-T.C- Dr. Siyami Ersek. İstanbul

Transkript

1 -T.C- Dr. Siyami Ersek Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Merkezi İstanbul KORONER KALP HASTALIĞI MEVCUT HASTALARDA BRAİN NATRİURETİK PEPTİT İLE SOL ATRİAL VOLÜM İNDEKSİ VE DİĞER DİYASTOLİK FONKSİYON PARAMETRELERİ ARASINDAKİ İLİŞKİ Kardiyoloji Uzmanlık Tezi TEZ YÖNETİCİSİ: DOÇ. DR. MEHMET EREN DR. ÖZGÜR SÜRGİT İSTANBUL 2005

2 TEŞEKKÜR Türkiye de Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisinin kurulması ve gelişmesinde büyük emeği olan, hastanemizin kurucusu, merhum Prof. Dr. Siyami Ersek hocamızı saygıyla anıyorum. Sayın Başhekimimiz Prof. Dr.İbrahim Yekeler e Başta tez çalışmamda yönlendirme ve desteklerini benden esirgemeyen Kardiyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Mehmet Eren olmak üzere; klinik şefim Doç. Dr.Neşe Çam ve ihtisas sürem boyunca birlikte çalıştığım Kardiyoloji Klinik Şefleri Dr. Aydın Çağıl, Dr. Birsen Ersek, Dr. Tanju Ulufer, Dr. Tuna Tezel, Doç. Dr. Ahmet Narin, Doç. Dr. Kadir Gürkan, Doç. Dr. Kemal Yeşilçimen e, Doç. Dr. Osman Bolca ya, Doç Dr. Gülşah Teyyareciye Kardiyoloji Şef Muavinlerimiz Dr. Hasan Sunay, Dr.Öner Engin, Dr. Recep Öztürk, Doç. Dr.İzzet Erdinler, Doç. Dr. Şevket Görgülü ye ve Doç.Dr Seden Çelik e Kalp Damar Cerrahisi, Göğüs Cerrahisi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon Şef ve Şef Muavinlerine, başasistan, uzman ve asistanlarına, Tez çalışmamda büyük destek ve yardımlarını gördüğüm Doç. Dr Mehmet Eren e ve Dr Nevzat Uslu ya ve diğer başasistan ve uzmanlarımıza ve asistan arkadaşlarıma, Hastane hemşireleri, personeli ve tüm çalışanlarına, Bugünlere gelmemde katkısı olan aileme ve dostlarıma, Teşekkürlerimi sunarım. -2-

3 İÇİNDEKİLER Sayfa No GİRİŞ ve HİPOTEZ 4 GENEL BİLGİLER BİRİNCİ BÖLÜM 7 GENEL BİLGİLER İKİNCİ BÖLÜM 15 MATERYAL VE METOD 38 BULGULAR 41 TARTIŞMA 47 SONUÇ 50 KAYNAKLAR 51-3-

4 GİRİŞ Geleneksel olarak kronik kalp yetersizliği, sol ventrikül doluş basıncı ve volümünde artışla beraber azalmış sistolik ventriküler fonksiyonuna atfedilen bir kesim olmuştur. Bununla beraber son 1yılda pek çok hastanın yukarıda tanımlanan sistolik disfonsiyonun yerine kalbin doluş ve relaksasyonunda bozukluklarla birlikte olan diyastolik disfonksiyona sahip oldukları ortaya konmuştur. Diyastolik fonksiyonlar birbiri ile ilşkili tanısı ve tedavisini zorlaştıran pek çok kompleks olaydan etkilenebilir ve semptomlar sıklıkla başka hastalıklarda da bulunabilecek şekilde genellikle non- spesifiktir. Diyagnostik strateji objektif olarak diyastolik fonksiyonların Dopler ekokardiyografi ile ölçülmesine dayanır. Bununla beraber bu metodunda bazı eksiklikleri mevcuttur. İlk olarak bu inceleme her merkezde yapılamamaktadır. İkinci olarak pek çok ölçüm tekniğinin yüke bağımlı (load-dependent) olması, yaş ile varyasyonlar göstermesi,ölçüm zamanı ve ilaç tedavisine bağlı olarak yanlış sınıflamaya yol açabilecek olması diğer sakıncalardır. Bu nedenlerle dopler ekokardiyografi sol ventrikül diyastolik doluş hemodinamiklerini araştırmada kullanılsada,bu tekniğin kısıtlılkları sebebiyle diyastolik fonksiyonların değerlendirilmesinde başka ekokardiografik yöntemlere araştırılmıştır. Bunlardan en önemlilerinden biride sol atriyal volüm indeksidir. Çünkü sol atriyumun boyutlarındaki artış diyastolik fonksiyon bozukluğunun en erken belirtecidir.sol atriyal volüm diyastolik disfonksiyonun süresini ve şiddetini değerlendirmedeki rolü diyabette HbA1c nin rolü gibidir. Ayrıca sol atriyal volün indeksi kardiyak yükten bağımsız bir eko parametresidir. Ayrıca diyastolik fonksiyonların değerlendirilmesinde alternatif bir diyagnostik yaklaşım kardiyak disfonksiyonla ilişkili biyokimyasal markırların bir tanesi olan natriüertik peptidlerin ölçülmesidir. Bir nörohormon olan BNP primer olarak ventriküler miyositler tarafından üretilir ve bu nedenle BNP deki artışlar ventriküler yapı ve fonksiyonlardaki bozuklukları doğrudan yansıtabilir.bnp nin semptomatik sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda yükseldiği ve NYHA sınıfı ve prognozla korelasyon gösterdiği saptanmıştır.bnp seviyeleri aynı zamanda diyastolik disfonksiyonu da yansıtabilir. -4-

5 Yapılan çalışmalarda sistolik kalp yetersizliği tanısında,prognozun belilenmesinde ve tedavisinde BNP nin kullanılanileceği bildirilmiştir.ancak diyastolik disfonksiyon patofizyolojisinde BNP nin yeri, kan düzeylerindeki değişiklikler ve tanıdaki yeri henüz tam olarak açıklığa kavuşmamıştı. Üzerinde durulan bir diğer konuda BNP nin koroner arter hastalığı bulunan kişilerdeki kullanımıdır. Son dönemde yapılan klinik çalışmalarda akut koroner sendromla başvuran hastalarda BNP düzeyinin daha yüksek olduğu ve BNP düzeyinin direk prognostik bir parametre olarak kullanılabileceği yönündedir (1-4). BNP nin sistolik ve diyastolik sol ventrikül disfonksiyonu ile ilgili çok sayıda klinik araştırma yapılmış olmasına rağmen; BNP nin sol atriyal volüm indeksi ile ilişkisi ayrıntılı olarak çalışılmamıştır. BNP nin koroner arter hastalığındaki prognostik değeri her geçen gün artmasına karşın; BNP nin anjiyografik olarak saptanan koroner arter hastalığı damar tutulumu ile ilgili bir araştırmada yapılmamıştır. BNP nin fizyolojik etkileri göz önüne alındığında; koroner arter hastalığı tanısı almış kişilerde, BNP düzeyinin, bu hastalardaki diyastolik fonksiyonların ve anjiyografi ile saptanan koroner arter hastalığı yaygınlığını tahmin etmede faydalı olabileceği öngörülebilir. -5-

6 Tezin amaçları: - Koroner arter hastalığı mevcut hastalarda BNP ve LAVi ve diğer diayastolik fonksiyon parametreleri arasındaki ilişkinin saptanması; - Koroner arter hastalığının anjiyografik olarak yaygınlığı ile BNP düzeyleri arasındaki ilişkinin saptanması; - Koroner arter hastalığının anjiyografik olarak yaygınlığı ile LAVi ve diğer diyastolik fonksiyon parametreleri arasındaki ilişkinin saptanması amaçlandı. -6-

7 GENEL BİLGİLER BİRİNCİ BÖLÜM BRAİN NATRİÜRETIK PEPTİD (BNP) Kalbin bir endokrin fonksiyona sahip olduğu şüpheleri yaklaşık olarak 50 yıl önce atriyumların dilatasyonu ile natriürez olduğunun gösterilmesiyle doğmuştur (5). Atriyal miyositlerde elektron mikrosikobu ile endokrin hücrelerdekine benzer intraselüler granüllerin gösterilmesi kalbin endokrin bir organ olabileceği fikrini desteklemiştir (6) yılında Sudoh ANP benzeri bir natriüretik peptidin domuz beyninde varlığını göstererek beyin (brain) natriüretik peptid (BNP) adını vermiştir (7). Takip eden araştırmalarda BNP nin kardiyak miyositlerde sentezlendiği ve ANP ile aynı periferik reseptörleri paylaştığı gösterilmiştir (8). Bilinen diğer natriuretik peptid olan C-tipi natriuretik peptidin (CNP) kardiyak fonsiyonlara olan etkisinin ise minamal olduğu ve farklı bir mekanizma ile etki gösterdiği düşünülmektedir. Natriuretik peptid ailesinin yapısı şekil 1 de gösterilmştir. Şekil 1: Kardiyak natriuretik peptidlerin yapısı. Belirtilen aminoasitler her üç peptidtede ortak olarak bulunmaktadır. ANP= Atriyal natriuretik peptid, BNP= Brain natriuretik peptid, CNP= C tipi natriuretik peptid -7-

8 BNP sekresyonu: Dolaşımdaki BNP nin majör kaynağı kardiyak miyositlerdir. Son zamanlarda kardiyak fibroblastların da BNP üretebildikleri gösterilmiştir. Ancak fibroblastların ürettiği bu BNP nin dolaşımdaki BNP düzeyine ne oranda katkıda bulunduğu bilinmemektedir. Hem ANP hem de BNP salınımı için asıl uyarıcı duvar gerilimidir (wall stress) (9). Artmış duvar gerilimi pek çok kardiyak hastalığın ortak paydası olması nedeni ile dolaşımdaki BNP düzeyleri bu hastalıkların klinik marker ı olarak hizmet edebilir. ANP ile BNP depolanması ve salınımı arasında açık farklılıklar mevcuttur. ANP atriyal granüllerde depolanır ve atriyal gerilme ANP granüllerinin hızla boşalmasına yol açar. Peptidin de novo sentezi dikkate alındığında ise ANP geni göreceli olarak yavaş aktive olur. Bunun tersine BNP hücrelerde granüllerde sadece az miktarda depolanır ve peptid sekresyonunun artışı BNP geninin aktivasyonuna bağımlıdır. Bununla beraber ANP ile karşılaştırıldığında BNP gen aktivasyonu daha hızlı oluşur. BNP nin kardiyak myositlerden sekresyonu şekil 2 de özetlenmiştir. Şekil 2: Brain natriuretik peptidin (BNP) kardiyak myositten sekresyonu. aa= aminoasit, NTproBNP= N-terminal probnp -8-

9 BNP Fizyolojik Etkileri: BNP nin fizyolojik etkileri intakt organizmaya BNP injeksiyonu, hücre ya da organlara artan konsantrasyonlarda BNP uygulanması, veya aşırı BNP ekspresyonu yapan genetik fare modelleri oluşturularak araştırılmıştır. Bu çalışmalarda BNP ANP ye benzer şekilde natriüretik reseptör tip A ile bağlanarak intraselüler cgmp yapımına neden olur. (Şekil 3) Sonuç olarak biyolojik etkiler diürez, vazodilatasyon, renin ve aldesteron üretiminin inhibisyonu, kardiyak ve vasküler miyosit büyümesinin inhibisyonu şeklinde gerçekleşmektedir. BNP aşırı salgılayan tarnsgenik fare modelinde ise sistemik hipotansiyon ve kemik malformasyoları gözlenmiştir. BNP üretimi tamamen durdurulmuş fare modelinde ise kardiyak fibrozis gözlenmiş ancak hipertansiyon gelişmemiştir. Bu durum kardiyak fibroblastlarda ayrı bir BNP reseptörü olduğu spekülasyonlarını doğurmuştur. Moleküler Özellikler: İnsan BNP si tek kopya gen halinde üç exon ve iki intron içerecek şekilde kodlanmıştır. Messanger RNA sı ise RNA nın stabilitesini sağladığı düşünülen translate edilmemiş 3 bölgesinde dört adet AUUUAA tekrarlayan zinciri varlığıyla karakterizedir. BNP öncü geninin post-translasyonel işlenmesi insan atrial natriuretic peptid (ANP) öncü geninden farklıdır. ANP regülasyonu depo granüllerinin salınımı seviyesinde oluşurken, BNP regülasyonu gen ekspresyonu esnasında yer alır. İnsan BNP si kalpte 108 aminoasit içeren öncü BNP pro-bnp şeklinde patlamalar-ani salınımlar şeklinde üretilir. Daha ileri işlemler ile biyolojik olarak aktif, olgun 32-aminoasit BNP molekülü salınır. Bu fragman BNP öncüsünün C-terminal zincirine tekabül ederken, geriye kalan 76 aminoasitten oluşan fragman N-terminal fragmandır NT-proBNP. Biyolojik olarak aktif BNP, intakt 108 aminoaist pro- BNP ve prohormonun geri kalan kısmı NT-proBNP üçü birden plazmada dolaşımda bulunurlar ve immünoassay testleri ile ölçülebilirler. Dolaşımdaki BNP 32 aminoasit içerir ve iki sistein kalıntısı arasında bir disülfid bağı ile kapanmış karakteristik halka yapısına, 9 aminoasitten oluşan amino-terminale ve 6 aminoasitten oluşan karboksil terminale sahiptir. -9-

10 İnhibisyo BAĞLI DEĞİL NATRİURETİK PEPTİD Kinaz Homolog Domain GT Guanilat Siklaz HÜCRE ZARI EKSTRASELLÜLE İNTRASELLÜLE İnhibisyo BAĞLI Kinaz Homolog Domain Guanilat Siklaz GT HÜCRE ZARI EKSTRASELLÜLE İNTRASELLÜLE Şekil 3: Natriuretik peptid reseptör A nın yapısı. Normalde reseptörün kinaz homolog domain kısmı guanilat siklazı inhibe ederek cgmp oluşumunu baskılar. Natriuretik peptid reseptörüne bağlandığında kinaz homolog domain baskılanır ve guanilat siklaz aktive olur. Bunun sonucunda cgmp oluşarak hücre içindeki etkilerini gösterir. Atriyal ve daha büyük bir miktarda ventriküler kardiyomiyositler BNP ile ilişkili peptidlerin majör kaynağı olsa da son bilgiler kardiyak fibroblastlar gibi diğer hücrelerin de BNP üretebileceğini göstermiştir. Bunun yanı sıra çeşitli nörohormonlar farklı kardiyak hücre tipleri arasında ara oyuncu olarak görev yaparak BNP üretimini uyarabilirler. Normal kişilerde NT-proBNP ve BNP plazma konsantrasyonları benzerdir. Her ikisi de devamlı -10-

11 şekilde kalpten salınırlar ve pikomolar konsantrasyonlarda sağlıklı insanların venöz kanlarında saptanırlar. Yaklaşık olarak 22 dakikalık yarılanma ömrü ile BNP pulmoner kapiller kama basıncındaki değişiklikleri her iki saatte bir doğrulukla yansıtır. Kalp Yetersizliğinde BNP : Depolanma yeri atriyum ve ventrikül olan atriyal natriüretik peptidden farklı olarak BNP nin ana kaynağı ventriküllerdir. Bu da BNP yi ventrikül bozukluklarının belirleyicisi olarak diğer natriüretik peptidlere göre daha duyarlı ve özgül kılmaktadır. Randomize bir çalışmada sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu olup asemptomatik seyreden hastalarda renin anjiyotensin sistemi aktivasyonu olmaksızın natriüretik peptid yükselmesiyle karakterize nörohümoral aktivasyon artışının olduğu gösterilmiştir (10). Asemptomatik evrede ve kalp yetersizliği gelişiminin başlangıç evrelerinde BNP düzeyinin yükselmeye başlaması bu peptidin erken tanıda duyarlılığını göstermektedir. Bunun yanısıra BNP yatak başında hızlı ve güvenilir bir şekilde ölçülebilmesi ile diğer nörohormonal aktivasyon göstergelerine göre daha avantajlıdır (11). Sol ventrikül sistolik fonksiyonunun değerlendirilmesi için ekokardiyografik inceleme planlanmış olan olgularda eş zamanlı BNP düzeyine bakıldığında (12) olguların yarısında sistolik fonksiyon bozukluğu saptanmış ve BNP düzeyi bu hastalarda normal sistolik fonksiyonlu hastalara göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (328 pg/ml karşılık 30 pg/ml, p<0.001). Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu daha önceden gösterilmiş olan gruptaki hastaların hepsinde ise anormal ekokardiyografik bulgulara saptanmış ve bu grupta BNP düzeyi çok daha yüksek bulunmuştur (545 pg/ml). Maisel dispne yakınması ile başvuran hastalarda yatak başı hızlı BNP düzeylerini ölçmüş klinik ve laboratuar bulguları ile kalp yetersizliği tanısı konan hastalarda BNP düzeyini 1076 pg/ml, kalp yetersizliği olmayanlarda 38 pg/ml, kalp yetersizliği alevlenmesi olmayan ancak ventrikül disfonksiyonu gelişmiş hastalarda 141 pg/ml, akciğer hastalığı tanısı alanlarda ise 86 pg/ml saptamıştır (13). Yine aynı çalışmada New York Heart Association (NYHA) sınıfı ile BNP düzeyleri arasında doğru orantı saptanmıştır. (Şekil 4). Dispneye yol açan başka hastalıkları olan hastalarda ise BNP düzeyi 46 pg/ml bulunmuştur. Bu araştırmanın sonuçlarına göre BNP düzeyi için 80 pg/ml sınır alındığında kalp yetersizliği tanısında BNP %98 sensitivite, %92 spesifite göstermiştir. -11-

12 BNP, ekokardiyografi ve klinik olarak saptanan kalp yetersizliği ile yüksek derecede korelasyon göstermesi üzerine, ACC/AHA ve Avrupa Kardiyoloji Derneği kılavuzlarında kalp yetersizliği tanısında değerli bir yöntem olarak yerini almıştır (14,15). B-tipi Natriuretik Peptid (pg/ml) NYHA Sınıfı Şekil 4: NYHA sınıfı ile BNP düzeyi arasındaki ilişki.nyha: New York Heart Association. Hemodinamik profildeki akut düzelmelerin nörohormonal profil üzerine yansımalarını araştıran bir çalışmada doluş basıncı ve sistemik vasküler rezistansı azaltmaya yönelik tedavinin nörohormonal aktivasyonda hızlı bir gerileme sağladığı gösterilmiştir (16). BNP düzeyinin kalp yetersizliği tedavisi ile hızla düşmesi, dekompanse kalp yetersizliğinde hemodinamik izlem yerine ardışık BNP düzeyi takibinin kullanıla bilineceğini akla getirmektedir. Uzun dönem prognozun ön görülmesinde de BNP düzeyleri değerlidir. Ejeksiyon fraksiyonu <%45 olan 85 hastanın iki yıl takibinde serum BNP düzeyi ve pulmoner kapiller basıncının -12-

13 mortalitenin bağımsız belirleyicisi olduğu gösterilmiştir (17). Stanek tek bir BNP ölçümünden daha çok ardışık serum BNP ölçümlerinin tedavinin etkinliğini izlemede değerli olduğunu ilk kez göstermiştir (18). Bir başka çalışmada NYHA sınıf III-IV kalp yetersizliği olan hastalarda optimal tedavi öncesi ve 3. ayda inceleme yapılmış ve tedaviye rağmen süren BNP ve IL-6 yüksekliğinin mortalitenin bağımsız öngörücüsü olduğu gösterilmiştir (19). Hastaların BNP yada semptom varlığı kılavuzluğunda tedavi etmek üzere randomize edildiği bir araştırmada ise BNP kılavuzluğundaki tedavi grubunda daha düşük BNP seviyesine ulaşılmış ve bu grupta kardiyovasküler ölüm, tekrar hastaneye yatış ve kalp yetersizliğinin kötüleşmesi ataklarının azaldığı gözlenmiştir (20). İyi bir kalp yetersizliği tedavisinin serum BNP düzeyini düşürdüğü bilinmektedir. Sol ventrikül yükü uygun bir tedavi ile düşürülürse, duvar gerilimi azalır ve sonuç olarak BNP düzeyleri de düşer (21). Sistemik vasküler rezistansı azaltması, diüretik etkisi, kardiyak debi üzerine yararlı etkileri ve katekolamin ve anjiyotensin salınımını sınırlandırması ile beraber aritmik ölümleri azaltabilmesi dikkate alındığında vücuda dışarıdan verilen BNP nin kalp yetersizliği tedavisinde faydalı olabileceği düşünülmüştür. Rekombinant BNP, nesiritid hacim yüklenmesi ve dekompansasyonunun iyileştirilmesinde kullanılmak üzere FDA tarafından onaylanmıştır. Hemodinamik olarak bu etkiler tolerans olmaksızın dengeli vazodilatasyon yaparak sistemik vasküler rezistans ve santral venöz basıncın düşmesini sağlar ve düşük doluş basıncıyla daha iyi ileri kardiyak debinin sağlanmasına katkıda bulunur. Ek olarak ventrikül doluş basıncının azaltılması özellikle koroner arter hastalığı olanlarda miyokardiyal pefüzyonu düzelterek sol ventrikül diyastolik ve sistolik fonksiyonlarını iyileştirir. Nesiritid tüm bu olumlu etkileri yaparken kan basıncı, ya da kalp hızını etkilemediğinden miyokardiyal oksijen tüketimini arttırmamaktadır. Sonuç olarak BNP tanı değeri yanında iyi bir nörohormonal prognostik marker olup akut kalp yetersizliği tedavisinde, tedavi başarısının değerlendirilmesinde oldukça önemli bir nörohumoral marker dır. -13-

14 Koroner Arter Hastalığında BNP: Koroner arter hastalığında iskemik hasarı saptamak için biyokimyasal markırlara sıkça başvurulur. Örnek olarak kreatin kinaz, kreatin kinaz MB fraksiyonu, laktat dehidrogenaz ve troponinler sayılabilir. Tüm bu markırların ortak özelliği ölmüş hücrelerden salınmış olmalarıdır. Bu markırlardan farklı olarak BNP sadece ölmüş myositlerden salınmamaktadır. BNP canlı myositlerden ventrikül yüzey geriliminin artması sonucu salınmaktadır ve kalpte düzenleyici bir mekanizmanın unsuru olduğu düşünülmektedir.. Buradan hareketle BNP nin koroner arter hastalığında iskeminin ciddiyetini daha doğru olarak yansıtacağı varsayılmıştır. BNP nin bu özelliği ortaya konduktan sonra çeşitli klinik çalışmalarla BNP nin koroner arter hastalığında prognoz ile ilişkisi araştırılmıştır. Kikuta ve arkadaşlarının yaptığı klinik çalışmada; göğüs agrısı ile başvuran hastalar üç gruba ayrılmış ve unstabil angina pektoris grubundan saptanan BNP değerlerinin stabil angina ve kontrol grubundan yüksek olduğu görülmüştür (22). Daha sonra yapılan çok sayıda klinik çalışmada BNP nin akut koroner sendromlarda önemli bir prognostik değer taşıdığı anlaşılmıştır (23-27). Akut ST elevasyonlu MI tanısıyla yatırılan hastalarda erken dönemde saptanan BNP yüksikliğinin kontrol grubuna göre erken dönem mortalite artışıyla birlikte olduğu saptanmıştır. BNP yüksek grupta hastane içi kalp yetersizliği gelişimi ve ani kardiyak ölüm insidansı daha fazla bulunmuştur. Akut koroner sendromlardaki erken BNP artışının myokard nekrozundan çok iskemiye maruz kalmış miyokard doku genişliği ile bağlantılı olabileceği söylenmeketedir. Bu nedenle BNP nin akut koroner sendrom öntanısıyla başvuran hastalarda risk sınıflaması yapılırken akılda tutulması gerektiği vurgulanmaktadır. BNP nin koroner arter hastalığında uzun dönemli prognostik etkisinin olduğu da saptanmıştır. Omland T ve arkadaşları N-terminal pro BNP nin akut koroner sendromlarda uzun dönem mortalite ile ilişkili olduğunu göstermiştir (28). Akut koroner sendromlarda erken dönem BNP artışının uzun dönem kalp yetersizliği gelişimi ve EF de düşme ile birlikte olduğu görülmüştür. -14-

15 Diğer bir üzerinde durulması gereken konuda BNP nin akut myokard enfarktüsü sonrasındaki fonksiyonudur. Kawakami ve arkadaşları yaptıkları deneysel çalışmada; yüksek BNP düzeyinin enfarklı kalp dokusundaki nötrofil infiltrasyonunu arttırdığı ve bunun sonucunda matriks metaloproteinaz (MMP)-9 oluşumunun arttığını göstermişlerdir. MMP-9 un enfark sonrası remodeling ve doku tamirinde ana düzenleyici enzimlerden biri olduğu düşünülmektedir (29). Buda bize BNP nin enfarktüs sonrası remodellingde rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Plasma BNP düzeyleri enfarktüs sonrası ilk 24 saatte yükselip pik yapmakta daha sonra gerilemektedir. İkinci pikini ise 3 ile 7. günler arasında yapmaktadır. Bu dönem aynı zamanda infartüs sahasında nötrofil infiltrasyonunun olduğu döneme denk gelmektedir. Bu da BNP nin remodeling üzerinde rolü olabileceği tezini desteklemektedir. Ancak bu konuyla ilgili daha büyük klinik çalışmalar gerekmektedir. GENEL BİLGİLER İKİNCİ BÖLÜM SOL VENTRİKÜL DİASTOLİK FONKSİYONARININ DEĞERENDİRİLMESİ Normal Kalp Döngüsü Kalp, dokuların ihtiyaç duyduğu kanı normal doluş basınçları altında pompalayarak dağılımını sağlayabilme görevini kontraksiyon, relaksasyon ve dolum evrelerinden oluşan bir döngü içinde yerine getirir. Sistolik evre kalbin kasılabilirlik ve ileri atım gücünü, diyastolik evre ise kalbin relaksasyon kapasitesinini belirler. Hem sistol hem de diyastol kendi içinde her biri enerji gerektiren ve farklı görevleri olan evrelerden oluşmuştur. Bu evreler ilk olarak Wiggers tarafından tanımlanmıştır. Daha sonra adı ile anılan Wiggers kalp döngüsü ( Şekil 5) (30) sistol ve diyastolün evrelerine ilişkin bilgiler vermektedir. -15-

16 Sistolik Fazlar: İzovolümik kontraksiyon fazı: Genellikle mekanik döngünün, hemen sistol öncesinde ventrikül içi basıncının hızla artıp ventriküllerin aktif olarak basınç meydana getirdiği diyastol sonunda başladığı farzedilir. Ventriküllerin içinde oluşan sistolik basınç henüz kan ventrikülden atılmadan yükselerek atriyal basınçları geçer ve bunun sonucunda da mitral ve triküspid kapaklar yukarıya doğru itilerek kapanır. Bu faz esnasında ventrikül basıncı henüz aort ve pulmoner arter basıncı değerlerine ulaşmamıştır ve semilunar kapaklar kapalıdır. Ventrikül hacmi sabit kalırken basınçta artmanın olduğu bu evreye izovolümik veya izovolümetrik kasılma fazı denir. Bu evre elektrokardiyografideki R dalgasının zirve noktası veya birinci kalp sesinin başlaması ile başlar ve semilunar kapakların açılmasına kadar devam eder. Ejeksiyon fazı: Ventrikül basıncının aort ve pulmoner arter basıncını aşması ile semilunar kapaklar açılır; sistemik ve pulmoner dolaşıma kanın atılması gerçekleşir. Bu döneme ejeksiyon fazı denir. Sistolik zirveye kadar olan bölüm erken ejeksiyon, zirveden sonraki bölüm ise geç ejeksiyon olarak adlandırılır. Erken bölümde kanın aortaya atılması ventrikül volümünde hızlı azalma yapar, geç bölümde ise volüm azalması ile birlikte basınç azalması da vardır. Geç ejeksiyon ventrikül gevşemesi ile diyastolik fazın başladığı dönemdir. Semilunar kapakların kapanması ile son bulur. -16-

17 Şekil 5: Wiggers döngüsü. b ve c sistol; d,e,f,g ve a diyastole ait bölümleri göstermektedir. Eşzamanlı basınç, fono ve EKG beraberliğinde her atımda gerçekleşen olaylarla ilişkisi belirtilmiştir. -17-

18 Diyastolik Fazlar: İzovolümik Gevşeme Fazı: Sistolün geç ejeksiyon fazında, ventrikül içinde hızla basınç düşmesi olur. Ventrikül içi basınç aort sistolik basıncının altına indiğinde aortik kapak kapanır. Ancak bu esnada ventrikül içi basınç hala sol atriyum basıncından yüksek olduğu için mitral kapak kapalıdır. Ventrikül içi hacim sabit kalırken miyokardın relaksasyonu ile basınç azalması devam eder ve bir süre sonra ventrikül içi basınç sol atriyum basıncının altına düşüp mitral kapağın açılmasına neden olur. Aort kapağının kapalı olduğu ve mitral kapağın açılmasına kadar devam eden bu döneme izovolümik veya izovolümetrik gevşeme fazı denir. Mitral kapağın tam açılmasına kadar süren bu dönem normal insanlarda msn arasındadır. Hızlı Doluş Fazı: Erken diyastolik hızlı doluş fazı mitral kapak açılması ile başlar ve ventrikül içi basınç sol atriyum basıncına eşitlendiğinde veya bunu geçtiğinde sona erer. Mitral kapağın açılması ile birlikte sol ventriküle hızla kan doluşu olur. Bu dolum bir kaç mmhg atriyoventriküler basınç farkı ile pasif olarak gerçekleşir. Ancak atriyoventriküler kan akımının hızı; atriyoventriküler basınç farkı yanında, her iki boşluğun kompliyanslarına/esneyebilirliğine ve ventrikül gevşemesine bağlıdır ve bu faktörler sol ventrikül erken diyastolik doluşunda sol atriyum basıncından çok daha önemli yere sahiptir. Her ne kadar pasif doluş fazı olarak adlandırılsa da ventrikül gevşemesi enerji gerektiren bir süreçtir ve bu fazda ATP harcanır. Sol atriyum basıncı kanın sol ventriküle geçmesi ile azalır ancak ventrikül gevşemesi sayesinde, ventrikül basıncıda kan doluşunun başlamasının hemen sonrasında birkaç mmhg düşer, en düşük değerlerine ulaşır ve hızlı doluş devam ettirilir. Kan sol ventriküle geçtikçe ventrikül içi basınç artmaya başlar. Başlangıçta dengelenebilen basınç değeri miyokard gevşemesinin de azalması ile hızla yükselmeye başlar. Sol atriyum basıncındaki düşüş, sol ventrikül basıncındaki artış sonucunda atriyoventriküler basınç farkı ve dolayısıyla kanın sol ventriküle doluşu giderek azalır. Normalde sol ventrikül diyastolik doluşunun yaklaşık olarak %80 i bu safhada olmaktadır. -18-

19 Diyastazis: Bu fazda sol atriyum ve sol ventrikül basınçları hemen hemen eşittir, atriyoventriküler basınç farkı ortadan kalkmıştır ve pulmoner venlerden sol atriyuma gelen kanın sol ventriküle akması ile ilave sol ventrikül doluşu gözlenir. Bu faz, diyastolik doluş periyodu nisbi olarak uzun ise görülür ve özellikle egzersizde olduğu gibi yüksek kalp hızlarında ortadan kalkar. Geç Dolum Fazı: Sinüs ritminde sol atriyal elektriksel uyarısı sonrası sol atriyal kasılma oluşur. Atriyal kasılma yeni bir transmitral basınç farkı oluşturup, diyastazis fazında yarı açık konuma gelen mitral yaprakçıkları tekrar açarak, geç diyastolde kanın atriyumdan ventriküle geçişini sağlar. Bu dönem geç dolum fazı olarak adlandırılır ve normal kalplerde tüm sol ventrikül doluşunun %15-20 si bu dönemde gerçekleşir. Atriyum kasılmasının olmadığı atriyal fibrilasyon varlığında bu katkı ortadan kalkar. -19-

20 Sol Ventriküler Diyastolik Fonksiyonlarının Ekokardiografik Olarak Değerendirilmesi Sol Ventrikül Relaksasyonunun Değerendirilmesi İzovolumetrik Gevşeme Zamanı(IVGZ):IVGZ,sol ventrikül hacminin sabit kaldığı aort kapağın kapanmasından mitral kapağın kapanmasına kadar geçen süredir.dolayısıyla IVGZ aort kapağın kapanması ve mitral kapağın açılması üzerine etkili bütün faktörlerden etkilenir.(31) Basınç Azamasının Zirve Hızı(-dp/dt):İnvaziv bir gösterge olan ve kateter sırasında ölçüebilen dp/dt birim zamandaki basınç azalmasını verir.peak dp/dt değeri,gevşeme sırasında sol ventrikü basınç azalmasının aldığı en yüksek değerdir ve bu aort kapağının kapanması sırasında ya da hemen öncesinde olur.sol venrtikül gevşeme hızının azaldığı durumlarda azalırken, gevşeme hızının arttığı durumlarda artar.peak dp/dt relaksasyon süresince sadece bir anı yansıtması ve sol ventrikül ve aort basınçarından etkilenmesi en önemli dezavantajıdır. Gevşeme zaman sabiti(tau ):İlk kez 1976 da Weiss ve arkadaşları tarafından ortaya atılan formüle göre hesaplanan önemli bir diyastolik performans göstergesidir.tau izovolümetrik gevşeme periyodu sırasında sol ventrikü basıncının herhangibi bir basınç değeri için, o değerin yarısına düşmesine kadar geçen süre olarak düşünülebilir.dolayısıyla tau,aort kapağın kapanmasından mitral kapağın kapanmasına kadar olan basınç azama dalgasının herhangibi bir noktasından hesaplanabilir.ard yükten etkilenmesine rağmen ön yükten etkilenmemektedir. Sol ventrikül diyastolik fonksiyonunun değerlendirimesinde en sık kullanılan ekokardiografik metodlar mitral ve pulmoner ven infow pulsed wave dopler ekokardiografidir(32.-33)bu teknikler primer sol venrikül relaksasyonunu değerlendirmez,fakat bunun yerine değişmiş sol ventrikül diyastolik fonksiyonunun özelliklerinin etkilerini diyastolik akım velositelerini ölçerek değerlendirir.diyastolik akım velositelerindeki değişiklikler de mitral orifisdeki basınç gradienti değişikliklerinden ve pulmoner venlerdeki sistolik ve diastolik akım velositelerindeki değişikliklerden -20-

21 kaynaklanmaktadır.bu tür doplerlerde elde edilen indekslerin diagnostik değeri kalp hızından ve ventrikül yüklenme durunundan güçlü bir şekilde etkilenmesi nedeniyle bir miktar sınırlıdır.(34,35) Son zamanlarda iki yeni teknik PW dopler doku görüntüleme ile miyokardial veya mitral annüler hareketin değerendirilmesi ve sol ventrikül kavitesi içinde renkli M- mod velosite propogasyon yöntemi sol ventrikül diyastolik fonksiyonunun değerlendirilmesinde kullanılmaktadır.doku dopleri miyokardial relaksasyon miyokardial velosıte dinamiklerini değerlendirmesi nedeniyle avantajlıdır.(36-37).oysa renkli M- mod sol ventrikül relaksasyonunun intraventriküler basınç gradiyenteri üzerine etkisini ve sol ventrikül kavitesi içinde kan akımı propogasyonunu ölçer.( 38)Mitral infow ve pulmoner ven doplernden farklı şekilde doku dopleri ve renkli m- mod relatif olarak yükten bağımsızdır. Sol Ventrikül Doluş Gradyenterinin Pulsed Wave Dopler ile İncelenmesi Doluş basınçlarının ölçülmesinde en doğru sonuçların alındığı standart yöntem kalp kateterizasyonudur.bu yöntem girişimsel olması ve her hastaya uygulanamaması, zor ve pahalı bir işlem oluşu takip amacıyla tekrarının mümkün olmayışı gibi nedenlerle pratikte kullanım alanı kısıtlı kalmıştır.ekokardiografi ise kolay uygulanabilir, tekrarlanabilir,güvenilir ve zararsız oluşu ile gerek tanı gerekse takipte kullanılabilir.pulsed wave (PW)dopler kullanılarak transmitral akım hızlarının kaydı ile sol ventrikül diyastolik fonksiyonlarının değerlendirilmesi ilk kez 1982 de Kitabake ve ark. tarafından uygulanmıştır.(39) Ventriküler doluş esnasında intraventriküler gradyentler dopler velosite değişiklikleri arasındaki ilişki invazif olarak sol ventrikül basınç ölçümleri ile aynı anda dopler ölçümleri yapılarak gösterilmiştir.(40)şekil 6 da erken diyastol esnasında sol ventrikül basınç değişikliklerini,pw dopler mitral inflowu ve miyokardial doku dopler paternini göstermektedir.izovolumik gevşeme zamanı (IVGZ ) esnasında,miyokardiyumun depolarizasyonondan önce dış miyokard duvarının aktif relaksasyonuna ve hızlı sol ventrikül basınç değişiminin başlamasına yol açar.ivgz ölçümü sample volümü mitral yaprakçıkların uçlarına yerleştirip sol ventrikül çıkış yoluna doğru,aort kapağın kapanması tespit edilene kadar kaydırmakla yapılabilir.ayrıca continious wave (CW) dopler ile eş zamanlı aort ve mitral akım kayıtları alınarak hesaplanabilir.aort ileri akımının bittiği nokta ile mitral -21-

22 diyastolik akımının (E)başladığı nokta arasıdır.ivgz genellikle deselerasyon zamanıyla (DZ) paralellik gösterir.aort kapağın kapanması ile mitral kapağın açılması üzerine etkili bütün faktörlerden etkilenir.(41).düşük aort diyastolik basıncı veya yüksek sol atrium basıncı gevşeme hızından bağımsız olarak bu süreyi etkileyerek kısaltır.ivgz uzaması sol atrial doluş basıncı artmadan,65-90 ms,50 yaş üstünde ms gibi değerler normal kabul edilir. Ventriküler kan kitlesi sabit olurken sol ventrikül diyastolik volümünde artma kavite basıncında ani ve mutlak bir azalmaya neden olur.miyokardial duvar relaksasyon ve intraventriküler basınç düşmesi devamlılık gösterdiğinden sol ventrikül basıncının sol atrial basınçtan daha düşük hale gelmesini sağlar ve böylece IVGZ biterek mitral kapak açılır.sol atrium- sol ventrikül basınç gradiyenti ve IVGZ yi takiben emme etkisi erken sol ventrikül doluşuna (E dalgası )olanak sağlar.erken diyastolde E velositesinin azalma hızı (DZ) ventrikül basıncındaki artma hızına bağlıdır. Bu süre E dalgasının tepesi ile bitimine kadar olan süredir.dz mitral kapak açıldığındaki sol atrium sol ventrikül basınç gradienti,sol atrium kompliyansı,sol ventriküler kompliyansı (42),relaksasyon hızı (43),miyokard vizkoelastik güçleri,perikardial sınırlama - gerilme ve sol sağ ventrikül etkileşimi gibi birçok kuvvetin kombinasyonu ile belirlenir.(44).basınçlar middiastolde eşitlendiği anda inertial güçler nedeni ile içeri doğru akım devam eder.sonrasında sol atrial kontraksiyon tekrar sol artial- sol ventrikül gradyente yol açarak geç sol ventrilül doluşuna neden olur. (A dalgası).sol atriyuml kasılması genellikle sol ventrikül gevşemesini tamamladıktan sonra oluşması nedeniyle peak velosite ve süre sol ventriküler boşluk kompliansı,atriyal volüm ve atriyal kontraktiliteye bağlıdır. Mitral inflow PW dopler örnek volümünün mitral yaprakçıklarının uçları arasına yerleştirilerek kayıt edilir.mitral inflow E/A oranı yaşa bağlıdır ve dört majör paterni mevcuttur.(şekil 7 ).Normal mitral inflow 60 yaşa kadar sağlıklı insanlarda E/A oranı >1.0 (45)Diyastolik disfonksiyonun erken evrelerinde relaksasyon süresi mid yada geç diastolde uzamıştır. Ve böylece sol ventrikül basıncında daha yavaş bir azalmaya neden olur.bununla beraber normal sol ventrikül ve sol atriyum kompliansı ile atriyal ve ventriküler basınçları normal seviyede kalır.küçük E dalgası,uzamış İVRZ ve DZ ve E/A oranının ters dönmesi yüksek rezidüel atrial preload ve normal atriyal kontraktiliteden kaynaklanır.sol ventrikül -22-