SİNDİRİM VE ÜRİNER SİSTEMLERİNİN GELİŞİMİ

Transkript

1 ünite 14 SİNDİRİM VE ÜRİNER SİSTEMLERİNİN GELİŞİMİ Prof. Dr. Süleyman Kaplan SİNDİRİM SİSTEMİNİN GELİŞİMİ Dördüncü haftanın başında barsak taslağının kraniyal (baş tarafındaki) ucunu orafarengial membran, kaudal (kuyruk tarafındaki) ucunu kloakal membran kapatır. Dördüncü haftada barsak taslağına ek olarak, vitellüs kesesinin dorsal parçası da embriyo içerisine girerek sindirim sistemi oluşumuna katkıda bulunur. Sindirim kanalı epitelinin ve bezlerinin büyük kısmı, primitif barsağın endoderminden kaynaklanır. Sindirim kanalının kraniyal bölümünün epiteli stomodeum (ilkel ağız, ağız taslağı), ektoderminden, kaudal bölümünün epiteli ise proctodeum (anal çukur) ekdoderminden gelişir. Sindirim kanalı duvarını oluşturan kas ve bağ dokuları ile diğer tabakalar, primitif barsağı saran splanknik mezenkimden kaynaklanır. İlkel barsak üç parçaya ayrılarak incelenir. Ön barsak, orta barsak, son barsak (Şekil 1). Şekil 1: Sindirim sisteminin gelişimini özetlemektedir (Langman s embryology den 1

2 ÖN BARSAK Ön barsaktan gelişen yapılar şunlardır. 1. Primitif farinks ve türevleri (oral kavite, farinks, dil, tonsiller, tükürük bezleri ve üst solunum sistemi). 2. Alt solunum sistemi 3. Özefagus ve mide 4. Duktus koledokusun açıldığı deliğin proksimalindeki duedonum 5. Karaciğer, safra yolları ve pankreas. Farinks, solunum sistemi ve yemek borusunun büyük kısmı dışında kalan tüm ön barsakdan gelişen yapılar arterlerini ön barsağın arteri olan çölyak arterden sağlarlar. Şekil 1. Ön barsaktan gelişen yapılar görülmektedir. (Langman s embryology den a. Özefagusun Gelişimi Özefagus, ön barsak da ilkel farinksin hemen kaudalinden çıkar (Şekil 1). Yaklaşık 4. haftada ön barsağın ventral duvarında, faringeal barsağın sınırında solunum divertikülü (Akciğer tomurcuğu görülür). Trakeoözofagial septum ön barsağın dorsal kısmından bu divertikülü ayırır. Daha sonra ön barsak ventralde solunum divertikülüne, dorsalde özefagusa ayrılır. Başlangıçta özefagus kısadır. Fakat kalp ve akciğerlerin büyümesi ve aşağı inmesi ile hızlıca uzamaya başlar. Özefagus 7. haftaya kadar göreceli olarak son uzunluğuna erişmiş olur. Epiteli ve bezleri endodermden köken alır. Epitel çoğalarak özefagus lümenini kısmen ya da tümüyle kapatır. Fakat embriyonik periyodun sonuna kadar yeniden kanalize olur. b. Midenin Gelişimi Ön barsağın distal parçası başlangıçta basit bir tüp yapısındadır. Mide dördüncü haftanın ortalarında oluşan küçük bir dilatasyondan (genişlemiş alandan) gelişir (Şekil 1). Mide gelişip büyürken uzun ekseni etrafında, saat yönünde 900 lik bir dönüş yapar. Rotasyondan sonra alt ve sağ kısmı daha hızlı büyür ve böylece son şeklini alır. c. Duedonumun Gelişimi Duedonum 4. hafta başında ön barsağın kaudal ucundan, orta barsağın kranial ucundan ve barsak taslağının bu iki endodermal parçası ile bağlantısı olan splanknik mezenşimden gelişir. Duedonumun iki parçası safra kanalının (duktus koledokus) başlangıcının hemen distalinde birleşir. Gelişmekte olan duedonum hızla büyüyerek, C harfi biçiminde öne doğru bir kıvrım yapar. Artık ön barsak ve orta barsağın birleşimi ve safra kanalının tutunma bölgesi bu embriyonik duedonal kıvrımın tepesidir. Duedonum kaynaklandığı ön barsak ve orta 2

3 barsağın damarları olan çölyak ve üst mezenterik arterlerin dalları tarafından beslenir (Şekil 1 ve 2). Şekil 2: Özefagus, akciğer tomurcukları (mavi) mide (yeşil) ve duedenumun (pembe) geliştiği bölgeler görülmektedir. (Langman s embryology den alınmıştır). e. Karaciğer, Safra Kesesi Ve Safra Yollarının Gelişimi Karaciğer, safra kesesi ve safra kanalları 4. haftanın başında, ön barsağın kaudal parçasından öne doğru bir çıkıntı şeklinde belirirler. Bu çıkıntı karaciğer tomurcuğu ya da hepatik divertikül olarak adlandırılır. Karaciğer tomurcuğu septum transversuma doğru uzanır. Septum transversum kalp taslağı ile orta barsak arasında uzanan splanknik mezodermal bir kitledir. Karaciğer tomurcuğu ventral mezenterin iki yaprağı arasında hızla büyüyerek ikiye ayrılır (Şekil 3). Şekil 3: Ön barsak (pembe) ve karaciğer tomurcuğu (truncu) görülmektedir. (Langman s embryology den Karaciğer tomurcuğunun daha büyük olan kraniyal parçası primordium hepatikum (ilkel karaciğer) adını alır. Çoğalan endodermal hücreler hepatik hücre kordonlarını ve intrahepatik safra kanallarını döşeyen epiteli oluştururlar. Bu hepatik hücre kordonları, endotel döşeli boşlukların çevresinde ağ oluşturarak karaciğer sinüzoidlerinin taslaklarını meydana getirirler. Karaciğerin fibröz dokusu, hemopoetik dokusu ve Kupffer hücreleri septum transversumdaki mezenkimden gelişir. Karaciğer haftalar arasında hızla gelişir ve karın boşluğunun büyük kısmını kaplar. Altıncı haftada başlayan kan yapımı karaciğere parlak, kırmızı bir renk verir. Karaciğerin 3

4 7. ve 9. haftalar arasındaki büyüklüğü bu kan yapıcı aktiviteden dolayıdır. 9. haftaya kadar fetusun total ağırlığının % 10 unu karaciğer oluşturur. 12. haftada karaciğer hücreleri safra yapımına başlar. Karaciğer tomurcuğunun daha küçük olan kaudal parçası safra kesesini, tomurcuğun sapı da duktus sistikusu oluşturur (Şekil 4). Şekil 4: Gelişen karaciğer, sinüzoidler (pembe hatlı) ve safra kesesi (yeşil) görülmektedir. (Langman s embryology den f. Pankreasın Gelişimi Ön ve arka pankreas tomurcuklarından gelişen pankreas, ventral mezenterin yaprakları arasında büyümeye başlar. Pankreas tomurcukları ön bağırsağın kaudal parçasındaki endodermal hücrelerden oluşurlar. Arka pankreas tomurcuğu, ön pankreas tomurcuğundan daha önce belirir ve ön tomurcuğa kıyasla daha hızlı büyür. Ön pankreas tomurcuğu pankreas başının bir kısmını oluşturur. Diğer pankreas kısımları arka tomurcuktan gelişir (Şekil 5). Pankreasın parankimi, pankreas tomurcuklarının endoderminin tübüler bir ağ oluşturması ile gelişir. Tübüllerin uçlarındaki hücre kümelerinden asinuslar gelişir. Pankreas adacıkları (langerhans adacıkları) bu tübüllerden ayrılan bir grup hücreden 3. ayda oluşur ve asinuslar arasında uzanır. Bu adacıklardan insülin salınması 5. ayda (Langman) başlar. Glukagon ve somatostatin içeren hücreler, insülin hücrelerinden daha önce 15. haftada parankimal hücrelerden gelişir. Fetal plazmada glukagon 15. haftada saptanmıştır. Pankreas tomurcuklarını çevreleyen splanknik mezoderm, pankreasın bağ dokusunu ve septumları oluşturur. Şekil 5: Pankreasın gelişimi ve lokalizasyonu görülmektedir. (Langman s embryology den 4

5 ORTA BARSAK Orta bağırsaktan; 1) İnce barsaklar, duedonumun büyük kısmı, 2) Çekum, appendiks vermiformis, kolon assendens ve kolon transversumun sağ yarısı (veya 2/3 ü) gelişir. Orta barsaktan türeyen bu organların tümü, orta barsak arteri olan üst mezenterik arter ile beslenirler (Şekil 6). Orta barsak uzayarak önde U biçiminde bir barsak kıvrımı oluşturur. Kıvrım bir mezenter ile karın arka duvarına bağlanmıştır. Bu kıvrım göbek kordonunun proksimal parçasında bulunan ekstra embriyonik sölom katlantısına doğru çıkıntı yapar. Barsağın bu hareketine fizyolojik göbek fıtığı denir. 6. haftanın başında meydana gelen bu hareket orta barsağın göbek kordonuna normal göçüdür Barsaklar 10. haftada karın boşluğuna geri dönerler. Bunun nedeni karaciğer ve böbreklerin büyüklüğündeki göreceli küçülme ve karın boşluğunun genişlemesidir., Şekil 6: Orta barsaktan gelişen yapıları göstermektedir. (Langman s embryology den SON BARSAK Son barsaktan; 1) Kolon transversumun sol 1/3 kısmından ortasına kadar olan parçası, kolon desendens, kolon sigmoideum, rektum ve kanalis analisin üst kısmı ile 2) İdrar kesesinin epiteli ve üretranın büyük bir kısmı gelişir. Bu yapıların hepsi son barsak arteri olan alt mezenterik arterden beslenir (Şekil 6, 7). Erişkinde anal kanalın 2/3 üst kısmı (yaklaşık 25 mm) son barsaktan, alt 1/3 kısmı (yaklaşık 13 mm) anal çukurdan (proctodeum) gelişir. Anal çukur ektoderminden gelişen epitel ile son barsağın endoderminin birleştiği çizgi pektinat çizgisini (linea pectinata) oluşturur (Şekil 7). Şekil 7. Son barsaktan gelişen yapıları göstermektedir. (Langman s embryology den 5

6 SİNDİRİM SİSTEMİ GELİŞİMİ SIRASINDA GÖZLENEN ANOMALİİLER a. İleum Divertikülü (Meckel Divertikülü) Sindirim kanalının en sık görülen anomalilerinden biridir. Doğumsal olan Meckel divertikülü insanların % 2-4 ünde görülür. Erkeklerde kadınlara göre 3-5 kez daha sık görülür. İnflamasyon belirtileri ile apandisiti taklit ettiği için klinikte önemlidir. Divertikül duvarı ile ileum duvarının yapısı aynı olup, içerisinde yer yer mide ve pankreas dokusu içerebilir. Bu kısımdaki mide mukozası da asit salgıladığı için ülser ya da kanamaya yol açabilir. İleum divertikülü vitellus kanalının proksimal kısmına ait bir kalıntıdır. Tipik bir ileum divertikülü 3-6 cm uzunluğunda, parmak şeklinde bir çıkıntıdır. İleoçekal birleşim yerinden cm uzaklıkta, ileumun antimezenterik kenarından çıkar. İleum divertikülü göbeğe, umbilikoileal fistül denen fibröz bir kordonla bağlanabilir (Şekil 8). Şekil 8: Meckel divertikülünün gelişimini göstermektedir. (Langman s embryology den b. Konjenital Omfalosel Bazı karın organlarının göbek kordonunun proksimal kısmına fıtıklaşmasından ve karın boşluğuna geri dönmemesinden kaynaklanır. 1/5000 doğumda yalnızca barsaklar, 1/10000 doğumda ise karaciğer ve barsaklar fıtıklaşmıştır. Fıtığın büyüklüğü içeriğine bağlıdır. Bu olgularda karın boşluğu da küçüktür. Omfalosel 10. haftada barsakların karın boşluğuna dönmemesinden kaynaklanır. Fıtık kesesi göbek kordonunun amniondan türemiş olan epiteli ile kaplıdır. c. Göbek Fıtığı Karın boşluğuna dönmüş olan barsakların, tamamen kapanmamış göbek deliğinden fıtıklaşmalarıdır. Omfaloselden farklıdır ve daha sık görülür. Göbek fıtığında fıtıklaşan kitle (genellikle omentum majus ve biraz ince barsak) subkutan doku ve deri ile örtülüdür. Fıtıklaşmanın olduğu delik linea alba üzerindedir. Ağlama, ıkınma ve öksürme sonrası fıtık fibröz göbek halkasından çıkar ve kolaylıkla içeri itilebilir. d. Gastroşizis Sık görülen konjenital karın defektidir. Karın ön duvarında orta hatta yakın bir açıklıktan kaynaklanır. Karın organları bu çizgisel yarıktan fıtıklaşır. İç organlar amniyon boşluğuna girip amniyon sıvısı ile temas ederler. Yarık mide anlamına gelen gastroşisiz terimi yanlış bir terimdir. Çünkü yarılmış olan mide değil karın ön duvarıdır. Bu defekt daha çok orta hattın sağındadır. Erkeklerde daha sık görülür. Dördüncü haftada lateral plikaların kapanmaması bu anomaliyi oluşturmaktadır. e. Konjenital Megakolon Kolonun bir parçası genişlemiştir. Hirschsprung hastalığı da denir. Genişlemiş parçanın distalinde pleksus myenterikusta otonomik ganglion hücreleri yoktur. 6

7 14.2. ÜRİNER SİSTEMİN GELİŞİMİ Üriner sistem, insanda genital sistemden daha önce gelişmeye başlar. Bu bölümde üriner sistemin gelişimi böbreklerin gelişimi ve mesane ile üretranın gelişimi olarak iki farklı kısımda incelenecektir BÖBREĞİN GELİŞİMİ: Böbrek 3 taslak halinde gelişir: Pronefroz ( ön böbrek) 3. haftada belirir, 4. hafta sonunda ortadan kalkar. Mesonefroz (orta böbrek) 4. hafta sonunda gelişmeye başlar ve 8. haftada geriler. Metanefroz (son böbrek) 5. haftadan başlar ve kalıcı böbrek şeklidir. Her üç böbrek taslağı da mezoderm den gelişir. Gastrulasyondan sonra mezoderm ikiye bölünür, ortaya çıkan oluşumlardan bir tanesi lateral plak olup bunun ortasında bir boşluk oluşur. Buna iç sölöm boşluğu denir. Oluşumlardan bir diğeri somitleri meydana getiren dorsal plak mezodermidir (paraksiyal mezoderm). Her iki plağın arasında ürogenital plak mezodermi (intermedier mezoderm) bulunur (Şekil 9). Şekil 9. Yirmi ikinci günde intermedier mezodermin görünümünü göstermektedir (Larsen den modifiye edilmiştir.) a. Pronefroz Böbrek: Dördüncü haftanın başında intermediate mezoderm somitlerle olan ilişkisini kaybederek nefrotom olarak bilinen ve fonksiyon görmeyen segmental hücre topluluklarını oluşturur. Nefrotomlar kaudale doğru mezonefrojen ve metanefrojen blastem adı verilen hücre topluluklarını yaparlar. İntermediate mezoderm torasik lumbar ve sakral bölgelerde sölom boşluğu ile ilişkisini ve segmentasyonunu kaybeder. Böylece orijinal segment başına 2-3 adet nefrojenik doku kordonu oluşur. Bu kordonlar da boşaltım (böbrek) tübüllerini ve her iki yanda urogenital kabarıklıkları oluştururlar. Kranial den kaudale doğru tomurcuklar (7-10 adet) halinde devam eden intermedier mezoderm kaudal yönde birleşerek tek bir kanalı oluşturur. Buna pronefroz kanalı denir (8-10. somit hizasında) bu kanal mezonefroz bölgesine ulaştığında Wolff kanalı adını alır ve kloakaya açılır. (Kloaka: arka bağırsağın en sonundaki genişlemiş kısım). İnsan embriyolarında işlev görmeyen pronefroz sistemi 4. haftanın sonunda ( günler) körelerek kaybolur. Yalnızca pronefrik kanalın bir kısmı kaybolmaz ve mezonefrik kanalı oluşturmak üzere kalır (Şekil 10). 7

8 Şekil 10 : Gelişmekte olan böbrek sistemlerini göstermektedir. (Langman s embryology den b. Mezonefroz Böbrek: Mezonefroz ve mezonefrik kanallar 8. servikal segment den 4. lumbal segmente kadar olan bölgede, 4. haftada, orta hattın iki yanında oval ve geniş iki kitle şeklinde belirmeye başlar. Mezonefroz içinde kraniyo kaudal yönde 40 civarında mezonefrik tübül gelişir. Bu tübüller boyca hızla uzar ve S şeklinde bir halka halini alır (Şekil 11). Şekil 11: Mezonefrozun ve mezonefrik kanalların gelişimini göstermektedir. (Langman s embryology den Mezonefroz sistem gelişeceği bölgede segmental diziliş göstermeden mesonefrojen blastemi oluşturur. Kaudalde mesonefrojen blastem ile devam eder. Wolff kanalı metanefrojen blasteme ulaşınca metanefrojen blastemi indükleyerek kanalcıkların oluşmasını sağlar. Oluşan bu kanalcıkların mediyal uçları genişler, daha sonra içeri doğru çöküp mezonefrik Bowman kapsülünü oluşturur. Bunun içine dorsal aortadan gelen kapillerler sokulup glomerulusu oluştururlar. Bowman kapsülü ve glomerulusun oluşturduğu yapıya mezonefrik korpuskül denir. Mezonefroz borucukları kranial den kaudale doğru gerilemeye başlar. Mezonefroz geçici bir oluşum olup boşaltım fonksiyonu yoktur (Şekil 12). 8

9 Şekil 12 : Mezonefrik korpüskülleri göstermektedir (Langman s embryology den c. Metanefroz Böbrek: Kalıcı böbrek olan bu yapı 5. haftada belirir. Wolff kanalı 4. lumbal segment hizasında ventrale doğru kıvrılır. Bu kıvrım oluşmadan önce Wolff kanalı metanefrojen blasteme doğru ilerler, bu yapıya üreter tomurcuğu denir. Metanefrojen blastem üreter tomurcuğunu takke gibi sarar. Üreter tomurcuğu genişleyerek propelvisi oluşturur. Propelvisten böbrek kanalcıkları oluşur (ductus renkülaris). Bu kanalcıklar bölünerek metanefrojen blastem içinde ilerler. Böylece böbrek loplu bir yapı kazanır. Metanefrojen blastem içinde duktus renkülarisin indüksiyonu sonucu mezenkimden oluşan veziküler yapılar belirir. Bu yapı yavaş yavaş kıvrımlı bir şekil alarak nefronun ilk yapısını oluşturur. Nefronun distal ucu duktus renkülaris ile ilişkiye geçerken proksimal ucu aortadan gelen arter dalı ile bir yumak oluşturur. Duktus renkülaris ile nefron arasında bulunan epitelyal duvarın yırtılması gerekir. Yırtılmaz ise idrar nefron kanalcıkları içinde toplanacağından polikistik böbrek gelişir. Wolff kanalından ise üreter tomurcuğu gelişir. Gebeliğin 3. ayından itibaren böbrekler fonksiyoneldir. Böbrekler doğumda loplu bir görünümdedir. Yeni nefron oluşumu görülmez. Nefronların büyümesi devam eder. İlk önce böbrekler lumbal ve sakral bölgede yerleşiktir. Vücudun düzleşmesi üreter tomurcuğunun devamlı büyümesi ve lumbosakral bölgenin uzaması sonucu bel bölgesindeki yerini alır (Şekil 13). Şekil 13: Metanefrik sistemin oluşumunu göstermektedir. (Langman s embryology den 9

10 MESANENİN GELİŞİMİ Dördüncü-altıncı haftalar arasında ürorektal septum (allantois ile son barsak arasındaki açıda, mezenşimden gelişir) kloakal zara doğru büyüyerek, kloakayı önde primitif ürogenital sinus, arkada anorektal kanal olmak üzere iki parçaya ayırır. Primitif ürogenital sinusun üç parçası ayırt edilir. Kranial vesikal parça: Allantoisle devam eden geniş üst kısımdır. Pelvik parça Fallik parça (definitif ürogenital sinus) Mesanenin (vesika urinaria) epiteli, ürogenital sinüsün kraniyal vesikal parçasından gelişir. Kan ve bağ dokuları ise çevresindeki splanknik mezenşimden köken alır. Mesane genişlerken mezonefrik kanalların distal kısımları dorsal duvarın yapısına katılır. Bu bölge mesanenin trigon kısmını oluşturur. Böylece mezodermal kökenli olan trigon bölgesi daha sonra endodermal epitelle örtülür. Mesonefrik kanalların mesanenin duvarına katılmasıyla başlangıçta onlara açılan üreterler de mesaneye kendi başlarına açılırlar. Başlangıçta mesanenin üst kısmı allantoisle devam eder. Daha sonra allantoisin lümeni kaybolur ve kalın fibröz bir kordon olan urakusa dönüşür. Urakus, göbek ile mesanenin tepesi arasında uzanır ve erginde mediyan umbilikal ligamenti yapar. Bu ligament umbilikal arterlerin fibröz kalıntısı olan mediyal umblikal ligamentlerin arasında uzanır. Bebeklerde ve çocuklarda, mesane boş iken bile abdomen içinde yer alır. Altı yaş civarında pelvis majore girmeye başlar. Puberteden sonra pelvik yerleşimini alır (Şekil 14). Şekil 14: Çeşitli günlerde mesanenin gelişim aşamaları görülmektedir. (Langman s embryology den 10

11 ÜRETRANIN GELİŞİMİ Erkek ve kadında üretranın gelişmesi farklıdır. Üregenital sinüsün değişik bölgelerinden gelişirler. Erkekte prostatik üretranın ejakulatuvar kanallarının açılma yerine kadar olan üst kısmı üregenital sinüsün kraniyal vezikal parçasından, alt kısmı ise pelvik parçasından gelişir. Membranöz üretra pelvik parçadan köken alır. Penil üretra ise fallik parçadan gelişir. Penil üretra başlangıçta glans penise kadar uzanır. Daha sonra yüzey ektodermi solid bir hücre kordonu halinde glans penisin ucundan içe büyüyerek penil üretra ile birleşir. Daha sonra bu kordon kanalize olur, lümeni açılır. Böylece üretra tamamlanmış ve penisin ucuna açılmış olur. Üretranın glans penis içinde uzanan kısmının epiteli de diğer kısımlarından (endodermal) farklı olarak ektodermal kökenli olur. Kadında ise kraniyal vezikal parçadan köken alan küçük bir kısmı dışında, üretra, üregenital sinusun fallik parçasından gelişir. Vestibül de aynı yerden gelişir. Her iki cinste de üretranın kan ve bağ dokuları çevre splanknik mezenşim kökenlidir. a) Wolff Kanalının Genital Sistemle İlişkisi: Mezonefrik tübüllerin distal uçları longitudinal olarak uzanan mezonefrik (wolff) kanalına açılır. Mezonefroz bazı hayvan embriyolarında (kedi, tavşan gibi) işlev görür. Bazı yazarlar haftalar arasında az miktarda mezonefrik idrar oluştuğunu ileri sürmektedirler. Onuncu haftadan sonra mezonefroz dejenere olmaya başlar. İlk trimester sonunda bazı parçaları dışında yok olur. Erkekte mezonefrik tübüllerin büyük bölümü yok olur, ancak kalan bazıları duktuli efferentesleri oluşturur. Paradidimis ve appendiks epididimis de mezonefrik tübüllerin kalıntısıdır. Erkekte mezonefrik (wolf) kanalı da genital boşaltma yollarının gelişimine önemli katkıda bulunur. Duktus epididimis, duktus deferens, duktus ejakulatoryus ve veziküla seminalisler buradan gelişirler. Kadında ise epoophoron ve paroophoron mezonefrik tübüllerin kalıntısıdır. Mezonefrik kanal kadında ileri gelişme göstermez, körelir. Appendiks vezikülosa ve Gartner kanalı, wolf kanalı artıklarıdır. b) Üriner Sistemin Gelişim Bozuklukları: Yenidoğanların % 3-4 ünde böbrek ve üreterlerde gelişim bozuklukları görülmektedir. En sık görülenleri de biçim ve pozisyon bozukluklarıdır. Bu bozukluklardan böbrek ile ilgili olanlar renal agenezis, ektopik böbrek, polikistik böbrek ve atnalı böbrek şeklindedir. Üreterlerde görülen gelişim bozuklukları ise üreter ve renal pelvisin dublikasyonları, ektopik üreter olarak sıralanabilir. Bunun yanında urakal fistül, urakal kist ve mesane ekstrofisi de üriner sistem ile ilgili olarak görülen anomalilerdendir. 11

12 KAYNAKLAR 1- Gartner LP, Hiatt JL. Color Textbook of Histology. 2nd ed., Philadelphia: WB Saunders Company, Ross MH, Romrell LJ, Kaye GI. Histology A Text and Atlas. 3rd edition, Baltimore: Williams&Wilkins, Sadler TW. Langman s Medical Embryology. Çeviri ed. Can Başaklar, 7. baskı, Ankara: Palme Yayın, Larsen WJ. Human Embryology. New York: Churchill Livingstone, Moore KL and Persaud TVN. Before we are born. 4th ed., Philadelphia: WB Saunders Company,