PIHTILA MA S STEM N N ED NSEL NH B TÖRLER

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJ DERNE HematoLog 2012: 2 2 Dr. Muzaffer Demir, Dr. Elif Ümit Trakya Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Edirne e-posta: mdemir@trakya.edu.tr Tel: Anahtar Sözcükler Edinsel hemofili, FVIII inhbitörü, FVIII e karşı otoantikor PIHTILA MA S STEM N N ED NSEL NH B TÖRLER G R Pıhtının oluşması, birçok plazma proteinin (faktörlerinin) birbiriyle etkileşimi sonucu fibrinojenin fibrine dönüşmesi ve oluşmuş fibrinin aktive Faktör XIII (FXIIIa) tarafından çapraz bağlarla sağlamlaştırılması ile gerçekleşen bir süreçtir. Bu tepkimelerde rol alan bir pıhtılaşma faktörünün nicelik ya da niteliksel eksikliği, klinik olarak farklı şiddette kanama bozuklukları ile sonlanır. Aile ve/veya kendisinde kanama bozukluğu öyküsü olmayan, hemostatik sistemi normal kabul edilen bireylerde kanamanın ortaya çıkması tablonun faktör eksikliğine veya faktörlere karşı fonksiyon kaybına yol açan inhibitör gelişimine bağlı olabilir. Bu nedenle faktör eksikliği veya inhibitör ayırımını yapmak zorunludur. İmmunglobulin özelliğinde olan ve özgül bir pıhtılaşma faktörüne karşı oluşan antikora inhibitör denir. Faktör inhibitörü tarama testi (karışım testi) ile bu ayırım yapılabilir. Eğer inhibitör tarama testinde inhibitörün varlığı gösterilmişse, bu inhibitörün hangi faktöre karşı olduğu ve titresi bazı özel testlerle saptanabilir. Pıhtılaşma sisteminin edinsel inhibitörleri, farklı klinik bulgu vermelerine göre iki ana gruba ayrılır (1): a) Trombotik olaylarla seyreden pıhtılaşma inhibitörleri; fosfolipid-protein kompleksilerine karşı gelişen inhibitörler pıhtılaşma testlerinde uzama oluşturmasına (antikoagülan etki) karşın klinik olarak trombotik olaylara neden olurlar (ör:lupus antikoagülanı, antikardiyolipin antikorlar vd.). Lupus antikoagülanı ve diğer trombotik inhibitörler daha sıkça görülür, ancak bunlar bu yazıda işlenmeyecektir. 52

2 PIHTILA MA S STEM N N ED NSEL NH B TÖRLER 53 b) Kanama bulguları ile seyreden pıhtılaşma inhibitörleri; klasik hemofilide görülen inhibitör tipi alloantikor iken, edinsel pıhtılaşma inhibitörleri otoantikor özelliğindedir. Bu yazımızda, kanama bulgusu oluşturan otoantikorlar işlenecektir. Kalıtsal faktör eksikliklerinde, yerine koyma tedavisi sonucu oluşan inhibitörler (alloantikor) ile edinsel olaylarda görülen inhibitörlerin (otoantikor) birbirlerinden epidemiyolojik, fizyopatolojik ve biyokimyasal yönden farklılıkları vardır. 1) P ht la ma inhibitörlerinde allo-antikor veya oto-antikor kavram : Kalıtsal ağır faktör eksikliği olan olgularda (faktör düzeyi <%1) yerine koyma tedavilerinin süresine ve kullanılan doza (yabancı proteine maruz kalınan gün sayısı) bağlı olarak inhibitör gelişebilir ve bu inhibitör başka bireylerden elde edilen plazma faktör(ler) ine karşıdır (alloantikor). Altta yatan neden olsun veya olmasın bireyin kendi pıhtılaşma faktörlerine karşı inhibitör geliştirmesi (otoantikor) immün sistemde regülasyon bozukluğu sonucu ortaya çıkmaktadır. Alloimmunizasyon ve otoimmunizasyonun oluşturduğu klinik gidiş ve uygulanan tedaviler farklılık göstermektedir (2). 2) Alloantikor ve otoantikorlar n faktörleri inhibe etme kinetikleri: Biyokimyasal tepkimelerde faktör inhibisyon (enzim inhibisyon) kinetikleri de birbirlerinden farklıdır. Alloantikorlar, tip I enzim kinetiği ile plazma faktör aktivitelerinin tümünü nötralize ederler. Bu nedenle inhibitör düzeyinin yüksekliği ile faktör düzeyinin düşüklüğü arasında paralellik vardır. Otoantikorlar ise, tip II enzimatik inhibitör etkisi gösterirler ve sonuçta bir miktar faktör aktivitesi kalır. Bu nedenle, edinsel inhibitör varlığında faktör düzeyi çok düşük olmayabilir ve faktör düzeyi ile inhibitör titresi arasında pek fazla paralellik görülmez (3,4). 3) Epidemiyolojik farkl l k: Pıhtılaşma sisteminin alloantikorları, otoantikorlara karşın daha sık görülmektedir. Ayrıca, rastlanma yaşları da farklılık gösterir. Otoantikorlar daha çok erişkin ve yaşlı olgularda görülürken, alloantikorlar çocukluk çağında saptanır (5). Pıhtılaşma sistemi inhibitörlerinin laboratuvar tanısında da bazı sorunlar vardır. Faktör inhibitör tarama testi ve inhibitör titre saptanması özel ve gelişmiş laboratuvarlar gerektiğinden bu testler her yerde yapılamamakta ve tanı akla gelse bile tanıma sürecinde bazı gecikmeler olabilmektedir. Kanama bulgusu olan olgularda, uzamış pıhtılaşma testleri tanıyı kolaylıkla akla getirirken, kanama bulgusu olmayanlarda sadece pıhtılaşma testlerinde olan uzama tanıda gecikmelere neden olabilmektedir. Tanıda gecikme morbidite ve mortalite oranlarını arttırmaktadır. Bu nedenle, hekimlerin bu konudaki farkındalığını arttırmak gerekmektedir.

3 : 2 2 HematoLog Faktör VIII nh b törü-ed nsel Hemof l A Tan m Kanamaya yol açan edinsel pıhtılaşma faktör inhibitörleri arasında en sık görüleni Faktör VIII e (FVIII) karşı olan inhibitörlerdir. Diğer pıhtılaşma faktörlerine karşı inhibitör gelişimi oldukça sınırlıdır. Edinsel hemofili A (EHA) daha önceden hemostaz sistemi normal olan bireylerde, FVIII e karşı oluşan otoantikor (inhibitör) sonucu FVIII in işlevinin inhibisyonuna bağlı olarak ender görülen bir kanama hastalığı olarak tanımlanır. Bu tabloyu immün sistemde bir regülasyon bozukluğu sonucu ortaya çıktığı kabul edilmektedir (6). Epidemiyoloji Edinsel hemofili olarak tanımlanan bu tablo oldukça enderdir ve sıklığı yaşla birlikte artmaktadır. Altmış dört yaştan küçük olgularda yıllık sıklık milyonda 0,3 iken, yaş aralığındaki olgularda milyonda 9, 85 yaştan büyük olgularda ise milyonda 15 olarak saptanmıştır (7). FVIII e karşı gelişen otoantikorlar iki dalgalı bir yaş dağılım eğrisi gösterirler. Genç ve doğurganlık çağındaki (20-30 yaş arasındaki) kadınlar, ilk ve küçük sıklık zirvesi gösterirken (gebelik ve postpartum süreç ile kollojen vasküler hastalıklar ile ilişkili), ana zirve, 60 ve üzeri yaştaki lenfoproliferatif ve solid habis hastalıkları olan erkeklerden oluşur. Genel prevalansta cinsiyet yönünden herhangi bir farklılık izlenmez (6). Etiyoloji Olguların yaklaşık yarısında inhibitör oluşumuna yol açan neden(ler) saptanamaz (idiyopatik). Diğer hastalarda ise sıklık sırasına göre altta yatan ve aşağıdaki gösterilen hastalıklar yer alır (8,9). Kolajen-vasküler (romatoid artrit, sistemik lupus eritematozis) ve diğer otoimmün hastalıklar (yaklaşık %16-18) Habis kan hastalıkları (kronik lenfositik lösemi, Hodgkin dışı lenfoma, multipl miyeloma, Waldenström makroglobulinemisi, miyelodisplastik sendrom, miyelofibroz, eritrolösemi) Solid tümörler (prostat, akciğer, kolon, mide, baş-boyun, serviks, meme, böbrek tümörleri, melanom) Gebelik, özellikle doğum sonrası dönem (yaklaşık %10) İlaç reaksiyonları (penisilin ve türevleri, sülfonamid grubu antimikrobikler, fenitoin, metil dopa, kloramfenikol, interferon alfa, fludarabin, levodopa, klopidogrel) (yaklaşık %3) Deri hastalıkları (psoriazis, pemfigus) İnfeksiyon ve aşılama (M. pneumoniae, hepatit B, hepatit C, influenza aşılaması) Solunum sistemi hastalıkları (astım, KOAH)

4 PIHTILA MA S STEM N N ED NSEL NH B TÖRLER 55 Fizyopatoloji-Otoantikorlar n Biyokimyasal Etkinli i FVIII e karşı gelişen antikorların büyük çoğunluğu komplemanı bağlayamayan Ig G sınıfında (Ig G4) otoantikorlardır. Antikorlar FVIII molekülünün farklı epitoplarına karşı gelişmekle birlikte, genellikle C2 parçasına daha az oranda da A2 parçasına karşı gelişir (10). Otoantikorun C2 domainine bağlanması, FVIII molekülünün prokoagülan özelliği kaybına yol açar. Antijen-antikor kompleksinin oluşturduğu enzim kinetiği tip II inhibisyon niteliğindedir. Antikorun affinitesi-aviditesinin değişken olması nedeni ile mevcut FVIII molekülünün tümü nötralize edilememektedir. Bu olgularda FVIII düzeyi klasik hemofilide görüldüğü kadar düşük olmayıp, %2-30 arasında saptanmaktadır. İnhibitör titresi genelikle 10 Bethesda Ünitesinin üstündedir. EHA olgularında; FVIII düzeyi, inhibitör titresi ve kanama şiddeti arasında belirgin bir paralellik saptanamamaktadır (11). Hastaların üçte birinde antikor titresinde düşme ve spontan remisyon görülebilir. Bunlar sıklıkla düşük titredeki inhibitörlerdir ve remisyon ilk bir yıl içerisinde gerçekleşir. Gebelik ve postpartum dönemde inhibitör gelişen hastaların çoğu remisyona girer (12-14). Ancak bu iyimser tablonun yanında spontan remisyona girmeyen olgularda morbidite ve mortalite oranı yüksektir. Mortalite oranları %7,9 ila %22 arasında olup, ölümlerin çoğu hastalık bulgularının ortaya çıkmasından sonraki ilk bir kaç haftada gerçekleşir. Bu ölümler sıklıkla tanısal ya da tedaviye yönelik işlemler sonrasında inatçı kanamalar nedeniyle gerçekleşir (15,16). Bununla birlikte, tanı konulmasında gecikme ve uygun olmayan tedaviler de erken dönemdeki yüksek ölüm oranlarına katkıda bulunur. İmmünsupresif tedaviye ikincil enfeksiyöz komplikasyonları geç ölümlerin en önemli nedenlerindendir. Son yapılan çalışmalarda, tedavi seçeneklerindeki artışa bağlı olarak ölüm oranlarında azalma dikkati çekmektedir. EHA nin Klinik Bulgular Kendisinde ve ailesinde kanama eğilimi olmayan olgularda spontan gelişen uzuvları ya da hayat için tehlike oluşturan kanamalar EHA nın temel klinik bulgusudur. Klasik hemofilinin aksine, eklem ve kas içi kanamaları görülmez (17,18). Klasik hemofili ile EHA arasındaki farklar Tablo 1 de özetlenmiştir. Bu hastalarda görülen en sık kanama odakları arasında yumuşak doku ve müköz membranlar (deri ve subkutan doku, epistaksis, hematüri, melena, menoraji) yer alır. Kanamanın şiddeti değişken olup, olguların üçte birinde herhangi bir hemostatik tedaviye gereksinim göstermez (8). Bazı olgularda da, inhibitörün uzaklaştırılamaması s yaşamı tehlikeye sokan kanama ataklarına neden olabilmektedir. Ölümcül kanama oranları, yeni tedavi yöntemlerinin gelişmesi sonucu %22 lerden %3 lere kadar inmiştir (5). Merkezi sinir sistemi kanamaları sık değildir. Edinsel hemofili olgularında, minör kanamalar klinik olarak tanınmadığında veya doğru tedavi edilmediğinde yaşam için tehlike oluşturabilir (6).

5 : 2 2 HematoLog Gebelikle ilişkili EHA varlığında alışılmışın dışında bulgulara rastlanır. Sıklıkla primipar kadınlarda (%80) doğumdan sonraki ilk 3 ay içerisinde (ortalama başlangıç doğum sonrası ikinci ay) gözlenir. Bazen doğum ya da travay sırasında ağır uterin kanamalar görülebilir ve histerektomi gerekebilir. Yukarıda da söz edildiği gibi, olguların çoğunluğu (%76) spontan remisyona girebildiği gibi, kortikosteroid tedavisine de oldukça iyi yanıt verirler (6,12,13). Sonraki gebeliklerde tekrar EHA gelişimi beklenen bir tablo değildir ancak saptandığında, oluşan IgG otoantikorların transplasental yol ile fetüse geçişi, fetüste hayat için tehlike oluşturacak kanamalara neden olabilir. Gebelik ile ilişkili EHA nın aksine, diğer etiyolojilere bağlı gelişen EHA olgularında antikor titreleri sıklıkla daha yüksektir (>5 BU) ve bunlarda spontan veya tek başına steroid tedavisi ile remisyon oldukça azdır. Solid tümörü olan edinsel hemofili hastalarında, antikor titresi tümör boyutu, agresifliği ya da kemoterapi/radyoterapiye duyarlılığı ile ilişkili değildir. Habis hastalıklar seyrinde inhibitör gelişimi kötü prognoza işaret eder. İnhibitör titrelerinin azalması yalnızca %20 olguda gerçekleşir ve altta yatan tümörün de tedavi edilmesini gerektirir. Remisyona girmesinin ardından tekrar inhibitör gelişimi, tümörün nüksettiğini de düşündürmelidir. Lenfoproliferatif habis hastalıklarda da inhibitör gelişimi sık olarak görülür. KLL, NHL, MM, Waldenström makroglobulinemisi inhibitörün en sık görüldüğü lenfoproliferatif habis hastalıklardır (5,10). İlaçlara, özellikle sülfonamidlere ve nadiren de penisilinlere karşı allerjik reaksiyonlar FVIII e karşı otommün yanıt gelişiminden sorumlu tutulmuştur. Bu olgularda seyir, söz konusu ilacın kesilmesinin ardından inhibitörlerin kaybolması nedeni ile oldukça iyidir. Son olarak, fludarabin ve α-interferon gibi immün sistem üzerinden etki gösteren ilaçların da FVIII inhibisyonuna yol açtığı bildirilmiştir (1). Laboratuvar Tan s Yaşlı bir bireyde travma olmaksızın ani gelişen geniş hematomlar veya yaygın ekimozlar, bilinen bir kanama bozukluğu yoksa EHA gelişimini akla getirmelidir. Kanaması olmayan ancak pıhtılaşma testlerinde uzaması olan olgular için de, edinsel inhibitör olasılığı düşünülmelidir. Kanama olsun veya olmasın aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aptz) nında uzama ve diğer pıhtılaşma testlerinin normal olması EHA nın ana laboratuvar bulgusudur. Ancak aptz uzaması yapan diğer faktör eksiklikleri ve heparin gibi antikoagülan ilaçların etkisi de dikkatten kaçmamalıdır (6,7,18,19). EHA tanısının laboratuvar araştırması için, aptz nin normalin üst sınırından 4 saniye veya daha fazla uzamış olması gereklidir. Protrombin zamanı (PZ) ve trombin zamanının (TZ; heparin etkisinin gösterilmesi için) normal bulunduğu, yanlızca aptz nın uzun saptandığı durumlarda, bir sonraki aşama olarak inhibitör tarama testi (karışım testi) yapmak gerekir. Bu deneyde, normal havuzlanmış plazma ile hasta plazması 1:1 oranda karıştırılarak aptz değerinde düzelme olup olmadığına bakılır. APTZ ölçümü,

6 PIHTILA MA S STEM N N ED NSEL NH B TÖRLER 57 Tablo 1 Edinsel Hemofili A nın Kalıtsal Hemofili A ya Göre Saptanabilen Farklı Özellikleri (7) Kal tsal Hemofili Edinsel Hemofili Sıklık (yıl) 1/ Çocuklarda 0,045/milyon; erişkinlerde 1,5/milyon Patofizyoloji FVIII geninde bozukluk FVIII e karşı gelişen otoantikor Tanı anında hasta yaşı Genellikle çocuk Genellikle ileri yaşta, gebelikle ilişkili olaylarda genç yaşta Aile veya bireysel öykü Var Yok Altta yatan hastalık Yok Var Kanama yeri Eklem ve kas içi Yumuşak doku, deri ve mukoza Klinik bulguların ağırlığı Faktör VIII düzeyi İnhibisyon kinetiği Faktör düzeyi ile ilişkili Çok düşük Tip 1; tam inhibisyon Faktör veya inhibitör düzeyi ile ilişkili değil Orta veya hafif düzeyde düşüklük Tip 2; doğrusal olmayan inhibisyon nedeniyle ardakalan FVIII saptanabilmektedir karışım sonrası hemen ve ayrıca 37 C de iki saat inkübasyon sonrası tekrarlanmalıdır. İkinci ölçümün gerekliliği, yavaş reaksiyon kinetiği gösteren FVIII inhibitörlerinin saptanabilmesi içindir. APTZ de %50 den fazla düzelme olmaması inhibitör varlığını düşündürür. Kanaması olmadan tek başına aptz uzaması saptanan olgularda eğer lupus antikoagülanı (LA) pozitif ise tekrar FVIII düzeyinde düşüklük görülebilir ve bu hastalara yanlışlıkla EHA tanısı konabilir (7). LA ile olan ayırıcı tanı bu nedenle dikkatlice yapılmalıdır. LA ayırıcı tanısı için kaolin pıhtılaşma zamanı ve dilüe Russel ın yılan zehir testi (DRVVT) yapılması zorunludur. LA ve antifosfolipid sendromunda klinik tablonun kanamadan çok tromboz şeklinde ortaya çıktığı unutulmamalıdır. APTZ nın normal sınırlarda olduğu durumlarda klinik olarak şüphe duyuluyorsa, mutlaka FVIII düzeyine bakılmalı eğer faktör düzeyi düşük ise inhibitör ölçümü yapılmalıdır. Bu hasta grubunda kontakt faktör eksiklikleri (FXII, prekallekrein ve yüksek molekül ağırlıklı kininojen) olabileceği de akıldan çıkarılmamalıdır. Laboratuvar tanısında kullanılabilecek basamaklı tanı yöntemi Şekil 1, 2 ve 3 de verilmiştir (7). Bu aşamadan sonra inhibitör titresi için modifiye Bethesda testi yapılmalıdır. Bethesda testi, FVIII e karşı gelişmiş tip 1 kinetik inhibisyon gösteren alloantikor saptanması için geliştirilmiştir. Oysa EHA da FVIII e karşı gelişmiş otoantikorlar tip 2 inhibisyon kinetiği özelliğinde doğrusal olmayan

7 : 2 2 HematoLog ekil 1 Kanama bulgusu olmayan sadece APTZ uzaması saptanan olgularda kullanılabilecek basamaklı tanı yöntemi. ekil 2 Kanama bulgusu olan hastada kullanılabilecek basamaklı tanı yöntemi.

8 PIHTILA MA S STEM N N ED NSEL NH B TÖRLER 59 ekil 3 Edinsel Hemofili A da karışım testi sonrası kullanılabilecek basamaklı tanı yöntemi. bir inhibisyon yaptıklarından, Bethesda yöntemi ile ölçülen inhibitör titresi tabloyu tam olarak yansıtmayabilir (7). Bu durum gözden kaçırılmamalıdır. Bethesda testinde; hastanın plazması normal plazma ile seri dilüsyonla yapılarak karıştırılır ve iki saat 37 C de inkübe edilir. Sonrasında FVIII aktivitesi ölçülür. Yüzde yüz olan FVIII aktivitesini yarı yarıya azaltan yani Faktör VIII aktivitesini %50 sini inaktive eden inhibitör aktivitesi 1 Bethesda Ünitesi (BU/ml) olarak tanımlanır. Bethesda testi ile >0,6 BU/ml olan titreler pozitif olarak kabul edilir. Yerine konan FVIII konsantresine yanıt olarak izlem sırasında inhibitör titresi 5 BU/ml yi aşmıyorsa Düşük Titreli İnhibitör olarak tanımlanır. Düşük titreli inhibitör ile düşük yanıtlı inhibitör kavramı birbiri ile karıştırılmamalıdır. Klasik hemofilide FVIII tedavisine rağmen inhibitör titresi artmıyorsa (>5 BU/ml) düşük yanıtlı inhibitör (Low responder-lr) olarak kabul edilir. Düşük titrelerde hatalı pozitif sonuçlar elde edilebilmektedir. Son yıllarda Nijmegen-Bethesda Testi (modifiye Bethesda) yöntemi kullanılarak Bethesda testinde BU/ml aralığında rastlanan hatalı pozitif sonuçlar önlenebilmektedir (7). Klinik şüphe olduğunda, aptz de uzama saptanamasa bile faktör düzeyi ölçülmelidir. FVIII düzeyi klasik hemofilide olduğu gibi çok düşük değildir. Von Willebrand hastalığı dışlandıktan sonra FVIII düşüklüğü EHA yı işaret eder. LA varlığında faktör düzeylerinin yalancı düşük çıkabileceği unutulmamalıdır.

9 : 2 2 HematoLog EHA Tedavisinin Yönetimi EHA tanısı ve tedavisinin karmaşık olması ve ender görülmesi nedeniyle bu olguların izlemlerinin deneyimli bir hematoloji merkezinde yapılması gerekmektedir. EHA tedavisi 3 ana başlık altında yapılır. 1. Kanama atağının durdurulması, 2. İnhibitörün yok edilmesi (immunosupresif tedavi) 3. Saptanabilen ve altta yatan hastalığın tedavisi Hastanın travmadan ve yaşamsal tehlike oluşturmadığı sürece girişimsel işlemlerden (kas içi veya girişimsel işlemler, antitrombosit ilaçların kullanımı) uzak tutulması veya kaçınılması gerekir. Kanamayı durdurucu önlemle birlikte, inhibitörü yok etme tedavisine de hemen başlanmalıdır. Ancak postpartum ve ilaca bağlı inhibitör varlığında, klinik olarak hafif kanamalarda, doğumdan ya da suçlanan ilacın kesilmesinden birkaç ay sonra inhibitörün spontan olarak kaybolma eğilimi nedeni ile yalnızca yakın izlem yeterli olabilir. Bu durumlarda, olgu için önceden karar almak daha akılcı olur. Akut Kanama Ataklar n n Tedavisi Tanının ilk haftası içinde görülen erken ölümler sindirim sistemi ve akciğer kanamasına bağlıdır. Geç dönem ölüm nedenleri ise, kafaiçi ve periton arkası kanamalardır. İnhibitör yok edilemediğinde, tanıdan sonraki ilk 5 ay içinde ölümcül kanama oranı yüksektir (16). Kanamaların tanısında klinik değerlendirme ile görüntüleme yöntemleri kullanılmaktadır. Kanamanın şiddetini değerlendirmede hastanın hemoglobin ve hematokrit değerleri bazen görüntülemelerden daha yararlı olabilmektedir. Akut kanamalı hastanın tedavisine acilen başlanmalıdır. Tedaviye başlarken FVIII düzeyi ve inhibitör titresinin önemi yoktur. Birinci basamakta kanamayı durdurmak için inhibitörü baypas edici (atlayan) ilaçlar kullanılmalıdır (Tablo 2) (7). İnhibitörü baypas eden ilaçların kullanımı ile ilgili basamaklı kullanım yöntemi Şekil 4 de verilmiştir. İnhibitör titresinin 5 BÜ nün altında ve üstünde olmasına göre başlanması gereken ilaç ve dozu farklı olabilmektedir. Düşük titrelerde desmopressin veya yüksek doz FVIII verilebilir. Ancak hastanın klinik tablosunun şiddeti inhibitör titresi ile iyi bir korelasyon göstermediğinden düşük titreli hastaların tedavisinde ilaç seçerken klinik tablo da gözden kaçırılmamalıdır (5,11,12). İnhibitör titresinin 5 BÜ den yüksek olduğu durumlarda, aktive rekombinan FVII (rfviia) veya aktive protrombin kompleksi konsantresi (apcc) gibi inhibitörü baypas edici ilaçların ilk basamakta kullanılması önerilir (7). Bu ilaçların dozu ve kullanım süreleri inhibitörlü klasik hemofili hastalarından elde edilen verilere göre saptanmıştır. Kullanım süreleri konusunda da herhangi bir fikir birliği yoktur. Kanamanın şiddetine ve yerine göre tedavi süresi saat olmalıdır. Ancak tedavi süresi olgudan olguya

10 PIHTILA MA S STEM N N ED NSEL NH B TÖRLER 61 ekil 4 Kanaması olan bir Edinsel Hemofili A olgusunda basamaklı tedavi yöntemi. değişiklik gösterdiğinden, ana kural kanama duruncaya kadar bu ilaçlara devam edilmesidir. Rekombinan FVIIa, her 2-3 saatte bir 90 µg/kg dozunda, hemostaz sağlanıncaya kadar verilmelidir. apcc ise, her 8-12 saatte bir, IU/kg dozunda hemostaz sağlanıncaya kadar uygulanabilir. APCC de günlük toplam doz en fazla 200 IU/kg olmalıdır (20-22). Bu iki ilacın da en önemli yan etkisi tromboembolik olaylara neden olamalarıdır. Klasik hemofilide trombotik olay fazla görülmemesine karşın, EHA da durum daha farklıdır. EHA olguları, gebelik dışında, genellikle ileri yaşta ve sigara içimi, hipertansiyon, tip 2 diyabet, obezite gibi kardiyovasküler risk faktörlerinin sık görüldüğü bir hasta grubudur. Klasik hemofilide tromboemboli sıklığı %1 in altında iken, EHA da bu oranın daha yüksek olabileceği dikkatten kaçmamalıdır (20,22,23). Her iki ilacın da etkinlik ve güvenirliliğini değerlendirecek, geçerliliği kanıtlanmış bir laboratuvar izlem yöntemi tanımlanmamıştır. Trombin oluşum testi ve tromboelastografi yöntemleri umut vericidir, ancak daha fazla geliştirilmeleri gerekmektedir (7). Tedavinin etkinliği hematomun oluşturduğu ağrı, hematomun boyutlarının görüntülenmesi, Hb/Hct düzeyleri ile değerlendirilir. Kanamanın ve transfüzyon gereksiniminin devam etmesi, transfüzyona karşın hemoglobin değerlerinin değişmemesi veya azalması, hematomun boyutlarının artması, tedaviye karşın hematom ağrısında azalma olmaması ve 48 saatlik tedaviye karşın bulguların değişmemesi tedavide başarısızlı olarak tanımlanır (10).

11 : 2 2 HematoLog Tedavi başarısızlığında atlayıcı ilacın değiştirilmesi önerilir. Her iki atlayıcı ilacın birlikte kullanımı tromboembolik komplikasyonlar nedeniyle önerilmez. Antifibrinolitik ilaçların atlayıcı ilaçlarla birlikte kullanımı ise tartışmalıdır. Traneksamik asit ile apcc nin birlikte kullanımı önerilmez. rfviia ile traneksamik asit birlikteliği mukoza kanamalarında kullanılmaktadır. Ancak tromboembolik olaylar nedeniyle dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Tablo 2 Edinsel Hemofili A Akut Kanama Tedavisinde Kullanılan İlaçlar ve Özellikleri laçlar Doz Doz aral Süre rfviia 90 µg/kg 2-3 saatte bir, bolus, damar içi. Hemostaz sağlanıncaya kadar apcc IU/kg En fazla 200 IU/ kg/gün 8-12 saatte bir, bolus, damar içi Hemostaz sağlanıncaya kadar FVIII konsantresi IU/kg 6-8 saatte bir, bolus, damar içi Baypas edici (atlayıcı) ilaçlara ulaşılamıyorsa veya hastanın inhibitör titresi düşükse denenebilir Desmopressin* 0,3 µg/kg (en fazla 30 µg) Tek-2 doz, damar içi Düşük inhibitör titresi varlığında, hafif- önemli olmayan kanamalarda *Desmopressin edinsel hemofilide ruhsatlı olmadığından endikasyon dışı olarak kullanılabilmektedir. rfviia: rekombinan aktive FVII, apcc: aktive protrombin kompleks konsantresi. nh b törü Yok Etme Tedav ler ( mmunosupres f tedav ler) İmmunosupresif tedavinin temel amacı inhibitörün yok edilmesi ve kanama tekrarının önlenmesidir. Çocuklarda, doğum sonrası dönemde ve ilaçla ilişkili inhibitör olgularında spontan remisyonlar görülebilmektedir. Ancak hangi olgularda inhibitörün kendiliğinden kaybolabileceğini önceden kestirmek mümkün olmadığından, tüm bu olgular yüksek kanama riski altındadırlar. İmmunosupresif tedaviye tanıdan hemen sonra acilen başlanmalıdır. Kullanılan ilaçların etkililiği ve güvenirliliği ile ilgili randomize ve kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. İlk basamak tedavisinde en sık uygulanan ilaç prednizolon dur ve tek başına, 1 mg/kg/gün olarak önerilir. Bazı olgularda prednizolonun siklofosfamid le birlikte kullanımı da önerilmektedir. Geriye dönük çalışmalardan elde edilen verilere bakıldığında prednizolonun siklofosfamid ile birlikte kullanımının, tek başına prednizolona üstünlüğü gösterilememiştir. Bu durumda yan etkiler göz önüne alınarak önce tek başına prednizolon kullanımı, 3 hafta sonra yanıt alınmaz ise, birlikte kullanımları gündeme gelmelidir (Tablo 3) (7). Prednizolonun 3 hafta kullanımı sonrası değerlendirme yapılmalıdır. Yanıt varsa

12 PIHTILA MA S STEM N N ED NSEL NH B TÖRLER 63 tedavi 4-6 haftaya tamamlanmalıdır. Siklofosfamid eklenecekse, ağızdan 1-2 mg/kg olarak verilmelidir. Siklofosfamid yaklaşık 6 hafta kullanılmalıdır (5,6,11) (Şekil 5). Yanıt ölçütleri olarak; klinik değerlendirme, FVIII düzeyinde artma ve inhibitör düzeyinde azalma kullanılmalıdır (10). Üç hafta sonra bildirilen ölçütlerde beklenen yanıt olmaz ise, ikinci basamak tedaviye geçilmelidir. Kortikosteroidle remisyona girme süresi yaklaşık 5 haftadır. İzlem haftalık yapılmalı, izlem sırasında aptz, FVIII aktivitesi ve inhibitör düzeyi saptanmalıdır. Yanıt alınan olgularda ise izlem her 15 günde bir yapılmalıdır. İmmunoadsorpsiyon ve plazmaferez yöntemi ile inhibitör uzaklaştırma işlemi yaşam için tehlike oluşturabilecek durumlarda denenebilir. İnhibitörü uzaklaştırma amacıyla yüksek doz immunoglobulin (İVİg) tedavisi önerilmez (5-7,11). Kanaması olmayan ancak herhangi bir başka nedenle aptz uzaması saptanmış olgularda eğer edinsel hemofili tanısı konmuşsa, bu kişilerde morbid ve mortal olabilen kanama atakları görülebileceğinden hemen immunosupresif tedaviye başlanmalıdır. Diğer otoimmün hastalıklarda olduğu gibi edinsel hemofilide de kortikosteroid ve immunosupresif ilaçlarla yanıt alınamayan hastalarda anti-cd20 ekil 5 Edinsel Hemofili A da inhibitörün yok edilmesi için basamaklı tedavi yöntemi.

13 : 2 2 HematoLog Tablo 3 Edinsel Hemofili A da İnhibitörü Yok Etme Yöntemleri Tedavi Basama Seçenek Doz- Verili Yolu De erlendirme Süre Yan t Oran (%) Birinci basamak Prednizolon 1 mg/kg, oral 3 hafta sonra, 3 hafta sonra yanıt varsa toplam 4-6 hafta; yanıt yoksa ikinci basamağa geç İkinci Basamak Prednizolon+ Siklofosfamid 1 mg/kg, oral mg/kg, oral Yaklaşık 6 hafta Siklofosfamid intravenöz kullanılacaksa 10 mg/kg 1-2. gün, sonra mg/kg oral yolla 8 gün Üçüncü Basamak Rituksimab* 375 mg/m 2 Haftada bir 4 kez 80.9 * Rituximab edinsel hemofilide ruhsatlı olmadığından endikasyon dışı olarak kullanılabilmektedir.

14 PIHTILA MA S STEM N N ED NSEL NH B TÖRLER 65 monoklonal kimerik antikoru olan rituksimab ın kullanılması önerilir. Ancak bu konuda yapılmış randomize kontrollü çalışmalar olmadığından veriler olgu serilerinden elde edilmiştir. Rituksimab haftada bir toplam dört kez 375 mg/m 2 dozunda kullanılır. Steroid ve/veya siklofosfamid ile birlikte kullanıldığında başarı şansı artmaktadır (24,25). İmmunosupresif tedavi sonrası inhibitörün tam olarak yok edilmesi, inhibitör titresinin <0.6 BU/ml ve FVIII aktivitesinin %50 den yüksek olması şeklinde tanımlanmaktadır. İmmunosupresif tedavi kesildikten sonra nüks oranı %20 dolaylarında olup, yaklaşık 7-9. ayda (1 hafta-14 ay) görülmektedir. D er PIhtIla ma Faktör nh b törler Faktör VIII dışında diğer pıhtılaşma faktörlerine karşı antikor gelişimi oldukça nadirdir. Ancak gelişmesi durumunda klinik tablo değişkenlik gösterdiğinden ve tanısını koymada zorluklar olduğundan klinik pratikte bazı sorunlar içermektedir. A) Protrombin inhibitörleri Protrombin (Faktör II), pıhtılaşma sisteminin ortak yolunda FXa dan sonraki aşamada rol oynayan aktivitesi için K vitaminine gereksinim gösteren bir koagülasyon faktörüdür. Protrombine karşı inhibitör gelişimi genellikle birincil olmayıp daha çok antifosfolipid sendromu olan olgularda gözlenir. Antifosfolipid sendromu genellikle trombotik olaylarla seyreder ancak bu olgularda kanama atağı varsa protrombin antikorlarını düşünmek zorunludur(26). Bu antikorlar protrombinin klirensini arttırarak kanamaya yol açarlar. Bu nedenle, laboratuvar testleri inhibitör varlığından çok faktör eksikliği ile uyumludur. Bunun nedeni ortama protrombin eklendiğinde protrombinin işlevsel aktivitesinin bozulmamasıdır (27). Edinsel kanamanın kontrolünde, protrombin düzeylerini arttırmaya yönelik olarak taze donmuş plazma (TDP) kullanılır. Önerilen doz ml/kg olup hedeflenen protrombin düzeyi >%30 dur (1). Protrombin kompleks konsantreleri, TDP yerine kullanılabilir. İnhibitör yok etme tedavileri de, FVIII inhibitörlerinde olduğu gibi ayni doz ve sürede kullanılmalıdır. B) Trombin inhibitörleri Trombine (FIIa) karşı özgün inhibitör gelişimi, enzimin yaşamsal işlevleri nedeni ile bilindiği gibi çok önemlidir. Oldukça nadirdir, genellikle fibrin yapıştırıcıların kullanımı sonrasında görülürler (28). Trombin inhibitörleri, klinik kanama olmadan başka nedenlere bağlı TZ ında uzama ile saptanabilir. Trombine karşı özgün antikorlar yanında özgün olmayan antikor veya benzeri moleküllerin (paraproteinemi gibi) trombine bağlanarak işlevini bozduğu ve trombin inhibisyonu yapabileceği de unutulmamalıdır.

15 : 2 2 HematoLog Trombin antikorları, tipik olarak, cerrahide kullanılan fibrin-yapıştırıcı preparatlar ya da topikal trombinde bulunan sığır trombini ile tedavi sonrası gelişir (29). Bu antikorlar, insan trombini ile çapraz reaksiyon göstermedikçe veya daha sıklıkla FV e karşı gelişen antikorlar eşlik etmedikçe klinik olarak herhangi bir kanama görülmez. Trombin zamanı uygulanırken, sığır trombini kullanıyorsa testte uzama saptanırken, insan trombini kullanıldığında testte herhangi bir uzama görülmez. Eğer olaya Faktör V antikorları da eşlik ediyorsa, aptz ve PZ ları da uzamış olarak bulunur. Bunun yanında, dışarıdan trombinle karşılaşmayan hastalarda da trombin antikorları gösterilmiştir. Bu hastaların çoğunda lupus, romatoid artrit veya monoklonal gamopati gibi tabloya eşlik eden bir durum saptanmıştır(1). Eşlik eden tablolar varlığında, trombin antikorlarının kanama ile ilişkili olduğu düşünülerek, prednizon ve siklofosfamid ile immünsupresyon veya plazma değişimi önerilmektedir. C) Faktör V inhibitörleri Trombin inhibitörlerinde olduğu gibi, FV inhibitörlerinin büyük çoğunluğu topikal fibrin yapıştırıcılar ya da sığır trombin preparatları kullanımı sonucu gelişir (1). FV inhibitörleri, proteinin C2 domain ine bağlanır. Bu domain, aktive trombositler ile endotel hücrelerdeki bir prokoagülan fosfolipid olan fosfatidilserine bağlanır. Bu domainin inhibitör nedeni ile kaybının, FV molekülündeki prokoagülan aktivitenin kaybına neden olduğu gösterilmiştir. Bazı Faktör VIII inhibitörlerinin de proteinin C2 domainine bağlandığı gösterilmiştir (30). FV inhibitörleri ile ilişkili kanamalar, asemptomatikten yaşam için tehlike oluşturacak kanamalara kadar uzanan geniş bir yelpazede gözlenir. Yapılan bir derlemede Faktör V inhibitörlerinin üçte bir hastada sığır trombinine ikincil olduğu gösterilmiştir (30). Uzamış aptz ve PZ ile normal trombin zamanı varlığında FV inhibitörü varlığı düşünülmelidir. Bununla birlikte, trombin zamanında uzama sığır trombinine kullanıldığında trombin ile FV e karşı antikor gelişiminde görülebilir. FVIII inhibitörlerinde tartışıldığı gibi karışım testleri ve Bethesda testi ile Faktör V inhibitör varlığı gösterilebilir. Faktör V inhibitörüne bağlı akut ve şiddetli kanama yaşam için tehlike oluşturabilir. Akut kanama atağını atlatan hastalarda prognoz genellikle çok iyidir. Genelde, inhibitörler aylar içerisinde kaybolur. İmmünsupresif tedavinin bu süreci kısalttığı da gösterilmiş değildir. Akut kanamalı hastalarda, trombosit transfüzyonları ve plazma değişimi kullanılabilir. Bu hastalara aynı zamanda prednizon ve siklofosfamid ile immünsupresif tedavi de verilmelidir. (1,31). D) Faktör VII inhibitörleri Doğrudan FVII e yönelik antikor gelişimi enderdir ve literatürde az sayıda olgu bildirilmiştir. Bekleneceği gibi, bu olgularda PZ uzamış ancak aptz ve TZ normaldir. Karışım testleri ile bir inhibitör varlığı gösterilir. Rezi-

16 PIHTILA MA S STEM N N ED NSEL NH B TÖRLER 67 düel FVII aktivitesi düşüktür ya da saptanmaz ve tanının kesinleşmesi için bir saatlik enkübasyon gereklidir (32). Minör kanamalardan intrakraniyal kanama gibi yaşam için tehlike oluşturabilacek kanamalara kadar uzanabilen ve değişken bir klinik tablo söz konusudur. Diğer edinsel inhibitörlerde olduğu gibi tedavi alternatifleri arasında immünsupresif tedaviler ve plazmaferez yer alır (33). E) Faktör IX, Faktör X ve Faktör XI inhibitörleri Hemofili B yokluğunda, FIX e karşı edinsel antikor gelişimi oldukça nadirdir. Literatürde çok az sayıda olgu bildirilmiştir. Bu hastalar öykü ve klinik yönden FV inhibitörlerine benzemektedirler (1). Faktör X a karşı inhibitörler literatürde bugüne dek yalnızca üç olguda saptanmıştır. Bazı hastalarda ani başlayan kanama kliniği, uzamış PZ, aptz ölçümleri ve geçici, ağır FX eksikliği bildirilmiştir. Bu hastalarda akut bir solunum sistemi enfeksiyonu öyküsü vardır ve inhibitör varlığı da gösterilmiş değildir. Amiloidoz lu hastalarda, FX un amiloid fibrillerine bağlanması nedeni ile FX eksikliği görülebilir. Amiloidozda diğer hemostatik bozukluklar da kanamaya katkıda bulunabilir (34,35). FXI inhibitörleri genellikle edinsel nedenle olup, sistemik lupus eritemtozis gibi romatolojik hastalıkların varlığında görülmektedir. Bu hastalarda kanama bulgusu olmadan aptz de uzama görülür. Kanama görülse de klinik tablo oldukça hafif seyreder (36). F) Faktör XIII inhibitörleri FXIII ün aktivasyonunun inhitör nedeni ile inhibisyonu, onun enzimatik işlevinde bozulmaya ve fibrine bağlanmasını önler (1). Bu bozukluğun kliniğe yansıması, oluşan pıhtının fibrin monomerleri nedeniyle mekanik olarak zayıf olması ve bu nedenle cerrahi sonrası geç dönemde gözlenen kanamalar şeklinde olmaktadır. Büyük spontan hematomlar veya kafaiçi kanamalar görülebilir. Hastaların çoğu 50 yaş üzerindedir ve kanamaya ikincil ölüm nadirdir. FXIII inhibitörleri pıhtılaşma testlerinde herhangibir uzamaya neden olmaz. PZ ve aptz normaldir ancak pıhtı stabilite testleri anormal olarak bulunur. Tedavi, diğer inhibitörlerde olduğu gibidir. Ancak, ek olarak anti-cd20, FXIII konsantreleri ve kriyopresipitatlar kullanılabilir (37,38). Kaynaklar 1. Coutre S. Acquired inhibitors of coagulation. Up to date. Version 19.2 May Franchini M, Gandini G, Di Paolantonio T, Mariani G. Acquired hemophilia A: a concise review. Am J Hematol 2005; 80: Holme PA, Tjonnfjord GE. Management of acquired hmophilia: A literatüre review. J Coag Disor 2009; 4. Fulcher CA, de Graaf Mahoney S, Zimmerman TS. FVIII inhibitor IgG subclass and FVIII polypeptide specificity determined by immunoblotting. Blood 1987; 69:1475.

17 : 2 2 HematoLog 5. Collins PW. Management of acquired haemophlia A. J Thromb Haemost 2011; 9 (suppl 1): Huth-Kühne A, Baudo F, Collins P, Ingerslev J, Kessler CM, Levesque H, Mingot- Castellano ME, Shima M, St-Louis J. International recommendations on diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A. Haematologica 2009; 94: Demir M, Unuvar A, Salih Aksu, Bülent Antmen, Cem Ar, Zafer Başlar, Türkiz Gürsel, Kaan Kavaklı, Reyhan Küçükkaya, Vahap Okan, Bülent Zülfikar Türk Hematoloji Derneği Hemofili Bilimsel Alt Komitesi, Ulusal Edinsel Hemofili Kılavuzu, 2011; Collins PW, Percy CL. Advances in the understanding of acquired haemophilia A: implications for clinical practice. Br J Haematol 2009;148: Baudo F, Caimi T, Cataldo FD. Diagnosis and treatment of acquired haemophilia. Haemophilia 2010;16: Buczma A, Windyga J. Acquired haemophilia. Pol Arch Med. Wewn. 2007; 117 (5-6): Acquired haemophilia. Nordic Guidelines for diagnosis and treatment version: valid Franchini M. Postpartum acquired factor VIII inhibitors. Am J Hematol 2006; 81: Santoro RC, Prejano S. Postpartum-acquired haemophilia A: a description of three cases and literature review. Blood Coagulation and Fibrinolysis 2009;20: Collins PW, Baudo F, Huth-Kühne A, Ingerslev J, Kessler CM, Castellano MEM, et al. Consensus recommendations for the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A. BMC Research Notes 2010, 3: 161doi: / Collins PW, Hirsch S, Baglin TP, Dolan G, Hanley J, Makris M, et al UK Haemophilia Centre Doctors Organisation. Acquired hemophilia A in the United Kingdom: a 2-year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Blood 2007; 109(5): Bitting RL, Bent S, Li Y, Kohlwes J. The prognosis and treatment of acquired hemophilia: a systematic review and meta-analysis Blood Coagulation and Fibrinolysis 2009, 20: Gheisari R, Bomke B, Hoffmann T, Scharf RE. Clinical features and outcome of acquired haemophilia A. Interim analysis of the Düsseldorf Study. Hämostaseologie 2010; 30: Kasper CK. Laboratory tests for factor VIII inhibitors, their variation, significance and interpretation. Blood Coagul Fibrinolysis 1991; 2 (suppl 1): Giangrande P. Acquired hemophilia. Treatment of Hemophilia. WFH 2005 Dec; 38: Sallah S. Treatment of acquired haemophilia with factor eight inhibitor bypassing activity. Haemophilia 2004; 10: Hay CR, Negrier C, Ludlam CA. The treatment of bleeding in acquired haemophilia with recombinant factor VIIa: a multicentre study. Thromb Haemost 1997; 78:1463.

18 PIHTILA MA S STEM N N ED NSEL NH B TÖRLER Sumner MJ, Geldziler BD, Pedersen M, Seremetis S. Treatment of acquired haemophilia with recombinant activated FVII: a critical appraisal. Haemophilia 2007; 13: Hay CR, Brown S, Collins PW, et al. The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Br J Haematol 2006; 133: Franchini M. Rituximab in the treatment of adult acquired hemophilia A: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 63: Sperr WR, Lechner K, Pabinger I. Rituximab for the treatment of acquired antibodies to factor VIII. Haematologica 2007; 92: Erkan D, Bateman H, Lockshin MD. Lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia syndrome associated with systemic lupus erythematosus: report of 2 cases and review of literature. Lupus 1999; 8: Lollar P. Pathogenic antibodies to coagulation factors. Part II. Fibrinogen, prothrombin, thrombin, factor V, factor XI, factor XII, factor XIII, the protein C system and von Willebrand factor. J Thromb Haemost 2005; 3: Ortel TL, Charles LA, Keller FG, et al. Topical thrombin and acquired coagulation factor inhibitors: clinical spectrum and laboratory diagnosis. Am J Hematol 1994; 45: Bänninger H, Hardegger T, Tobler A, et al. Fibrin glue in surgery: frequent development of inhibitors of bovine thrombin and human factor V. Br J Haematol 1993; 85: Knöbl P, Lechner K. Acquired factor V inhibitors. Baillieres Clin Haematol 1998; 11: Tarantino MD, Ross MP, Daniels TM, Nichols WL. Modulation of an acquired coagulation factor V inhibitor with intravenous immune globulin. J Pediatr Hematol Oncol 1997; 19: Delmer A, Horellou MH, Andreu G, et al. Life-threatening intracranial bleeding associated with the presence of an antifactor VII autoantibody. Blood 1989; 74: Okajima K, Ishii M. Life-threatening bleeding in a case of autoantibody-induced factor VII deficiency. Int J Hematol 1999; 69: Rao LV, Zivelin A, Iturbe I, Rapaport SI. Antibody-induced acute factor X deficiency: clinical manifestations and properties of the antibody. Thromb Haemost 1994; 72: Mumford AD, O Donnell J, Gillmore JD, et al. Bleeding symptoms and coagulation abnormalities in 337 patients with AL-amyloidosis. Br J Haematol 2000; 110: Reece EA, Clyne LP, Romero R, Hobbins JC. Spontaneous factor XI inhibitors. Seven additional cases and a review of the literature. Arch Intern Med 1984; 144: Tosetto A, Rodeghiero F, Gatto E, et al. An acquired hemorrhagic disorder of fibrin crosslinking due to IgG antibodies to FXIII, successfully treated with FXIII replacement and cyclophosphamide. Am J Hematol 1995; 48: Ajzner E, Schlammadinger A, Kerényi A, et al. Severe bleeding complications caused by an autoantibody against the B subunit of plasma factor XIII: a novel form of acquired factor XIII deficiency. Blood 2009; 113:723