Hastane kökenli pnömoni (HKP) hastane infeksiyonlar n n. Nozokomiyal Pnömoni Nas l Tedavi Edilir? Prognozu Belirleyen Faktörler Nelerdir?

Transkript

1 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2001; 5: Hastane İnfeksiyonları Nozokomiyal Pnömoni: Nozokomiyal Pnömoni Nas l Tedavi Edilir? Prognozu Belirleyen Faktörler Nelerdir? Dr. Halis AKALIN* * Uluda Üniversitesi T p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastal klar Anabilim Dal, Bursa. Hastane kökenli pnömoni (HKP) hastane infeksiyonlar n n %15-20 sini oluflturmakta ve hastane infeksiyonlar içerisinde 2. s ray almaktad r. HKP hastanede kal fl süresini 7-10 gün uzatmakta ve mortalite oran %20-60 aras nda de iflmektedir (1-4). Ventilatörle iliflkili pnömoni (V P) mekanik ventilasyon (MV) deste indeki entübe bir hastada geliflen HKP dir ve yo un bak m ünitelerinde en s k görülen hastane infeksiyonudur. Entübe edilen hastalarda pnömoni insidans 4-21 kat artmaktad r. V P insidans 1000 ventilatör gününe aras nda de iflmektedir (5,6). V P geliflen hastalarda, MV deste inde olup pnömoni geliflmeyen hastalara göre mortalite kat daha fazlad r. V P e atfedilen mortalite oran %27-33 aras ndad r (1,7). Altta yatan hastal n ciddiyeti, baz mikroorganizmalar için spesifik risk faktörlerinin bulunmas, daha önce antibiyotik al m ve pnömoni geliflmesi öncesi hastanede yat fl süresi etyolojiyi önemli ölçüde etkilemektedir. Bu faktörlerin dikkate al nmas en olas mikroorganizman n tahmini ve empirik tedavinin düzenlenmesi konusunda yard mc olmaktad r (7-9). Hastaneye yat fltan itibaren ilk 4 gün içinde ortaya ç kan pnömonilerle (erken dönem), daha sonraki dönemde ortaya ç kan (geç dönem) pnömonilerin etkenleri aras nda farkl l klar mevcuttur (10). 1. Erken dönem pnömoniler: Bu gruptaki hastalarda s kl kla etkenler enterik gram-negatif çomaklar, Staphylococcus aureus (metisilin duyarl ), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis ve Streptococcus pneumoniae (temel mikroorganizmalar) d r (Tablo 1). Ayr ca baz risk faktörlerinin varl nda afla - daki mikroorganizmalar da etyolojide düflünülmelidir: Aspire etmifl veya torakoabdominal cerrahi giriflim geçirmifl bir hastada anaerobik bakteriler, Diyabet, koma, kafa travmas, kronik böbrek yetmezli i intravenöz ilaç kullan m ve yak n zamanda influenza geçirme öyküsü bulunanlarda S. aureus (metisilin duyarl, e er önceden antibiyotik al m varsa metisilin dirençli olabilir), Yüksek doz kortikosteroid kullanan bir olguda Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa ve Aspergillus türleri, Kronik akci er hastal (kronik obstrüktif akci er hastal, bronfliektazi, kistik fibroz) olanlarda P. aeruginosa, 241

2 Akal n H. Nozokomiyal Pnömoni: Nozokomiyal Pnömoni Nas l Tedavi Edilir? Prognozu Belirleyen Faktörler Nelerdir? Tablo 1. HKP de Rol Oynayan Mikroorganizmalar. Erken dönem Geç dönem Di erleri S. pneumoniae P. aeruginosa Anaerobik bakteriler H. influenzae Enterobacter spp. L. pneumophila M. catarrhalis Acinetobacter spp. nfluenza A ve B S. aureus K. pneumoniae RSV Gram-negatif çomaklar S. marcescens Mantarlar E. coli Di er gram-negatif çomaklar S. aureus* * MRSA olabilir (hastan n bulundu u hastane veya yo un bak m ünitesindeki görülme s kl bilinmelidir). Hastan n önceden antibiyotik kullan m ya da uzun süreden beri hastanede yatmas, pnömoninin yo un bak m ünitesinde geliflmesi P. aeruginosa ve metisilin dirençli S. aureus (MRSA) gibi dirençli mikroorganizmalar n etken olma olas l n düflündürmelidir. 2. Geç dönem pnömoniler: Hasta geç dönemdeyse P. aeruginosa, Acinetobacter spp. ve MRSA gibi dirençli mikroorganizmalar mutlaka etken olarak düflünülmelidir (Tablo 1). 3. Ventilatörle iliflkili pnömoni: Erken dönem pnömonilerle geç dönem pnömoniler aras ndaki etkenlerde burada da farkl l klar mevcuttur (Tablo 1) (10-14). MV tedavisinin ilk 4 günü oluflan V P (erken dönem) te s kl kla etken S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus (metisilin duyarl ), enterik gram-negatif çomaklar ve M. catarrhalis dir. MV tedavisinin 5. ve daha sonraki günlerinde oluflan V P (geç dönem) te ise s kl kla etkenler P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Enterobacter spp. veya MRSA d r (9-11). Bununla birlikte MV tedavisinin ilk 5 veya ilk 7 gününün erken dönem olarak al nmas n destekleyen çal flmalar da mevcuttur. Dirençli etkenlerle karfl laflma olas l önceden antibiyotik alan bir hastada her iki dönemde de artmaktad r (15,16). V P s kl kla polimikrobiyaldir. V P te anaeroplar n rolü tart flmal olmakla birlikte, Dore ve arkadafllar n n yapt klar bir çal flmada, 130 V P ata n n %23 ünde anaeroplar n da etken olarak kat ld klar saptanm flt r. Anaeroplar, orotrakeal olarak entübe edilen hastalarda ve ilk 5 günde geliflen V P te daha s k olarak saptanm flt r (17,18). HKP ler pnömoninin fliddetine göre hafif-orta ve a r pnömoni olmak üzere 2 gruba ayr l r. HKP olan bir hastada afla daki durumlardan biri mevcutsa a r pnömoni olarak kabul edilir: 1. Yo un bak m ünitesine al nma, 2. Solunum yetmezli i (MV ye gereksinim veya oksijen satürasyonunu %90 n üzerinde tutmak için %35 in üzerinde oksijen gereklili i), 3. H zl radyolojik ilerleme, multilober pnömoni veya akci er infiltrasyonlar nda kaviteleflme, 4. Hipotansiyon ve/veya organ yetmezli i ile birlikte a r sepsis bulgular ; fiok (sistolik bas nç < 90 mmhg veya diastolik bas nç < 60 mmhg), Dört saatten fazla vazopresör ihtiyac, drar miktar < 20 ml/saat veya 4 saatlik total idrar miktar < 80 ml, Diyaliz gerektiren akut renal yetmezlik (9). Yo un bak m ünitesinde MV deste indeki hastalarda geliflen tüm pnömoniler a r pnömoni olarak de erlendirilmelidir (7,8). A r pnömoni kriterlerini tafl mayan olgular ise hafif ve orta dereceli HKP olarak de erlendirilir. HASTANE KÖKENL PNÖMON DE ANT B YOT K TEDAV S Özellikle V P tan s oldukça zordur ve uygun tan stratejisi için görüfl birli i yoktur (19). nvaziv veya noninvaziv teknikle al nan alt solunum yolu örne inin kültür-antibiyogram sonucuna göre antibiyotik tedavisi bafllanmas, tedaviyi geciktirmekte ve prognozu olumsuz yönde etkilemektedir. Bundan dolay, ço u zaman empirik 242 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2001; 5: 3

3 Nozokomiyal Pnömoni: Nozokomiyal Pnömoni Nas l Tedavi Edilir? Prognozu Belirleyen Faktörler Nelerdir? Akal n H. Tablo 2. Erken Dönem HKP de Antibiyotik Seçenekleri. kinci kuflak sefalosporinler Sefuroksim Üçüncü kuflak sefalosporinler (anti-pseudomonas olmayan) Sefotaksim Seftizoksim Seftriakson Sefodizim Beta-laktamaz inhibitörlü aminopenisilin Sulbaktam/ampisilin Amoksisilin/klavulanik asit Penisilin allerjisi varsa Kinolon veya Klindamisin + aztreonam Tablo 3. Baz Mikroorganizmalar n Etken Olmas - na Zemin Haz rlayan Durumlar n Oldu u HKP de Tedaviye Eklenmesi Gereken Antibiyotikler. Anaeroplar* Klindamisin Sulbaktam/ampisilin Ornidazol Metronidazol S. aureus** Vankomisin Legionella spp. Teikoplanin Kinolon Makrolid * E er kullan lan antibiyoti in antianaerop etkisi yoksa ** MRSA olas l kalk ncaya kadar tedaviye bafllamak gerekmektedir. Empirik antibiyotik tedavisinin uygunlu unun ve mümkün oldu unca erken bafllanmas n n mortaliteyi azalt c etkisi yap lan çal flmalarda aç k olarak gösterilmifltir (20-22). Alt solunum yolu örne inin Gram boyal incelemesi antibiyotik seçiminde yol gösterici olabilir. Antibiyotik almam fl bir hastada endotrakeal aspirat n Gram boyal incelemesinde stafilokok morfolojisini destekleyen gram-pozitif koklar n bulunmamas büyük olas l kla stafilokok pnömonisini ekarte ettirir. Blot ve arkadafllar yapt klar bir çal flmada, endotrakeal aspirat n Gram boyal incelemesinde bakteri görülmemesinin V P tan s için negatif prediktif de erini oldukça yüksek olarak saptam fllard r(23,24). Burada dikkat edilmesi gereken nokta, 100 lük büyütmede Gram boyal incelemede her alanda skuamöz epitel hücreleri (SEC) nin 10 un alt nda ve PNL say s n n 25 in üzerinde olmas d r. Bu üst solunum yollar ile kontamine olmam fl ve pürülan bir örne i gösterir (25). Türk Toraks Derne i Pnömoniler Tan ve Tedavi Rehberi ne göre, HKP empirik tedavisi pnömoninin erken veya geç dönemde ortaya ç kmas temel al narak haz rlanm flt r. Erken dönem pnömoni olgular ndaki antibiyotik seçenekleri Tablo 2 de gösterilmifltir. Baz mikroorganizmalar n etken olmas için zemin haz rlayan durumlar n varl na göre tedavi modifiye edilebilir (Tablo 3). Geç dönemde geliflen ve yo un bak m ünitesinde bulunma, MV yi gerektiren solunum yetmezli i, a r sepsis bulgular, 3 günden uzun süre antibiyotik kullan m ve radyolojik olarak multilober veya yayg n tutulum, akci er infiltrasyonlar nda progresyon, kavitasyon, plevral efüzyon, ampiyem gibi risk faktörlerinin oldu u pnömonilerde bir aminoglikozid veya kinolon ile genifl-spektrumlu beta-laktam antibiyotikler grubundan birini içeren kombine antibiyotik tedavisi önerilmektedir (Tablo 4). Geç dönemde geliflen ve yukar daki risk faktörlerinin olmad bir hastada ise anti-pseudomonas olmayan 3. kuflak sefalosporin (veya aminoglikozid veya bir kinolon ile kombine edilerek) veya bir kinolon (siprofloksasin, ofloksasin) verilebilir (8). V P te; erken dönem ve risk faktörleri olmayan bir hastada temel mikroorganizmalar için önerilen tedavi yeterlidir (Tablo 2). Risk faktörleri olan veya geç dönem V P te ise, Tablo 4 de önerilen seçenekler geçerlidir (8). Tüm bu önerilerin empirik tedavi seçenekleri olduklar gözard edilmemelidir. Yap lan çal flmalarda, HKP etkenlerinin her hastaneye göre farkl l klar gösterdi i saptanm flt r (26-28). Özellikle endojen-ekzojen mikroorganizmalar için pnömoni geliflmesi öncesinde hastanede geçirilen zaman s n r, baz mikroorganizmalar n etken olmas na zemin haz rlayan durumlar her hastane ve klini in kendi koflullar nda mutlaka belirlen- Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2001; 5: 3 243

4 Akal n H. Nozokomiyal Pnömoni: Nozokomiyal Pnömoni Nas l Tedavi Edilir? Prognozu Belirleyen Faktörler Nelerdir? Tablo 4. Geç Dönem ve Risk Faktörlerinin Oldu u HKP de Antibiyotik Seçenekleri. Bir kinolon (siprofloksasin, ofloksasin) veya aminoglikozid (amikasin, tobramisin, netilmisin) afla- dakilerden biri ile kombine edilmelidir. Anti-Pseudomonas etkili 3. veya 4. kuflak sefalosporinler Seftazidim Sefoperazon/sulbaktam Sefepim Karbapenemler mipenem Meropenem melidir. Burada en çok dikkat edilmesi gereken nokta, önceden antibiyotik alm fl hastalarda dirençli mikroorganizmalarla karfl laflma flans n n kaç n lmaz olarak artt d r (15,16). Özellikle geç dönem ve yo un bak m ünitesinde geliflen pnömoniler için her hastane kendi epidemiyolojik verilerine göre empirik tedavi flemas n haz rlamal d r. Genel k lavuzlar gözü kapal olarak uygulanmamal d r. Alvarez-Lerma ve arkadafllar taraf ndan yap lan bir çal flmada, yo un bak m ünitesinde geliflen pnömonide, Amerikan Toraks Derne i önerilerine göre düzenlenen empirik tedavide %43 oran nda daha sonra de ifliklik gerekti i saptanm flt r (29). Yo- un bak m ünitesinde geliflmifl, önceden antibiyotik alm fl veya uzun süre hastanede yatm fl olan hastalarda geliflen HKP de P. aeruginosa, Acinetobacter spp., MRSA, Klebsiella spp. veya Stenotrophomonas maltophilia gibi potansiyel olarak dirençli etkenlerle karfl laflma olas l oldukça yüksektir. Pnömoni geliflmesinden önceki 15 gün içinde antibiyotik kullan m varsa, pnömoni etkeni olarak bu mikroorganizmalardan biri ile karfl laflma flans 13 kat artmaktad r. MV süresinin 6 günü geçmesi, yine bu mikroorganizmalardan biri ile karfl laflma flans n 6 kat artt rmaktad r (16). Potansiyel Dirençli Mikroorganizmalar n Neden Oldu u Hastane Kökenli Pnömonide Tedavi Nas l Olmal d r? Pseudomonas aeruginosa: P. aeruginosa n n neden oldu u HKP de randomize kontrollü bir çal flma olmad için, optimal tedavi ortaya konulamam flt r. Bu konudaki bilgiler HKP çal flmalar ndaki Pseudomonas pnömonili hastalardan veya retrospektif çal flmalardan kaynaklanmaktad r (30). Monoterapi alan hastalarda mortalite, tedavi baflar s zl ve relaps oranlar yüksektir ve ayr - ca tedavi s ras nda direnç geliflimi de gözard edilemeyecek düzeylerdedir. Bu nedenlerden dolay P. aeruginosa pnömonilerinde genellikle iki antibiyotik kombine edilerek kullan l r (31-35). P. aeruginosa ya karfl etkili beta-laktam antibiyotikler piperasilin, seftazidim, sefepim, sefpirom, imipenem, meropenem ve aztreonamd r. Aminoglikozidler içinde, gentamisine direnç en yüksek, amikasine ise en düflük orandad r ve tobramisinin daha iyi intrensek aktivitesi vard r. Florokinolonlar içinde ise siprofloksasin en etkili olan d r. P. aeruginosa infeksiyonlar nda en yayg n kullan lan kombinasyon genellikle sinerjik etki gösteren beta-laktam ve aminoglikozid kombinasyonudur (36). Son y llarda, beta-laktam ve florokinolon kombinasyonu (siprofloksasin, levofloksasin) kullan m da dikkate de er biçimde artmaktad r. Deneysel pnömoni modellerinde florokinolonlar ile beta-laktam antibiyotiklerin kombinasyonu sinerjik olarak bulunmufltur. Karbapenem ve florokinolon kombinasyonunun antagonistik etki yapabilece i böyle bir kombinasyon yap l rken gözden kaç r lmamal d r. Kinolon ve aminoglikozid kombinasyonlar n n ise daha çok aditif etki gösterdi i saptanm flt r (37-39). P. aeruginosa n n neden oldu u HKP lerde seftazidim + amikasin ve seftazidim + tobramisin kombinasyonuna klinik yan t s ras yla %33 ve %50 olarak bulunmufltur. Bu çal flmalarda piperasilin/tazobaktam + aminoglikozid kombinasyonu seftazidim + aminoglikozid kombinasyonuna göre daha etkili bulunmufltur (40,41). mipenem ile imipenem + netilmisin kombinasyonunun karfl laflt r ld bir çal flmada ise klinik yan t aç s ndan farkl l k saptanmam fl ve tedaviye aminoglikozid eklenmesinin tedavi s ras nda direnç geliflimini önlemedi i saptanm flt r (42). Acinetobacter baumannii: Acinetobacter baumannii son y llarda hastane infeksiyonlar nda ve özellikle V P te s k karfl lafl lan etkenlerden biridir. A. baumannii pnömonilerinde mortalite oldukça yüksektir (43,44). A. baumannii infeksiyonlar n n tedavisi, bu mikroorganizman n birçok antibiyoti e dirençli olmalar ndan dolay oldukça güçtür. Karbape- 244 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2001; 5: 3

5 Nozokomiyal Pnömoni: Nozokomiyal Pnömoni Nas l Tedavi Edilir? Prognozu Belirleyen Faktörler Nelerdir? Akal n H. nemler, sulbaktam ve kolistin en etkili antibiyotikler olarak görünmektedirler (45,46). Ciddi Acinetobacter infeksiyonlar nda kombinasyon tedavisi önerilmektedir. En s k kullan lan kombinasyon, düflük direnç oranlar ve in vitro sinerji göstermesinden dolay imipenem + amikasindir. Seftazidim + aminoglikozid veya florokinolon kombinasyonu da etkili olabilir. mipenem + siprofloksasin kombinasyonunun da in vitro ve in vivo aktivitesinin oldu u gösterilmifltir. Sefoperazon + sulbaktam kombinasyonu A. baumannii ye oldukça etkilidir (45,47-49). mipenem ve meropeneme orta düzeyde dirençli A. baumannii nin kullan ld in vitro çal flmalarda rifampisin + kolistin kombinasyonu sinerjik bulunmufltur (50). mipenem, tikarsilin ve sulbaktama duyarl ve imipeneme orta düzeyde dirençli, sadece rifampisine duyarl iki farkl A. baumannii suflunun kullan ld fare pnömoni modelinde, imipenem, tikarsilin ve sulbaktama duyarl olan suflun neden oldu u pnömonide en yüksek yaflam oran tikarsilin + klavulanik asit + sulbaktam kombinasyonu ile (%93), imipeneme orta düzeyde dirençli, rifampisine duyarl suflun neden oldu u pnömonide ise en yüksek yaflam oran imipenem + sulbaktam + rifampisin ve tikarsilin + klavulanik asit + sulbaktam + rifampisin (rifampin ve sulbaktam içeren rejimler) ile in vivo bakterisidal etki ise sadece imipenem + sulbaktam + rifampisin rejimi ile elde edilmifltir (51). mipenem, doksisiklin ve amikasine duyarl A. baumannii nin kullan ld deneysel fare pnömoni modelinde ise imipenem + amikasin veya doksisiklin + amikasin kombinasyonu imipenem monoterapisinden daha etkili bulunmam flt r. Bu çal flmada doksisiklin + amikasin kombinasyonu in vitro olarak sinerjik etki göstermifltir (52). Sulbaktama duyarl A. baumannii nin kullan ld deneysel pnömoni modelinde, sulbaktam imipenem kadar etkili bulunmufl, bir baflka çal flmada ise levofloksasinin imipenem veya amikasin ile kombinasyonu, levofloksasin monoterapisinden daha etkili bulunmam flt r (53,54). Klinik çal flmalara bak ld nda ise, olgu say - s oldukça az olmakla birlikte HKP de meropenem veya imipenem monoterapisi ile A. baumannii eradikasyonunun oldukça düflük oranlarda olmas d r (35,55). Trakeobronflitli olgularda sulbaktam ve ampisilin/sulbaktam monoterapisi oldukça etkili bulunmufltur. Bu çal flmada ayr ca A. baumannii nin etken oldu u iki HKP olgusunun ampisilin/sulbaktam ile tedavi edildi i bildirilmifltir (56). Piperasilin/tazobaktam + amikasin ve seftazidim + amikasin tedavilerine de tedavi s ras nda direnç geliflti i ayr ca bildirilmifltir (40). Klebsiella spp.: Genifllemifl spektrumlu betalaktamaz (GSBL) yapan Klebsiella spp. gibi mikroorganizmalar n neden oldu u infeksiyonlar n tedavisinde randomize kontrollü çal flmalar yoktur. Bu infeksiyonlar n optimal tedavisi için öneriler, in vitro sonuçlardan ve küçük olgu serilerinden kaynaklanmaktad r. Bu mikroorganizmalarla oluflan pnömoni gibi ciddi infeksiyonlar n tedavisinde karbapenemler ilk seçenek olarak önerilmektedir. Karbapenem ile baflka gruptan bir antibiyotik kombinasyonunun karbapenem monoterapisine üstünlü ünü gösteren bir çal flma yoktur. Piperasilin/tazobaktam, tikarsilin/klavulanik asit, sefoperazon/sulbaktam gibi beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörlerinin güvenle kullan lmas n destekleyen çal flmalar yoktur. Ayr - ca, piperasilin/tazobaktam gibi beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörlerine gittikçe artan direnç bildirilmektedir. Dördüncü kuflak bir sefalosporin olan sefepim GSBL ye karfl 3. kuflak sefalosporinlerden daha dayan kl d r. Bununla birlikte sefepimin güvenle kullan m n destekleyecek çal flmalar yoktur. Sefepimin bu tür infeksiyonlarda ilk tercih olarak kullan lmamas önerilmektedir. Sefepim ve amikasin ile bu mikroorganizmalara karfl in vitro sinerjik etki elde edilmifltir. E er sefepim kullan lacaksa yüksek dozda ve aminoglikozidlerle kombine edilerek kullan lmas önerilmektedir (57,58). Stenotrophomonas maltophilia: Ciddi S. maltophilia infeksiyonlar n n tedavisinde ise TMP/SMX + tikarsilin/klavulanik asit veya 3. kuflak sefalosporin kombinasyonu ya da TMP/SMX + minosiklin + tikarsilin/klavulanik asit kullan labilir (59,60). Metisilin dirençli S. aureus (MRSA): MRSA pnömonilerinde tedavi için standart antibiyotikler vankomisin ve teikoplanin gibi glikopeptidlerdir. Linezolid ve quinupristin/dalfopristin ile yap lan çal flmalarda, bu antibiyotiklerin vankomisin kadar etkili oldu u gösterilmifltir. MRSA pnömonilerinde vankomisinle tedavi edilen hastalardaki yüksek mortaliteden dolay vankomisin + rifampisin kombinasyonu önerilmektedir (61-64). Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2001; 5: 3 245

6 Akal n H. Nozokomiyal Pnömoni: Nozokomiyal Pnömoni Nas l Tedavi Edilir? Prognozu Belirleyen Faktörler Nelerdir? HASTANE KÖKENL PNÖMON DE ETK L ANT B YOT K SEÇ M Pnömonide antibiyotik tedavisinin etkili olabilmesi için, kullan lan antibiyoti in infeksiyon yerine yeteri kadar ( M K) ulaflmas gereklidir. Baz antibiyotiklerin bronfliyal sekresyon/serum oranlar ; penisilinler için 0.05, sefalosporinler için 0.25, florokinolonlar için ve aminoglikozidler için olarak saptanm flt r. nflamasyon ve/veya mekanik hasar varl nda, membran permeabilitesi art fl ndan dolay bu oranlar de iflebilir. Beta-laktamlar gibi membranlar zor geçen antibiyotiklerin geçifli artabilir (65). Kombinasyon tedavisinde beta-laktamlarla birlikte en s k kulland m z aminoglikozid grubu antibiyotikler aç s ndan bak ld nda; aminoglikozidler baz dirençli gram-negatif çomaklara beta-laktamlardan daha etkilidirler. Aminoglikozidlerin bakterisidal olmas, konsantrasyona ba ml öldürme h zlar, postantibiyotik etkileri ve beta-laktam antibiyotiklerle sinerji göstermeleri bu grubun aç k avantajlar d r. Bununla birlikte infekte dokuya geçifli eradikasyon için yeterli olmayabilir ve infeksiyon yerinin düflük ph s nda inaktive olabilirler (66). HASTANE KÖKENL PNÖMON DE TEDAV SÜRES HKP de optimal tedavi sürelerini belirleyen prospektif bir çal flma bulunmamaktad r. Metisiline duyarl S. aureus (MSSA), H. influenzae gibi mikroorganizmalar n neden oldu u HKP de 7-10 günlük tedavi süresinin tedavi baflar s %95 civar ndad r. P. aeruginosa, Acinetobacter spp. gibi mikroorganizmalar n neden oldu u pnömonilerde, multilober tutulum, kaviteleflme, nekrotizan pnömoni durumunda, hastan n ileri derecede debil oldu u ve malnütrisyonun oldu u durumlarda tedavi süresi en az gün olarak önerilmektedir. Yap lan çal flmalarda tedavi süresinin k salt lmas da hedeflenmektedir. Önerilen tedavi süresi genellikle gün aras nda de iflmektedir. Ço u hastada yeterli klinik yan t sa lamak için 5-7 günlük tedavi gereklidir. Daha uzun süreli tedavinin yarar ve zararlar tam olarak ortaya konulamamakla birlikte, uzun süreli tedavinin direnç problemini artt raca kuflkusuzdur. Sonuçta, tedavi süresi mutlaka pnömoninin a rl, klinik yan t n al nmas için geçen süre ve etken mikroorganizmaya göre bireysellefltirilmelidir (9,67,68). HASTANE KÖKENL PNÖMON DE TEDAV YE YANITIN DE ERLEND R LMES ve TEDAV BAfiARISIZLI INDA YAPILMASI GEREKENLER Empirik tedavi baflland ktan sonra hastada tedaviye yan t n izlenmesi gereklidir. Hastan n tedaviye yan t n izlemek için klinik parametreler (atefl, lökositoz, balgam veya derin endotrakeal aspirat veya bronkoskopik tekniklerle al nm fl alt solunum yolu örne inin miktar, pürülans ve kan gazlar ) ve mikrobiyolojik incelemeler kullan l r. Klinik parametreler kullan ld nda, klinik yan t n olup olmad ilk saat içinde nadiren anlafl labilir ve anlafl labilmesi, dirençli bir mikroorganizman n etken oldu u durumda veya hastan n altta yatan a r bir hastal n n varl nda daha da gecikebilir. Empirik antibiyotik tedavisi, belirgin klinik kötüleflme veya tedaviye dirençli bakteri elde edilmesi nedenleri d fl nda ilk saatte de ifltirilmemelidir. Mikrobiyolojik incelemelerin tekrarlanmas n n önemi V P te daha iyi anlafl lm flt r. E er bakteriyolojik yan t varsa bu kantitatif kültür sonuçlar na yans - maktad r. Klinik yan t bakteriyolojik yan ttan daha geç gelmektedir (8,67,69). Montravers ve arkadafllar n n V P li hastalarda yapt klar bir çal flmada; tüm hastalardan bafllang çta ve tedavinin 72. saatinde korunmufl f rça tekni i [protected brush specimen (PBS)] ile alt solunum yolu örne i al nm fl ve kantitatif olarak de erlendirilmifltir. Yetmiflikinci saatteki üremeleri 1000 cfu/ml nin alt nda olan hastalarda tedavi baflar s zl %7 iken, 1000 cfu/ml nin üstünde olan hastalarda %56 olarak bulunmufltur (70). Radyolojik iyileflme klinik iyileflmenin gerisinde kalmakta ve tedaviye yön vermesi aç s ndan erken dönemde kullan lmamaktad r. Tedavinin erken döneminde radyolojik progresyon görülebilir. Ancak, klinik düzelme olmaks z n akci er grafisinde multilober tutulum fleklinde progresyon, 48 saat içerisinde infiltrasyonun say ve boyutunda artma, kaviteleflme, plevral efüzyon geliflmesi kötüye gidifl ve tedaviye yan ts zl k olarak de erlendirilmelidir. Hastane Kökenli Pnömonide Tedavide Baflar s zl k Nedenleri Pnömoni tan s do ru olmayabilir. nfeksiyon d fl (atelektazi, konjestif kalp yetmezli i, pulmoner emboli, pulmoner hemoraji, travma 246 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2001; 5: 3

7 Nozokomiyal Pnömoni: Nozokomiyal Pnömoni Nas l Tedavi Edilir? Prognozu Belirleyen Faktörler Nelerdir? Akal n H. sonras akci er kontüzyonu, ilaç reaksiyonu, eriflkin respiratuar distres sendromu) nedenler gözden geçirilmelidir. Konak faktörleri yan t n gecikmesinde rol oynayabilir. Bunlar; uzam fl MV, altta yatan ölümcül hastal klar, önceden antibiyotik al m, yak n zamanda pnömoni geçirilmifl olmas, 60 yafl n üzerinde olmak, kronik akci er hastal olmas ve tan mlanmam fl bir immünyetmezlik tablosu gibi durumlar olabilir ve tedaviye yan t geciktirebilir. Yetersiz antibiyotik tedavisi verilmesi, tedavinin bafllang c nda dirençli bir mikroorganizmayla karfl karfl ya kal nm fl olmas ya da tedavi s ras nda direnç geliflmesi ve tedavisi zor mikroorganizmalar n etken olmas gibi durumlar olabilir. Hastada ampiyem, akci er apsesi, kateter infeksiyonu, endokardit, sinüzit, pseudomembranöz enterokolit gibi bir komplikasyon geliflmifl olabilir. Hastada pnömoni etkeni Mycobacterium tuberculosis, özellikle yo un bak m ünitelerinde problem olan HSV-I gibi bir virüs, mantarlar veya s k karfl lafl lmayan ve kullan lan antibiyotiklerin etkilemedi i bakteriler (Legionella, Mycoplasma gibi) olabilir. Hasta beklenen sürede tedaviye yan t vermiyor veya durumunda belirgin bir bozulma oluyorsa, tekrar de erlendirilmeli ve mümkünse empirik tedavinin spektrumu daha da geniflletilmelidir. Tedavi de iflikli i öncesi mikrobiyolojik incelemeler tekrarlanmal, V P li hastalarda yap - labiliyorsa bronkoskopik teknikle alt solunum yolu örne i al narak kantitatif kültür yap lmal d r. Antibiyotik seçiminde sorun olmad düflünülüyorsa, olas bir komplikasyonun tan s için ultrasonografi ve toraks bilgisayarl tomografi gibi incelemeler yap lmal d r. Tüm bu çabalara karfl n tedavi baflar s zl aç klanam yorsa, tüm olas etyolojik nedenler d flland ktan sonra, hastada aç k akci er biyopsisinin yap l p yap lamayaca tart fl labilir. Tan n n do ru ve kültür-antibiyogram sonuçlar na göre uygun tedavi verilmesine ra men iyileflmede gecikme mevcut ise, in vitroin vivo uyum, bakteri persiste ediyorsa tedavi de iflikli i veya tedaviye yeni bir ajan eklenmesi ve tedavi süresinin uzat lmas gibi olas l klar düflünülmelidir (67,69,71). HASTANE KÖKENL PNÖMON DE PROGNOZU BEL RLEYEN FAKTÖRLER NELERD R? HKP ciddi bir hastal k olmas na karfl n, hastalar n büyük bir k sm nda altta yatan a r bir hastal n olmas ve HKP tan s ndaki sorunlar nedeniyle risk faktörlerini belirlemek oldukça güçtür. Tüm bu zorluk ve s n rlamalara karfl n yap lan çal flmalarda bulunan prognozu olumsuz etkileyen risk faktörleri afla daki gibidir: Aerobik gram-negatif çomak pnömonilerinde, gram-pozitif pnömonilere göre mortalite daha yüksektir. Gram-negatif aerobik çomaklar içinde ise P. aeruginosa ve Acinetobacter pnömonilerinde mortalite daha yüksektir. MRSA pnömonilerinde MSSA pnömonilerine göre mortalite daha fazlad r. Solunum yetersizli inin kötüleflmesi, Altta yatan hastal n a rl, fiok, Uygun olmayan antibiyotik tedavisi, Yafll l k, Bilateral pulmoner infiltrasyon varl, Önceden antibiyotik kullan m, Neoplastik hastal n olmas, Pnömoni geliflmesi öncesinde hastanedeki kal fl süresinin uzunlu u, Ventile edilen hastalarda supine kafa pozisyonu HKP de mortaliteyi artt ran di er faktörlerdir (7,72). Sonuç olarak; HKP lerin tedavisinde afla daki noktalara dikkat etmek gerekir: HKP de mortalite yüksektir. Her hastane kendi durumunu izlemeli ve empirik tedavi protokollerini buna göre oluflturmal ve gerekti inde yenilemelidir. Empirik tedavide, e er varsa hastan n yak n zamanda al nm fl kültür sonuçlar da dikkate al nmal d r. Önceden antibiyotik alm fl veya MV tedavi süresi uzam fl hastalarda dirençli mikroorganizmalarla karfl laflma flans artmaktad r. Klinik olarak HKP flüphesinde gerekli mikrobiyolojik incelemeler için örnek al narak uygun empirik tedavi hemen bafllanmal d r. Solunum yolu örne inin Gram boyal incelemesi Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2001; 5: 3 247

8 Akal n H. Nozokomiyal Pnömoni: Nozokomiyal Pnömoni Nas l Tedavi Edilir? Prognozu Belirleyen Faktörler Nelerdir? mutlaka yap lmal ve empirik tedavi bunun sonucu da dikkate al narak düzenlenmelidir. Empirik antibiyotik tedavisi, belirgin klinik kötüleflme veya tedaviye dirençli bakteri elde edilmesi d fl nda ilk saatte de ifltirilmemelidir. lk al nan kültür-antibiyogram sonucuna göre gerekli tedavi de iflikli i yap lmal d r. Tedaviye klinik yan t n saatten daha da geç olabilece i, radyolojik iyileflmenin ise klinik iyileflmenin gerisinde kald unutulmamal d r. Tedaviye yan ts zl k durumunda, tan ve verilen tedavi tekrar gözden geçirilmeli ve gerekli mikrobiyolojik ve radyolojik incelemeler tekrar yap lmal d r. Ayn zamanda s k karfl lafl lmayan veya verilen tedaviden etkilenmeyen mikroorganizmalar n da etken olabilece i hat rlanmal d r. Optimal tedavi süresi saptanamam flt r. Tedavi süresinin tayininde en önemli noktan n hastan n tedaviye yan t vermesi için geçen zaman, pnömoninin a rl ve etkenin kendisi oldu u unutulmamal d r. KAYNAKLAR 1. Fagon JY, Chastre J, Hance A, Montravers P, Novara A, Gibert C. Nosocomial pneumonia in ventilated patients: A cohort study evaluating attributable mortality and hospital stay. Am J Med 1993; 94: Craven DE, Kunches LM, Kilinsky V, Lightenburg DA, Make BJ, McCabe WR. Risk factors for pneumoniae and fatality in patients receiving continuous mechanical ventilation. Am Rev Resp Dis 1986;133: Fagon JY, Chastre J, Domart Y et al. Nosocomial pneumonia in patients receiving continuous mechanical ventilation. Am Rev Resp Dis 1989;139: Craven DE, Driks MR. Nosocomial pneumonia in the intubated patient. Semin Respir Infect 1987;2: Craven DE, Steger KA. Epidemiology of nosocomial pneumonia. Chest 1995;108(suppl): National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) Report: Data summary from October April 1997, issued May 1997: A report from the NNIS System. Am J Infect Control 1997;25: Nosocomial or hospital acquired pneumonia. Epidemiology. In: Fein A, Grossman R, Ost D, Farber B, Cassiere H (eds). Diagnosis and Management of Pneumonia and Other Respiratory Infections. Proffessional Communications 1999: Hastane kökenli pnömoni: Tan ve tedavi rehberi. Klimik Dergisi 1998;11: American Thoracic Society: Hospital acquired pneumonia in adults: Diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy and preventive strategies. A consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 1995;153: Langer M, Cigada M, Mandelli M et al. Prevention of pneumonia in an intensive care unit, a randomized multicenter clinical trial. Intensive Care Med 1987;13: Francioli P, Chastre J, Langer M, Santos JI, Shah PM, Torres A. Ventilator-associated pneumonia. Understanding epidemiology and pathogenesis to guide prevention and empiric therapy. Clinical Microbiology and Infection 1997;3(suppl 1): Bergogne-Berezin E. Treatment and prevention of nosocomial pneumonia. Chest 1995;108 (suppl): Rello J, Qintane E, Ausina V, Puzo C, Net A, Prats G. Risk factors for Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia in critically ill patients. Am Rev Respir Dis 1990;140: Rello J, Ausina V, Ricart M, Castella J, Prats G. Impact of previous antimicrobial therapy on the etiology and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1993;104: George DL, Falk PS, Wunderink RG et al. Epidemiology of ventilator-acquired pneumonia based on protected bronchoscopic sampling. Am J Respir Crit Care Med 1998;158: Trouillet JL, Chastre J, Vuagnat A et al. Ventilatorassociated pneumonia caused by potentially drug resistant bacteria. Am J Respir Crit Care Med 1998;157: Chastre J, Trouillet JL, Fagon JY. Nosocomial Pneumonia. In: Cunha BA (ed). Infectious Diseases in Critical Care Medicine. New York: Marcel Dekker, 1998: Dore P, Robert R, Grollier G et al. Incidence of anaerobes in ventilator-associated pneumonia with use of a protected specimen brush. Am J Respir Crit Care Med 1996;153: Grossmann RF, Fein A. Evidence-based assessment of diagnostic tests for ventilator-associated pneumonia. Chest 2000;117(suppl): Luna CM, Vujacich P, Niederman MS et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilatorassociated pneumonia. Chest 1997;111: Kollef MH, Ward S. The influence of mini-bal cultures on patient outcomes. Implications for the antibiotic management of ventilator-associated pneumonia. Chest 1998;113: Rello J, Gallego M, Mariscal D, Sonora R, Valles J. The value of routine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: Marquette C, Copin M, Wallet F et al. Diagnostic tests for pneumonia in ventilated patients: Prospective evaluation of diagnostic accuracy using histology as a diagnostic gold standard. Am J Respir Crit Care Med 1995;151: Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2001; 5: 3

9 Nozokomiyal Pnömoni: Nozokomiyal Pnömoni Nas l Tedavi Edilir? Prognozu Belirleyen Faktörler Nelerdir? Akal n H. 24. Blot F, Raynard B, Chachaty E, Tancrede C, Antoun S, Nitenberg G. Value of Gram stain examination of lower respiratory tract secretions for early diagnosis of nosocomial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: Morris AJ, Tanner DC, Reller LB. Rejection criteria for endotracheal aspirates from adults. J Clin Microbiol 1993;31: Rello J, Sa-Borges M, Correa H, Leal S-R, Baraibar J. Variations in etiology of ventilator-associated pneumonia across four treatment sites. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: Akça O, Koltka K, Uzel S et al. Risk factors for earlyonset, ventilator associated pneumonia in critical care patients. Anesthesiology 2000;93: brahim EH, Ward S, Sherman G, Kollef MH. A comparative analysis of patients with early-onset vs late-onset nosocomial pneumonia in the ICU setting. Chest 2000;117: Alvarez-Lerma F, ICU Acquired Pneumonia Study Group. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in intensive care unit. Intensive Care Med 1996;22: Lynch JP. Hospital-acquired pneumonia. Risk factors, microbiology and treatment. Chest 2001;119 (suppl): Fink MP, Syndman DR, Niederman MS et al. Treatment of severe pneumonia in hospitalized patients: Results of a multicenter, randomized, double blind trial comparing intravenous ciprofloxacin with imipenem-cilastatin. Antimicrob Agents Chemother 1994;38: Chastre J, Fagon JY, Trouillet JL. Diagnosis and treatment of nosocomial pneumonia in patients in intensive care units. Clin Infect Dis 1995;21(Suppl 3): Hilf M, Yu VL, Sharp J et al. Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia: Outcome correlations in a prospective study of 200 patients. Am J Med 1989;87: Jaccard C, Troillet N, Harbarth S et al. Prospective randomized comparison of imipenem-cilastatin and piperacillin-tazobactam in nosocomial pneumonia or peritonitis. Antimicrob Agents Chemother 1998;42: Verwaest C. Meropenem versus imipenem/cilastatin as empirical monotherapy for serious bacterial infections in the intensive care unit. Clin Microbiol Infect 2000;6: Bouza E, Munoz P. Monotherapy versus combination therapy for bacterial infections. Med Clin North Am 2000;84: Kemmerich B, Small GJ, Pennington JE. Comparative evaluation of ciprofloxacin, enoxacin and ofloxacin in experimental Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1986; 29: Livermore DM. Of Pseudomonas, porins, pumps and carbapenems. J Antimicrob Chemother 2001; 47: Akal n H. Yo un bak m ünitelerinde P. aeruginosa, Acinetobacter ve di er tedavisi zor gram-negatif bakteriler. Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1999;3: Brun-Buisson C, Sollet JP, Schweich H et al. Treatment of ventilator associated pneumoniae with piperacillin-tazobactam/amikacin versus ceftazidim/amikacin: A multicenter randomized controlled trial. Clin Infect Dis 1998;26: Joshi M, Bernstein J, Solomkin J et al. Piperacillin/tazobactam plus tobramycin versus ceftazidim plus tobramycin for the treatment of patients with nosocomial lower respiratory tract infection. J Antimicrob Chemother 1999;43: Cometta A, Baumgartner JD, Lew D et al. Prospective randomized comparison of imipenem monotherapy with imipenem plus netilmicin for treatment of severe infections in nonneutropenic patients. Antimicrob Agents Chemother 1994;38: Berezin-Bergogne E, Towner KJ. Acinetobacter spp. as nosocomial pathogens: Microbiological, clinical, and epidemiological features. Clin Microbiol Rev 1996;9: Villers D, Espase E, Coste-Burrel M et al. Nosocomial Acinetobacter baumannii infections: Microbiological and clinical epidemiology. Ann Intern Med 1998;129: Towner KJ. Clinical importance and antibiotic resistance of Acinetobacter spp. J Med Microbiol 1997; 46: Levin AS, Barone AA, Penço J et al. Intravenous colistin therapy for nosocomial infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 1999;28: Rybak MJ, McGrath BJ. Combination antimicrobial therapy for bacterial infections: Guidelines for the clinician. Drugs 1996;52: Marques MB, Brookings ES, Moser SA et al. Comparative in vitro antimicrobial susceptibilities of nosocomial isolates of Acinetobacter baumannii and synergistic activities of nine antimicrobial combinations. Antimicrob Agents Chemother 1997;41: Chastre J, Trouillet JL, Vuagnat A et al. Nosocomial pneumonia caused by Acinetobacter spp. In: Bergogne-Berezin E, Joly-Guillou L, Towner KJ (eds). Acinetobacter Microbiology, Epidemiology, Infection, Management. Boca Raton, FL, CRC Press, 1996: Hogg GM, Barr JG, Webb CH. In vitro activity of the combination of colistin and rifampicin against multidrug-resistant strains of Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother 1998;41: Wolff M, Joly-Guillou ML, Farinotti R, Carbon C. In vivo efficacies of combinations of beta-lactams, beta-lactamase inhibitors, and rifampin against Acinetobacter baumannii in a mouse pneumonia model. Antimicrob Agents Chemother 1999;43: Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2001; 5: 3 249

10 Akal n H. Nozokomiyal Pnömoni: Nozokomiyal Pnömoni Nas l Tedavi Edilir? Prognozu Belirleyen Faktörler Nelerdir? 52. Rodriquez-Hernandez MJ, Pachon J, Pichardo C et al. Imipenem, doxycycline and amikacin in monotherapy and in in combination in Acinetobacter baumannii experimental pneumonia. J Antimicrob Chemother 2000;45: Rodriquez-Hernandez MJ, Cuberos L, Pichardo C et al. Sulbactam efficacy in experimental models caused by susceptible and intermediate Acinetobacter baumannii strains. J Antimicrob Chemother 2001;47: Joly-Guillou ML, Wolff M, Farinotti R, Bryskier A, Carbon C. In vivo activity of levofloxacin alone or in combination with imipenem or amikacin in a mouse model of Acinetobacter baumannii pneumonia. J Antimicrob Chemother 2000;46: Lerma FA and Serious Infection Study Group. Efficacy of meropenem as monotherapy in the treatment of ventilator-associated pneumonia. J Chemother 2001;13: Corbella X, Ariza J, Ardanuy C et al. Efficacy of sulbactam alone and in combination with ampicillin in nosocomial infections caused by multiresistant Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother 1998;42: Paterson DL. Recommendation for treatment of severe infections caused by Enterobacteriaceae producing extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs). Clin Microbiol Infect 2000;6: Paterson DL, Ko W, Gottberg A et al. Outcome of cephalosporin treatment for serious infections due to apparently susceptible organisms producing extended-spectrum beta-lactamases: Implications for the clinical microbiology laboratory. J Clin Microbiol 2001;39: Muder RR, Harris AP, Muller S et al. Bacteremia due to Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia: A prospective, multicenter study of 91 episodes. Clin Infect Dis 1996;22: Vartivarian S, Anaissie E, Bodey G et al. A changing pattern of susceptibility of Xanthomonas maltophilia to antimicrobial agents: Implications for therapy. Antimicrob Agents Chemother 1994;38: Fagon JY, Maillet JM, Novara A. Hospital-acquired pneumonia: Methicillin resistance and intensive care unit admission. Am J Med 1998;104: Rubinstein E, Cammarata SK, Oliphant TH, Wunderink RG and the Linezolid Nosocomial Pneumonia Study Group. Linezolid (PNU ) versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia: A randomized, double-blind, multicenter study. Clin Infect Dis 2001;32: Fagon JY, Patrick H, Haas DW et al. Treatment of gram-positive nosocomial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: Rello J, Diaz E, Bodi M. Appropriate antibiotic treatment for pneumonia. Clin Infect Dis 2000;31: Baldwin DR, Honeybourne D, Wise R. Pulmonary disposition of antimicrobial agents: In vivo observations and clinical relevance. Antimicrob Agents Chemother 1992;36: Chastre J, Trouillet JL. Problem pathogens (P. aeruginosa and Acinetobacter). Semin Respir Infect 2000;15: Spain DA. Pneumonia in the surgical patient: Duration of therapy and does the organism matter? Am J Surgery 2000;179 (suppl 2A): Gruson D, Hilbert G, Vargas F et al. Rotation and restricted use of antibiotics in a medical intensive care unit. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: McEachern R, Campbell D. Hospital-acquired pneumonia: Epidemiology, etiology, and treatment. Infect Dis North Am 1998;12: Montravers P, Fagon JY, Chastre J et al. Follow-up protected specimen brushes to assess treatment in nosocomial pneumonia. Am Rev Respir Dis 1993;147: Cunha B. Nosocomial pneumonia. Diagnostic and therapeutic considerations. Med Clin North Am 2001;85: Chastre J, Trouillet JL, Fagon JY. Nosocomial Pneumonia. In: Cunha BA (ed). Infectious Diseases in Critical Care Medicine. New York: Marcel Dekker, 1998: YAZIfiMA ADRES : Dr. Halis AKALIN Uluda Üniversitesi T p Fakültesi Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastal klar Anabilim Dal Görükle-BURSA 250 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2001; 5: 3