D KKAT EKS KL H PERAKT V TE BOZUKLU UNDA KALS YUM BA IMLI FOSFOL PAZ A 2

Transkript

1 D KKAT EKS KL H PERAKT V TE BOZUKLU UNDA KALS YUM BA IMLI FOSFOL PAZ A 2 DÜZEYLER Bengü Dilaver*, Özgür Yorb k*, Abdullah Olgun**, fierif Akman***, Teoman Söhmen**** ÖZET Amaç: Çeflitli hayvan ve insan çal flmalar nda Dikkat Eksikli i Hiperaktivite Bozuklu u (DEHB) belirtileri ile esansiyel ya asiti eksikli i belirtileri aras nda benzerlikler oldu u bildirilmifltir. Bu nedenle, fosfolipid metabolizmas DEHB etyolojisinde ve klinik tablosunda rol oynayabilir. Bu çal flman n amac DEHB olan erkek çocuklar n sekretuar kalsiyum ba ml fosfolipaz A 2 (spla 2 ) düzeylerini sa l kl kontroller ile karfl laflt rmakt r. Yöntem: DEHB olan 39 erkek çocu un ve yafl, cinsiyet, rk, sosyoekonomik düzey aç s ndan DEHB grubuna benzer olan 18 normal kontrolün serum spla 2 düzeyleri karfl laflt r lm flt r. Sonuç: Serum spla 2 düzeyleri bak m ndan DEHB ve sa l kl kontrol grubu aras nda istatistiksel olarak önemli bir farkl l k saptanmam flt r (p>.05). Tart flma: Bu çal flma, DEHB nin PLA 2 disfonksiyonu ile birlikte olmad n düflündürmüfltür. Anahtar sözcükler: Dikkat eksikli i hiperaktivite bozuklu u, fosfolipaz A 2, fosfolipidler SUMMARY: CALC UM-DEPENDENT PHOSPHOLIPASE A 2 LEVELS IN ATTENTION DEFICIT HYPERACTIVITY DISORDER Objective: Several previous studies indicated that some physical symptoms reported in Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) are similar to symptoms in animals and humans deprived of essential fatty acids. Thus, phospholipid metabolism may play a role in the pathogenesis and clinical presentation of ADHD. Method: The serum activity of secretory calcium-dependent phospholipase A 2 (spla 2 ) in 39 boys with ADHD was compared with 18 age, sex and socioeconomic status matched normal controls. Results: There was no statistically significant difference between the mean spla 2 activity levels of boys with ADHD and normal controls. Discussion: This study suggested that ADHD may not associated with dysfunction of PLA 2. Keywords: Attention deficit hyperactivity disorder, phospholipase A 2, phospholipids G R fi Dikkat eksikli i hiperaktivite bozuklu u (DEHB) geliflimsel olarak dikkati sürdürmekte güçlük, davran flsal ve biliflsel dürtüsellik ve afl - r hareketlilik ile karakterizedir (American Psychiatric Association 1994). Okul ça çocuklar nda % 3-5 oran nda görülür, etyolojisi bilinmemektedir ancak biyolojik ve çok etkenli oldu u düflünülmektedir (McCracken 2000). Katekolaminerjik nörotransmisyondaki ifllev bozukluklar n DEHB nin patofizyolojisiyle ilgili olabilece i ileri sürülmüfltür. DEHB de en çok dopaminerjik sistem üzerinde çal flma yap lm flt r (Kirley ve * Uzm. Dr., Gülhane Askeri T p Fakültesi, Çocuk Psikiyatrisi AD, Ankara. ** Yrd. Doç. Dr., Gülhane Askeri T p Fakültesi, Biyokimya ve Klinik Biyokimya Bölümü, Ankara. *** Doç. Dr., Gülhane Askeri T p Fakültesi, Biyokimya ve Klinik Biyokimya Bölümü, Ankara. **** Prof. Dr., Gülhane Askeri T p Fakültesi, Çocuk Psikiyatrisi AD, Ankara. ark. 2002). Çeflitli çal flmalarda DEHB de bildirilen belirtilerin, esansiyel ya asidi (EYA) eksikli- i belirtilerine benzedi i bildirilmifltir (Burgess ve ark. 2000, Mitchell ve ark. 1987, Richardson ve ark. 2000). Ayr ca DEHB olan çocuklarda, plazma dihommogamma-linoleic acid (DGLA), arachidonic acid (AA) ve docosahexaenoic acid (DHA) düzeyleri daha düflük olarak bulunmufltur (Mitchell ve ark. 1987). Eriflkin DEHB olan olgular n serumlar nda toplam doymufl, toplam doymam fl, toplam omega-6 (n-6), omega-3 (n-3), DHA (22:6n-3) düzeyleri düflük; toplam tekli doymam fl ya asidi ve docosapentaenoik asit düzeyleri ise yüksek olarak tespit edilmifltir (Young ve ark. 2004). Hayvanlarda, uzun süreli n-3 ÇDYA eksikli inde frontal kortekste veziküler dopamin ve dopaminin D2 reseptörüne ba lanmas azal r (Delion ve ark. 1994, Zimmer ve ark. 1998). lginç olarak, n-3 ÇDYA eksikli inde dik- Çocuk ve Gençlik Ruh Sa l Dergisi : 11 (1)

2 D LAVER VE ARK. kat, motivasyon, uyaran ve ödüle verilen yan tta azalmalar gözlenir (Frances ve ark. 1995). Bu nedenle fosfolipid metabolizmas n n DEHB nin etyolojisinde ve klinik tablonun oluflumunda önemli rolü olabilir. Tüm çoklu doymufl ya asitleri (ÇDYA) fosfolipidler içinde depolanm fllard r. Fosfolipaz A 2 (PLA 2 ) nin, fosfolipitlerin sn-2 konumundan ÇDYA ayr lmas nda ifllevi vard r. Bu reaksiyon sonucunda serbest ÇDYA ile lisofosfolipid meydana gelir. Oluflan serbest ÇYA, prostaglandinler, lökotrienler, tromboksanlar gibi bir çok bilefli in oluflumu için gereklidir ve bu ürünler sinir sistemi dokusunun normal ifllevinde rol oynarlar. PLA 2 ifllevinde önemli olan bafll ca reseptörler dopamin D2, serotonin 5HT2, muskarinik ve glutamat reseptörleridir (Horrobin ve Bennett 1999). fiimdiye kadar memelilerde PLA 2 aktivitesi gösteren bir çok enzim tan mlanm fl ve klonlanm flt r (Kudo ve Murakami 2002). PLA 2 reseptör (PLA 2 R), sekretuar PLA 2 (spla 2 ) nin özgül tipleri taraf ndan meydana getirilen çeflitli biyolojik yan tlar düzenler. Örne in Grup IB spla 2, endojen PLA 2 R nün ligand olarak ifllev görür; hücre ço almas n, göçünü ve lipid mediatör üretimini bafllat r (Hanasaki ve Arita 2002). Fosfolipidler sinyal iletiminde, reseptör affinitesinde ve nöronal yan tta çok önemli olmas na karfl n, fosfolipid metabolizmas DEHB de iyi çal fl lmam fl bir aland r. Bu çal flman n varsay m : "DEHB olan çocuklarda spla 2 aktivitesi normal çocuklardan fakl d r" fleklinde oluflturulmufltur. Bu iki flekilde olabilir: 1. DEHB de spla 2 aktivitesi normallere göre artm flt r; çünkü DEHB de dopaminerjik hipoaktivitesini telafi etmek için nöronlar ikincil mesajc lar artt rabilirler. Bu durumda spla 2 aktivitesinin artmas beklenir. 2. DEHB de spla 2 aktivitesi azalm flt r; çünkü spla 2 dopamin D2 reseptörlerinin spla 2 aktivitesinin düzenlenmesinde rolü vard r. Bu çal flman n amac DEHB olan çocuklarda ve sa l kl kontrollerde kalsiyum ba ml sekretuar PLA 2 aktivite düzeylerini araflt rmakt r. YÖNTEM Gülhane Çocuk Psikiyatrisi AD na baflvuran yafllar 7-10 aras nda olan, DSM-IV (American Psychiatric Association 1994) tan ölçütlerine göre DEHB (bileflik tip) tan s konulan, 39 erkek çocuk çal flmaya al nm flt r. DSM-IV e göre DEHB tan s n n konulmas nda annelerin doldurdu u Y k c Davran m Bozukluklar n n DSM-IV e Dayal Tarama ve De erlendirme Ölçe i (YDB- TDÖ) kullan lm flt r. Ölçe in de erlendirilmesinde tan ölçütlerini karfl layan DSM-IV ölçüt say s ve ölçek puanlar kullan lm flt r. Ölçekte dikkat, hiperaktivite/dürtüsellik sorunlar 0 (yok), 1 (biraz), 2 (fazla) ve 3 (çok fazla) olarak puanlanm flt r. Ölçek puanlar n n de erlendirilmesinde "yok" ve "biraz" iflaretlemelerinde sorunun olmad kabul edilmifltir. Bu ölçe in geçerlilik ve güvenirlili i Ercan ve arkadafllar (2001) taraf ndan yap lm flt r. Fiziksel ve psikiyatrik herhangi bir hastal olmayan ve benzer sosyodemografik özellikleri olan 18 erkek çocuk kontrol grubu olarak seçilmifltir. Normal kontrol grubunu oluflturan çocuklar Milli E itim Bakanl Yalç n Eski Yapan lkö retim Okulu ndan, herhangi bir t bbi hastal k öyküsü olmayan 7-10 yafl aral ndaki erkek çocuklar aras ndan rasgele seçilmifltir. DEHB ve normal kontrol grubuna al nan çocuklar n anne ve/veya babalar na çal flma hakk nda bilgi verilmifl, çocuklar n çal flmaya kat lmas için ailelerinden ve çocuklar n kendilerinden yaz l ve sözlü izin al nm flt r. Çocuklardaki fiziksel ve psikiyatrik hastal klar öykü, fizik muayene ve psikiyatrik görüflme ile d fllanm flt r. DEHB olan çocuklara ve sa l kl çocuklara herhangi bir özgül diyet uygulanmam flt r. Çal flmaya sadece DSM-IV (American Psychiatric Association 1994) e göre bileflik tip DEHB olan çocuklar al nm flt r. Epilepsi nöbeti, ciddi kafa travmas, organik beyin hasar, ya da di er akut ya da kronik fiziksel ya da psikiyatrik hastal k öyküsü olan, son bir ayda herhangi bir ilaç kullan m olan çocuklar çal flmaya al nmam fllard r. Kan örneklerinin toplanmas ve spla 2 nin ölçümü: Bir gece açl k sonras nda venöz kan örnekleri deneklerden al nm fl, 3 saat içinde kan örnekleri 5000 devirde 10 dakika santrifüj edilmifltir. Örneklerin serumlar ayr l p analiz edilene kadar 80 C de saklanm flt r. PLA 2 ölçümleri ticari bir kit (Secratory Phospholipase A 2 Kit, Catalog 12

3 DEHB da kalsiyum ba ml fosfolipaz A 2 düzeyleri # , Assay Designs, Inc., MI USA) ile yap lm fl, ölçümde üretici firman n önerdi i yöntem uygulanm flt r. DEHB ve kontrol grubunun PLA 2 de erlerinin karfl laflt r lmas nda student t testi kullan lm fl, testlerde istatistiksel anlaml l k düzeyi.05 olarak al nm flt r. SONUÇLAR Her iki grubun da (DEHB ve kontrol) yafl aral 7-10 y ld r (yafl ortalamalar s ras yla: 7.8±0.9 y l; 7.6±0.8 y l). ki grup aras nda çocuklar n yafllar bak m ndan istatistiksel olarak önemli bir farkl - l k bulunmam flt r (t=.993; p>.05). DEHB ve normal grupta spla 2 aktivite düzeyleri tablo 1 de gösterilmifltir. DEHB ve kontrol grubu aras nda serum spla 2 aktivite düzeyleri bak m ndan istatistiksel olarak önemli bir farkl l k saptanmam flt r (t=.140; p>.05). TARTIfiMA Fosfolipidlerin sinyal iletiminde, reseptör affinitesinde ve nöronal yan tta önemli olmalar nedeniyle, biz bu çal flmada DEHB olan çocuklarda spla 2 aktivitesini araflt rd k. Ancak, DEHB olan çocuklar n spla 2 düzeylerinin normallerden farkl olmad gözlendi. Bu durum DEHB nin serum spla 2 ifllev bozuklu u ile ilgili olmad - n düflündürmektedir. PLA 2 enzimi-nin hücredeki etkisinin araflt r lmas nda, hücre içi ya da hücre zar enzim aktivitelerinin ölçümü daha uygun olabilir. Benzer flekilde enzimin periferik aktivite ölçümleri ile merkezi sinir sistemindeki aktivitesi aras nda farkl l klar olabilir. Di er taraftan PLA 2 enziminin bir çok alt tipleri vard r ve fosfolipid metabolizmas ndan sorumlu olan tek enzim spla 2 enzimi de ildir (Hanasaki ve ark. 2002). Bu nedenle di er enzimlerin ve alt tiplerin özgül olarak araflt r lmas fosfolipid metabolizmas n n DEHB de rolü olup olmad n daha iyi ortaya koyacakt r. Çünkü DEHB da bu çal flman n aksine fosfolipid metabolizmas nda sorunlara iflaret eden dolayl ve do rudan kan tlar mevcuttur. Bu kan tlar afla da tart fl lm flt r. DEHB unun klinik özellikleri ile anormal fosfolipit metabolizmas n n klinik belirtileri aras nda benzerlikler vard r. Örne in cinsiyet oran, minör fiziksel anormallikler, uyku sorunlar, alerjiler, saç ve ciltte kuruluk, s k idrara ç kma, motor koordinasyon problemleri, silik nörolojik ve baz somatik belirtiler her iki grupta da benzerdir (Colquhoun ve Bunday 1983, Richardson ve Puri 2000). Mitchell ve arkadafllar (1987), DEHB olan çocuklarda, yafl ve cinsiyet karfl laflt rmal kontrollere göre, plazma dihommogamma-linoleic acid (DGLA), arachidonic acid (AA) ve docosahexaenoic acid (DHA) düzeylerini daha düflük olarak bulmufllard r. Mitchell ve arkadafllar n n çal flmas nda, DEHB olan çocuklarda polidipsi, poliüri belirtileri, okuma, ö renme, dil ve di er sa l k sorunlar daha s k olarak gözlenmifltir. Benzer flekilde, Stevens ve arkadafllar DEHB olan çocuklarda plazma ÇDYA yo unluklar n n düflük oldu unu ve ÇDYA düflüklü ü ile davran fl, ö renme ve sa l k sorunlar aras nda korelasyon oldu unu bildirmifllerdir (Stevens ve ark. 1995, 1996). DEHB olan çocuklarda emzirme sürelerinin düflük oldu u ileri sürülmüfltür (Öktem ve Sonuvar 1993, Stevens ve ark. 1995, Yorb k ve ark. 1998, 2003). Anne sütü AA ve DHA gibi uzun zincirli ÇDYA ni içerir; bir çok formül Tablo 1: DEHB olan çocuklarda ve sa l kl kontrolde serum kalsiyum ba ml fosfolipaz A 2 (spla 2 ) aktivite düzeyleri DEHB olan çocuklar Sa l kl kontroller (n : 39) (n : 18) Ortalama Standart Sapma Ortalama Standart Sapma t p spla 2 aktivite düzeyi (U/ml)

4 D LAVER VE ARK. mamada bu ya asitleri yoktur. Son zamanlarda yap lan çal flmalarda diyete uzun zincirli ya asidi ilavesinin bebe in biliflsel geliflimine olumlu etkisinin oldu u ileri sürülmüfltür (Birch ve ark. 2000, Willatts ve ark. 1998, 2000). Bu dolayl ve do rudan kan tlar, DEHB nin bir alt grubunda ya asidi metabolizmas anormalliklerinin önemli olabilece ini düflündürmektedir. DEHB de çeflitli belirtilerin oluflumunda fosfolipid metabolizmas n n düzenlenmesinde rolü olan PLA 2 enzimi aday olabilir. PLA 2 nöronlar n yap ve ifllevlerini etkileyebilmektedir. Bir çok ikincil mesajc sistemi PLA 2 ye ba ml olarak çal fl r. Grup IB spla 2 nin hücre ço almas nda, göçünde ve lipid mediatör üretiminde ifllevi oldu u ileri sürülmüfltür (Hanasaki ve ark. 2002). DEHB bir çok minör fiziksel anormallik-lerle birliktedir (Firestone ve ark. 1976, Lerer 1977, Quinn ve Rapoport 1974). Bu durum olas l kla programl hücre ölümü, göçü ve hücrenin tekrar flekillenmesi (cell remodelling) anormalliklerinden kaynaklanmaktad r (Richardson ve Puri 2000). Bu do rudan ve dolayl kan tlara karfl n, bu çal flma DEHB de spla 2 ifllev bozuklu u olmad - n düflündürmektedir. Ancak, PLA 2 nin bir çok alt tipi vard r. Bu alt tiplerin bu çal flmada çal fl lmam fl olmas çal flmada önemli bir s n rl - l k oluflturmaktad r. Ayr ca, periferik kandan spla 2 ölçümleri merkezi nöronal aktiviteyi göstermeyebilir. Çal flman n di er bir s n rl l, efllik eden tan lar n araflt r lmam fl olmas d r. DEHB de fosfolipit metabolizmas n araflt ran çok az çal flma vard r. Daha büyük örneklem gruplar nda, nöronlarda fosfolipit metabolizmas nda önemli olabilecek di er enzimlerin ve PLA 2 tiplerinin araflt r lmas DEHB de fosfolipit metabolizmas n n olas rolünün ayd nlat lmas - na katk da bulunacakt r. KAYNAKLAR American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th edn. (DSM-IV). Washington DC: American Psychiatric Association, Birch EE, Garfield S, Hoffman DR ve ark. (2000) A randomized controlled trial of early dietary supply of longchain polyunsaturated fatty acids and mental development in term infants. Dev Med Child Neurol 42(3): Burgess JR, Stevens L, Zhang W ve ark. (2000) Longchain polyunsaturated fatty acids in children with attention-deficit hyperactivity disorder. Am J Clin Nutr 71(1 Suppl): 327S-330S. Colquhoun I, Bunday S (1981) A lack of essential fatty acids as a possible cause of hyperactivity in children. Med Hypotheses 7(5): Delion S, Chalon S, Herault J ve ark. (1994) Chronic dietary γ-linolenic acid deficiency alter dopaminergic and serotonergic neurotransmission in rats. J Nutr 124: Ercan ES, Amado S, Somer O ve ark. (2001) Dikkat eksikli i hiperaktivite bozuklu u ve y k c davran m bozukluklar için bir test bataryas gelifltirme çal flmas. Çocuk ve Gençlik Ruh Sa l Dergisi 8(3): Firestone P, Lewy F, Douglas VI (1976) Hyperactivity and physical anomalies. Can Psychiatr Assoc J 21(1): Frances H, Monier C, Bourre JM (1995) Effects of dietary alpha-linolenic acid deficiency on neuromuscular and cognitive functions in mice. Life Sci 57(21): Hanasaki K, Arita H (2002) Phospholipase A2 receptor: a regulator of biological functions of secretory phospholipase A2. Prostaglandins Other Lipid Mediat 68-69: Horrobin DF, Bennett CN (1999) New gene targets related to schizophrenia and other psychiatric disorders: enzymes, binding proteins and transport proteins involved in phospholipid and fatty acid metabolism. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 60(3): Kirley A, Hawi Z, Daly G ve ark. (2002) Dopaminergic system genes in ADHD: toward a biological hypothesis. Neuropsychopharmacology 27(4): Kudo I, Murakami M (2002) Phospholipase A2 enzymes. Prostaglandins Other Lipid Mediat 68-69: Lerer RJ (1977) Do hyperactive children tend to have abnormal palmar creases? Report of a suggestive association. Clin Pediatr (Phila) 16(7): McCracken JT (2000) Attention-Deficit Disorders. Kaplan and Sadock s Comprehensive Textbook of Psychiatry nin içinde Sadock BJ, Sadock VA (ed) Williams and Wilkins, Philedelphia, s: Mitchell EA, Aman MG, Turbott SH ve ark. (1987) Clinical characteristics and serum essential fatty acid levels in hyperactive children. Clin Pediatr (Phila) 26(8): Öktem F, Sonuvar B (1993) Dikkat eksikli i tan s alan 14

5 DEHB da kalsiyum ba ml fosfolipaz A 2 düzeyleri çocuklar n özellikleri. Türk Psikiyatri Dergisi 4(4): Quinn PO (1974) Rapoport J.L. Minor physical anomalies and neurologic status in hyperactive boys. Pediatrics 53(5): Richardson AJ, Puri BK (2000) The potential role of fatty acids in attention-deficit/hyperactivity disorder. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 63(1-2): Stevens LJ, Zentall SS, Abate ML ve ark. (1996) Omega- 3 fatty acids in boys with behavior, learning, and health problems. Physiol Behav 59(4-5): Stevens LJ, Zentall SS, Deck JL ve ark (1995) Essential fatty acid metabolism in boys with attention-deficit hyperactivity disorder. Am J Clin Nutr 62(4): Willatts P, Forsyth JS (2000) The role of long-chain polyunsaturated fatty acids in infant cognitive development. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 63(1-2): Yorb k Ö, K rm z gül P, Demirkan S ve ark. (2003) Dikkat eksikli i hiperaktivite bozuklu u olan çocuklarda anne sütü alma süreleri. Çocuk ve Gençlik Ruh Sa l Dergisi 10(3): Yorb k Ö, Söhmen G, Ceylan S ve ark. (1998) Dikkat eksikli i hiperaktivite bozuklu unda prenatal, natal, postnatal etkenlerin araflt r lmas. 8 inci Ulusal Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Kongresi, Nisan, Sapanca. Young GS, Maharaj NJ, Conquer JA (2004) Blood phospholipid fatty acid analysis of adults with and without attention deficit/hyperactivity disorder. Lipids 39(2): Zimmer L, Hembert S, Durand G ve ark. (1998) Chronic n-3 polyunsaturated fatty acid diet-deficiency acts on dopamine metabolism in the rat frontal cortex: a microdialysis study. Neurosci Lett 240(3): Willatts P, Forsyth JS, DiModugno MK ve ark. (1998) Effect of long-chain polyunsaturated fatty acids in infant formula on problem solving at 10 months of age. Lancet 352(9129):