Hiper IgE Sendromunda Th17 hücreleri

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Hiper IgE Sendromunda Th17 hücreleri"

Osman Akar
8 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Hiper IgE Sendromunda Th17 hücreleri Işıl Barlan Allerji / İmmünoloji BD Marmara Tıp Fakültesi Girne,2009 ( 25 dk)

2 ROYAL FREE HOSPITAL & UNIVERSITY COLLEGE LONDON T yardımcı hücre altgrupları Stat1 Stat4 T-bet Th1 IFN- IFN- Protection against intracellular pathogens (eg. viruses, bacteria) Naïve T cell IL-12 IL-4 TGF- IL-4 Stat6 GATA3 Th2 IL-4 IL-5 IL-13 Protection against extracellular pathogens (eg. parasites, bacteria) TGF- + IL-6 IL-21 Stat3 ROR t Th17 IL-17A/F IL-22 Protection against extracellular pathogens (eg. fungi, bacteria) IL-23 FoxP3 Treg E. Deenick & S. Tangye, Immunol. and Cell Biol, 2007

viruses, bacteria) Naïve T cell IL-12 IL-4 TGF- IL-4 Stat6 GATA3 Th2 IL-4 IL-5 IL-13 Protection against extracellular

3 IL-12 ve IL-23 IL-12 ve IL-23

4 IL-12 ve IL-23 -IL-23 eksik fare--- otoimmünite geliştirmeye dayanıklı -IL-12 eksik farede otoimmünite gelişiyor. Otoimmün -aracılı inflamasyondan sorumlu olan IL-12 ve Th1 hücreler değil, IL-23 ve Th17 aksıdır.

5 ROYAL FREE HOSPITAL & UNIVERSITY COLLEGE LONDON Th17 hücreler ve STAT3 Stat1 Stat4 T-bet Th1 IFN- IFN- Protection against intracellular pathogens (eg. viruses, bacteria) Naïve T cell IL-12 IL-4 TGF- IL-4 Stat6 GATA3 Th2 IL-4 IL-5 IL-13 Protection against extracellular pathogens (eg. parasites, bacteria) TGF- + IL- 6 IL-21 Stat3 ROR t Th17 IL-17A/F IL-22 Protection against extracellular pathogens (eg. fungi, bacteria), autoimmunity IL-23 FoxP3 Treg E. Deenick & S. Tangye, Immunol. and Cell Biol, 2007

6 Kronik yangı ve otoimmünitede Th17 hücreler HIES : Mantarlar ve hc dışı bakteriler Romatoid Artrit Multipl Sklerozis Crohn hastalığı Psöriasis

7 Hiper IgE sendromu

8 Hiper IgE Sendromu Yüksek serum IgE düzeyi dermatit tekrarlayan cilt ve akciğer enfeksiyonları

9 Hiper IgE Sendromu yenidoğan döneminde döküntü (%81) abseler (% 87) parenkimal akc bozuklukları (%70) tekrarlayan pnömoniler (%87) egzema (% 95) mukokutan kandidiyazis (%83) tekrarlayan sinüzit veya otit (%80) serum IgE düzeyi 2000 IU/ml eozinofili (% 93)

(%87) egzema (% 95) mukokutan kandidiyazis (%83) tekrarlayan

11 Hiper IgE Sendromu yenidoğan döneminde döküntü (%81) abseler (% 87) parenkimal akc bozuklukları (%70) tekrarlayan pnömoniler (%87) egzema (% 95) mukokutan kandidiyazis (%83) tekrarlayan sinüzit veya otit (%80) serum IgE düzeyi 2000 IU/ml eozinofili (% 93)

12 Immünolojik olmayan özellikler : karakteristik yüz görünümü (%83) diş düşmesinde gecikme (% 72) kemikte kırıklar (%71) skolyoz (% 63) hiperextensibilite (%68) beyinde hiperintens alanlar (%75) koroner damar anomalileri

kırıklar (%71) skolyoz (% 63) hiperextensibilite (%68)

17 STAT STAT STAT STAT STAT JAK-STAT sinyal iletim yolağı STAT 3 : IL-6, IL-21, 23, 27 ve IL-10 için transkripsiyon faktörüdür. Tyk2 JAK2 P Tyk2 P JAK2 P Tyk2 P JAK2 P P P P P P STAT P P STAT P P Gen

18 N terminal domain Coiled-coil domain DNA-binding domain SH2 domain Transactivation domain Linker domain H332Y R335W K340N/T341del V343L R382L R382W R382Q R384L R384S T389I T412S R423Q V432M H437P H437Y V463del S465A Q469H N472D D371_G380del S611N T620A F621V T622I V637L V637M V638G K642E Q644P N647D E652K Y657C I665N E690_P699del K709E V713L S636F P639A Q644del F384L R382L R382W R382Q T389I N466S N466T Q469H T622I S636Y V637M P639S T663S S668F K591E R423Q N466K V637A Y657C D371_G380del H58Y C328_P330dup G342D V463del T714A T708S c g>a p.? F710C AD- HIES de STAT3 mutasyonları

Q644P N647D E652K Y657C I665N E690_P699del K709E V713L S636F P639A Q644del F384L R382L R382W R382Q T389I N466S N466T Q469H T622I S636Y V637M P639S

25 HIES hastası (2007-2008), 12 merkez - 17 OD HIES - 8 OR

19 25 HIES hastası ( ), 12 merkez - 17 OD HIES - 8 OR HIES Journal of J Allergy Clin Imm,Ağustos, Immunology 2009

23 ROYAL FREE HOSPITAL & UNIVERSITY COLLEGE LONDON IL-17 CD4 AD-HIES and Th17 cells CD45RO 2% healthy control HIES Stat3 +/- patient 0,2% 6,8% 8,9% IFN-

24 ROYAL FREE HOSPITAL & UNIVERSITY COLLEGE LONDON % of CD45+ IL17+ IFNgamma- HIES and Th17 cells Th17 cells Th17 cells P= 0,0003 P= < 0,0001 P= 0,0028 produce - IL 17 - IL21 - IL controls HIES Stat3+/- HIES Stat3 wt

25 HIES and Th17 cells

26 Th17 farklılaşmasındaki bozukluk, tüm HIES hastalarının ortak özelliğidir. HIES hastalarımızın çoğunda STAT3 mutasyonu bulunmamaktadır.(19/25,%76) Otozomal resesif geçişli hastalarda genetik çalışmalar yetersizdir.

28 Hiper IgE Sendromu Otosomal resesif form

30 OR- Hiper IgE Sendromu Family 3 III Family 5 III Turkey IV IV Family 2 III Family 4 III IV IV Family 1 IV Mexico Family 6 IV V Washington D.C.: Central Intelligence Agency, 2000 New York: Bartleby.com, 2000 Copyright 2001 Yahoo! Inc. All Rights Reserved V

31 Otozomal resesif ve otozomal dominant HIES Ortak özellikler : egzema tekrarlayan enfeksiyonlar yüksek serum IgE Farklar : viral enfeksiyonlar otoimmünite nörolojik bulgular yüksek eozinofili

32 A B C D E

35 Otozomal resesif HIES: - şiddetli egzema - deride superenfeksiyon - şiddetli Molluscum - şiddetli Herpes enfeksiyonları - MSS viral enfeksiyonları - tekrarlayan pnömoniler - şiddetli ÜSYE - MSS vasküliti

36 AR-HIES ve Tirozin kinaz 2 (Tyk 2) eksikliği Minegishi Y. Immunity,2006

37 AR-HIES ve Tirozin kinaz 2 (Tyk 2) eksikliği

38 NEJM, Sept 2009.

39 Onbir hastada, Dedicator of Cytokinesis 8 (DOCK 8) geninde mutasyon saptandı.

40 TCR growth factor (e.g. PDGF) Adhesion receptors RTK GAP Pi H 2 O Cdc42 Rac1 GDP inactive active Cdc42 Rac1 GTP Guanine nucleotide exchange factor DOCK8? lamellipodia migration growth adhesion morphology actin cytoskeleton reorganization proliferation, differentiation cell-cell contact/ synapse formation activation endocytosis/ exocytososis

41 Large Deletions and Point Mutations Involving DOCK8 in the Autosomal Recessive Form of the Hyper-IgE Syndrome Karin R. Engelhardt, Dr, Sean McGhee, MD, Sabine Winkler, MSc, Atfa Sassi, PhD, Cristina Woellner, MSc, Gabriela Lopez-Herrera, PhD, Andrew Chen, Hong Sook Kim, PhD, Maria Garcia Lloret, MD, Ilka Schulze, MD, Stephan Ehl, MD, Jens Thiel, MD, Dietmar Pfeifer, Dr, Hendrik Veelken, MD, Tim Niehues, MD, Kathrin Siepermann, MD, Sebastian Weinspach, MD, Ismail Reisli, MD, Sevgi Keles, MD, Ferah Genel, MD, Necil Kütükçüler, MD, Yıldız Camcıoğlu, MD, Ayper Somer, MD, Elif Karakoc-Aydiner, MD, Isil Barlan, MD, Andrew Gennery, MD, Ayse Metin, MD, PhD, Aydan Degerliyurt, MD, Maria C. Pietrogrande, MD, Mehdi Yeganeh, MD, Zeina Baz, MD, Salem Al-Tamemi, MD, Christoph Klein, MD, PhD, Jennifer M. Puck, MD, Steven M. Holland, MD, Edward R. B. McCabe, MD, PhD, Bodo Grimbacher, MD, Talal Chatila, MD Journal of Allergy and Clinical Immunology (JACI) accepted,

42 CNVs in patients with AR-HIES

43 Subtelomeric deletions on 9p

45 DOCK 8 eksikliğinde T hücre aktivasyonu:

46 -27 otozomal resesif HIES hastasının 21 inde in DOCK8 homozigot delesyonları ya da nokta mutasyonları tesbit edildi. --HIES de STAT3 den sonra, DOCK8 mutasyonları ikinci en sık nedendir.

47 HIES da bilinen mutasyonlar: OD - HIES : - STAT3 mutasyonu OR- HIES : -- TYK2 -- DOCK 8 mutasyonu

48 Deneyimlerimize göre, --HIES öldürücü bir hastalıktır. --IVIG tedavisi hayat kalitesini artırmaktadır. --HSCT gerekli olan hastalar mevcuttur. --Hala bilinmeyen genler mevcuttur.

49 şüpheli HIES hastalarınız için: Elif Karakoc Aydıner, Safa Barış Skor yüksekse, - STAT3 mutasyon taraması - IL-17 ölçümü

Benzer belgeler

Hiperimmünoglobulin E Sendromlu Hastalarda DOCK8 Düzeyleri: Akan Hücre Ölçer ile Saptanması

Turk J Immunol 2015;3(2):71-75 Özgün Makale / Original Article Turkish Journal of Immunology - Online Dergi www.turkishimmunology.org Hiperimmünoglobulin E Sendromlu Hastalarda DOCK8 Düzeyleri: Akan Hücre