) C2 - O2 - C (2) C14 - C13 - C (2) C9 - N2 - N (2) C3 - C2 - C (3) C9 - N2 - C (2) C3 - C2 - O (2) N3 - N2 - C (17) C7 - C2 - O (2) O3 - C9 - N (2) C15 - C14 - C (3) O3 - C9 - C (2) C7 - C6 - C (2) N2 - C9 - C (2) N1 - C8 - C (2) C20 - C19 - C (2) C16 - C17 - C (3) C20 - C19 - C (2) O1 - C1 - N (3) C24 - C19 - C (2) O1 - C1 - O (3) C1 - N1 - C (2) N1 - C1 - O (3) C1 - N1 - C (2) C17 - C18 - C (3) C7 - N1 - C (2) C19 - C20 - C (3) C12 - C11 - C (17) C16 - C15 - C (3) N2 - C10 - C (19) C15 - C16 - C (3) N2 - C10 - C (16) C4 - C5 - C (3) C19 - C10 - C (2) C4 - C5 - Cl (2) C2 - C7 - C (2) C6 - C5 - Cl (2) C2 - C7 - N (2) C22 - C23 - C (3) C6 - C7 - N (2) C3 - C4 - C (3) N3 - C12 - C (2) C19 - C24 - C (3) N3 - C12 - C (2) C2 - C3 - C (3) C13 - C12 - C (2) C23 - C22 - C (3) C18 - C13 - C (2) C22 - C21 - C (3) 37

55 Çizelge 4.3. Bileşik 1 in hidrojen atomu dışındaki atomlar arası torsiyon açıları ( ). Atomlar Torsiyon açıları Atomlar Torsiyon açıları C12 - N3 - N2 - C (2) C12 - C13 - C14 - C (2) C12 - N3 - N2 - C (3) C2 - C7 - C6 - C5 0.0(4) N3 - N2 - C9 - O (2) N1 - C7 - C6 - C (3) C10 - N2 - C9 - O3 10.0(4) C1 - N1 - C8 - C9 92.5(3) N3 - N2 - C9 - C8-1.3(3) C7 - N1 - C8 - C9-85.1(3) C10 - N2 - C9 - C (2) O3 - C9 - C8 - N1-9.3(4) C9 - N2 - C10 - C (3) N2 - C9 - C8 - N (2) N3 - N2 - C10 - C (2) C7- N1 - C1 - O (3) C9 - N2 - C10 - C (2) C8 - N1 - C1 - O1-0.3(4) N3 - N2 - C10 - C (2) C7 - N1 - C1 - O2-3.5(3) C20 - C19 - C10 - N2 21.6(3) C8 - N1 - C1 - O (2) C24 - C19 - C10 - N (2) C2 - O2 - C1 - O (3) C20 - C19 - C10 - C (3) C2 - O2 - C1 - N1 2.0(3) C24 - C19 - C10 - C (3) C16 - C17 - C18 - C13 0.6(4) C12 - C11 - C10 - N2-16.2(2) C14 - C13 - C18 - C17-0.2(4) C12 - C11 - C10 - C (2) C12 - C13 - C18 - C (2) C1 - N1 - C7 - C2 3.6(3) C24 - C19 - C20 - C21 1.3(4) C8 - N1 - C7 - C (2) C10 - C19 - C20 - C (3) C1 - N1 - C7 - C (3) C13 - C14 - C15 - C16 0.0(4) C8 - N1 - C7 - C6 1.8(4) C14 - C15 - C16 - C17 0.4(4) N2 - N3 - C12 - C (19) C18 - C17 - C16 - C15-0.7(4) N2 - N3 - C12 - C11-1.6(3) C7 - C6 - C5 - C4 1.2(4) C10 - C11 - C12 - N3 12.2(3) C7 - C6 - C5 - Cl (19) C10 - C11 - C12 - C (2) C6 - C5 - C4 - C3-1.2(5) N3 - C12 - C13 - C18-8.8(4) Cl1 - C5 - C4 - C (2) C11 - C12 - C13 - C (2) C20 - C19 - C24 - C23-0.6(4) N3 - C12 - C13 - C (2) C10 - C19 - C24 - C (2) C11 - C12 - C13 - C14-6.5(4) C22 - C23 - C24 - C19-0.6(5) C6 - C7 - C2 - C3-1.3(4) C7 - C2 - C3 - C4 1.2(4) N1 - C7 - C2 - C (2) O2 - C2 - C3 -C (3) C6 - C7 - C2 - O (2) C5 - C4 - C3 - C2 0.0(5) N1 - C7 - C2 - O2-2.3(3) C24 - C23 - C22 - C21 1.2(5) C1 - O2 - C2 - C (3) C23 - C22 - C21 - C20-0.5(5) C1 - O2 - C2 - C7 0.2(3) C19 - C20 - C21 - C22-0.8(5) C18 - C13 - C14 - C15-0.1(4) Çizelge 4.4. Bileşik 1 e ait molekül içi ve moleküller arası etkileşmeler (A, ). No D---H A D H H A D A D H A 1 C(6) --H(6)...O(3)* (4) C(16) --H(16)...O(1)** (4) C(20) H(20)...N(2) (4) Simetri kodu: *:x, -1+y, z **:1/2-x, -3/2+y, 1/2-z 38

56 Bileşik 1 de pirazol halkası zarf şeklindedir. C10 atomu N2 N3 C12 C11 atomlarının oluşturduğu düzlemden 0.283(3) Å sapmıştır ve halka bükülme parametreleri Q = 0.175(2) Å ve φ = 139.3(8) ile verilmektedir. 5-kloro-2- benzoksazolin halkası neredeyse düzlemseldir. Düzlemsellikten en fazla sapma C1 atomunda 0.036(3) Å olarak gözlenmiştir. Pirazol halkası ile 5-kloro-2- benzoksazolin halkası yaklaşık olarak birbirine dik ve iki halka düzlemi arasındaki açı 88.8(1) iken, pirazol halkası ile C10 atomuna bağlı fenil halkası arasındaki açı 80.4(1), C12 atomuna bağlı fenil halkası arasındaki açı 7.5(1) olarak bulunmuştur. Moleküldeki iki fenil halkası da düzlemseldir. Pirazol halkasındaki en çok bağ burulması C10 N2 bağında görülmüştür ve 17.3(2) dir. Molekül içinde C20 H20 N2 atomları arasında molekül içi hidrojen bağı, C6 H6 O3 ve C16 H16 O1 atomları arasında ise moleküller arası hidrojen bağı gözlenmiştir (Çizelge 4.4). Bileşik 1 molekülünde görülen π-halka etkileşmeleri Çizelge da verilmiştir. Çizelge 4.5. Bileşik 1 için X Y π etkileşmeleri X Y Cg a C(5) Cl(1) Cg (O2 C1) C(5) Cl(1) Cg (C2 C7) Simetri. operasyonu X Cg (Å) γ b ( ) Y X Cg ( ) Y Cg (Å) x, -1+y, z (16) (11) 3.771(3) x, -1+y, z (17) (11) 4.282(3) Çizelge 4.6. Bileşik 1 için X H π etkileşmeleri X H Cg a C(11) H(11A) Cg (C13 C18) Simetri. operasyonu H Cg (Å) γ b ( ) X H Cg ( ) X Cg (Å) x, 1+y, z (3) 39

57 4.3.Bileşik 2: C25H21N3O4 (1-[2-(2-benzoksazolinon-3-il)]asetil-3-(4- metoksifenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1h-pirazol) Kristalinin Elde Edilmesi ve Kimyasal Yapısı CH 3 O N N N CH 2 C O O O Şekil 4.4. C25H21N3O4 molekülünün kimyasal diyagramı g (3 mmol) 2-(2-benzoksazolinon-3-il)asetilhidrazin ve g (3 mmol) 1-(4- metoksifenil)-3-fenil-2-propen-1-on dan genel yönteme göre sentezlenip, kloroform:metanol (3:1) karışımından kristallendirilerek saflaştırılmıştır. Saf maddenin verimi g (%6) dır. Krem renkte, kristalize bir bileşiktir. Erime sıcaklığı ,5 C dir.dietileter, metanol, etanol ve suda çözünmez. Dimetilsülfoksitte soğukta; aseton ve kloroformda sıcakta çözünür Bileşik 2 nin Yapı Çözümü ve Arıtımı (1-[2-(2-benzoksazolinon-3-il)]asetil-3-(4-metoksifenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1Hpirazol) kristalinin şiddet verileri kullanılarak yapının Pn uzay grubunda ve monoklinik sistemde kristalleştiği saptandı. Yapının çözümü SHELXS-97 programı ile yapıldı. Arıtım için 4316 deneysel yansımadan (F 2 >2σ(F 2 )) şartını sağlayan 3183 yansıma ve 289 parametre kullanılarak SHELXS-97 programı ile arıtım yapıldı. Arıtım işlemleri sonucu R =0.051, wr = 0.081ve GOF = olarak elde edildi. Bileşik 2 nin kristal parametreleri, şiddet verilerinin toplanması ve yapının arıtılmasına ilişkin bilgileri Çizelge 4.7 de verilmiştir. Arıtım sonucunda elde edilen bağ uzunlukları, bağ açıları ve torsiyon açıları Çizelge da, atom koordinatları ve sıcaklık parametreleri ise Ek-B, Çizelge B1 ve B2 de verilmiştir. Molekül şekli ORTEP-III programı ile oluşturulmuştur (Şekil 4.5). 40

58 Şekil 4.5. Bileşik 2 nin molekül yapısının ORTEP-III çizimi. Termal elipsoidler %50 olasılıkla çizilmiştir. Şekil 4.6. Bileşik 2 nin birim hücre görünümü 41

59 Çizelge 4.7. Bileşik 2: Kristal parametreleri, şiddet verilerinin toplanması ve yapının arıtılmasına ilişkin veriler. Formül Formül Ağırlığı (a.k.b.) Kristal Sistemi Uzay Grubu C25H21N3O4 Monoklinik Pn Birim Hücredeki Molekül Sayısı Z = 2 Birim Hücre Parametreleri a = (10) Å b = (7) Å β = (7) c = (17) Å Kristal Hacmi V = (12) Å 3 Yoğunluk Dx= 1.37 g/cm 3 Soğurma Katsayısı µ(mokα) = mm -1 Sıcaklık Kristal Rengi T = 293(2) K Krem rengi Kristal Boyutları (mm) Kullanılan X-Işını MoKα (λ= Å) F(000) 448 θmax 29.2 h,k ve l sınırları 9 h 12, 3 k 6, 28 l 28 Ölçülen Yansıma Sayısı 4316 Kullanılan Yansıma Sayısı 3183 (F 2 >2σ(F 2 )) Değişken Parametre Sayısı 289 R RW GOF S = ( ρ)max (eå -3 ) ( ρ)min (eå -3 ) Kırınımmetre Yapının Çözümü ve Arıtım Yöntemi Hidrojen Atomlarının Yerleştirilmesi Oxford XCalibur-3 SHELXS-97 Geometrik 42

60 Çizelge 4.8. Bileşik 2 nin hidrojen atomu dışındaki atomları için, atomlar arası bağ uzunlukları (Å) ve bağ açıları ( ). Atomlar Bağ Uzunlukları Atomlar Bağ Uzunlukları C13 - C (6) C9 - C (6) C13 - C (5) O4 - C (6) C13 - C (5) C7 - C (6) C16 - C (6) C7 - C (7) C16 - O (5) C18 - C (6) C16 - C (6) C19 - C (6) C15 - C (5) C19 - C (6) O2 - C (5) C19 - C (6) O2 - C (5) C2 - C (6) N3 - C (5) C10 - C (5) N3 - N (4) C6 - C (7) C12 - C (6) O1 - C (6) O3 - C (5) C3 - C (7) N2 - C (5) C23 - C (7) N2 - C (5) C23 - C (7) N1 - C (6) C21 - C (7) N1 - C (5) C21 - C (7) N1 - C (5) C5 - C (7) Atomlar Bağ Açıları Atomlar Bağ Açıları C18 - C13 - C (4) C17 - C18 - C (4) C18 - C13 - C (4) C20 - C19 - C (5) C14 - C13 - C (4) C20 - C19 - C (5) C15 - C16 - O (5) C24 - C19 - C (4) C15 - C16 - C (4) C3 - C2 - C (5) O4 - C16 - C (5) C3 - C2 - O (5) C16 - C15 - C (4) C7 - C2 - O (4) C1 - O2 - C (4) N2 - C10 - C (4) C12 - N3 - N (4) N2 - C10 - C (3) C15 - C14 - C (4) C19 - C10 - C (4) N3 - C12 - C (4) C7 - C6 - C (5) N3 - C12 - C (4) N1 - C8 - C (4) C13 - C12 - C (4) C18 - C17 - C (5) C9 - N2 - N (4) C12 - C11 - C (4) C9 - N2 - C (4) O1 - C1 - N (5) N3 - N2 - C (3) O1 - C1 - O (5) C1 - N1 - C (4) N1 - C1 - O (5) C1 - N1 - C (4) C2 - C3 - C (5) C7 - N1 - C (4) C22 - C23 - C (6) O3 - C9 - N (5) C19 - C24 - C (5) O3 - C9 - C (4) C22 - C21 - C (5) N2 - C9 - C (4) C19 - C20 - C (5) C16 - O4 - C (4) C23 - C22 - C (6) C2 - C7 - C (5) C4 - C5 - C (5) C2 - C7 - N (4) C5 - C4 - C (5) C6 - C7 - N (5) 43

61 Çizelge 4.9. Bileşik 2 nin hidrojen atomu dışındaki atomlar arası torsiyon açıları ( ). Atomlar Torsiyon açıları Atomlar Torsiyon açıları O4 - C16 - C15 - C (4) C24 - C19 - C10 - N (4) C17 - C16 - C15 - C14 0.6(7) C20 - C19 - C10 - C (5) C16 - C15 - C14 - C13-1.8(7) C24 - C19 - C10 - C (5) C18 - C13 - C14 - C15 1.9(6) C2 - C7 - C6 - C5-1.7(7) C12 - C13 - C14 - C (4) N1 - C7 - C6 - C (5) N2 - N3 - C12 - C (4) C1 - N1 - C8 - C9 95.8(5) N2 - N3 - C12 - C11-2.4(5) C7 - N1 - C8 - C9-75.8(6) C18 - C13 - C12 - N3-15.0(7) O3 - C9 - C8 - N1-13.6(7) C14 - C13 - C12 - N (4) N2 - C9 - C8 - N (4) C18 - C13 - C12 - C (4) C13 - C18 - C17 - C16-0.2(7) C14 - C13 - C12 - C (7) C15 - C16 - C17 - C18 0.4(8) C12 - N3 - N2 - C (4) O4 - C16 - C17 - C (4) C12 - N3 - N2 - C10-9.3(5) N3 - C12 - C11 - C (6) N3 - N2 - C9 - O (4) C13 - C12 - C11 - C (4) C10 - N2 - C9 - O3 4.5(7) N2 - C10 - C11 - C (5) N3 - N2 - C9 - C8 2.0(6) C19 - C10 - C11 - C (4) C10 - N2 - C9 - C (4) C7 - N1 - C1 - O (5) C15 - C16 - O4 - C25-3.2(7) C8 - N1 - C1 - O1 2.9(8) C17 - C16 - O4 - C (5) C7 - N1 - C1 - O2-3.6(5) C1 - N1 - C7 - C2 3.7(5) C8 - N1 - C1 - O (4) C8 - N1 - C7 - C (4) C2 - O2 - C1 - O (5) C1 - N1 - C7 - C (5) C2 - O2 - C1 - N1 2.0(5) C8 - N1 - C7 - C6-6.2(8) C7 - C2 - C3 - C4-1.8(8) C14 - C13 - C18 - C17-0.9(6) O2 - C2 - C3 - C (5) C12 - C13 - C18 - C (5) C20 - C19 - C24 - C23 1.2(7) C6 - C7 - C2 - C3 2.0(8) C10 - C19 - C24 - C (5) N1 - C7 - C2 - C (5) C22 - C23 - C24 - C19-1.0(8) C6 - C7 - C2 - O (4) C24 - C19 - C20 - C21-1.4(7) N1 - C7 - C2 - O2-2.4(5) C10 - C19 - C20 - C (4) C1 - O2 - C2 - C (5) C22 - C21 - C20 - C19 1.3(9) C1 - O2 - C2 - C7 0.3(5) C24 - C23 - C22 - C21 0.8(9) C9 - N2 - C10 - C (6) C20 - C21 - C22 - C23-1.0(9) N3 - N2 - C10 - C (4) C7 - C6 - C5 - C4 1.5(8) C9 - N2 - C10 - C (4) C6 - C5 - C4 - C3-1.4(8) N3 - N2 - C10 - C (5) C2 - C3 - C4 - C5 1.4(8) C20 - C19 - C10 - N2 11.8(6) Bileşik 2 de de pirazol halkası Bileşik 1 ile benzer şekilde zarf formundadır. C10 atomu N2 N3 C12 C11 atomlarının oluşturduğu düzlemden 0.257(5) Å sapmıştır ve halka bükülme parametreleri Q = 0.161(5) Å ve φ = 136.8(17) ile verilmektedir. Benzoksazolin halkası neredeyse düzlemseldir. Düzlemsellikten en fazla sapma C1 atomunda (5) Å olarak gözlenmiştir. Pirazol halkası ile 44

62 benzoksazolin halkası yaklaşık olarak birbirine dik ve iki halka düzlemi arasındaki açı 88.0(2) iken, pirazol halkası ile C10 atomuna bağlı fenil halkası arasındaki açı 76.5(2), C12 atomuna bağlı fenil halkası arasındaki açı 13.9(2) olarak bulunmuştur. Moleküldeki iki fenil halkası da düzlemseldir. O4 atomu C12 atomuna bağlı fenil halkasından 0.051(4) Å uzakta yer almaktadır. Pirazol halkasındaki en çok bağ burulması C10 N2 bağında görülmüştür ve 15.8(5) dir. Molekül içinde C20 H20 N2 atomları arasında molekül içi hidrojen bağı, C6 H6 O3, C5 H5 O4 ve C14 H14 O2 atomları arasında ise moleküller arası hidrojen bağı gözlenmiştir (Çizelge 4.10). Çizelge Bileşik 2 ye ait molekül içi ve moleküller arası etkileşmeler (A, ). No D---H A D H H A D A D H A 1 C(5) --H(5)...O(4)* (7) C(6) --H(6)...O(3)** (7) C(14)--H(14)...O(2)*** (6) C(20) --H(20)...N(2) (7) 102 Simetri kodu: *:1/2+x, -y, -1/2+z * *:x, -1+y, z ***:1/2+x, 2-y, 1/2+z Bileşik 2 molekülünde herhangi bir π-halka etkileşmesi görülmemiştir. 45

63 4.5. Bileşik 3: C25H19Cl2N3O4 (N -[1-(2-metoksifenil)-3-(2-klorofenil)alliliden]-2- (5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)asetohidrazit) Kristalinin Elde Edilmesi ve Kimyasal Yapısı Cl N O CH 2 C NH N CH 3 O C O O CH CH Cl Şekil 4.7. C25H19Cl2N3O4 molekülünün kimyasal diyagramı g (4 mmol) 2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)asetilhidrazin ve g (4 mmol) 1-(2-metoksifenil)-3-(2-klorofenil)-2-propen-1-on dan genel yönteme göre sentezlenip, aseton:su (3:1) karışımından kristallendirilerek saflaştırılmıştır. Saf maddenin verimi g (%21) dır. Sarı renkte, kristalize bir bileşiktir. Erime sıcaklığı C dir. Dietileter, metanol, etanol ve suda çözünmez. Dimetilsülfoksitte soğukta; aseton ve kloroformda sıcakta çözünür. 4.6.Bileşik 3 ün Yapı Çözümü ve Arıtımı (N -[1-(2-Metoksifenil)-3-(2-klorofenil)alliliden]-2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3- il)asetohidrazit) kristalininşiddet verileri kullanılarak yapının P1 uzay grubunda ve triklinik sistemde kristalleştiği saptandı. Yapının çözümü SHELXS-97 programı ile yapıldı. Arıtım için 8935 deneysel yansımadan F >2Í(F ) şartını sağlayan 5207 yansıma ve 308 parametre kullanılarak SHELXS-97 programı ile arıtım yapıldı. Arıtım işlemleri sonucu R = 0.048, wr = ve GOF = olarak elde edildi. Kristale ait deneysel veriler ve içerik Çizelge 4.11 de verilmiştir. Arıtım sonucunda elde edilen bağ uzunlukları, bağ açıları, torsiyon açıları Çizelge de, atom koordinatları ve sıcaklık parametreleri ise Ek-C, Çizelge C1 ve C2 de verilmiştir. Molekül şekli ORTEP-III programı ile oluşturulmuştur (Şekil 4.9). 46

64 Şekil 4.8. Bileşik 3 ün molekül yapısının ORTEP-III çizimi. Termal elipsoidler %50 olasılıkla çizilmiştir. Şekil 4.9. Bileşik 3 ün birim hücre görünümü 47

65 Çizelge Bileşik 3: Kristal parametreleri, şiddet verilerinin toplanması ve yapının arıtılmasına ilişkin veriler. Formül C25H19Cl2N3O4 Formül Ağırlığı (a.k.b.) Kristal Sistemi Triklinik Uzay Grubu P1 Birim Hücredeki Molekül Sayısı Z = 2 Birim Hücre Parametreleri a = (7) Å α = (9) b = (10) Å β = (8) c = (12) Å Î = (7) Kristal Hacmi V = (54) Å 3 Yoğunluk Dx= 1.42 g/cm 3 Soğurma Katsayısı µ(mokα) = mm -1 Sıcaklık T = 293(2) K Kristal Rengi sarı Kristal Boyutları (mm) Kullanılan X-Işını MoKα (λ= Å) F(000) 512 θmax 29.1 h,k ve l sınırları 11 h 11, 14 k 14, 15 l 18 Ölçülen Yansıma Sayısı 8935 Kullanılan Yansıma Sayısı 5207 (F 2 >2σ(F 2 )) Değişken Parametre Sayısı 308 R RW GOF S = ( ρ)max (eå -3 ) ( ρ)min (eå -3 ) Kırınımmetre Oxford XCalibur-3 Yapının Çözümü ve Arıtım Yöntemi SHELXS-97 Hidrojen Atomlarının Yerleştirilmesi Geometrik 48

66 Çizelge Bileşik 3 ün hidrojen atomu dışındaki atomları için, atomlar arası bağ uzunlukları (Å) ve bağ açıları ( ). Atomlar Bağ Uzunlukları Atomlar Bağ Uzunlukları C7 - C (3) C19 - C (3) C7 - C (3) C19 - C (3) C7 - N (2) C24 - C (3) C6 - C (3) C23 - C (4) C5 - C (3) C22 - C (3) C5 - Cl (2) C21 - C (3) C4 - C (3) C20 - O (2) C3 - C (3) C25 - O (3) C2 - O (2) C11 - C (2) C1 - O (2) C12 - C (3) C1 - N (3) C13 - C (3) C1 - O (2) C13 - C (3) C8 - N (2) C14 - C (3) C8 - C (3) C14 - Cl (2) C9 - O (2) C15 - C (3) C9 - N (2) C16 - C (3) C10 - N (2) C17 - C (3) C10 - C (3) N2 - N (19) C10 - C (3) Atomlar Bağ Açıları Atomlar Bağ Açıları C6 - C7 - C (19) C24 - C23 - C (2) C6 - C7 - N (2) C21 - C22 - C (2) C2 - C7 - N (19) C22 - C21 - C (2) C7 - C6 - C (2) O4 - C20 - C (2) C4 - C5 - C (2) O4 - C20 - C (2) C4 - C5 - Cl (19) C19 - C20 - C (2) C6 - C5 - Cl (2) C12 - C11 - C (19) C5 - C4 - C (2) C11 - C12 - C (2) C2 - C3 - C (2) C18 - C13 - C (19) C3 - C2 - C (2) C18 - C13 - C (18) C3 - C2 - O (2) C14 - C13 - C (2) C7 - C2 - O (18) C15 - C14 - C (2) O1 - C1 - N (2) C15 - C14 - Cl (17) O1 - C1 - O (2) C13 - C14 - Cl (17) N1 - C1 - O (17) C16 - C15 - C (2) N1 - C8 - C (16) C15 - C16 - C (2) O3 - C9 - N (19) C18 - C17 - C (2) O3 - C9 - C (17) C17 - C18 - C (2) N2 - C9 - C (17) C1 - N1 - C (17) N3 - C10 - C (18) C1 - N1 - C (16) N3 - C10 - C (17) C7 - N1 - C (18) C11 - C10 - C (16) C9 - N2 - N (16) C20 - C19 - C (2) C10 - N3 - N (16) C20 - C19 - C (19) C1 - O2 - C (17) C24 - C19 - C (2) C20 - O4 - C (2) C23 - C24 - C (2) 49

67 Çizelge Bileşik 3 ün hidrojen atomu dışındaki atomlar arası torsiyon açıları ( ). Atomlar Torsiyon Açıları Atomlar Torsiyon Açıları C2 - C7 - C6 - C5-0.7(3) C11 - C12 - C13 - C (2) N1 - C7 - C6 - C (2) C18 - C13 - C14 - C15 2.1(3) C7 - C6 - C5 - C4 0.0(3) C12 - C13 - C14 - C (2) C7 - C6 - C5 - Cl (15) C18 - C13 - C14 - Cl (17) C6 - C5 - C4 - C3 0.8(3) C12 - C13 - C14 - Cl2 4.5(3) Cl1 - C5 - C4 - C (17) C13 - C14 - C15 - C16-1.6(4) C5 - C4 - C3 - C2-0.8(3) Cl2 - C14 - C15 - C (2) C4 - C3 - C2 - C7 0.2(3) C14 - C15 - C16 - C17-0.2(4) C4 - C3 - C2 - O (19) C15 - C16 - C17 - C18 1.5(4) C6 - C7 - C2 - C3 0.6(3) C16 - C17 - C18 - C13-0.9(4) N1 - C7 - C2 - C (2) C14 - C13 - C18 - C17-0.9(3) C6 - C7 - C2 - O (17) C12 - C13 - C18 - C (2) N1 - C7 - C2 - O2 0.7(2) O1 - C1 - N1 - C (2) N1 - C8 - C9 - O3-18.5(3) O2 - C1 - N1 - C7 0.1(2) N1 - C8 - C9 - N (17) O1 - C1 - N1 - C8 5.8(3) N3 - C10 - C19 - C (3) O2 - C1 - N1 - C (17) C11 - C10 - C19 - C (2) C6 - C7 - N1 - C (2) N3 - C10 - C19 - C (2) C2 - C7 - N1 - C1-0.5(2) C11 - C10 - C19 - C (2) C6 - C7 - N1 - C8-7.9(4) C20 - C19 - C24 - C23-0.3(3) C2 - C7 - N1 - C (2) C10 - C19 - C24 - C (19) C9 - C8 - N1 - C1-70.5(2) C19 - C24 - C23 - C22 0.0(3) C9 - C8 - N1 - C (2) C24 - C23 - C22 - C21 0.1(3) O3 - C9 - N2 - N (18) C23 - C22 - C21 - C20 0.2(3) C8 - C9 - N2 - N3-0.2(3) C24 - C19 - C20 - O (16) C11 - C10 - N3 - N (16) C10 - C19 - C20 - O4-0.9(3) C19 - C10 - N3 - N2 0.7(3) C24 - C19 - C20 - C21 0.6(3) C9 - N2 - N3 - C (18) C10 - C19 - C20 - C (17) O1 - C1 - O2 - C (2) C22 - C21 - C20 - O (19) N1 - C1 - O2 - C2 0.3(2) C22 - C21 - C20 - C19-0.5(3) C3 - C2 - O2 - C (2) N3 - C10 - C11 - C (2) C7 - C2 - O2 - C1-0.6(2) C19 - C10 - C11 - C12 9.0(3) C19 - C20 - O4 - C (2) C10 - C11 - C12 - C (19) C21 - C20 - O4 - C25-7.4(3) C11 - C12 - C13 - C (4) Bileşik 3 de diğer bileşiklerdeki gibi pirazol halkası bulunmamaktadır, bu halkayı oluşturması beklenen atomların tek ve çift bağlar ile aynı düzlem üzerinde dizildiği gözlenmiştir. 5-kloro-2-benzoksazolin halkası neredeyse düzlemseldir. Düzlemsellikten en fazla sapma C1 atomunda (2) Å olarak gözlenmiştir. 5-kloro-2- benzoksazolin halkası ile C10 atomuna bağlı fenil halkası arasındaki açı 50.91(6) iken C12 atomuna bağlı fenil halkası arasındaki açı 66.34(6) olarak bulunmuştur. 50

68 Moleküldeki iki fenil halkası da düzlemseldir. O4 atomu C10 atomuna bağlı fenil halkasından (2) Å uzakta, C25 atomu ise 0.088(3) Å uzakta yer almaktadır. Cl2 atomu C12 atomuna bağlı fenil halkasından 0.056(2) Å bulunmaktadır. Molekül içinde C12 H12 Cl2 atomları arasında molekül içi hidrojen bağı, C15 H15 O1, C18 H18 O4 ve N2 H2 N2 O3 atomları arasında ise moleküller arası hidrojen bağı gözlenmiştir (Çizelge 4.14). Bileşik 3 molekülünde görülen π-halka etkileşmeleri Çizelge de verilmiştir. Çizelge Bileşik 3 e ait molekül içi ve moleküller arası etkileşmeler (A, ). No D---H A D H H A D A D H A 1 N(2) --H(2)...O(3)* (2) C(15) --H(15)...O(1)** (3) C(18)--H(18)...O(4)*** (3) C(12) --H(12)...Cl(2) (2) 107 Simetri kodu: *:1-x, 1-y, -z * *:-x, -y, -z ***:1-x, -y, -z Çizelge Bileşik 3 için X Y π etkileşmeleri X Y Cg a C(5) Cl(1) Cg (O2 C1) C(9) O(3) Cg (C19 C24) Simetri. operasyonu X Cg (Å) γ b ( ) Y X Cg ( ) Y Cg (Å) 1-x, -y, 1-z (13) (9) 3.990(3) 1-x, 1-y, -z 3.559(2) (15) 4.613(3) Çizelge Bileşik 3 için X H π etkileşmeleri X H Cg a C(3) H(3) Cg (C19 C24) C(24) H(24) Cg (C13 C18) C(22) H(22) Cg (C2 C7) C(21) H(21) Cg (O2 C1) Simetri. operasyonu H Cg (Å) γ b ( ) X H Cg ( ) X Cg (Å) x, y, 1+z (3) -x, -y, -z (3) 1-x, 1-y, -z (3) 1-x, 1-y, -z (3) 51

69 5. TEORİK HESAPLAMALAR Çalışmanın bu kısmında moleküller için teorik olarak hesaplama yapıldı. Bunun için X-ışınlarından elde ettiğimiz verilerle şekillenim analizi ve geometri optimizasyonları için giriş dosyaları oluşturuldu. Bu dönüşüm için WinGX [48] paketi içinde bulunan BABEL [49] programı kullanıldı ve.ins uzantılı dosyalardan.hin ve.gjf uzantılı dosyalar oluşturuldu. İncelenen yapılara ait *.hin uzantılı giriş dosyası HyperChem programında konformasyonel analiz yapılmak için kullanıldı. Program molekülün en düşük enerjili konformasyonlarını, tanımlanan dihedral açılarını değiştirerek bulmamızı sağlar. Bu metot dihedral açıların rastgele değiştirilmesi ile yeni yapılar oluşturur ve sonra bu oluşturulan yapıların enerji minimizasyonunu yapar. Düşük enerjili konformasyonlar kaydedilirken, yüksek enerjili yapılar elenir. Yeni yapıların türetilmesinde asiklik bağlar için dönme kullanılırken, bir halka içindeki dihedral açılar için "torsiyonel durulma" hareketi [50] diye adlandırılan, optimizasyonun enerji verimliliğini azaltacak büyük atomik yerdeğiştirmelerden kaçınarak etkili yeni halka konformasyonları elde eder. Bir sonraki adımda potansiyel enerji yüzeyi (PES) taraması yapıldı. Bu işlem için.gjf uzantılı dosyalar Gaussian adlı programa, uygun komut satırları yazılarak gönderildi. PES, tanımlanan dihedral açılarının istenilen adımlarla, istenilen açı değerleri arasında değiştirilmesini içerir. Her bir adımda açı değerine karşı gelen potansiyel enerji hesaplanır. Böylece işlem sonunda açı değerlerine karşı potansiyel enerji değerleri grafiği elde edilir. Bu grafikteki minimumlar molekül için kararlı değerlere karşı gelmektedir. Global minimum beklenen en kararlı değerdir. Geometri optimizasyonu molekül için kararlı yapıyı aramanın bir diğer yoludur. Çalışmanın bu adımı için *.gjf uzantılı dosyalar uygun komut satırları eklenerek Gaussian programına gönderildi. Komut satırlarında yer alan kodlarla belirtilen optimizasyon yöntemleri program tarafından işlenerek çıktı dosyası elde edildi. Çıktı dosyasında yer alan bilgiler GaussView programının ara yüzünde açılarak istenilen değerlerin grafiksel veya şematik görseli elde edildi. İncelenen yapılara ait.hin uzantılı veri giriş dosyaları Şekil de verildi. Bu dosyalar için atomlar numaralandırıldı. Şekillenim analizi sonucu ulaşılan yapılar için minimum enerjili duruma karşı gelen molekül yapısı elde edildi. Bulunan sonuçların 52

70 X-ışını verileriyle bağ uzunlukları, bağ açıları ve torsiyon açıları karşılaştırıldı ve sonuçlar Çizelge de verildi. Her bir kristal için ilk 8 minimum enerjili geometriler ve bu geometriler arasındaki enerji farkları Şekil da verilmiştir. Şekil 5.1. Bileşik 1 in moleküler şekli Şekil 5.2. Bileşik 2 nin moleküler şekli 53

71 Şekil 5.3. Bileşik 3 ün moleküler şekli Potansiyel enerji yüzeyi taraması için moleküllerdeki bükülmelerin olabileceği torsiyon açıları belirlendi. Her bir torsiyon açısı için sınırlandırılmış Hartree-Fock içeren AM1 ve PM3 yarı deneysel yöntemleri için moleküler yapının potansiyel enerji yüzeyi analizi yapıldı. Hesaplama sırasında torsiyon açıları -180 ile 180 derece arasında 5 lik adımlarla değiştirildi. Potansiyel enerji yüzeyi taraması sonucunda elde edilen grafikler Bileşik 1, 2 ve 3 için sırasıyla Ek A, Çizelge A3; Ek B, Çizelge B3 ve Ek C, Çizelge C3 de verildi. Yapılmış olan optimizasyonlar için RHF ve B3LYP hesaplama yöntemleri ve iki farklı baz seti (6-31G(d) ve 6-31G(d,p)) kullanıldı. Geometri optimizasyonunu takip eden frekans hesabı sonunda durgun nokta gözlendi. Molekülün sınır orbitalleri elde edildi ve dipol momentleri hesaplandı Bileşik 1 İçin Teorik Hesaplamalar Konformasyonel analiz yöntemi ile olası en düşük enerjili konformasyonlarını belirlemek için HyperChem programı içinde bulunan MM+ yöntemi kullanıldı. 54

72 Bileşik 1 molekülünde konformasyonu etkileyecek 5 torsiyon açısı bulunmaktadır, bu açılar sırasıyla; N1 C8, C8 C9, C9 N2, C10 C19, C12 C13 tekli bağları etrafındaki dönmeyi tanımlamaktadır. Bu tekli bağlara karşılık gelen torsiyon açıları θ1 (C1 N1 C8 C9), θ2 (N1 C8 C9 N2), θ3 (C8 C9 N2 N3), θ4 (N2 C10 C19 C20) ve θ5 (N3 C12 C13 C14) ile verilmektedir. Hesaplamalarda X-ışını kırınımı yöntemi ile elde edilen geometri başlangıç yapısı olarak alınmıştır. Moleküldeki halkalar ve yukarıda tanımlanan torsiyon açıları kullanılarak konformasyonel analiz yapılmıştır. Yapılan analiz sonucunda düşük enerjili 421 tane farklı konformasyon bulunmuştur, ilk 20 tanesi X-ışını geometrisiyle karşılaştırıldığında tam uyumlu olan bir konformer gözlenmemiştir.elde edilen birinci konformasyon ile 421 inci konformasyon arasındaki enerji farkı ΔE = 6.4 kcal/mol olarak hesaplanmıştır (Şekil 5.4). Molekülün farklı konformasyonlarını bulmak için ayrıca yarı deneysel yöntemlerden PM3 ve AM1 moleküler orbital yöntemleri kullanılarak potansiyel enerji yüzeyi taraması, 180 ile +180 arasında 5 lik adımlarla gerçekleştirilmiştir (Ek 3, Çizelge A3). Potansiyel enerji yüzeyi üzerindeki global minimum enerji değerleri AM1 ve PM3 yöntemleri ile elde edilen sonuçlar benzerdir. Potansiyel enerji yüzeyi taraması yöntemi ile bulunan değerler ile X-ışınları kırınımı yöntemi ile elde edilen sonuçlar arasında θ5 dışında uyum olduğu görülmektedir (Çizelge 5.1). Optimizasyon için RHF/6-31G(d,p), B3LYP/6-31G(d) ve B3LYP/6-31G(d,p) yöntemleri kullanılmıştır. Yapılan optimizasyonlar sonucunda molekülün bağ uzunluk ve açı değerlerinde deneysel sonuçlarla uyum gözlenirken, özellikle θ4 torsion açısı değerinde farklılık gözlenmiştir. Optimize modelin kristal formda gözlenen konformasyondan farklı olduğu sonucuna varılmıştır. HOMO orbitalinin enerjisi B3LYP/6-31G(d,p) yöntemiyle ev ve RHF/6-31G(d,p) yöntemiyle ev olarak hesaplanmıştır. HOMO orbitallerinin C10 atomuna bağlı fenil halkası üzerinde yoğunlaştığı gözlenmiştir. Enerji değerlerinin daha düşük HOMO seviyesine gidildiğinde yükseldiği gözlenirken yoğunlaştığı yer ise B3LYP / 6-31G(d,p) yöntemi için C12 atomuna bağlı fenil halkası, RHF / 6-31G(d,p) yöntemi için ise yine aynı fenil halkasında olduğu görülmektedir. LUMO orbitalinin enerjisi B3LYP/6-31G(d,p) yöntemiyle ev, RHF/6-31G(d,p) yöntemiyle ev olarak hesaplanmıştır ve C12 atomuna bağlı fenil halkası üzerinde yoğunlaştığı gözlenmiştir. Daha yüksek LUMO seviyelerine gidildiğinde 55

73 enerji değerinin yükseldiği görülmüştür ve her iki hesaplama metodunda da LUMO orbitalleri önce 5-kloro-2-benzoksazolin halkasında daha sonra da C10 atomuna bağlı fenil halkası üzerinde yoğunlaştığı bulunmuştur (Şekil 5.5). Çizelge 5.1. Bileşik 1 için deneysel ve potansiyel enerji yüzeyi taraması sonucu elde edilen torsiyon açı değerleri ( ) Torsiyon Açısı X-Işınları PM3 AM1 C9-C8-N1-C1 (θ1) 92.5(3) N2-C9-C8-N1 (θ2) 171.2(2) N3-N2-C9-C8 (θ3) -1.3(3) 0 0 C20-C19-C10-N2 (θ4) 21.6(3) C14-C13-C12-N3 (θ5) 171.7(2) -140 ve Çizelge 5.2. Bileşik 1 için deneysel ve teorik bağ uzunluğu (Å) değerleri Atomlar X-Işınları B3LYP / B3LYP/ RHF/ 6-31G(d) 6-31G(d,p) 6-31 G(d,p) Cl1 - C (3) N3 - C (3) N3 - N (2) O3 - C (3) O2 - C (3) O2 - C (3) N2 - C (3) N2 - C (3) C9 - C (3) C19 - C (3) C19 - C (3) C19- C (3) N1 - C (3) N1 - C (3) N1 - C (3) C11 - C (3) C11 - C (3) C7 - C (3) C7 - C (4) C12 -C (3) C13 -C (3) C13 -C (3) C2 - C (3)

74 Çizelge 5.2. devam ediyor C14 -C (3) C6 - C (3) O1 - C (3) C17 -C (4) C17 -C (4) C20 - C (4) C15 -C (4) C5 - C (4) C23 -C (4) C23 - C (4) C4 - C (4) Çizelge 5.3. Bileşik 1 için deneysel ve teorik bağ açı değerleri ( ) Atomlar X-Işınları B3LYP / B3LYP/ RHF/ 6-31G(d) 6-31G(d,p) 6-31 G(d,p) C12 - N3 - N (19) C2 - O2 - C (2) C9 - N2 - N (2) C9 - N2 - C (2) N3 - N2 - C (17) O3 - C9 - N (2) O3 - C9 - C (2) N2 - C9 - C (2) C20 - C19 - C (2) C20 - C19 - C (2) C24 - C19 - C (2) C1 - N1 - C (2) C1 - N1 - C (2) C7 - N1 - C (2) C12 - C11 - C (17) N2 - C10 - C (19) N2 - C10 - C (16) C19 - C10 - C (2) C2 - C7 - C (2) C2 - C7 - N (2) C6 - C7 - N (2) N3 - C12 - C (2) N3 - C12 - C (2) C13 - C12 - C (2) C18 - C13 - C (2) C18 - C13 - C (2) C14 - C13 - C (2) C3 - C2 - C (3) C3 - C2 - O (2)

75 Çizelge 5.3. devam ediyor C7 - C2 - O (2) C15 - C14 - C (3) C7 - C6 - C (2) N1 - C8 - C (2) C16 - C17 - C (3) O1 - C1 - N (3) O1 - C1 - O (3) N1 - C1 - O (3) C17 - C18 - C (3) C19 - C20 - C (3) C16 - C15 - C (3) C15 - C16 - C (3) C4 - C5 - C (3) C4 - C5 - Cl (2) C6 - C5 - Cl (2) C22 - C23 - C (3) C3 - C4 - C (3) C19 - C24 - C (3) C2 - C3 - C (3) C23 - C22 - C (3) C22 - C21 - C (3) Çizelge 5.4. Bileşik 1 için deneysel ve teorik torsiyon açısı değerleri ( ) Atomlar X-Işınları B3LYP / 6-31G(d) B3LYP/ 6-31G(d,p) RHF/ 6-31 G(d,p) C9-C8-N1-C1 (θ1) 92.5(3) O3-C9-C8-N1-9.3(4) N2-C9-C8-N1 (θ2) 171.2(2) N3-N2-C9-C8 (θ3) -1.3(3) C20-C19-C10-N2 (θ4) 21.6(3) C14-C13-C12-N3 (θ5) 171.7(2)

76 E0 = 0 kcal/mol E1 = 0.4 kcal/mol E2 = 0.5 kcal/mol E3 = 0.7 kcal/mol E4 = 0.7 kcal/mol E5 = 0.8 kcal/mol E6 = 0.8 kcal/mol E7 = 1.0 kcal/mol Şekil 5.4. Bileşik 1 in en düşük enerjili ilk 8 geometrisi ve aralarındaki enerji farkları 59

77 B3LYP / 6-31G(d,p) LUMO(+1) Enerji = ev RHF / 6-31G(d,p) LUMO(+1) Enerji = ev B3LYP / 6-31G(d,p) LUMO Enerji = ev RHF / 6-31G(d,p) LUMO Enerji = ev B3LYP / 6-31G(d,p) HOMO Enerji = ev RHF / 6-31G(d,p) HOMO Enerji = ev B3LYP / 6-31G(d,p) HOMO(-1) Enerji = ev RHF / 6-31G(d,p) HOMO(-1) Enerji = ev Şekil 5.5. Bileşik 1 için HOMO ve LUMO orbital yüzeyleri ve enerji düzeyleri 60

78 5.2. Bileşik 2 İçin Teorik Hesaplamalar Bileşik 2 molekülünde konformasyonu etkileyecek altı torsiyon açısı bulunmaktadır, bu açılar sırasıyla; N1 C8, C8 C9, C9 N2, C10 C19, C12 C13 ve O4 C16 tekli bağları etrafındaki dönmeleri tanımlamaktadır. Bu tekli bağlara karşılık gelen torsiyon açıları α1 (C1 N1 C8 C9), α2 (N1 C8 C9 O3), α3 (C8 C9 N2 N3), α4 (N2 C10 C19 C24), α5 (N3 C12 C13 C18) ve α6 (C25 O4 C16 C17) ile verilmektedir. X-Işını geometrisi başlangıç yapısı olarak alınarak ve moleküldeki halkalar ve yukarıda belirtilen torsiyon açıları tanımlanarak konformasyonel analiz yapılmıştır. Yapılan analiz sonucunda 247 tane konformer bulunmuştur fakat bulunan konformerların en düşük enerjili 20 tanesi arasında X-ışını geometrisiyle tam uyumlu olan bir konformer gözlenmemiştir. Elde edilen birinci konformasyon ile 247 inci konformasyon arasındaki enerji farkı ΔE = 6.6 kcal/mol olarak hesaplanmıştır (Şekil 5.6). Bir sonraki aşamada her bir torsiyon açısı için potansiyel enerji yüzeyi analizi PM3 ve AM1 yarı-deneysel moleküler orbital yöntemi kullanılarak, 5 lik adımlarla gerçekleştirilmiştir (Ek B, Çizelge B3). Potansiyel enerji yüzeyi üzerindeki global minimum değerleri tanımlanılan torsiyon açıları için PM3 ve AM1 yöntemleri ileyaklaşık olarak benzer sonuçlar vermiştir. Bulunan değerlerin, X-ışınları verisi ile uyumlu olduğu görülmektedir (Çizelge 5.5). Geometri optimizasyonu RHF/6-31G(d,p), B3LYP/6-31G(d) ve B3LYP/6-31G(d,p) yöntemleri kullanılarak yapılmıştır. Yapılan optimizasyonlar sonucunda molekülün bağ uzunluk ve açı değerlerinde deneysel sonuçlarla uyum gözlenirken, torsiyon açısı değerlerinde özellikle α4 torsiyon açısı değerinde farklılık gözlenmiştir (Çizelge 5.6-8). Optimize modelin kristal formda gözlenen konformasyondan farklı olduğu sonucuna varılmıştır. HOMO orbitalinin enerjisi B3LYP/6-31G(d,p) yöntemiyle ev olarak hesaplanırken, RHF/6-31G(d,p) yöntemiyle ev olarak hesaplanmış, LUMO orbitalinin enerjisi ise B3LYP/6-31G(d,p) yöntemiyle ev ve RHF/6-31G(d,p) yöntemiyle ev olarak hesaplanmıştır. HOMO LUMO orbitallerinin yoğunlaşma konumları LUMO +1 haricinde Bileşik 1 ile benzerlik göstermektedir. Yanlızca LUMO +1 de C10 atomuna bağlı fenil halkası üzerinde yoğunlaşma gözlenmiştir. Enerji değerlerinin daha düşük HOMO ve daha yüksek 61

79 LUMO seviyelerine gidildiğinde de Bileşik 1 ile benzer davranışlar gösterdiği gözlenmiştir (Şekil 5.7). Çizelge 5.5. Bileşik 2 için deneysel ve potansiyel enerji yüzeyi taraması sonucu elde edilen torsiyon açı değerleri ( ) Torsiyon Açısı X-Işınları PM3 AM1 C9-C8-N1-C1(α1) 95.8(5) O3-C9-C8-N1 (α2) -13.6(7) N3-N2-C9-C8 (α3) (4) 5 5 C24-C19-C10-N2 (α4) (4) C18-C13-C12-N3 (α5) -15.0(7) C25-O4-C16-C17 (α6) 174.6(5) Çizelge 5.6. Bileşik 2 için deneysel ve teorik bağ uzunluğu (Å) değerleri Atomlar X-Işınları B3LYP / B3LYP/ RHF/ 6-31G(d) 6-31G(d,p) 6-31 G(d,p) C13 - C (6) C13 - C (5) C13 - C (5) C16 - C (6) C16 - O (5) C16 - C (6) C15 - C (5) O2 - C (5) O2 - C (5) N3 - C (5) N3 - N (4) C12 - C (6) O3 - C (5) N2 - C (5) N2 - C (5) N1 - C (6) N1 - C (5) N1 - C (5) C9 - C (6) O4 - C (6) C7 - C (6) C7 - C (7) C18 - C (6) C19 - C (6) ş C19 - C (6) C19 - C (6)

80 Çizelge 5.6. devam ediyor C2 - C (6) C10 - C (5) C6 - C (7) O1 - C (6) C3 - C (7) C23 - C (7) C23 - C (7) C21 - C (7) C21 - C (7) C5 - C (7) Çizelge 5.7. Bileşik 2 için deneysel ve teorik bağ açı değerleri ( ) Atomlar X-Işınları B3LYP / B3LYP/ RHF/ 6-31G(d) 6-31G(d,p) 6-31 G(d,p) C18 - C13 - C (4) C18 - C13 - C (4) C14 - C13 - C (4) C15 - C16 - O (5) C15 - C16 - C (4) O4 - C16 - C (5) C16 - C15 - C (4) C1 - O2 - C (4) C12 - N3 - N (4) C15 - C14 - C (4) N3 - C12 - C (4) N3 - C12 - C (4) C13 - C12 - C (4) C9 - N2 - N (4) C9 - N2 - C (4) N3 - N2 - C (3) C1 - N1 - C (4) C1 - N1 - C (4) C7 - N1 - C (4) O3 - C9 - N (5) O3 - C9 - C (4) N2 - C9 - C (4) C16 - O4 - C (4) C2 - C7 - C (5) C2 - C7 - N (4) C6 - C7 - N (5) C17 - C18 - C (4) C20 - C19 - C (5) C20 - C19 - C (5) C24 - C19 - C (4) C3 - C2 - C (5)

81 Çizelge 5.7.devam ediyor C3 - C2 - O (5) C7 - C2 - O (4) N2 - C10 - C (4) N2 - C10 - C (3) C7 - C6 - C (5) N1 - C8 - C (4) C18 - C17 - C (5) C12 - C11 - C (4) O1 - C1 - N (5) O1 - C1 - O (5) N1 - C1 - O (5) C2 - C3 - C (5) C22 - C23 - C (6) C19 - C24 - C (5) C22 - C21 - C (5) C19 - C20 - C (5) C23 - C22 - C (6) C4 - C5 - C (5) C5 - C4 - C (5) Çizelge 5.8. Bileşik 2 için deneysel ve teorik torsiyon açısı değerleri ( ) Atomlar X-Işınları B3LYP / B3LYP/ RHF/ 6-31G(d) 6-31G(d,p) 6-31 G(d,p) C9-C8-N1-C1 (α1) O3-C9-C8-N1 (α2) N3-N2-C9-C8 (α3) C24-C19-C10-N2 (α4) C18-C13-C12-N3 (α5) C25-O4-C16-C17 (α6)

82 E0 = 0 kcal/mol E1 = 0.1 kcal/mol E2 = 1.0 kcal/mol E3 = 1.2 kcal/mol E4 = 1.2 kcal/mol E5 = 1.3 kcal/mol E6 = 1.5 kcal/mol E7 = 1.7 kcal/mol Şekil 5.6. Bileşik 2 nin en düşük enerjili ilk 8 geometrisi ve aralarındaki enerji farkları 65

83 B3LYP / 6-31G(d,p) LUMO(+1) Enerji = ev RHF / 6-31G(d,p) LUMO(+1) Enerji = ev B3LYP / 6-31G(d,p) LUMO Enerji = ev RHF / 6-31G(d,p) LUMO Enerji = ev B3LYP / 6-31G(d,p) HOMO Enerji = ev RHF / 6-31G(d,p) HOMO Enerji = ev B3LYP / 6-31G(d,p) HOMO(-1) Enerji = ev RHF / 6-31G(d,p) HOMO(-1) Enerji = ev Şekil 5.7. Bileşik 2 için HOMO ve LUMO orbital yüzeyleri ve enerji düzeyleri 66

84 5.3. Bileşik 3 İçin Teorik Hesaplamalar Bileşik 3 molekülünde konformasyonu etkileyecek 8 torsiyon açısı bulunmaktadır, bu açılar sırasıyla; N1 C8, C8 C9, C9 N2, N2 N3, C10 C11, C12 C13, C10 C19 ve O4 C20 tekli bağları etrafındaki dönmeleri tanımlamaktadır. Bu tekli bağlara karşılık gelen torsiyon açıları β1 (C1 N1 C8 C9), β2 (N1 C8 C9 O3), β3 (C8 C9 N2 N3), β4 (C10 N3 N2 C9), β5 (C12 C11 C10 N3), β6 (C18 C13 C12 C11), β7 (C24 C19 C10 N3) ve β8 (C25 O4 C20 C19) ile verilmektedir. X-Işını geometrisi başlangıç yapısı olarak alındı, moleküldeki halkalar ve yukarıda sayılan torsiyonlar tanımlanarak konformasyonel analiz yapılmıştır. Yapılan analiz sonucunda 13 tane konformer bulunmuştur fakat bulunan konformerlar ile X-ışını geometrisi arasında tam uyumlu olan bir konformer gözlenmemiştir. Elde edilen birinci konformasyon ile 13 ünci konformasyon arasındaki enerji farkı ΔE = 6.3 kcal/mol olarak hesaplanmıştır (Şekil 5.8). Bir sonraki aşamada her bir torsiyon açısı için potansiyel enerji yüzeyi analizi PM3 ve AM1 yarı-deneysel moleküler orbital yöntemi kullanılarak, 5 lik adımlarla gerçekleştirilmiştir (Ek C, Çizelge C.3). Potansiyel enerji yüzeyi üzerindeki global minimum değerleri tanımlanılan torsiyon açıları için PM3 ve AM1 yöntemleri ile benzer sonuçlar vermiştir. Bulunan değerlerin X-ışınları verisi ile uyumlu olduğu görülmektedir (Çizelge 5.9). Optimizasyon için RHF/6-31G(d,p), B3LYP/6-31G(d) ve B3LYP/6-31G(d,p) yöntemleri kullanılmıştır. Yapılan optimizasyonlar sonucunda molekülün bağ uzunluk ve açı değerlerinde deneysel sonuçlarla genel olarak uyum gözlenirken, β1 torsion açısı değerinde farklılık gözlenmiştir. HOMO orbitalinin enerjisi B3LYP / 6-31G(d,p) yöntemiyle ev, RHF / 6-31G(d,p) yöntemiyle ise ev olarak hesaplanmıştır ve C12 atomuna bağlı fenil ve benzoksazolin halkası üzerinde yoğunlaştığı görülmektedir. Enerji değerlerinin daha düşük HOMO seviyesine gidildiğinde Bileşik 1 deki gibi yükseldiği görülmüştür. LUMO orbitalinin enerjisi B3LYP / 6-31G(d,p) yöntemiyle ev, RHF / 6-31G(d,p) yöntemiyle ev olarak hesaplanmıştır ve C12 atomuna bağlı fenil halkası üzerinde yoğunlaştığı görülmektedir. Enerji değerinin daha yüksek LUMO seviyelerine gidildiğinde yükseldiği gözlenmiş ve yoğunlaşma konumu her iki yöntem için de sırasıyla, benzoksazolin halkası, sonra C10 atomuna bağlı fenil halkası, daha sonra ise C12 atomuna bağlı fenil halkası olduğu görülmüştür. 67

85 Çizelge 5.9. Bileşik 3 için deneysel ve potansiyel enerji yüzeyi taraması sonucu elde edilen torsiyon açı değerleri ( ) Torsiyon Açısı X-Işınları PM3 AM1 C9-C8-N1-C1 (β1) -70.5(2) O3-C9-C8-N1(β2) -18.5(3) N2-C9-C8-N (17) N3-N2-C9-C8 (β3) -0.2(3) C10-N3-N2-C9 (β4) (18) C12-C11-C10-N3(β5) (2) C18-C13-C12- C11 (β6) 16.2(4) C24-C19-C10-N3(β7) 97.8(2) C20-C19-C10-N3-82.8(3) C25-O4-C20-C19(β8) 174.8(2) Çizelge Bileşik 3 için deneysel ve teorik bağ uzunluğu (Å) değerleri Atomlar X-Işınları B3LYP / B3LYP/ RHF/ 6-31G(d) 6-31G(d,p) 6-31 G(d,p) C7 - C (3) C7 - C (3) C7 - N (2) C6 - C (3) C5 - C (3) C5 - Cl (2) C4 - C (3) C3 - C (3) C2 - O (2) C1 - O (2) C1 - N (3) C1 - O (2) C8 - N (2) C8 - C (3) C9 - O (2) C9 - N (2) C10 - N (2) C10 - C (3) C10 - C (3) C19 - C (3) C19 - C (3) C24 - C (3) C23 - C (4) C22 - C (3) C21 - C (3) C20 - O (2) C25 - O (3) C11 - C (2) C12 - C (3) C13 - C (3)

86 Çizelge devam ediyor C13 - C (3) C14 - C (3) C14 - Cl (2) C15 - C (3) C16 - C (3) C17 - C (3) N2 - N (19) Çizelge Bileşik 3 için deneysel ve teorik bağ açı değerleri ( ) Atomlar X-Işınları B3LYP / B3LYP/ RHF/ 6-31G(d) 6-31G(d,p) 6-31 G(d,p) C6 - C7 - C (19) C6 - C7 - N (2) C2 - C7 - N (19) C7 - C6 - C (2) C4 - C5 - C (2) C4 - C5 - Cl (19) C6 - C5 - Cl (2) C5 - C4 - C (2) C2 - C3 - C (2) C3 - C2 - C (2) C3 - C2 - O (2) C7 - C2 - O (18) O1 - C1 - N (2) O1 - C1 - O (2) N1 - C1 - O (17) N1 - C8 - C (16) O3 - C9 - N (19) O3 - C9 - C (17) N2 - C9 - C (17) N3 - C10 - C (18) N3 - C10 - C (17) C11 - C10 - C (16) C20 - C19 - C (2) C20 - C19 - C (19) C24 - C19 - C (2) C23 - C24 - C (2) C24 - C23 - C (2) C21 - C22 - C (2) C22 - C21 - C (2)

87 Çizelge devam ediyor O4 - C20 - C (2) O4 - C20 - C (2) C19 - C20 - C (2) C12 - C11 - C (19) C11 - C12 - C (2) C18 - C13 - C (19) C18 - C13 - C (18) C14 - C13 - C (2) C15 - C14 - C (2) C15 - C14 - Cl (17) C13 - C14 - Cl (17) C16 - C15 - C (2) C15 - C16 - C (2) C18 - C17 - C (2) C17 - C18 - C (2) C1 - N1 - C (17) C1 - N1 - C (16) C7 - N1 - C (18) C9 - N2 - N (16) C10 - N3 - N (16) C1 - O2 - C (17) C20 - O4 - C (2) Çizelge Bileşik 3 için deneysel ve teorik torsiyon açısı değerleri ( ) Atomlar X-Işınları B3LYP / B3LYP/ RHF/ 6-31G(d) 6-31G(d,p) 6-31 G(d,p) C9-C8-N1-C1 (β1) O3-C9-C8-N1 (β2) N2-C9-C8-N N3-N2-C9-C8 (β3) C10-N3-N2-C9 (β4) C12-C11-C10-N3 (β5) C24-C19-C10-N3 (β7) C25-O4-C20-C19 (β8) C12-C11-C10-N3 (β6) C18-C13-C12-C

88 E0 = 0 kcal/mol E1 = 0.3 kcal/mol E2 = 2.9 kcal/mol E3 = 3.0 kcal/mol E4 = 3.5 kcal/mol E5 = 4.2 kcal/mol E6 = 4.5 kcal/mol E7 = 4.8 kcal/mol Şekil 5.8. Bileşik 3 ün en düşük enerjili ilk 8 geometrisi ve aralarındaki enerji farkları 71

89 B3LYP / 6-31G(d,p) LUMO(+1) Enerji = ev RHF / 6-31G(d,p) LUMO(+1) Enerji = ev B3LY P / 6-31G(d,p) LUMO Enerji = ev RHF / 6-31G(d,p) LUMO Enerji = ev B3LYP / 6-31G(d,p) HOMO Enerji = ev RHF / 6-31G(d,p) HOMO Enerji = ev B3LYP / 6-31G(d,p) HOMO(-1) Enerji = ev RHF / 6-31G(d,p) HOMO(-1) Enerji = ev Şekil 5.9. Bileşik 3 için HOMO ve LUMO orbital yüzeyleri ve enerji düzeyleri 72

90 6. SONUÇLAR VE TARTIŞMA Bu tez çalışmasının ilk kısmında kuvvetli MAO inhibitörü olan ve psikiyatrik ve nöredejeneratif hastalıkların tedavisi açısından umut vadeden yeni ve etkin MAO inhibitörlerine ulaşmak amacıyla sentezlenen iki yeni 2-pirazolin türevi ile bir hidrazon türevinin [1-[2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)]asetil-3,5-difenil-4,5- dihidro-1h-pirazol (Bileşik 1), 1-[2-(2-benzoksazolinon-3-il)]asetil-3-(4- metoksifenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1h-pirazol (Bileşik 2) ve N -[1-(2-metoksifenil)-3-(2- klorofenil)alliliden]-2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)asetohidrazit] (Bileşik 3) yapısı atomik düzeyde X-ışını kırınımı yöntemi ile belirlenmiştir. Çalışmanın devamında yapıları deneysel olarak belirlenmiş olan üç molekül için Gaussian03, HyperChem 7.5 ve GaussView 5.0 programları içerisinde yer alan yarı deneysel yöntemler ve ab initio yöntemleri kullanılarak moleküler orbital hesaplamaları yapılmıştır. Bileşik 1, 2 ve 3 deki moleküller düzlemsel değildir, ancak fenil halkaları ve benzoksazol halkası düzlemseldir. Fenil halkalarındaki bütün bağ uzunlukları ve bağ açıları normal aralıktadır. Fenil halkalarında ortalama halka düzlemlerinden maksimum sapmalar Bileşik 1 için C2 C7 (B) halkasındaki C5 atomunda 0.008(3) Å, C13 C18 (D) halkasındaki C17 atomunda 0.004(3) Å ve C19 C24 (F) halkasındaki C22 atomu için 0.007(4) Å iken, Bileşik 2 için sırasıyla C2 atomunda 0.021(5), C14 atomunda 0.010(5) ve C20 atomunda 0.006(5) Å ve Bileşik 3 için ise sırasıyla C4 atomunda 0.006(3), C14 atomunda 0.011(2) ve C20 atomunda 0.003(2) Å dur. Benzoksazol (N1/O1/C1 C7) (C) halkası da yaklaşık olarak düzlemseldir, halka düzleminden en fazla sapma 0.036(3) (C1 atomu, Bileşik 1), 0.029(5) (C1 atomu, Bileşik 2) ve 0.009(2) Å (C1 atomu, Bileşik 3) olarak gözlenmiştir. Bileşik 1 ve Bileşik 2 deki 2-pirazolin (E) halkası düzlemsel olmayıp zarf formundadır. Halka bükülme parametreleri [51] bileşik 1 için, Q = 0.175(2) Å ve ϕ = 139.3(8) iken, Bileşik 2 için Q = 0.161(5) Å ve ϕ = 136.8(17) dir. Bileşik 1 ve 2 de E halkasındaki N2, N3, C12 ve C11 atomları aynı düzlemdedir. C10 atomu Bileşik 1 ve 2 de sırasıyla bu atomların oluşturduğu düzlemin 0.283(3) ve 0.257(5) Å üstünde yerleşmiştir. 73

91 2-Pirazolin halkasındaki bağ uzunlukları ve bağ açıları Bileşik 1 (N2 C (3), C10 C (3), C11 C (3), C12 N (3) ve N2 N (2) Å) ve Bileşik 2 de (N2 C (5), C10 C (5), C11 C (6), C12 N (5) ve N2 N (4) Å) literatürdeki değerlerle uyumludur. Pirazol halkası aromatik karakter göstermektedir, pirazol halkasının 3. ve 5. konumlarındaki gruplar bu grubun aromatikliğini etkilemiş olabilir. Pirazol halkasındaki C=N [Bileşik 1 ve 2 için sırasıyla 1.294(3) ve 1.292(5) Å], C N [Bileşik 1 ve 2 için sırasıyla 1.479(3) ve 1.456(5) Å] ve N N [Bileşik 1 ve 2 için sırasıyla 1.397(2) ve 1.406(4) Å] bağ uzunlukları literatürde yayınlanan 1-[2-(5-kloro-2- benzoksazolinone-3-yl)asetil]-3-fenil-5-(3-methoksifenil)-4,5-dihidro-(1h)-pirazol,1- [2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-yl)asetil]-3-fenil-5-(3,4-dimetoksifenil)-4,5-dihidro- (1H)-pirazol ve 1-[2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-yl)asetil]-3-(4-metilfenil)-5-(2,3- dimetoksifenil)-4,5-dihidro-(1h)-pirazol [C=N 1.288(3), 1.283(2), 1.289(3); C N 1.478(3), 1.474(3), 1.481(3); N N 1.399(3), 1.397(2), 1.390(3) Å] [52] ile 2-[3-fenil- 5-(m-klorofenil)-2-pirazolin-1-yl]-3-metil-4(3H)kuinazolinone [C=N 1.286(7), 1.289(8); C N 1.473(8), 1.479(8); N N 1.411(7), 1.413(7) Å] [53] ve 1-phenyl-3-(4- methoxyphenyl)-5-(4-fluorophenyl)-2-pyrazolin [C=N 1.275(5), 1.280(5); C N 1.480(5), 1.472(6); N N 1.390(5), 1.385(5) Å] [54] benzer yapılarıyla uyumludur. 5-kloro-2-benzoksazol halkasında O1 atomu benzoksazolin halkasının tanımlandığı düzlemin Bileşik 1 de 0.081(2) Å yukarısında, Bileşik 2 de 0.098(4) Å altında ve Bileşik 3 de neredeyse halka ile aynı düzlemdedir (0.007(2) Å). Bileşik 1 de C1 atomuna bağlı keton grubu C2 O2 C1 O1 torsiyon açısının 179.1(3) [Bileşik 2: 177.2(5), Bileşik 3: 179.3(2) ] açı değerinde benzoksazol halkası ile hemen hemen aynı düzlemde bulunmaktadır. C1 O2 = 1.379(3) [Bileşik 2: 1.386(5), Bileşik 3: 1.381(2)], C2 O2 = 1.379(3) [Bileşik 2: 1.394(5), Bileşik 3: 1.387(2)], C1 N1 = 1.367(3)[Bileşik 2: 1.350(6), Bileşik 3: 1.358(3)], N1 C7 = 1.388(3) [Bileşik 2: 1.388(5), Bileşik 3: 1.394(2)] ve C7 C2 = 1.377(3) [Bileşik 2: 1.371(6), Bileşik 3: 1.380(3)] Å bağ uzunlukları 3-[4-(2-klorofenil)piperazinometil]-5- metil-1-benzoksazolin-2(3h)-bir [C O (19), 1.360(2); C N 1.360(2), 1.398(2); C C 1.371(2)Å] [55] ve 4-alil-3-[(5-metil-2-okso-1,3-benzoksazol-3- yl)metil]-1h-1,2,4-triazole-5(4h)-tion [C O 1.391(3), 1.378(3); C N 1.368(3), 1.396(3); C C 1.375(3)Å] [56] moleküllerindeki bağlarla uyum içindedir. 74

92 2-Benzoksazolinon heterosiklik halkası 2-pirazolin halkasının N2 N3 C11 C12 (E halkası) düzlemine neredeyse diktir. İki halka düzlemi arasındaki açı Bileşik 1 ve Bileşik 2 için sırasıyla 88.8(1) ve 88.0(2) dir. E halkası ile C12 atomuna bağlı olan fenil halkası (F halkası) arasındaki dihedral açı Bileşik 1 ve Bileşik 2 için sırasıyla 7.5(1) ve 13.9(2) dir. Bileşik 1 ve Bileşik 2 de E halkası ile C10 atomuna bağlı fenil halkasının (D halkası) düzlemleri arasındaki dihedral açı da benzerlik göstermektedir [80.4(1) (Bileşik 1), 76.5(2) (Bileşik 2)]. Hidrazon formunda kristallenen Bileşik 3, CO NH N=CH fonksiyonel grubu dışında 2-benzoksazolinon, metoksifenil ve klorofenil ana gruplarından oluşmaktadır. Molekül bütününde düzlemsel değildir. 2-benzoksazolinon grubu ile C13 C18 halkası arasındaki dihedral açı 66.34(6) iken, C19 C24 halkası arasındaki açı 50.91(6) dir. 3-Metoksi-N -(3,5-dibromo-2-hidroksibenziliden) benzohidrazid ve 3-metoksi-N -(2,4-dilklorobenziliden) benzohidrazid [C=O 1.221(5), 1.266(2); N=C 1.270(5), 1.266(4); N N 1.369(4), 1.384(5); 1.370(4), 1.372(4) Å][57] yapılarıyla karşılaştırıldığında hidrazon grubundaki C=O [1.217(2) Å] bağ uzunluğu benzerlik gösterirken, N=C [1.288(2) Å] N N [1.3766(19) Å] bağları biraz daha uzun gözlenmiştir. Moleküldeki allil grubu C11 C10 C19 C24 = 79.2(2) ve hidrazon grubu N3 C10 C19 C20 = 82.8(3) burulma açılarıyla metoksifenil grubuna neredeyse diktir. Moleküldeki allil grubu C12 H12 Cl2 molekül içi hidrojen bağı ile klorofenil grubuyla neredeyse aynı düzlemde bulunmaktadır. İncelenen üç molekülün kristal yapısı, molekül içi ve moleküller arası hidrojen bağları ile dengededir. Üç bileşikte de kuvvetli molekül içi ve moleküller arası hidrojen bağları gözlenmiştir. Bileşik 1 ve Bileşik 3 de kuvvetli C H π etkileşimlerinin varlığı moleküllerin paketlenmesinde etkili olmuştur. Moleküllerde π π etkileşmesi gözlenmemiştir. Bileşik 1 ve Bileşik 2 de merkezi pirazol halkasının N2 atomu ile C20 atomu arasında molekül içi hidrojen bağı kristal yapıların şekillenmesinde etkili olmuştur. Bileşik 1 de referans molekülün C12 atomuna bağlı fenil halkasındaki C16 atomu ile (x, 1+y, z) simetri konumundaki O1 atomu arasında ve oksazol halkasına kaynaşmış fenil halkasındaki C6 atomu ile (1/2 x, 3/2+y, 1/2 z) simetri konumundaki O3 atomu çapraz dimerik yapı oluşturmaktadır (Şekil 6.1). 75

93 Şekil 6.1 Bileşik 1 in b ekseni boyunca paketlenmesi Bileşik 2 de metoksifenil halkası ile benzoksazol halkası moleküller arası C H O hidrojen bağları oluşmasında baskın olmuştur. Referans molekülündeki [(x, y, z) konumu] C5, C6 ve C14 atomları ile (1/2+x, y, 1/2+z), (x, 1+y, z) ve (1/2+x, 2 y, 1/2+z) simetri konumlarında bulunan moleküllerin sırasıyla O4, O3 ve O2 atomları arasında oluşan hidrojen bağları polimerik zincirler oluşturmuştur (Şekil 6.2). Bileşik 3 de oluşan N H O ve C H O moleküller arası hidrojen bağları ile moleküller b-ekseni boyunca zincirler oluşturmuştur. Kristal yapı c-ekseni boyunca tabakalar halinde düzenlenmiştir (Şekil 6.3). Kristal yapıda (x, y, z) konumunda bulunan N2 atomu hidrojen bağı donörü olarak davranarak ve H2 atomu ile (1 x, 1 y, z) konumundaki O3 atomu üzerinden [010] doğrultusuna paralel zincirler oluşturmuştur. Molekülde zayıf C5 Cl1 Cg(O2 C1) ve C9 O3 Cg(C19 C24) etkileşimlerinin yanı sıra kuvvetli C H π etkileşimleri vardır. Bu etkileşimler benzoksazolin halkasının C3 atomu ile metoksifenil halkası, C24 atomu ile klorometil halkası, C22 atomu ile C2 C7 halkası ve C21 atomu ile oksazol halkası arasındadır. 76

94 Şekil 6.2. Bileşik 2 nin b ekseni boyunca paketlenmesi Şekil 6.3 Bileşik 3 ün a ekseni boyunca paketlenmesi 77