TRACLEER 125 mg FİLM TABLET

Transkript

1 TRACLEER 125 mg FİLM TABLET FORMÜLÜ Her tablet 125 mg bosentan ( mg bosentan monohidrata eşdeğer) ve boyar madde olarak titan dioksit (E 171), sarı demir oksit (E 172), kırmızı demir oksit (E172) içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik özellikler: Bosentan, endotelin A ve B (ET A ve ET B ) reseptörlerini bloke eden, selektif olmayan bir endotelin reseptör antagonistidir. Bosentan kalp atış hızını arttırmaksızın hem pulmoner hem de sistemik vasküler direnci azaltır. Nörohormon endotelin-1 (ET-1), bilinen en etkili vazokonstriktörlerden bir tanesi olup aynı zamanda fibrosis, hücre üremesi, kalp hipertrofisini ilerletir ve proinflamatuardır. Bu etkiler endotelyum ve vasküler yumuşak kas hücreleri içerisinde bulunan ET A ve ET B reseptörlerine bağlanan ET-1 ile oluşur. Doku ve plazmada bulunan ET-1 konsantrasyonları pulmoner arteriyel hipertansiyon, skleroderma, akut ve kronik kalp yetmezliği, miyokardiyal iskemi, sistemik hipertansiyon ve ateroskleroz da dahil olmak üzere pek çok kardiyovasküler rahatsızlıklar ve bağ doku hastalıklarında artmaktadır. Bosentan özellikle ET reseptörlerine bağlanıp, ET-I in bu etkilerini ortadan kaldırırken diğer reseptörleri etkilemez. Farmakokinetik özellikler: Absorbsiyon Bosentanın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50 dir ve yiyeceklerle alınmasından etkilenmez. Maksimum plazma konsantrasyonlarına 3-5 saat içerisinde ulaşılmaktadır. Dağılım Bosentan plazma proteinlerine, özellikle albümine yüksek oranda (>%98) bağlanır. Ürün eritrositler içerisine nüfuz etmemektedir. Metabolizma Bosentan üç metabolit oluşturur ve bunlardan yalnızca bir tanesi farmakolojik olarak aktiftir. Bu metabolit özellikle safra üzerinden değişmeden salgılanır. Yetişkin hastalarda, aktif metabolite maruz kalma oranı sağlıklı deneklere oranla daha yüksektir. Kolestazis bulgusu olan hastalarda, bu aktif metabolite maruz kalma oranı daha da artabilmektedir. Bosentan, CYP2C9 ve CYP3A4 ve muhtemelen de CYP2C19 ve P-glikoproteini harekete geçirir. Yapılan çalışmalar bosentanın hepatosit kültürlerinde safra tuzu atılım pompasını inhibe ettiğini göstermektedir. Bosentanın test edilen CYP izoenzimleri (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1,3A4) üzerinde herhangi bir engelleyici etkisi bulunmamaktadır. Sonuç olarak, Bosentanın bu izoenzimler tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarını arttırması beklenmemektedir. Eliminasyon Eliminasyon yarı ömrü ise 5.4 saattir. 1

2 Çoklu doz uygulanmasında, bosentan plazma konsantrasyonları tek doz uygulamasına göre %50- %65 oranında azalmıştır. Bu azalma muhtemelen karaciğer enzimlerinin otoindüksiyonunun bir sonucudur. Değişiklik göstermeyen şartlar 3-5 gün arasında sağlanır. Bosentan karaciğerde sitokrom P450 izoenzimleri, CYP2C9 ve CYP3A4 ile elimine olur. Alınan oral dozun %3 ünden daha azı idrarda telafi edilir. Çocuklar Tekli ve çoklu oral dozların farmakokinetik özellikleri pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan ve vücut ağırlıklarına göre doz ayarlaması yapılan pediatrik hastalar üzerinde değerlendirilmiş ve sonuçta Bosentanın ortalama AUC (%CV) değerleri,125 mg alan yetişkin pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında gözlemlenen değerden daha düşük kalmıştır. 3 yaşın altındaki çocuklarla ilgili olarak herhangi bir kinetik veri bulunmamaktadır. Karaciğer yetmezliği Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda, farmakokinetiklerde herhangi bir belirgin değişiklik gözlemlenmemiştir. Bosentanın farmakokinetikleri Child-Pugh sınıf B yada C karaciğer bozukluğu olan hastalarda incelenmemiştir ve Tracleer tablet bu hasta popülasyonunda kontrendikedir. Böbrek yetmezliği İleri düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin kleransı ml/dak), bosentan plazma konsantrasyonları yaklaşık %10 oranında azalmaktadır. Bu hastalarda bosentan metabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonuna sahip deneklerle karşılaştırıldığında 2 kat daha artmaktadır. Böbrek bozukluğu olan hastalar için herhangi bir dozaj ayarlamasına gerek bulunmamaktadır. Diyaliz hastaları ile ilgili olarak herhangi bir klinik deneyim yoktur. Fizikokimyasal özellikleri ve yüksek derecede protein bağlama özelliği göz önüne alındığında, Tracleer Film Tablet in diyaliz yoluyla sirkülasyon sonucu hiçbir şekilde vücuttan atılması beklenmemektedir. ENDİKASYONLARI Egzersiz kapasitesi ve semptomlarının düzeltilmesi için fonksiyonel kapasitesi NYHA III veya IV olan; -Primer (idiyopatik ve familyal) pulmoner hipertansiyon, -İntersitisyel pulmoner hastalığın eşlik etmediği,sklerodermaya bağlı pulmoner hipertansiyon, -Konjenital sistemik-pulmoner şanta bağlı gelişen pulmoner hipertansiyon ve buna bağlı Eisenmenger Sendromu gelişen hastalar KONTRENDİKASYONLARI Bosentan veya Tracleer Film Tablet içeriğindeki maddelerden herhangi birisine karşı aşırı hassasiyeti olanlarda, Child-Pugh Sınıf B veya C, yani orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliğinde, normalin üst limitinden 3 kat daha fazla olan karaciğer aminotransferazı değerleri olanlarda kullanılmamalıdır. Ayrıca Siklosporin A ile birlikte kullanımı, hamilelikte, güvenilir bir gebelikten korunma yöntemi uygulamayan ve gebe kalma olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir. 2

3 UYARILAR / ÖNLEMLER Ciddi düzeyde pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan hastalarda Tracleer Film Tablet in etkisi henüz belirlenmemiştir. Klinik durumun kötülemesi durumunda hastalığın ileri safhasında tavsiye edilen diğer bir tedaviye geçilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. WHO Sınıf I ya da II fonksiyonel durumdaki pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan hastalarda Tracleer Film Tablet in risk/fayda dengesi belirlenmemiştir. Sekonder pulmoner arteriyel hipertansiyon ile ilgili olarak herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Yalnızca sistemik sistolik kan basıncının 85 mmhg den yüksek olması halinde Tracleer Film Tablet tedavisi başlatılmalıdır. Karaciğer fonksiyonu Tracleer Film Tablet e ilişkin karaciğer aminotransferazı örneğin aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT) değerlerindeki yükselmeler doza bağlıdır. Genel olarak tedavinin ilk 16 haftasında karaciğer enziminde değişiklikler görülmektedir. Bu artışlar kısmen hepatositlerden safra tuzları eliminasyonunun inhibisyonuna bağlı olarak gerçekleşebilmektedir ve açıkça belirtilmemekle birlikte karaciğer yetmezliği ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir. Bosentanın hepatositlerde birikmesi sitolizise neden olur bu da ciddi karaciğer hasarına kadar gidebilmektedir. Karaciğer yetmezliği riski aynı zamanda Tracleer Film Tablet in, rifampisin, glibenklamid ve siklosporin A gibi safra tuzu atılım pompası (BSEP) inhibitörleri olan tıbbi ilaçlarla birlikte alınması durumunda da artabilir ancak bu konudaki veriler sınırlıdır. Tedavi öncesinde ve tedavi sırasında aylık aralıklarla karaciğer aminotransferaz seviyeleri ölçülmelidir. Bunun yanı sıra, karaciğer aminotransferaz seviyeleri herhangi bir doz artışından 2 hafta sonra yeniden ölçülmelidir. ALT/AST değerlerinin yükselmesi durumunda tavsiyeler >3 ve 5 x Normalin üst limiti Bu durum bir başka karaciğer testi ile doğrulanır, doğrulanması halinde, günlük doz azaltılır ya da tedavi durdurulur.en az iki haftada bir aminotransferaz seviyeleri ölçülür. Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerlere geri dönmesi halinde aşağıda açıklanan şartlar doğrultusunda hastanın Tracleer Film Tablet tedavisine devam edip etmeyeceği değerlendirilir. >5 ve 8 x Normalin üst limiti Bu durum bir başka karaciğer testi ile doğrulanır, doğrulanması halinde tedavi durdurulur. En az iki haftada bir aminotransferaz seviyeleri ölçülür. Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerlere geri dönmesi halinde aşağıda açıklanan şartlar doğrultusunda hastanın Tracleer Film Tablet tedavisine devam edip etmeyeceği değerlendirilir. >8 x Normalin üst limiti Tedavi durdurulmalı ve yeniden Tracleer Film Tablet tedavisine başlanması düşünülmemelidir. Tedaviye yeniden başlanması Tracleer Film Tablet tedavisine yeniden başlanması yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden çok daha fazla olması ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerler içerisinde olması halinde söz konusu olabilir. İlacın yeniden verilmesinin ardından 3 gün içerisinde ve tekrar 2 hafta sonra karaciğer aminotransferaz seviyeleri kontrol edilmelidir. Karaciğerin zarar görmesi ile ilgili klinik semptomların oluşması halinde örn, mide bulantısı, kusma, ateş, karın ağrısı, sarılık, sıradışı letarji ya da yorgunluk, grip benzeri sendrom (artralji, miyalji, ateş) tedavi durdurulmalı ve yeniden Tracleer tedavisine kesinlikle başlanılmamalıdır. 3

4 Hemoglobin konsantrasyonu Tracleer Film Tablet ile tedavide doza bağlı olarak hemoglobin konsantrasyonunda hafif düşüşler olabilir. Hemoglobin konsantrasyonlarındaki bu düşüşler ilerlemez, tedavinin ilk 4-12 haftasından sonra stabil hale gelir. Hemoglobin konsantrasyonlarının tedaviye başlamadan önce, ilk 4 ay boyunca her ay ve bunun ardından üç ayda bir düzenli olarak kontrol edilmesi tavsiye edilir. Hemoglobin düşmesi başka bir nedene bağlı değilse ilaç kesilir. Gebe kalma olasılığı bulunan kadınlarda kullanımı Güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulamayan ve hamilelik olasılığı bulunan kadınlarda Tracleer Film Tablet tedavisi başlatılmamalıdır. Tracleer tedavisi sırasında etkili hormon tedavisi dışı kontrasepsiyon uygulayan hastalarda hamilelik testlerinin aylık olarak yapılması tavsiye edilir. Pulmoner ven tıkanıklığı Pulmoner ven tıkanıklığına bağlı olarak pulmoner hipertansiyonu bulunan hastalarda Tracleer Tablet kullanımı ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır. Bununla birlikte, bu hastalarda vasodilatör ilaçlarla (özellikle prostasiklin) birlikte kullanıldığında hayati tehlike taşıyan pulmoner ödem vakaları rapor edilmiştir. Sonuç olarak, pulmoner hipertansiyonu bulunan hastalarda Tracleer Tablet kullanıldığında pulmoner ödem işaretlerinin ortaya çıkması halinde, buna bağlı olarak ven tıkanıklığı rahatsızlığı olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Sol ventriküler yetmezliği ile birlikte pulmoner arteryel hipertansiyon hastaları Hastada ciddi düzeyde sistolik yetmezliği bulunması durumunda sıvı tutulması semptomlarına karşı kontrol altında tutulmaları tavsiye edilir. Sıvı tutulması görülmesi halinde, diüretik tedavisine başlanması ya da mevcut diüretik dozunun artırılması önerilir. Diüretik tedavisi sıvı tutulması bulguları olan hastalarda Tracleer Tablet tedavisinden önce başlatılmalıdır. Hamilelerde ve emziren annelerde kullanımı: Gebelik kategorisi X dir. Tracleer Film Tablet hamilelikte kullanılmamalıdır. Kadınlar tedaviyi sona erdirdikten sonra en az 3 ay boyunca hamile kalmamalıdır. Hamilelik olasılığı bulunan kadınlarda Tracleer Film Tablet tedavisi başlatılmamalıdır. Hamile kalma olasılığı bulunan kadınlar Tracleer tablet tedavisi sırasında ve en az 3 ay sonrasında güvenilir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır. Tracleer film tablet gebeliği önleyici hormonal ilaçları etkisiz hale getirebilir. Bu nedenle hamile kalma olasılığı bulunan kadınlar doğum kontrol yöntemi olarak yalnızca gebeliği önleyici hormonal ilaçları değil aynı zamanda alternatif ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi daha uygulamalıdır. Tracleer tablet ile tedavi sırasında gebelik testlerinin her ay düzenli olarak yapılması tavsiye edilir. Tracleer Tablet kullanırken hamile kalan kadınlar fetüste meydana gelecek olası tehlikelere karşı uyarılmalıdır. Emzirme Bosentanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmediği için Tracleer Film tablet kullanan emziren kadınlara emzirmeye son vermeleri tavsiye edilmelidir. Araç ve makine kullanımı: Tracleer Film Tablet baş dönmesine neden olabileceğinden bu durum araç ve makine kullanımını etkileyebilir. 4

5 YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER En sık görülen yan etki reaksiyonları anormal karaciğer fonksiyonları ve başağrısıdır.diğer yan etkiler kızarma, üst solunum yolu enfeksiyonu, kol ve bacak ödemi, hipotansiyondur. Daha nadir olarak pnömoni, çarpıntı, ödem, dispepsi, ağız kuruluğu, yorgunluk görülebilir. Pulmoner arteryel hipertansiyon hastalarında oluşan yan etkilere bağlı olarak tedavinin kesilmesine az rastlanmaktadır. Karaciğer testi bozuklukları Bosentan, karaciğer aminotransferazlarında (aspertat ve alanin aminotransferazları ) doza bağlı yükselmelere neden olmaktadır. Karaciğer enzim değişiklikleri genel olarak tedavinin ilk 16 haftasında görülmekte ve genel olarak kademeli gelişmekte olup, asemptomatik özellik taşımaktadır. Klinik program esnasında tüm vakalarda birkaç gün ile 9 hafta arasında tedavinin aniden ya da doz azaltılarak kesilmesi ile tedavi öncesi seviyelere dönülmüştür. Bu yan etkinin mekanizması belli değildir. Aminotransferazlardaki bu yükselmeler Tracleer tablet devam dozu ile tedavi sürerken ya da doz azalmasından sonra birdenbire tersine dönebilir ancak tedavinin kesilmesi ya da bırakılması da gereklidir. Hemoglobin Tracleer Film tablet ile tedavi esnasında hemoglobin konsantrasyonunda düşüş görülmüştür.. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ Bosentan CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibisyonu bosentan plazma konsantrasyonunu arttırabilir. CYP2C9 inhibitörlerinin bosentan konsantrasyonu üzerinde herhangi bir çalışması mevcut değildir. Kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Özellikle CYP2C9 ve bir ölçüye kadar CYP3A4 inhibe eden flukonazol ile birlikte kullanımı bosentanın plazma konsantrasyonlarında büyük artışlara neden olabilir. Kombinasyon tavsiye edilmez. Aynı nedenden ötürü, hem güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün (ketakonazol, itrakonazol ve ritonavir gibi) ve CYP2C9 inhibitörünün (vorikonazol gibi) Tracleer Film Tablet ile birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir. Hormonal kontraseptif ilaçlar: hormonal kontraseptif ilaçlar üzerinde (oral, enjeksiyon, implantasyon yoluyla uygulanan ve transdermal gebelik önleyici ilaçlar) spesifik etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Tracleer tablet ile birlikte alındığında gebelik önlemede başarısızlık olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenden ötürü, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar Tracleer tablet kullanımı sırasında ilave ya da alternatif bir güvenilir gebelik önleyici yöntem kullanmalıdır. Siklosporin-A: Tracleer tablet ve siklosporin A nın birlikte kullanımı kontrendikedir. Birlikte alındığında Siklosporin A kan konsantrasyonları %50 oranında azalmaktadır. Glibenklamid: Tracleer tablet ile glibenklamid birlikte kullanımı karaciğer aminotransferazında artışa neden olabilmektedir. Bu nedenle birlikte kullanımı önerilmemektedir. Antidiyabetik tedavi gereken hastalarda alternatif bir antidiyabetik tıbbi ürün kullanılmalıdır. Varfarin: birlikte kullanımı plazma konsantrasyonlarını azaltır. Tracleer tablet tedavisine başlandığında varfarin ya da benzer oral antikoagülan ajanlar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur ancak yoğunlaştırılmış INR kontrolü tavsiye edilmektedir. 5

6 Simvastatin: Tracleer Tablet ile birlikte alımı simvastatin plazma konsantrasyonlarını ve onun aktif β-hidroksi asit metabolitini azaltmıştır. Bosentan plazma konsantrasyonları simvastatin ile birlikte kullanımdan etkilenmemiştir. Kolesterol seviyelerinin izlenmesi ve buna göre doz ayarlaması yapılması gerekmektedir. Ketakonazol: Tracleer tablet ile birlikte ketakonazol alımı bosentan plazma konsantrasyonlarını yaklaşık 2 kat arttırır. Tracleer tablet için doz ayarı yapılması gerekli görülmemektedir. Digoxin: Tracleer tablet ile birlikte kullanım digoxinin AUC, Cmax ve Cmin değerlerini sırasıyla düşürmektedir. Epoprostenol: Tracleer Tablet ve epoprostenol kombinasyonu kullanılan çalışmadan elde edilen sınırlı veriler hem tekli hem çoklu alımın ardından, bosentan Cmax ve AUC değerlerinin sürekli epoprostenol infüzyonu olsun ya da olmasın tüm hastalarda benzer olduğunu göstermektedir. KULLANIM ŞEKLİ ve DOZU Tedavi yalnızca pulmoner arteriyel hipertansiyon konusunda deneyimli uzman hekim tarafından başlatılıp, izlenmelidir. Tracleer Tablet tedavisi 4 hafta boyunca günde iki kez 62.5 mg dozdan başlatılmalı ve günde iki kez 125 mg lık doza çıkarılmalıdır. Tabletler oral olarak sabahları ve akşamları yiyeceklerle birlikte ya da yalnız başına alınabilir. En az 8 haftalık Tracleer tedavisine rağmen (en az 4 haftalık hedef doz) klinik tabloda bozulma oluşması durumunda (örn. 6 dakikalık yürüme testi mesafesinde tedavi öncesi ile kıyaslandığında en azından %10 azalma), alternatif tedaviler düşünülmelidir. Bununla beraber, 8 haftalık Tracleer tedavisine cevap vermeyen bazı hastalar ilave 4 ile 8 haftalık tedaviye yanıt verebilmektedir. Tracleer tedavisinin kesilmesine karar verilmesi halinde ürün kademeli olarak kesilmeli ve bu kesilme alternatif bir tedavi uygulanmakta iken yapılmalıdır. Tracleer tedavisine rağmen (birkaç aylık tedavi sonrasında) gecikmiş klinik tablonun bozulması durumunda, tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Günde iki kez 125 mg Tracleer tedavisine iyi yanıt vermeyen bazı hastalarda doz günde iki kez 250 mg a çıkarıldığında egzersiz kapasitelerinde hafif iyileşme olduğu gözlenmiştir. Dikkatli bir risk/fayda değerlendirilmesi yapılmalı ve bu arada doza bağlı karaciğer zehirlenmesi de göz önünde bulundurulmalıdır. Tedavinin kesilmesi Tracleer tedavisinin aniden kesilmesi ile ilgili olarak sınırlı sayıda deneyim bulunmaktadır. Akut geri tepme ile ilgili olarak herhangi bir bulgu elde edilmemiştir. Bununla beraber olası geri tepme etkisine karşılık zararlı klinik bozulma tablosunu önlemek üzere, kademeli doz azaltılması (3 ile 7 gün boyunca dozun yarıya indirilmesi) değerlendirilmelidir. Tedavinin kesilmesi esnasında hasta daha sıkı bir şekilde kontrol altında tutulmalıdır. Karaciğer yetmezliğinde dozaj Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (örn. Child-Pugh Sınıf A) Tracleer tablet orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. 6

7 Böbrek yetmezliğinde dozaj Böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Diyaliz hastalarında herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Yaşlı hastalarda dozaj 65 yaş üzeri hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Çocuklar 12 yaş altındaki hastalarda ilacın etkinliği ve güvenliği konusunda sağlam bulgular yoktur. AC (BREATHE 3) çalışmasında aşağıdaki doz uygulaması kullanılmaktadır. Vücut Ağırlığı (kg) Başlangıç Dozu (4 hafta) Devam dozu 10 x 20 Günde bir kez mg Günde iki kez mg 20 < x 40 Günde iki kez mg Günde iki kez 62.5 mg > 40 kg Günde iki kez 62.5 mg Günde iki kez 125 mg Daha yüksek dozların çocuklar üzerindeki güvenirliği henüz belirlenmemiştir. 3 yaş altındaki çocuklarla ilgili olarak herhangi bir veri bulunmamaktadır. Vücut ağırlığı düşük olan hastalar Vücut ağırlığı 40 kg ın altında olan hastalarla ilgili bilgiler oldukça sınırlıdır. DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ Tracleer Tablet sağlıklı deneklerde 2400 mg a kadar tek doz olarak ve pulmoner hipertansiyon dışında bir başka rahatsızlığı olan hastalarda da 2 ay boyunca günde 2000 mg a kadar uygulanmıştır. En yaygın görülen yan etki hafiften orta şiddete kadar olan baş ağrısı olmuştur. Yukarıda verilen dozlar dışında Tracleer tablet doz aşımı ile ilgili herhangi bir deneyim bulunmamaktadır. Aşırı doz aşımı kardiyovasküler destek gerektiren hipotansiyonla sonuçlanabilmektedir. SAKLAMA KOŞULLARI 30 C nin altında oda sıcaklığında saklayınız. Doktora danışmadan kullanılmamalıdır. Çocukların ulaşamayacakları yerlerde ve ambalajında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ ve AMBALAJ İÇERİĞİ 56 film tabletlik blister ambalajlarda PİYASADA BULUNAN DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ TRACLEER 62.5 mg Film Tablet RUHSAT TARİHİ VE NO: ve 117/59 ÜRETİM YERİ - ADRESİ: Patheon Inc Syntex Court Mississauga, Ontorio LSN 7K9 Kanada ve Haupt Pharma Wülfing GmbH D Gronau, Betheiner Landstr. 18, Almanya 7

8 RUHSAT SAHİBİ VE ADRESİ: Actelion İlaç Tic. Ltd. Şti. Kuruçeşme Cad., No Kuruçeşme İstanbul REÇETE İLE SATILIR. Bu prospektüs tarihinde onaylanmıştır. 8