Malign Lenfomada Glomerülonefritis ve Tubulointerstisyel Nefropati (Olgu Sunumu)

Transkript

1 Malign Lenfomada Glomerülonefritis ve Tubulointerstisyel Nefropati (Olgu Sunumu) Dr.Ediz Fergun COÞAR 1, Dr.Fazilet KAYASELÇUK 1, Dr.Ömer ATAR 2, Dr.Ýlhan TUNCER 2 Ç.Ü.Týp Fakültesi Patoloji ABD 1, Ç.Ü.Týp Fakültesi Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý ABD 2 ÖZET: Altý yaþýnda çocuk hastada(b.a.) Malign Lenfoma, diffüz büyük, çentiksiz hücreli tip tanýsý ile baþlanan Vincristine, Cyclophosphamide, Prednisolone, Daunorubicene, Diazomid, Allopurinol tedavisinin beþinci gününde böbrek fonksiyon bozukluklarý geliþti. Olgu; klinik, histopatolojik, immunoenzimatik, elektron mikroskopik yöntemler ile deðerlendirildi ve mezengioproliferatif glomerülonefrit (granüler Ig M,A birikimi gösteren) ve tubulointerstisyel nefropati olarak tanýmlandý. Olguda geliþen patolojinin birden fazla etkene baðlý olduðu ve malign lenfomaya ikincil atipik lenfosit antijenleri ve/veya maligniteyle beraber olan sekonder enfeksiyonlarýn baþlatýcýsý olduðu otoantikor yapýmý ile karekterize immunkompleks nefriti ile beraber antineoplastik tedaviye baðlý hiperürisemik nefrotoksisitenin rol oynadýðý düþünülmektedir. Bu olgu nedeniyle böbrekde lenfoma tutulumu olmaksýzýn geliþen immunkompleks nefriti ve tubulointerstisyel zedelenmenin patogenezinde; atipik lenfosit antijenleri, antineoplastik tedavi ve hiperürisemiye ikincil nefrotoksisitenin rolü irdelenmiþtir. Anahtar Kelimeler: Malign lenfoma, glomerülonefrit GÝRÝÞ Malign Lenfomada çeþitli böbrek deðiþiklikleri görülebilmektedir. Bunlar; böbreklerin malign hücrelerle infiltrasyonu, immunkompleks ile beraber veya olmaksýzýn geliþen glomerülopatiler ve tedavide kullanýlan ajanlara baðlý böbrek deðiþiklikleri olmak üzere üç grupta incelenebilir. Bu üç gruptan en sýk görüleni malign hücreler ile infiltrasyondur 1,9. Ýmmunkompleks ile beraber veya immun kompleks birikimi olmadan geliþen glomerülopatiler daha az sýklýkta ve çok çeþitli tiplerde görülmektedir 1,2,5,6,10,11. Malign lenfomalý hastalarda kullanýlan antineoplastik ilaçlar, antibiyotikler direkt renal toksisiteye sebep olabileceði gibi hiperürisemi vb. ikincil yollarla da reverzibl deðiþikliklerden renal yetmezliðe uzanan klinik ve morfolojik tablolara yol açabilirler 3,4,12,13. Bu olgu sunumunda Malign Lenfomalý bir olguda ýþýk mikroskopik ve ultrastrüktürel düzeyde saptanan böbrek patolojileri klinik özellikleriyle deðerlendirilmiþ ve etyopatogenezis tartýþýlmýþtýr. OLGU SUNUMU Altý yaþýnda erkek çocuk (B.A.) ilk kez karýn aðrýsý, karýn þiþliði, gece terlemesi ve kilo kaybý (bir haftada 3-4 kilo) yakýnmalarý ile Çukurova Üniversitesi Çocuk Cerrahisi Ana Bilim Dalý na baþvurmuþ ve yapýlan fizik muayenesinde batýnda distansiyon, asit ve sað alt kadranda sýnýrlarý tam seçilemeyen çevre dokulara fikse kitle saptanmýþtýr. Parasentezde bulanýk, sarý renkte sývý alýndý. Sývýdan hazýrlanan sitolojik preperatlarda dar sitoplazmalý, hiperkrom nükleuslu atipik lenfositik karekterde hücreler görüldü ve olgu Malign Lenfoma; Büyük Çentiksiz Hücreli tip olarak tanýmlandý(prot. No:12065/94). 73

2 Coþar ve ark. Ç.Ü. Týp Fakültesi Dergisi Tedavi amacýyla Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý ABD, Çocuk Onkolojisi Bilim Dalý na devredilen hastada fizik muayenede pozitif bulgu olarak servikal ve inguinal mikro ve makrolenfadenopatiler, bilateral akciðer alt loblarýnda solunum seslerinde azalma, batýnda asit ve sað alt kadranda kitle saptandý. Toraks tomografisinde bilateral plevral effüzyon, abdominal tomografide batýn içinde intestinal yapýlarda itilmeye neden olan en geniþ yerinde 7x8 cm. boyutlarda heterojen özellikte yumuþak doku kitleleri ve her iki böbrekte düþük dansiteli alanlar izlendi ve abdominal lenfoma (böbrek tutulumu?) olarak yorumlandý. Çocuk Onkoloji Bilim Dalýna devredildiði gün yapýlan laboratuvar incelemesinde pozitif bulgu olarak ürik asit 7.6 mg/dl, kreatinin 1 mg/dl, SGOT 96 IU, SGPT 16 IU, idrar dansitesi 1030 ve mikroskopik incelemede bol amonyum fosfat kristalleri saptandý, idrarda hücre görülmedi ve NPN(BUN) 16 mg /dl bulundu. Yedi haftalýk kemoterapi kürü planlanan ve Vincristine, Cyclophosphamide, Prednisolone, Daunorubicine kemoterapisine alýnan hastaya ayrýca Diazomid, Urokoliz, Fortum ve Amikasin verildi. Tedavinin beþinci gününde hastanýn tansiyon arteriyeli 150/100 mmhg, serumda NPN(BUN) 94 mg/dl, ürik asit 20.8 mg/dl, Alkalen fosfataz 188 IU/l, SGOT:135 IU, SGPT:24 IU bulundu. Ýdrar dansitesi 1010 ölçülen hastanýn idrar sedimentinde bol eritrosit görüldü ml/gün idrar çýkaran hastada bu bulgularla nonoligürik renal yetmezlik düþünüldü. Kan ve idrar kültüründe bakteri üremedi, boðaz kültüründe Klebsiella pneumonia ve beyin omurilik sývýsý kültüründe Staphilococcus epidermidis üretildi. Hastada malign lenfomanýn böbrek tutulumu düþünülerek böbrek biyopsisi planlandý. Dubois Brazielle solüsyonu içinde gönderilen böbrek biyopsisinin histopatolojik incelemesinde glomerül ile temsil edilen doku örneðinde glomerüllerde mezangiyal hücre ve matriks artýmý, az sayýda polimorf nüveli lökosit infiltrasyonu, glomerül bazal membranýnda hafif kalýnlaþma görüldü. Ýnterstisyumda ödem, konjesyon ve az sayýda mononükleer iltihabi hücre infiltrasyonu, tubuluslarda yer yer atrofi, epitellerinde bulanýk þiþme ve lümenlerinde ürik asit kristalleri izlendi(resim 1,2). Amiloid reaksiyonu negatif bulundu. Ýmmunoenzimatik yöntemle (ABC immunperoksidaz) uygulanan IgM ve IgA glomerül bazal membranýnda ve peritübüler kapillerlerde granüler pozitif(+), IgG negatif(-) boyanma gösterdi(resim 3). Iþýk mikroskopik düzeyde malign lenfomayý düþündürecek herhangi bir bulgu saptanmadý. Resim1. Glomerülde mezengial hücre ve matriks artýmý, seyrek polimorf nüveli lökosit infiltrasyonu, tüp epitellerinde bulanýk þiþme 74

3 Cilt 24 Yýl 1999 Malign Lenfomada Glomerülonefritis ve... (HE X200). Resim2. Tubulus lümeninde ürat kristali (HE X200). Resim 3. Glomerül kapiller yumak ve peritübuler kapillerlerde pozitif granüler IgM boyanmasý (ABC immunoperoksidaz X 200) Elektron mikroskop ile yapýlan ince yapý düzeyinde incelemede glomerül kapiller yumakta bazal membranda hafif kalýnlaþma ve fokal küçük elektron dens birikimler görüldü. Foot prosesler normal olarak deðerlendirildi. Visseral epitelde proliferasyon, endotel hücre proliferasyonu, tubulus epitelinde vakuolizasyon ve intrasitoplazmik dejenerasyona ait myelin figürler saptandý. (Resim 4) Bu morfolojik bulgularla olgu Glomerulonefritis ve Tubulointerstisiyel Nefropati olarak tanýmlandý. 75

4 Coþar ve ark. Ç.Ü. Týp Fakültesi Dergisi Resim 4. Glomerül kapiller yumakta bazal membranda kalýnlaþma, (eksternal) fokal elektron dens birikimler, mezengial hücre proliferasyonu görülmektedir.(emx 7000) TARTIÞMA Malign lenfomada böbrekte en sýk izlenen patoloji malign hücrelerle infiltrasyondur ve en sýk görülmüþtür 1,7,14 Bu bulgular lenfomalý hastalarýn tümörle iliþkili viruslar ve maligniteyle beraber Hodgkin lenfoma ve Burkitt lenfoma da görülür 1,9. görülebilen enfeksiyonlara baðlý immunolojik Maligniteye ikincil immun kompleks birikimi ile olarak saptanabilen antijenlerin bir kýsmýna ve beraber veya immun kompleks birikimi olmadan daha zor saptanabilen maddelere maruz geliþen glomerülopatiler ise daha az sýklýkta görülmekte; genellikle karsinomalarda membranöz glomerülonefritis, Hodgkin lenfoma ile birlikte ise kalabileceðini düþündürmektedir. Bizim olgumuzda da glomerül kapiller yumakta IgM ve IgA birikimiyle karekterize immun kompleks nefriti izlenmiþtir. minimal deðiþiklik hastalýðý Beyin omurilik sývýsýnda üretilen Staphilococcus tanýmlanmaktadýr 1,5,10. Malign lenfomanýn diðer epidermidis veya boðaz kültüründe üretilen tipleri ile birlikte deðiþik glomerülonefritisler Klebsiella pneumonia bizim hastamýzdaki bildirilmiþtir 2,6,11. Sutherland ve Mardiney 94 immunolojik yanýt geliþiminin baþlatýcýsý olabilir. lenfoma veya lösemili hastanýn dokuzunda (%11) Malignitelere eþlik eden böbrek ýþýk mikroskobunda normal glomerüllerde immun deðiþikliklerinin nedenlerinden bir kýsmý ise kompleks birikimi tanýmlamýþlardýr 14. Benzer tedavide kullanýlan ajanlara baðlýdýr. Bu þekilde Gupta lenfomalý 10 hastanýn altýsýnda deðiþik glomerüler patolojiler bildirmiþ ve bunlarýn ikisinde glomerüllerde immun kompleks birikimini göstermiþtir, bu hastalarýn hiçbirinde maligniteye antineoplastik ilaçlar veya tedavide kullanýlan antibiyotiklere baðlý direkt nefrotoksisite olabileceði gibi tedaviye ikincil geliþen hiperürisemi sonucu da olabilmektedir 3. Antibiyotiklere veya antineoplastik eþlik eden herhangi bir enfeksiyon ajanlara ikincil nefrotoksisite renal tübüluslarýn tanýmlanmamýþtýr 8. Deneysel çalýþmalarda ve/veya glomerüllerin etkilenmesi ile ortaya viruslarla iliþkili hematopoetik malignitelerde (feline çýkmakta ve klinik olarak reverzibl deðiþikliklerden lösemi virusu ve murine onkorna virus) renal yetmezliðe kadar geniþ bir spektrum glomerülonefritis insidansýnýn yüksek olduðu görülebilmektedir 12. Hiperürisemi toksisitesi içinde 76

5 Cilt 24 Yýl 1999 Malign Lenfomada Glomerülonefritis ve... ürik asit taþlarý, kronik tubulointerstisyel nefritis ve akut renal yetmezlik yer almaktadýr. Gut ve asemptomatik hiperürisemili hastalarýn %20 sinde hiperürisemiye ikincil kronik tubulointerstisyel nefritis görülebilmektedir. Akut renal yetmezlik ise daha çok malign lenfoma, myeloma ve özellikle myeloid lösemilerde tedaviye baðlý ani ve aþýrý hücre yýkýmý sonucu sodyum ürat kristallerinin tubuluslarda çökmesi ile ortaya çýkan akut obstruktif nefropatiye ikincil geliþmektedir 3. Olgumuzda tedavinin beþinci gününde nonoligürik renal yetmezlik geliþmiþtir. Tedavide yer alan antineoplastik ajanlardan Vincristine, Daunorubicine ve Prednisolone a ait direkt nefrotoksisite bildirilmemektedir. Cyclophosphamide in renal fonksiyonlar üzerine primer etkisini araþtýran çeþitli çalýþmalarda nefrotoksik etki gözlenmemekle beraber yüksek doz Cyclophosphamide in su atýlýmýný bozabileceði bildirilmiþtir 4,13. Olgumuzda su atýlýmýnýn bozulmasýna ait tedavinin 5. gününde serum sodyum düzeyi 130 meq/l bulunmuþ, ancak uygun tedavi ile düzelmiþtir. Bizim olgumýzda ki akut renal yetmezlik etyolojisinde benzer þekilde birden fazla ajan suçlu olabilir. Cycophospamide ve/ veya hücre yýkýmýna baðlý hiperüriseminin renal yetmezliði baþlatýcý etken olarak öncelikle düþünülmesi gerektiði kanýsýndayýz. Olguda klinik bulgular, ýþýk mikroskopik ve immunoenzimatik bulgular ve ultrastrüktürel çalýþmalar birlikte deðerlendirildiðinde mevcut patolojinin birden fazla etkene baðlý olarak geliþtiði ve malign lenfomaya ikincil atipik lenfosit antijenleri ve/veya maligniteyle beraber olan sekonder enfeksiyonlarýn baþlatýcýsý olduðu otoantikor yapýmý ile karekterize immunkompleks nefriti ile beraber antineoplastik tedaviye baðlý hiperürisemik nefrotoksisitenin rol oynadýðý düþünülmektedir. Glomerulonephritis and Tubulointerstitial Nephropathy in Malign Lymphoma (A case report), A six year-old child patient diagnosed as malign lymphoma of diffuse,large noncleaved cell type was treated by Vincristine, Cyclophosphamide, Prednisolone, Daunorubicine, Diazomid, Allopurinol. During the fifth day of treatment renal functional impairment were encountered. The case was analysed clinically, histopathologically, immunoenzymatically, electron microscopically and defined as mesangioproliferative glomerulonephritis (showing deposition of Ig M, A) and tubulointerstitial nephropathy. In this case, the role of atypical lymphocyte antigens, nephrotoxicity secondary to hyperuricemia and antineoplastic treatment disscussed in the pathogenesis of immuncomplex nephritis and tubulointerstitial damage occuring in lymphoma without renal involvement. Key Words: Malign lymphoma, glomerulonephritis KAYNAKLAR 1. Alpers C Cotran RS: Neoplasia and Glomerular injury. Kidney International 30: , Banks RA, Kingswood JC, Slade R et al: Glomerulonephritis, non-hodgkin s lymphoma and leucocytic vasculitis. Am J Nephrol 4: , Darmady EM, Maclver AG: Metobolic Diseases and Stone Formation in Darmady EM, Maclver AG(eds): Renal Pathology, London-Boston:Butterworths, 1980, ed 1,p DeFronzo RA, Colvin MO, Braine H et al: Cyclophosphamide and The Kidney. Cancer 33:2, , Farrant JM, Taylor CG, Beer SF: Nephrotic Syndrome in Cronic Lymphocytic Leukemia. British Journal of Haematology 69: , Fer MF, McKinney TD, Richardson RL et al: Cancer and the kidney: Renal complications of neoplasms. Am J Med 71: , Glick AD, Horn RG, Holscher M: Characterization of feline glomerulonephritis associated with viralinduced hematopoietic neoplasms. Am J Path 92: ,1978. SUMMARY 77

6 Coþar ve ark. Ç.Ü. Týp Fakültesi Dergisi 8. Gupta RK: Immunohistochemical study of glomerular lesions in retroperitoneal lymphomas. Am J Pathol 71: , Hyman LR, Burkholder PM, Joo PA et al: Malignant lymphoma and nephrotic syndrome. J Pediatr 82: , Lee JC, Yamauchi H, Hopper J: The Association of Cancer and the Nephrotic Syndrome.Annals of Internal Medicine 64:1, 41-51, Petzel RA, Brown DC, Staley NA et al: Cresentic glomerulonephritis and renal failure associated with malignant lymphoma. Am J Clin Pathol 71: , Sande MA, Mandell GL. Antimicrobial Agents in Gilman AG, Rall TW, Nies AS et al(eds): Goodman and Gilman s Pharmacologial Basis of Therapeutics, New York: Pergomon Press, 1990, ed 8, p Skinner R, Sharkey IM, Pearson ADJ et al: Ifosfamide, Mesna, and Nephrotoxicity in Children. Journal of Clinical Oncology 11: 1, , Sutherland JC, Mardiney MR, Immun complex disease in the kidneys of lymphoma-leukemia patients: The presence of an oncornavirus- related antigen. J Natl Cancer Inst 50: , Yazýþma Adresi: Dr.Ediz Fergun COÞAR Ç.Ü.Týp Fakültesi Patoloji ABD Balcalý / ADANA 78