Toksikolojinin Temel İlkeleri

Transkript

1 Toksikolojinin Temel İlkeleri Hilmi Orhan Ege Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Toksikoloji Anabilim Dalı Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

2 ZEHİR = TOKSİN ZEHİR canlılığın başlamasıyla eşzamanlı ortaya çıkmıştır, çünkü ister tek hücreli, ister çok hücreli olsun, canlı organizma canlılığını sürdürebilmek için dış fiziksel ortamdan madde alışverişi yapmak zorundadır. Bu istemli eylem dışında kimyasal madde ya da fiziksel koşullara istem dışı maruziyet de söz konusudur. Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

3 TOKSİSİTE Çok geniş bir bakışla bu alışveriş ya da maruziyetin canlının aleyhine sonuçlanması durumu TOKSİSİTE olarak tanımlanabilir. Yaşam son derece dinamik ve faydacıdır. Bu nedenle organizma bir kimyasalla karşı karşıya kaldığında iki ana eğilimi vardır: Bu kimyasaldan faydalanmak Ondan kurtulmak/fiziksel olarak uzaklaşmak Toksikolojiyi en temel düzeyde bu zararın tanımlanması, oluş mekanizmasının aydınlatılması, öngörülmesi ve önlenmesi ile ilgili çalışma alanı olarak tanımlayabiliriz. Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

4 ZEHİR 16. Yüzyıla Kadar Günümüzde ZEHİR İLAÇ BESİN ETKİSİZ & YARARSIZ KİMYASAL MADDE Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

5 DOZ İnsanlığın düşünce tarihinde önemli bir aşama Was ist das nit gifft ist; alle ding sind gift/und nichts ohn gifft / Allein die dosis macht das ein ding kein gift ist. Her şey zehir olabilir, zehir olanla olmayanı ayıran dozudur Philip Theophrastus Bombast von Hohenheim PARACELSUS ( ) Modern toksikolojinin kurucusu olarak kabul edilir. Toksisitenin göreceli olduğunu ilk fark eden kişidir. Doz-yanıt kavramından, yapı-aktivite ilişkisinden, mesleki toksikolojiden ve çevresel faktörlerden bahsetmiştir. Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

6 TARİHTEN ÖRNEKLER Shen Nung, Çin imparatoru (İ.Ö. 2696) Ebers papirüsleri (İ.Ö. 1500) Gula, Sümer tanrıçası (İ.Ö. 1400) Socrates (İ.Ö ) Mithridates VI (İ.Ö ) Cleopatra (İ.Ö ) Viktor Yushchenko (2004) Guilia Tophana ( ) Kocalarını öldürmek isteyen kadınlara arsenik sağlamıştır Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

7 Oksijen Aerobik yaşam için vazgeçilmez Saf halde öldürücü TOKSİKOLOJİDE DİYALEKTİK ve GÖRECELİLİK Sucul canlışekilleri karaya çıkmaya yeltendiğinde oksijen toksisitesinden dolayı yüzlerce yıl başaramadılar. Oksijenle baş edebilen bireyler evrimi devam ettirerek diğer türlere kaynak oldular. CO, CN-?!!! Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

8 TOKSİKOLOJİ ve TOKSİKOLOG Toksikoloji uzun yıllar Zehir bilimi olarak tanımlanmıştır. Toksikoloji, kimyasal maddelerin canlı organizma üzerindeki olumsuz (negatif, advers) etkilerini inceleyen bilim dalıdır. ya da Kimyasalların zararsızlık sınırlarını belirleyen bilim dalıdır. Toksikolog bu olumsuz etkilerin doğasını araştırmak (etkinin hücresel, biyokimyasal ve moleküler mekanizmaları dahil olmak üzere) ve olabilirliklerini değerlendirmek üzere eğitim alan kişidir. Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

9 PROFESYONEL AKTİVİTE Toksikoloji ile uğraşanların profesyonel aktiviteleri üç temel gruba ayrılır: Tanımlayıcı toksikoloji Mekanistik toksikoloji Düzenleyici toksikoloji Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

10 KİMYASALLARLA BİRLİKTE YAŞAMAK Kimyasallardan vazgeçmek: Sağlığımızı korumak ve düzeltmek için kullandığımız ilaçlardan, Besinlerin işlenmesi ve korunması için kullanılan besin katkılarından, Tarımda verimi artırmak için kullanılan pestisitlerden, Arabaların çalışması, fabrikaların işlemesi ve ısınmada gerekli olan yakıtlardan vazgeçmek demektir. Bunlardan vazgeçemeyeceğimiz için bu maddelerle birlikte yaşamayı öğrenmek: Etkilerini anlamak ve bilmek, Çevremize girişlerini sınırlayıp toksik düzeyde teması önlemek demektir. Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

11 AMAÇ Dozu sınırlamak koşuluyla güvenli kullanılamayacak hiçbir madde yoktur. Toksikolojinin birbirini tamamlayan iki farklı aktivitesi vardır: Kimyasal maddelerin toksisite verilerini elde etmek Bu verileri kimyasal maddelerin gerek insana, gerek çevreye zararlı etkilerini öngörmek için kullanmak Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

12 TOKSİKOLOJİ ALT DALLARI Tanımlayıcı toksikoloji Klinik toksikoloji Çevre toksikolojisi Endüstri toksikolojisi Adli Toksikoloji Analitik toksikoloji Toksisite testleri Zehirlenme tanı ve tedavisi Çevresel kirleticilerin insanda etkisi İşyerine özel kimyasalların işçi sağlığına etkisi Adli zehirlenmelerde etkenin belirlenmesi Vücut sıvı ve dokularında analiz yöntemleri Ekotoksikoloji Çevresel kirleticilerin insan dışı canlılarda etkisi Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

13 MARUZİYET Gastrointestinal kanal Katı Sıvı yiyecek, ilaç, kontaminant Solunum Ağız Solunum Gaz Katı Sıvı doğal ya da insan kaynaklı asılı partiküller vb. asılı sıvı damlacıkları Deri Deri Gaz Katı Sıvı doğrudan / dolaylı temas Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

14 TOKSİSİTE ÖLÇÜMÜ TEHLİKE TANIMLAMASI Akut Toksisite ölçüsü; Medyan Letal Doz (LD 50 ) 100 % Ölüm 50 LD 50 = 218 mg/kg Doz 400 Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

15 ZARARSIZLIK SINIRLARINI BELİRLEMEK 100 ED 50 : Deneklerin %50 sinde yararlı etki oluşturan doz % Yanıt ED 50 LD 50 Ti = LD 50 ED 50 LD 50 : Deneklerin %50 sinde ölüme yol açan doz Ti: Terapötik indeks Doz Margin of Safety (MOS): LD 01 /ED 99 Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

16 ZARARSIZLIK SINIRLARINI BELİRLEMEK Kronik Toksisite ölçüsü; NOAEL 100 NOAEL (No Observed Advers Effect Level): Herhangi bir etki gözlenmeyen en yüksek düzey % Yanıt 50 NOAEL LOAEL LOAEL (Lowest Observed Advers Effect Level): Etki gözlenen en düşük düzey Doz (mg) Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

17 TEHLİKE TANIMLAMASI ADI (acceptable daily intake): Besin katkısı, pestisit ya da veteriner ilaç kalıntısının yaşam süresi boyunca tüketildiğinde önemli bir sağlık riskine neden olmayan (kabul edilebilir) miktarı (mg/kg vücut ağırlığı). ADI = NOAEL Güvenlik Faktörü (100) Örneğin yapay tatlandırıcı aspartamın NOAEL değeri 4000 mg/kg dır (sıçan, oral). ADI değeri ise 40 mg/kg dır (insan, oral). RfD (acute reference dose): Besin katkısı, pestisit ya da veteriner ilaç kalıntısının günlük tüketildiğinde önemli bir sağlık riskine neden olmayan (kabul edilebilir) miktarı (mg/kg vücut ağırlığı). Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

18 TOKSİSİTE TESTLERİ İLKE: İnsanların toksisitesi araştırılan kimyasala nasıl maruz kalabilecekleri analiz edilir (oral yol, solunum yolu, akut, kronik vb.), daha sonra hayvan deneylerinde bu koşullar mümkün olduğunca taklit edilerek teorik olarak insanlarda ortaya çıkabilecek toksik etkilere en yakın sonuç sağlanmaya çalışılır. Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

19 ALTERNATİF TESTLER Kabul edilebilir güvenilirlikte alternatif yaklaşımlar gerekli Toplum baskısı Etik konular REACH Ekonomik çıkarlar?! 1) in silico uygulamalar 2) eksize organ, doku, ya da hücre hatları Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

20 TOKSİK ETKİNİN NİTELİĞİ Lokal Sistemik Akut Kronik Geçici (geri dönüşlü) Kalıcı (geri dönüşsüz) Seçici Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

21 TOPLUMDA DOZ-YANIT Çok Kişi sayısı Rezistan bireyler Minimum Etki Bireylerin çoğunluğu Ortalama Etki Duyarlı bireyler Maksimum Etki Az Few Mild Aynı doza yanıt Extreme [Society of Toxicology (SOT) dan Türkçeleştirilerek alınmıştır] Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

22 NEDEN FARKLI YANIT?! Bireysel farklar Çevre Bireysel Farklılıklar Fenotipik özellikler Genotipik özellikler Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

23 ÇEVRENİN ETKİSİ Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

24 BİYOTRANSFORMASYON KİMYASAL lipofilik METABOLİT(LER) hidrofilik TOKSİSİTE Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

25 BİYOTRANSFORMASYON Lizozom E.R. Homojenize karaciğer dolusu 800 xg Çekirdek Çekirdek zarındaki porlar Üst faz 1 Düz endoplazmik retikulum (SER) Mitokondri Pürtüklü endoplazmik retikulum (RER) Çekirdek, parçalanmamış hücre Üst faz xg E.R xg Glikojen granülleri Hücre zarı, mitokondri SİTOZOL Glikojen granülleri Lizozom Vakuol Hücre zarında invajinasyon MİKROZOM Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

26 TOKSİKOKİNETİK HEDEF DOKU KAVRAMI Doku elde etmek çok güç/imkansız İnvazif olmayan örnekleme (kan, idrar, tükrük vb.) [kons.] KAN [KONS.] BEYİN ya da diğer organlar Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

27 KLİNİK TOKSİKOLOJİ Toksikolojik analiz (laboratuar) Hastaya müdahale (acil servis/yoğun bakım) Danışmanlık Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

28 KLİNİK TOKSİKOLOJİ Eczacılık Fakültesi Farmasötik Toksikoloji 4. sınıf Laboratuar Dersi: Zehirlenme etkeni ilaç ve diğer kimyasalların biyolojik örneklerden izolasyonu ve saflaştırılmaları sonrası basit tüp deneylerinden başlayarak kromatografik, spektroskopik teknikler ve daha ileri düzeyde gaz kromatografisi (GC) ve yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) teknikleri aracılığıyla nitel ve nicel analiz uygulamaları Metalik zehir içeren biyolojik örnek Bakır tabaka ISI Spot tüp testleri ile plazma ve idrarda ilaç ve metabolit analizleri Elektrolizle metal analizleri Mikrodifüzyon ile uçucu madde analizleri İlaç ve metabolitlerinin İTK ile analizi β-bhc δ-bhc Heptachlor endoepoxide Dokularda pestisit analizi α-endosulfan Dieldrin Endrin β-endosulfan 4,4 -DDD Endosulfan sulphate Endrin aldehyde 44 -DDT Metoxichlor Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

29 TOKSİKOLOJİK RİSK DEĞERLENDİRMESİ Risk değerlendirmesi, mevcut toksisite verilerinden hareketle bir maddenin öngörülen şekil ve miktarda kullanımıyla insan ve çevrede ortaya çıkabilecek olası zararın belirlenmesidir. Çevrede bulunan bir kimyasalın yarattığı sağlık riskinin ortaya konması, bu konudaki yasal düzenlemelere temel oluşturur. Tehlikenin belirlenmesi Maruziyetin belirlenmesi Doz-yanıt ilişkisinin ortaya konması Risk karakterizasyonu Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi

30 KAYNAKLAR 1. KarakayaA.E. ToksikolojininTemelKavramları. FarmakolojiDersKitabı, A. Bökesoy, İ. Çakıcı, M. Melli(ed). Ankara, Gazi Kitabevi, KlaassenCD. (ed), Casarett&Doull stoxicology-basic Science of Poisons-New York, McGraw-Hill, Hodgson E and Levi PE. (eds), Introduction to Biochemical Toxicology, Connecticut, Appleton&Lange, TimbrellJA. (ed), Principles of Biochemical Toxicology, London, Taylor&Francis, NiesinkRJM, de VriesJ, Hollinger MA, Toxicology: Principles and Applications, Boca Raton, CRC Press, Toxicology Tutors Abou-DoniaMB. Metabolism and Toxicokineticsof Xenobiotics. CRC Handbook of Toxicology, M.J. Derelankoand M.A. Hollinger (ed). Boca Raton, CRC Press, KayaalpSO. RasyonelTedaviYönündenTıbbiFarmakoloji(4. Baskı), Ankara, Toraman matbaası, Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi