Hastaların Sık Sorduğu Sorular Vitaminler ve Kanser. Doç. Dr: Ömür Berna Öksüzoglu SB Dr. A.Y. Ankara Onkoloji E.A.H Tıbbi Onkoloji Kliniği

Transkript

1 Hastaların Sık Sorduğu Sorular Vitaminler ve Kanser Doç. Dr: Ömür Berna Öksüzoglu SB Dr. A.Y. Ankara Onkoloji E.A.H Tıbbi Onkoloji Kliniği

2 Vitaminler 1910 da ilk defa bir Japon bilim adamı tarafından* bulunmuş ancak ilgi görmemiş 1912 de Polonyalı bir biyokimyacı tarafından** bulunarak vitamine (vital-amine) ismi verilmiş. Daha sonra hepsinin amine yapısında olmadığı anlaşılınca e takısı düşürülmüş.

3 Bulunma Tarihi Vitamin Kaynak 1913 Vitamin A (Retinol) 1910 Vitamin B 1 (Thiamine) Karaciğer, portakal sarı olgun meyveler, yeşil yapraklı sebzeler, havuç, kabak, balkabağı, ıspanak, soya sütü, süt Yulaf ezmesi, kahverengi pirinç, sebze, patates, karaciğer, yumurta 1920 Vitamin C (Ascorbic acid) Narenciye, çoğu taze sebze, meyve 1920 Vitamin D (Calciferol) Balık, yumurta, karaciğer, mantar 1920 Vitamin B 2 (Riboflavin) Et, süt ürünleri, yumurta, muz, mısır, yeşil fasulye, kuşkonmaz 1922 (Vitamin E) (Tocopherol) Birçok meyve ve sebze, fındık ve tohumlar 1926 Vitamin B 12 (Cobalamins) Karaciğer, yumurta, hayvansal ürünler 1929 Vitamin K 1 (Phylloquinone) 1931 Vitamin B 5 (Pantothenic acid) 1931 Vitamin B 7 (Biotin) Ispanak gibi yeşil yapraklı sebzeler, yumurta sarısı, karaciğer Et, kepekli tahıllar, brokoli, avokado ve birçok gıdada Çiğ yumurta sarısı, karaciğer, yerfıstığı, bazı sebzeler 1934 Vitamin B 6 (Pyridoxine) Süt ürünleri, Et, sebze, fındık, muz 1936 Vitamin B 3 (Niacin) 1941 Vitamin B 9 (Folic acid) Et, balık, yumurta, birçok sebze, mantar, fındık, tahıl Yeşil yapraklı sebzeler, makarna, ekmek, tahıl, karaciğer

4 ABD ve Diyet Takviyesi ABD.de erişkinlerde diyet takviyesi yaygın yılları arası erişkinlerin; %49 u diyet takviyesi %32 si multivitamin-multimineral takviyesi Kadınlar ve yaşlı erişkinlerde daha sık kullanmakta Kardiyovasküler hastalık ve kanser üzerine etkileri araştırılmış ve araştırılmakta

5 Neden Takviye İhtiyacı? ABD.de 2011 yılında tüm ölümlerin %23.7 si kardiyovask hast %22.8 i kanser Hipotez Oksidatif Stres Kanser Başlangıç ve Gelişiminde Rol Alabilir İnvitro, Hayvan Çalışmaları ve Epidemiyolojik Çalışmalar Vitaminlerin Yararı?

6 Vitaminlerin Potansiyel Zararları Β karoten örneği Sigara içen veya işyeri asbest maruziyeti olanlarda zararlı etkisi gösterilmiş Vit A takviyesi Orta doz kemik mineral dansitesinde azalma Yüksek doz hepatotoksik veya teratojenik Vit.lerin çoğu yağda çözündüğü için yüksek dozların yaşamboyu etkileri gözönüne alınmalı

7 Kardiyovasküler Hastalık ve Kanser Primer Korunmada Vitamin, Mineral ve Multivitamin Takviyesi Kardiyovasküler hastalık veya kanser önlemede mevcut kanıtlar multivitamin kullanımının yarar ve zarar dengesini belirlemede yetersizdir Kardiyovasküler hastalık veya kanser önlemede mevcut kanıtlar tek veya çiftli besin desteklerinin (βkaroten ve vit E hariç) kullanımının yarar ve zarar dengesini belirlemede yetersizdir Kardiyovasküler hastalık veya kanser önlemede, β- karoten (provitamin A) veya vit E desteklerinin kullanımı önerisine karşıdır US Preventive Services Task Force Recommendation Statement Ann Int Med 2014; 25 Febr

8 Vitamin A, Retinoidler, Provitamin A Karotenoidler Bilimsel/Medikal isimler: Retinol, retinoik asid, retinyl palmitate, retinoidler, Vitamin A, beta karoten, alfa karoten, beta-cryptoxanthin Vitamin A 2 yolla vücuda girer: Krc, balık yumurtası, yumurta sarısı ve tahıllardan vitamin A olarak Havuç, brokoli, tatlı patates, kabak, çiğ yeşil sebze ve şeftali gibi renkli sebze ve meyvelerden pro-vitamin A karotenoid olarak alınıp ince barsakta retinole (vitamin A nın bir tipi) çevrilerek Vitamin A krc.de depolanır. Dengeli beslenme yeterli. Vitamin A ve yakın ilişkili moleküller (doğal veya sentetik, insan yapımı) retinoid olarak da bilinir Beta karotene en iyi bilinen karotenoiddir (karotenoidler bitkilerdeki sarı, turuncu ve kırmızı pigmente bileşiklerdir). Yediğimiz sebze ve meyvelerde 40 farklı karotenoid bulunur ve bir kısmı vitamin A ya dönüşebilir (provitamin A karotenoidleri) Karotenoidlerin çoğu antioksidandır, büyüme ve çoğalmada rolleri var Vit A eksikliği; enf.a düşük direnç, gece körlüğü, korneal ülser, çocuklarda gelişme geriliği, kemik-dişlerde güçsüzlük, ishal, iştahsızlık

9 Vitamin A, Retinoidler, Provitamin A Karotenoidler Kanser tedavisinde; retinoid kullanımı önerilmez KT ve RT etkisini azaltarak olumsuz etki» Lawenda BD, Should supplemental antioxidants be avoided during RT or KT? JNCI 2008; 100: 773 İstisna: promyelositik lösemide retinoik asit (vit A derivesi) Kanser önleme (prevensiyon) çalışmaları da umut kırıcı

10 6 randomize klinik çalışmada; Beta karoten desteği kardiyovasküler hastalık olaylarını, kanser insidansı veya mortalitesini AZALTMAMAKTA JAMA 2011; 306: 428-9

11 β-karoten Physicians Health Study (PHS) yaş arası erkek Amerikalı doktor 1982 yılı çalışma başlangıcında %11 sigara içiyor, %39 sigarayı bırakmış 12 yıl süresince, β-karoten (50mg/gün aşırı) vs plasebo Randomize çift kör %1 izlem dışı, kompliyans %78 Total kanser, akciğer kanseri, kardiyovasküler hastalık kansere bağlı veya toplam mortalite açısından anlamlı fark (fayda veya zarar) saptanmamış» Hennekens CH, Buring JE, Manson JE, et al. Lack of effect of longterm supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996;334:

12 β-karoten 2 büyük negatif çalışma ATBC (α-tokoferol β-carotene Trial): Finlandiya, erkek, yaş, ağır sigara içicisi 5-8 yıl boyunca α-tokoferol (50mg/gün) veya β-karoten (20mg/gün) veya plasebo veya her ikisi birden β-karoten alanlarda (tek veya kombine) akciğer kanseri insidansında %18 anlamlı artış mortalitede de %8 anlamlı artış saptanmış The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers NEJM 1994;330:

13 β-karoten The Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) Çokmerkezli, akciğer kanseri engelleme çalışması β-karoten (30mg/gün) + retinol (25000IU/gün) vs plasebo Sigara içicisi olan veya asbest çalışanlarında Ara değerlendirmede tedavi grubunda daha fazla akciğer kanseri geliştiği saptanmış. Destek verilen grupta akciğer kanseri insidansı %28, total mortalite %17 artmış Bu etki sadece aktif sigara içicilerinde saptanmış Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, et al. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996;334:

14 β-karoten ATBC ve CARET Sonuçlarına Göre, Akciğer kanseri riski yüksek olan kişilerde β-karoten takviyesi akciğer kanseri insidans ve mortalitesini arttırmakta β-karoten metaanalizi» Tanvetyanon T, Cancer 2008; 113(1): 1150

15 4 çalışma hasta Ortalama günlük βkaroten dozu mg/gün Sigara içenlerde akc kanseri riski anlamlı artmakta (OR 1.24) Sigara bırakmışlarda ciddi artış yok (OR 1.10) 47 multivitamin preparatı incelenmiş βkaroten %70 inde var Günlük 0.3 mg (ortanca) ( mg) dozunda Görme sağlığı ile ilişkili olan multivitaminlerde βkaroten miktarı daha yüksek (ortanca 3 mg)

16 β-karoten ve Tümörigenez Fizyolojik dozlardaki β-karoten sigara dumanı ile ekspoze olmuş dağ gelinciklerinde akciğer kanseri riskini artırmaz. Farmakolojik dozlara çıkıldığında yükselen doku β- karoten konsantrasyonu ile karsinogenez etkisi ortaya çıkmaktadır. β-karotenin oksidatif metabolitlerinin retinoid sinyalizasyonunu azaltarak tümörigenezi artırabileceği düşünülmektedir. Wang XD, Liu C, Bronson RT, et al. Retinoid signaling and activator protein-1 expression in ferrets given beta-carotene supplements and exposed to tobacco smoke. J Natl Cancer Inst 1999;91:60 66.

17 Vitamin E 8 doğal formu var, en önemlisi alfa-tokoferol 4 randomize çalışmada, vit E takviyesinin kanser insidansı ve mortalitesine veya tüm sebeplere bağlı mortaliteye etkisi saptanmadı Prostat kanseri insidansına etkisi çelişkili sonuçlar: ATBC çalışmasında prostat kanseri insidansında %32 azalma (uzun dönem izlemde bu etki kaybolmuş) SELECT çalışmasında uzun izlemde prostat kanseri riski artmış arası erkek (2X2 faktöryal dizayn) 7-12 yıl boyunca Vit E (400IU/g) vs Selenyum (200 mcg/g) vs Vit E + Selenyum vs plasebo (erken kesilmiş) 5,4 yıl izlemde hiçbir kolun kanser riskini azaltmadığı görülmüş. Vit E kolunda prostat ca (%17, p.06) ve selenyum kolunda tip 2 DM (p.13) insidansında anlamlı olmayan bir risk artışı izlenmiş. Kombinasyon kolunda bu risk artışı gözlenmemiş Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA2009;301: SELECT çalışması: bazal selenyum ölçümü (Kristal AR, J Natl Cancer Inst 2014) Bazal selenyum seviyesi yüksek ise selenyum takviyesi, yüksek gradlı prostat kanser gelişimi riski artmış Bazal selenyum seviyesi düşük ise vit E takviyesi, kanser gelişimi riskini arttırmış

18 Vitamin D Diğer sık kullanılan isimleri: kalsitriol, kalsidiol, kalsiferol, ergokalsiferol (vitamin D2), kolekalsiferol (vitamin D3), 1,25-D Bilimsel/Medikal isimler: 1,25 dihidrokskolekalsiferol, 25 hidrokskolekalsiferol, 1,25 dihidroksvitamin D Vitamin D somon, uskumru, tuna, ve sardalyada, balık krc yağlarında bulunur. Dana ciğeri, peynir ve yumurta sarısında az miktarda bulunur. ABD.de bazı besinlere (süt, portakal suyu, mısır gevreği gibi kahvaltılık) eklenmektedir. Vücut, vit D nin birkaç formunu depolar. Vitamin D3 ciltte yapılır. Vitamin D2 (kalsiferol) and D3 (kolekalsiferol) yiyeceklerden emilebilir. Krc, D2 ve D3 ü kalsidiole (=25 hidroksivitamin D =25 hidrokskolekalsiferol) çevirir. Ardından böbrekler kalsidiolü aktif kasitriole (=1,25 dihidroksivitamin D) çevirir. Kalsitriol, kemik mineralizasyonuna yardım eden kalsiyum ve fosforun barsaktan daha fazla emilmesini sağlar. Bu form kanda birkaç hafta durabilir.

19 Vitamin D (Kalsiferol) Garland ve Garland güneş ışığı ve vitamin D nin kolon kanser riskini azaltabileceğini hipotetize ettiler. O zamandan bu yana dolaşan 25-hidroksivitamin D [25(OH)D 3 ] düzeyleri ile kolorektal kanser riski arasındaki ters ilişkiyi destekleyen çalışmalar yapılmaktadır.» Garland CF, Garland FC. Do sunlight and vitamin D reduce the likelihood of colon cancer? Int J Epidemiol 1980;9(3):227.» Feskanich D, Ma J, Fuchs CS, et al. Plasma vitamin D metabolites and risk of colorectal cancer in women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13(9):1502.» Park SY, Murphy SP, Wilkens LR, et al. Calcium and vitamin D intake and risk of colorectal cancer: the Multiethnic Cohort Study. Am J Epidemiol 2007;165(7):784.

20 Vitamin D (Kalsiferol) Tanı öncesi serumları bulunan 5 vaka kontrollü çalışmayı içeren bir meta analizde serum 25(OH)D 3 seviyeleri 30nmol/L nin altında olanlarda, 82nmol/l ve üzerinde olanlara göre kolorektal kanser riskinde % 50 artış olduğu saptanmıştır Bu gözlemler kolon adenomlarındaki benzer bulgularla da desteklenmiştir» Gorham İD Garland CF, Garland Fc, et al. Optimal vitamin D status for colorectal cancer prevention: a quantitative meta analysis. Am J Prev Med 2007;32(3):210» Wei MY, Garland CF, Gorham ED, et al. Vitamin D and prevention of colorectal adenoma: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17(11):2958.

21 Vitamin D (Kalsiferol) Vitamin D düzeyi kolorektal kanser prognozunu etkileyebilir KRK mortalitesi 25(OH)D 3 düzeyi 80nmol/l ve üzerinde olanlarda %72 daha düşük» Freedman DM, Looker AC, Chang SC, et al. Prospective study of serum vitamin D and cancer mortality in the United States. J Natl Cancer Inst 2007;99(21):1594. Veriler netleşmemiş olsa da yüksek plazma vitamin D seviyelerinin olması birkaç kanser için risk azalması sağlamakta (meme, prostat, pankreas).» Bertone-Johnson ER, Chen WY, Holick MF, et al. Plasme 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D and risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(8):1991» McCullough ML, Rodriguez C, Diver WR, et al. Dairy, calcium, and vitamin D intake and postmenopausal breast cancer risk in the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(12):2898.» Platz EA, Leitzmann MF, Hollis BW, et al. Plasma 1,25-dihydroxy- and 25- hydroxyvitamin D and subsequent risk of prostate cancer. Cancer Causes Control 2004;15(3):255.» Skinner HG, Michaud DS, Giovannucci E, et al. Vitamin D intake and the risk for pancreatic cancer in two cohort studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15(9):1688.

22 Vitamin D (Kalsiferol) Vitamin D reseptörlerini 1,25(OH) 2 D ile aktive olması hücrede differansiyasyonu indükler, proliferasyon ve anjiogenezisi inhibe eder.» Giovannucci E. Epidemiology of vitamin D and colorectal cancer: casual or causal link? J Steroid Biochem Mol Biol 2010;121(1 2):349. Güneşten gelen UV Beta radyasyonu plazma vitamin D nin ana kaynağıdır. Destek tedavi olmadan diyet ile gelen vitamin D nin plazma seviyelerine olan etkisi çok azdır

23 Vitamin D (Kalsiferol) Yeterli plazma seviyesine ulaşılması için tüm vücudun en az 15 dak. parlak güneşe maruz kalınması gereklidir. Güneş kremleri vitamin D yapımını efektif olarak engellemektedir. Güneş maruziyetinin az olduğu bölgelerde yaşayanlar vitamin D desteğinden fayda görebilir. Önerilen günlük doz Amerika kılavuzu <70 yaşta 15mcg/g (=600 IU/g) 70 yaş üzeri 20 mcg/g (800/g) üst limit 100 (4000)/gün Örn; Calcimax D mg kals.karbonat+ 880 IU vitd3 Caldevit mg kas karbonat+ 400 IU vitd3 Dvit ampul IU vitd3

24 Vitamin D Eğer cilt güneşten yeterli UV ışını alırsa vit D yi yapabildiği için, d vitaminin vitamin yerine hormon gibi davrandığı kabul edilmektedir Bazı gözlemsel çalışmalar yüksek vitamin D düzeylerinin düşük meme kanseri insidansı ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Tek başına vitamin D nin koruma amaçlı kullanıldığı prospektif randomize bir çalışma henüz yok» Chung M, Balk EM, Brendel M, et al. Vitamin D and Calcium: A Systematic Review of Health Outcomes. Evidence Report No (prepared by the Tufts Evidence-based Practice Center under Contract No. HHSA ). Rockville, MD:AHRQ;2009. AHRQ Publication No 09-E015.» IARC. Vitamin D and Cancer. IARC Working Group Reports. Vol. 5. Lyon, France: International Agency for research on Cancer; 2008.

25 Vitamin D ve Meme Kanseri Womens Health Initiative (WHI) (-) çalışma postmenopozal kadın 7 yıl boyunca 1000mg/g [Ca] + 400IU/g Dvit vs plasebo Birincil sonlanım: kalça kırığı İkincil sonlanım: invazif meme kanseri Meme kanseri riskinde anlamlı bir azalma görülmemiş Bazal 25(OH)D3 seviyeleri meme kans ile ilişkisiz bulunmuş Bu çalışma Ca+vitD alımı veya bazal Vit D seviyesinin meme kanseri insidansı ile ilişkisiz olduğunu saptamış» Chlebowski RT, Johnson KC, Kooperberg C, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2008;100:

26 Vitamin D ve Tüm Kanserler Çift kör, randomize, plasebo kontrollü/ (+) çalışma Ortalama 4 yıl süreyle Ca ( mg/g) + D vit (1100 IU/g) vs Ca vs plasebo 1179 sağlıklı >55 yaş postmenopozal kadın Birincil sonlanım: Kırık insidansı İkincil sonlanım: Kanser insidansı Ca + Dvit kolunda kanser sayısı anlamlı olarak daha az görülmüş (ilk 12 ayda belirgin) (%60 oranında risk azalması) hem tedavi hem de 25-OH vit D seviyesi kanser görülme riskinin bağımsız prediktörleri» Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr 2007;85: Boland ve Reid eleştiri yazmış; plasebo grubundaki kanser oranın yüksek olduğu ve kendi çalışmalarında izole kalsiyum kullanımıyla yararlı etki sağlanamamasının daha yaşlı, zayıf (BMI), düşük Vit D düzeyi olan ve daha düşük kalsiyum alan grup olduğunu belirtmiş (Reid IR, Am J Med 2006; 119: 777)

27 Kişisel vitamin takviye alımının analizi karıştırdığı görüşünden yola çıkılarak, Posthoc altgrup analizinde, Bazalde kalsiyum veya vit D takviyesi almayan kadınlarda (n: ) (%43) Vit D ve kalsiyum desteğinin tüm kanser ve meme ve invazif meme kanseri insidansında anlamlı azalma (%14-20) ve anlamsız KRK risk azalması (%17) sağladığı Kendi kendine kalsiyum veya vit D takviyesi alan kadınlarda bu yarar saptanmamış (HR )» Am J Clin Nutr 2011; 94: 1144

28 Yüksek serum 25(OH) vitd, daha düşük meme kanseri mortalitesi birliktelik gösterir (HR: 0.56) Tüm meme kanserli hastaların serum 25(OH) vitd seviyeleri normal seviyelere (30-80 ng/ml) seviyelere çıkarılmalıdır» Mohr SB, Anticancer Research 2014; 34:

29 Vit D nin (ve metabolitlerinin) kanser önleme hipotezi teorik bir modelle açıklanmakta: DINOMIT model Disjunction-Initiation-Natural Selection-Overgrowth-Metastasis- Involution-Transition Yüksek serum vit D sağlayarak, Tm.ün büyümesi bu safhalardan birinde duraklatılmakta E-cadherin upregülasyonu ile iyi differansiye durum sağlanmakta» Garland CF, Vit D for cancer prevention: global perspective Ann Epidemiol 2009; 19: 468 Öte yandan tam tersi de mümkün (Reverse Causation) Daha ciddi seyreden ve erken ölen meme kanserlilerde serum 25(OH)D azalmakta olabilir Vit D seviyesi hastalığın ciddiyetini gösteren bir biyobelirteç olabilir Tm.ler 25 (OH) vit D seviyesini azaltmazlar ve güneş ışığı alan bölgelerdeki ölüm oranları daha düşüktür (reverse causation aleyhine) Lappe çalışmasında 1000 IU vit D ile tüm kanser insidansında azalma gösterilmişti Daha yüksek dozlarda ( IU/g) benzer prospektif çalışmalara gereksinim var

30 Vit D ve Kanser VITAL çalışması (VIT D and omega-3 TriaL) Kanser ve Kardiovasküler hastalıklardan primer korunmada vit-d ve uzun zincirli balık omega-3 poliunsatüre yağ asiti replasmanını yeri. ***Hasta alımı sürmekte***

31 The VITAL trial Randomized trial of vitamin D3 to prevent worsening of musculoskeletal symptoms and fatigue in women with breast cancer starting adjuvant letrozole. Qamar J. Khan Bruce F. Kimler Pavan S. Reddy Priyanka Sharma Jennifer R. Klemp Carol J. Fabian The University of Kansas Medical Center Cancer Center of Kansas, Wichita KS

32 Vitamin D Optimal Levels Optimal level of serum 25-hydroxyvitamin D the best indicator of vitamin D stores unclear < 20 ng/ml is considered deficient for bone health 40 ng/ml optimal for musculoskeletal function Serum 25(OHD) levels (ng/ml) Deficient <20 Insufficient Sufficient >30 Preferred range Toxic >150 Bischoff-Ferrari AJCN 2006, Holick NEJM 2007

33 VITAL: VITamin D for Arthralgias from Letrozole 2 arm, randomized, double-blind, placebo-controlled KU (university) and CCK Wichita (community practice) Postmenopausal stage I-III breast cancer starting adjuvant Letrozole 25(OH)D levels 40 ng/ml or less 80 Stratification: Use of chemotherapy 80 Letrozole 2.5 mg daily Vit D3 30,000 IU weekly RDA of Ca + D 24 wks Letrozole 2.5 mg daily Matching placebo weekly RDA of Ca + D RDA = Recommended Daily Allowance All agents provided by the study

34 Conclusions Six months of vitamin D3, 30,000 IU/week Is safe in women starting an aromatase inhibitor for adjuvant treatment of breast cancer Is associated with less worsening of AI-related musculoskeletal symptoms Is associated with fewer overall adverse quality of life events

35 Vitamin C 150 ileri kanser hastası randomize kontrollü, çift kör yüksek doz vit C (10 gr/g) vs plasebo Yaş, cins, PS, primer tm bölgesi, grad, önceki KT benzer Sonuç: Negatif (semptom değişikliği, PS, iştah, kilo fark yok) Ortanca sağkalım 7 hf, tedavi anlamda yararı yok Creagan ET, N Engl J Med Sep 27;301(13): Failure of high-dose vitamin C (ascorbic acid) therapy to benefit patients with advanced cancer. A controlled trial. 100 hasta kemonaif minimal sempt.ik metastatik KRK yüksek doz vit C (10 gr/g) vs plasebo Sonuç: negatif yanıt yok, tedaviye dek geçen sürede fark yok, sağkalım yararı yok Moertel CG, N Engl J Med : High-dose vitamin C versus placebo in the treatment of patients with advanced cancer who have had no prior chemotherapy. A randomized double-blindcomparison. Sisp ilişkili nefro ve ototoksisite azaltmada vit C, E,selenyum etkisiz Weijl NIEur J Cancer. 2004;40:1713 Supplementation with antioxidant micronutrients and chemotherapy-induced toxicity in cancer patients treated with cisplatin-based chemotherapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Hollanda KT ilişkili semptomlarda (yorgunluk, kognitif fonksiyonlar) düzelme Carr AC, N Z Med J Jan 24;127(1388):66-70 Relief from cancer chemotherapy side effects with pharmacologic vitamin C.

36 SWOG221 çalışmasında anket (tanıda/6. ayda) (n: 1467) Zamanla vit C, E, B6, folik asit, kalsiyum alımı azalmış (sadece B6 artmış) %49 una doktor multivit/takviye alma demiş Tanıdan önce vit C kullanan ve doktoru takviye alma diyenler 5 kat daha fazla takviyeyi bırakmış Sonuç: destek ürünü kullanımı tedavi ilerledikçe azalmış» Zirpoli GR, Breast Cancer Res Treat. 2013;137:903Supplement use during an intergroup clinical trial for breast cancer (S0221) Department of Cancer Prevention and Control, Roswell Park Cancer Institute, USA.

37 Antioksidan kullanımı RT/KTnin yarattığı oksidatif strese (etkinliğe) olumlu/olumsuz etki? Kolorektal Kanser (olumsuz) hasta 20 randomize çalışma 12 beta karoten, 4 vit A, 8 vit C, 9 selenyum çalışması Önemli heterojeniteye rağmen antioksidan takviyesi (selenyum hariç) GIS kanseri oluşumunu engellemiyor ancak mortaliteyi arttırıyor (özellikle beta-karoten+vit A ve Vit E)» Bjelakovic G, Cochrane Database Syst Rev Antioxidant supplements for preventing gastrointestinal cancers Akciğer Kanseri (olumsuz) 136 evre IIIB/IV KHDAK KT (pakl/karbo) +/- yüksek doz antioksidan (vitc 6100 mg/g, vit E1050mg/g, 60 mg/g betakaroten) RR (%33 vs 37); 1 (%33 vs 39) ve 2 (%11 vs 15) yıllık sağkalım fark yok» Pathak AK J Am Coll Nutr :16 Chemotherapy alone vs. chemotherapy plus high dose multiple antioxidants in patients with advanced non small cell lung cancer Hindistan Meme Kanseri

38 Antioksidan kullanımı RT/KTnin yarattığı oksidatif strese (etkinliğe) olumlu/olumsuz etki? Meme Kanseri (kanıt az/birkaç olumlu çalışma) Meme kans tanısından sonraki ilk 6 ayda vit desteğinin etkisi yaş arası 4877 Çinli kadına anket usulü Sonuç: 4.1 yıllık izlemde antioksidan (vit C, E, multivit) kullanımı ile nüks %22, mortalite %18 azalmış (RT ile eşzamanlıda ise tam tersi durum)» Nechuta S, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011 Vitamin suppl use during br ca tx: a prospective cohort study arası tanı almış 2265 erken evre meme ca Tanıdan en az 2 yıl geçmiş (Life After Cancer Epidemiology LACE cohort) Tanıdan itibaren antioksidan takviye kullanımı oranı %83 Kullananlarda sık vit C (HR: 0.73) ve vit E (HR: 0.71)kullanımı nüksü azaltmış Vit E kullanımı tüm mortaliteyi azaltmış (HR: 0.76) Karotenoid ise tüm sebeplere (HR:1.75) ve meme kans bağlı (HR: 2.47) ölümleri arttırmış» Greenlee H, Cancer. 2012;118:2048 Antioxidant suppl use after br ca dx and mortality in LACE cohort, New York

39 Sonuçlar 2010 Amerikan Gıda Kılavuzu Besinlerin esas olarak yediğimiz gıdalardan gelmesi gerektiği Sağlıklı beslenmede sebze meyve, tahıl, yağsız veya azyağlı süt ürünleri ve deniz mahsülleri içeriğinin kardiyovasküler hastalık ve kanserin riskinin azalmasında yeterli olduğunu β-karoten takviyesi sigara içenlerde zararlı (akc ca riski) Vit E takviyesi kardiyovasküler hastalık, kanser ve mortalite üzerine etkisi yok, yarar yok ama altgruplarda risk artışı var Kanser tedavisi sırasında yaygın kullanılmasına karşın antioksidan vitamin takviye kullanımını destekleyen kanıtlar olgunlaşmamıştır Bundan sonra üzerine gidilmesi gerekenler Takviye başlangıçta eksikliği olanlarda etkin olabilir (ör: vit D çalışmaları) Hayat tarzı (ör:alkol-folik asit), genetik (ör: polimorfizim) kimlerin takviyeden fayda göreceğini belirleyebilir. İyi tasarlanmış randomize kontrollü çalışmalara gereksinim var

40 TEŞEKKÜRLER

41 Cilt // Malignite Topikal all-trans retinoik asit (ATRA) premalign cilt lezyonlarını (ör aktinik keratoz) düzeltmede anlamlı ve doz bağımlı bir etkiye sahiptir. 59 Kraemer ve arkadaşlarının 1988 de Xeroderma pigmentozum hastaları ile yaptıkları çalışmada (5 XP hastası ) 62 2 yıl 2mg/kg/g dozunda 13cRA sistemik olarak Terapi esnasındaki risk azalması %63 (p=0.019)

42 Cilt // Malignite 13cRA ile ciddi akut mukokutanöz toksisite (+) Koruyucu etki tedavi stoplanınca kaybolmuş Yıllık cilt kanseri gelişme oranı 8,5 kat artmış Bouwes ve ark. 30 tane renal transplant alıcısında plasebo kontrollü retionid acitretin (30mg/gün 6 ay boyunca) çalışması yapmış. 65 Retinoid grubunda yan etkiler sık ama orta düzeyde ve böbrek yan etkileri görülmemiş.

43 Cilt // Malignite Retinoid grubunda şunlarda anlamlı azalma; Premalign lezyonlarda (p=0.008), Cilt kanserli hasta sayısında (p=0.001), Toplam cilt kanseri sayısında (p=0.009) Cilt kanseri sayısı 9/19 vs 2/19 Ancak çalışma tamamlanınca retinoid kolundaki oran artarak plasebo grubuna denk olmuş.

44 Cilt // Malignite Acitretin ile ilgili 2 tane daha randomize çalışma Bir tanesinde cilt squamoz karsinom riski anlamlı azalmış. 66 Diğerinde aktinik keratoz anlamlı azalmış. 67

45 Cilt // Malignite Diğer faz 3, randomize çalışmalar: 1. Düşük doz 13cRA(10mg/gün) Daha önceden cilt kanseri geçirmiş olanlarda Retinol (2500IU/gün) veya 13cRA5-10mg/gün vs plasebo çalışması 69 Her iki çalışmada negatif(faydasız) saptanmış.

46 Cilt // Malignite Diğer faz 3, randomize çalışmalar: 3. Önceden aktinik keratoz saptananlarda yapılan retinol çalışması. 70 Retinol kolunda SCC de anlamlı azalma izlenmiş ancak bazal hücreliler için bu fark oluşmamış.

47 Cilt // Malignite Diğer faz 3, randomize çalışmalar: 4. Brewster ve ark. N=66, agresif cilt SCC 13cRA (1mg/kg/gün oral) + İFN-α(3x10 6 U SC haftada 3 kere) 6 ay vs tedavisiz kol. 71 Rekürense kadar geçen süre (TTR) veya 2. primer gelişme oranında değişiklik olmamış. Tedavi kolundaki %29 hastada doz azaltılmış.

48 Cilt // Malignite 5. Greenberg ve arkadaşları nın yaptığı randomize klinik çalışma 72 Önceden non-melanom cilt kanseri geçirmiş Hasta sayısı 1805 β-karoten 5mg/gün - 5 yıl verilmiş Non-melanom cilt kanseri gelişme oranı aynı.

49 Cilt // Malignite β-karoten kullanıp, eski sigara içicilerde yeni non-melanom cilt kanseri gelişme riski 1,44(%95CI,0,99-2,09) iken yeni sigara içicilerde bu oran 0,97 (%95CI,0,82-1,15) olarak bulundu. Başka bir çalışmada β-karoten 30 mg/gün bazal hücreli veya squamoz kanserleride azaltamamış. 73

50 Cilt // Malignite 7. Clark ve ark., 1312 non-melanoma cilt kanseri öyküsü olan hasta (1996) 200mcg/gün selenyum vs plasebo İkincil kanser riski azalmamış Ama akciğer, kolon ve prostat kanserini azalttığından total kanser mortalitesini azaltmış. 74

51 Cilt // Malignite Aynı calışmanın daha uzun takibi sonunda Total non-melanom ve squamoz hücreli cilt kanserlerinin insidansında anlamlı artış izlenmiş. 75

52 Mesane // Malignite Yüzeyel non-invaziv mesane tümörleri %40-90 tekrarlamaktadır. Bu konuda rezeksiyon sonrası kullanılan retinoid etretinate ile ilgili 3 tane randomize çalışma var. Bunların iki tanesinde düşük doz(25mg/gün) uzun süreli(>1yıl) etretinate kullanımı rekürrenslerin azaltılmasında anlamlı daha başarılı bulunmuş.

53 Mesane // Malignite Sabichi ve ark. dan, çok merkezli, faz 3 TUR yapılan kasa invaze olmayan, adj BCG almış veya almamış, mesane TCC liler. 78 4HPR (fenretinide)(200mg/gün-12ay) vs plasebo 137 hasta değerlendirilmiş. 1 yılın sonundaki rekürrens oranları benzer bulunmuş.(p=0,88)

54 Mesane // Malignite Başka bir çalışmada 65 TCC li hasta alınmış. 80 Sadece multivitamin(diyette izin verilen kadar vs 40,000IU retinol, 100mg pyridoksine, 2000mg ascorbik asit, 400U α-tokoferol, 90 mg çinko. 5 yıllık rekürrens normal diyet kolunda %91 iken mega doz kolunda %41 olarak bulunmuş (p=0,0014)

55 Serviks // Malignite En çok çalışma yapılan hastalıklardan biriside servikal displazilerdir. Randomize çalışmalar: 2 folik asit, 4 IFN, 4 β-karoten, 5 retinoid çalışması.

56 Serviks // Prekanseröz CIN2 ve CIN3 displazisi olan 301 hasta. 80 Topikal ATRA vs plasebo CIN2 si olan 141 hastanın ATRA grubunda daha fazla komplet remisyon elde edilmiş.(%43 vs %27, P=0,041) CIN3 lü olanlarda herhangi fark izlenmemiş. Lokal iritasyon dışında belirgin yan etki yok

57 Serviks // Prekanseröz Daha yeni olan çalışmaların sonuçlarıda negatif gelmiş. Topikal ATRA, oral fenretinide 81, 13cRA 82, 9cRA 83.

58 Serviks // Prekanseröz β-karoten çalışmalarına bakarsak İlki Hollandadan DeVet ve ark. Servikal displazisi olan kadınlara 3 ay süresince 10mg/gün β-karoten veya plasebo verilmiş. 3 ay sonunda regresyon veya progresyon açısından fark izlenmemiş. 84

59 Serviks // Prekanseröz Romney ve arkadaşları 85 Β-karoteni 30mg/gün den 9 ay vermiş. N=39 (vitamin grubu) N=30 (plasebo grubu) 9 ayın sonunda vitaminin faydası izlenmemiş

60 Serviks // Prekanseröz Avustralyadan Mackerras ve ark. 86 Servikal displazisi olan 141 hastaya β-karoten (30mg/gün) veya vitamin-c (500mg/gün) verilmiş. Herhangi bir etki izlenmemiş.

61 Özofagus/Mide // Prekanseröz Özellikle Çinde bazı bölgelerde mide/özofagus ca fazla vitamin düzeyleri ise düşük saptanmış 3 büyük çalışma Çinde yapılmış. İlk çalışma Munoz ve ark. tarafından 88 Yüksek riskli bir bölgede retinol, riboflavin ve çinko replasmanı yapılmış ancak 13,5 ayın sonunda premalign lezyon gelişim sıklığı veya displazi şiddetinde fark saptanmamış.

62 Özofagus/Mide // Malignite İkinci çalışmada Çin genel populasyonunda yaş arası, erkek ve kadın 4 çeşit kombinasyon kullanılmış Retinol + Çinko Riboflavin + Niasin Ascorbik Asit + Molybdenum Β-karoten + Selenyum + Vitamin E

63 Özofagus/Mide // Malignite 5 yılın sonunda Β-karoten + Selenyum + Vitamin E grubunda total kanser ölümlerinde %13, özofageal kanser ölümlerinde ise %4 lük azalma izlenmiş. Diğer gruplarda bu izlenmemiş. 10 yıllık sonuçlara göre de halen koruyucu etki devam etmekte (özellikle <55 yaş olan katılımcılarda) Ancak yeterli beslenen toplumdaki durum? Hangi madde sorumlu?

64 Özofagus/Mide // Malignite 3. Çin çalışması (Linixian şehrinden) özofageal displazili kişide Multivitamin/multimineral kompleksi + β- karoten (15mg) Takviye edilen grupta total kanser mortalitesinde %4, özofageal kanser mortalitesinde %16, özofageal/mide kardia kanser mortalitesinde %8 azalma