KRONİK GASTRİT VE MİDE KANSERİNE EŞLİK EDEN İNTESTİNAL METAPLAZİLER İLE MİDE KANSERLERİNDE CDX2 BOYANMA ORANLARININ KARŞILAŞTIRILMASI UZMANLIK TEZİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ PATOLOJİ LABORATUVARI Şef V Doç. Dr. Gözde Kır KRONİK GASTRİT VE MİDE KANSERİNE EŞLİK EDEN İNTESTİNAL METAPLAZİLER İLE MİDE KANSERLERİNDE CDX2 BOYANMA ORANLARININ KARŞILAŞTIRILMASI UZMANLIK TEZİ Dr. Şenay ÇETİN İstanbul- 2008

2 TEŞEKKÜR Asistanlık eğitimim süresince bilgi ve tecrübesi ile daima yol gösterici olan klinik şef yardımcımız Doç.Dr. Fügen Vardar Aker e, asistanlık eğitimimin ilk günlerinden itibaren değerli bilgilerinden faydalandığım Doç. Dr. Önder Peker e, Uzm. Dr. Güray Kılıç a, Uzm. Dr. Dilek Benek e, Doç.Dr. Gözde Kır a zorlu asistanlık süresince bilgi ve tecrübe yanında dostluklarını da esirgemeyen, eğitimime büyük katkı sağlayan uzmanlarım; başta tezimin hazırlanmasında büyük emek harcayan tez danışmanım Dr. Selvinaz Özkara olmak üzere, Dr. Gülistan Gümrükçü ye, Dr. Pembegül Güneş e, Dr. Murat Erkan a ve Dr. Nilgün Özdemir e, birlikte çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum asistan arkadaşlarıma, bu çalışmanın teknik desteğini sağlayan teknisyenlerimize, ömür boyu benden desteğini esirgemeyen aileme, her zaman yanımda bana destek olan sevgili eşim Erhan Çetin e ve biricik kızım Zeynep e en içten teşekkürlerimi sunuyorum i

3 İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR... i İÇİNDEKİLER... ii ŞEKİLLER... iii TABLOLAR... iv KISALTMALAR... v 1. GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER MİDENİN EMBRİYOLOJİSİ MİDENİN ANATOMİSİ Midenin Arterleri Midenin Venleri Midenin Lenf Drenajı Midenin Sinirleri MİDENİN HİSTOLOJİSİ Mukoza Submukoza Muskularis Eksterna Seroza MİDE TÜMÖRLERİ Adenokarsinom Epidemiyoloji Etiyopatogenez MİDEDE GÖRÜLEN METAPLAZİLER Pilorik Metaplazi Silialı Hücre Metaplazisi Pankreatik Asiner Metaplazi İntestinal Metaplazi CDX2 GENİ, İNTESTİNAL METAPLAZİ GELİŞİMİ VE KARSİNOGENEZDEKİ ROLÜ MATERYAL-METOD Olgu seçimi İmmunohistokimyasal İnceleme İmmunoreaktivitenin değerlendirilmesi İstatiktiksel değerlendirme BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR RESİMLER KAYNAKLAR ii

4 ŞEKİLLER Şekil 1. Correa nın Mide Karsinogenez Kaskadı Şekil 2. CDX2 nin fonksiyonları Şekil 3. Kronik İnaktif Yüzeyel Gastrit tanılı olguda hafif inflamasyon, inkomplet İM (H&EX100) Şekil 4. Kronik İnaktif Yüzeyel Gastrit tanılı olguda hafif inflamasyon, inkomplet İM (PAS-ABX100) Şekil 5. Kronik Aktif Yüzeyel Gastrit tanılı olguda orta derecede inflamasyon, komplet tipte İM (H&EX200) Şekil 6. Kronik Aktif Yüzeyel Gastrit tanılı olguda orta derecede inflamasyon, komplet tipte İM (PAS-ABX200) Şekil 7. Az diferansiye Adenokarsinom tanılı olguda hafif inflamasyon, orta derecede atrofi ve komplet tipte İM ( H&EX200) Şekil 8. Az diferansiye Adenokarsinom tanılı olguda hafif inflamasyon, orta derecede atrofi ve komplet tipte İM (PAS-ABX200) Şekil 9. CDX2 için kontrol amaçlı kullanılan kolon epitelinde nükleer pozitif boyanma ( immunohistokimyax200) Şekil 10. İnkomplet tipte İM de +3 ve +2 yoğunlukta nükleer boyanma Şekil 11. İnkomplet tipte İntestinal Metaplazi de CDX2 ile +2 şiddetinde nükleer boyanma, eşlik eden sitoplazmik boyanma (immunohistokimyax200) Şekil 12. Komplet tipte İntestinal Metaplazi de CDX2 ile +3 ve +2 şiddetinde nükleer boyanma, olgu (immunohistokimyax200) Şekil 13. İnkomplet tipte İntestinal Metaplazi de CDX2 ile +2 ve +1 şiddetinde nükleer boyanma, sol alt kesimde boyanmayan alan (immunohistokimyax100) Şekil 14. İnkomplet tipte İntestinal Metaplazi de CDX2 ile +1 şiddetinde nükleer boyanma (immunohistokimyax200) Şekil 15. Komplet tip İntestinal Metaplazi de +1 şiddetinde nükleer boyanma ve eşlik eden sitoplazmik boyanma (immunohistokimyax200) Şekil 16. Orta derece Diferansiye Adenokarsinom tanılı olguda CDX2 ile +2 ve +1 yoğunlukta pozitif nükleer boyanma, (immunohistokimyax400) Şekil 17. Az Diferansiye Adenokarsinom tanılı olguda +3 ve +2 yoğunlukta pozitif nükleer boyanma (immunohistokimyax400) iii

5 TABLOLAR Tablo 1. Mide Tümörleri (WHO 2000)... 8 Tablo 2. Müsin tiplerinin histokimyasal boyama yöntemleriyle boyanma özellikleri 16 Tablo 3. Metaplazi tiplerinin histokimyasal boyama yöntemleriyle boyanma özellikleri Tablo 4. Olguların Endoskopik Biyopsi Materyalleri ve Rezeksiyon Piyeslerinde Demografik ve Morfolojik Özelliklerinin Sayısal Dağılımı Tablo 5. İM de CDX2 Pozitivitesinin Cinsiyet ile İlişkisi (Endoskopik Biyopsi) Tablo 6. İM de CDX2 Pozitivitesinin Cinsiyet ile İlişkisi (Rezeksiyon) Tablo 7. İM de CDX2 Pozitivitesinin Yaş ile İlişkisi (Endoskopik Biyopsi) Tablo 8. İM de CDX2 Pozitivitesinin Yaş ile İlişkisi (Rezeksiyon) Tablo 9. İM de CDX2 Pozitivitesinin Lokalizasyon ile İlişkisi (Endoskopik Biyopsi) Tablo 10. İM de CDX2 Pozitivitesinin Lokalizasyon ile İlişkisi (Rezeksiyon) Tablo 11. CDX2 Pozitivitesinin Metaplazi Tipleri ile İlişkisi (Endoskopik Biyopsi). 33 Tablo 12. CDX2 Pozitivitesinin Metaplazi Tipleri ile İlişkisi (Rezeksiyon) Tablo 13. İM de CDX2 Pozitivitesinin Aktivite Durumu ile İlişkisi (Endoskopik Biyopsi) Tablo 14. İM de CDX2 Pozitivitesinin Aktivite Durumu ile İlişkisi (Rezeksiyon) Tablo 15. İM de CDX2 Pozitivitesinin Atrofi Durumu ile İlişkisi ( Endoskopik Biyopsi) Tablo 16. İM de CDX2 Pozitivitesinin H.Pilori Varlığı ile İlişkisi (Endoskopik Biyopsi) Tablo 17. İM de CDX2 nin Sitoplazmik Boyanmasının H.Pilori Varlığı ile İlişkisi (Endoskopik Biyopsi) Tablo 18. İM de CDX2 Pozitivitesinin Aktivite Şiddeti ile İlişkisi ( Endoskopik Biyopsi) Tablo 19. İM de CDX2 Pozitivitesinin İnflamasyon Derecesi ile İlişkisi (Endoskopik Biyopsi) Tablo 20. İM de CDX2 Pozitivitesinin İnflamasyon Derecesi ile İlişkisi (Rezeksiyon) Tablo 21. İM de CDX2 Pozitivitesinin Atrofi Derecesi ile İlişkisi ( Endoskopik Biyopsi) Tablo 22. İM de CDX2 Pozitivitesinin Atrofi Derecesi ile İlişkisi (Rezeksiyon) iv

6 KISALTMALAR AB: Alcian-blue Cag A: Cytotoxin-associated gene A CDX2:caudal-type homeobox 2 COX 2: cyclo-oxygenase 2 HID: High iron diamine H&E: Hemotoksilen&Eozin İM: İntestinal metaplazi MSI: mikrosatellit instabilitesi NO: Nitrik oksit ODC: ornitin dekarboksilaz PAS: Periodic asid-schiff PCS: Paradoxical concanavalin A ROR: reaktif okijen radikalleri v

7 1. GİRİŞ VE AMAÇ Mide kanserleri dünyada en sık görülen ve ölüme yol açan kanserler arasında ikinci sırada yer almaktadır. Tanı anında mide adenokarsinomlarının %90 kadarı ileri evrede olduğu için sağkalım oranı oldukça düşüktür. Bu nedenle etiyopatogenez diğer malignitelerde olduğu gibi mide kanserlerinde de önemlidir. Diyet, H.pilori enfeksiyonu gibi çevresel faktörler ile genetik yatkınlık gibi çeşitli bireysel faktörlerin etkileşimi mide kanseriyle sonuçlanır. Bugün birçok araştırmacı tarafından kabul edilen Correa nın mide karsinogenez kaskadı, H.pilori enfeksiyonu ile başlayarak yüzeyel gastrit, kronik atrofik gastrit, İM, displazi ve son olarak mide kanserine giden bir yol izler. Bu yolda İM ara basamağı oluşturur ve özellikle intestinal tip mide adenokarsinomuna yüksek oranda eşlik eder. H.pilori Dünya Sağlık Örgütü tarafından 1994 yılında birinci derecede karsinojen kabul edilmiştir. Uzun süreli H. Pilori enfeksiyonlarının atrofik gastrit ve İM gelişimiyle yakın ilişkisi anlaşılmıştır. Bu nedenle H.pilori eradikasyonunun mide karsinogenez kaskadındaki rolü, özellikle atrofi ve metaplaziyi geri döndürüp döndürmediği araştırılmaya devam etmektedir. Ayrıca İM nin mide kanserine yüksek oranda eşlik etmesi, İM ve alttiplerinin kanser gelişiminde etkisini de önemli kılmıştır. Özellikle inkomplet (tip III) İM nin mide kanseriyle birlikteliği sık olarak saptanmıştır. Ancak sadece alttiplemenin bu yönde yeterli olmadığı, metaplazinin yaygınlığı, lokalizasyonu ve biyopsi örnekleme hatalarının da mide kanseri için yüksek riski belirlemede etkili olduğu bildirilmektedir. Mide kanserinde erken tanı sağkalım oranını artırmaktadır. Bu da çalışmaları etiyolojik faktörlerin, patogenezin ve gastrik karsinogenezdeki genetik mekanizmaların üzerine yoğunlaştırmıştır. Mide karsinogenez kaskadında yer alan İM gelişiminde de genetiğin rolü halen araştırılmaya devam etmektedir. CDX2 bir proliferasyon ve diferansiasyon belirteci olması yanında tümör baskılayıcı görevleri de olduğu saptanan bir gendir. CDX2 nin İM gelişiminde etkili olduğu, mide kanserleriyle olan ilişkisi moleküler genetik çalışmalarda ve hayvan deneylerinde gösterilmiştir. Çalışmamızda yılları arasında bölümümüzde tanı konulan 70 adet komplet veya inkomplet İM nin eşlik ettiği gastrit tanılı endoskopik biyopsi materyali ile 54 adet komplet veya inkomplet İM nin eşlik ettiği adenokarsinom tanılı mide rezeksiyon materyalinde immunhistokimyasal yöntemle CDX2 ekspresyonu 1

8 araştırılmıştır. Amacımız gruplar arası CDX2 boyanma farklılıklarını değerlendirmek, CDX2 nin kanser riskini belirlemedeki rolünü saptamaktır. 2

9 2. GENEL BİLGİLER 2.1. MİDENİN EMBRİYOLOJİSİ Embriyo gelişiminin 4. haftasında, 7 mm iken, ön barsağın fusiform genişlemesi şeklinde mide belirir (1, 4). Daha sonraki haftalarda, midenin şekli ve pozisyonu, duvarının değişik bölgelerdeki farklı büyüme hızı ve çevresindeki organların pozisyonlarında meydana gelen değişiklikler sonucu önemli ölçüde farklanır. Mide uzun ekseni etrafında saat yönünde 90 derece dönerek sol tarafı öne ve sağ tarafı da arkaya bakar hale gelir. Bu dönüş sırasında midenin orijinal arka duvarı, ön duvardan daha hızlı büyür ve bu olay büyük ve küçük kurvaturların oluşumuyla sonuçlanır. Buna bağlı olarak özofagusun sol ve sağ yanında seyreden nervus vaguslar yer değiştirerek sol vagus öne, sağ vagus arkaya geçer. Midenin ön-arka eksen etrafında rotasyon yapmasının bir sonucu olarak dorsal mezogastrium aşağı istikamette balonlaşır ve omentum majoru oluşturur, omentum minör ise ventral mezogastriumdan gelişir (1). Mide endodermden gelişir ve mukozanın erken glandüler differansiasyonu fetus boyu 80 mm ye ulaştığında oluşur. Enzim ve asit üretimi ilk olarak fetal hayatın 4. ayında oluşur. Yenidoğanda mide tamamen gelişmiştir ve erişkininkine benzer (4) MİDENİN ANATOMİSİ Sindirim kanalının en geniş yeri olan mide, özofagus ile duodenum arasında, abdomenin epigastrium ve sol hipogastrium bölgelerinde yer alır.(2, 3) Boş mide, fundusunun çıkıntısı hariç, hemen hemen tubuler veya J şeklindedir. (3,4) Mide; kardiya, fundus, korpus ve pilor olmak üzere dört anatomik bölgeye ayrılır. Midenin superomedial sınırı küçük kurvatur, inferolateral sınırı büyük kurvaturdur. Kardia gastroözofageal bileşkenin 1 3 cm yakınındaki bölgedir (4). Fundus gastroözofageal birleşim düzeyinin yukarısında yer alır, havayla doludur ve diafragma ile komşuluk gösterir.(2, 3) Korpus midenin en büyük bölümüdür, insisura angularise kadar uzanır. Fundus ile korpus arasında belirgin bir sınır bulunmaz. Distal olarak yer alan pilor antrum, pilor kanalı ve pilor sfinkteri olmak üzere 3 bölgeye ayrılır. (3) Antrum geniş, pilor kanalı ise 1 2 cm uzunluğunda dar bir kanaldır. Pilor sfinkteri ise gerçek bir sfinkter olmayıp düz kastan yapılmıştır. Boş midenin mukozasında plica gastrika denilen kalın plikalar vardır. Bunlar genellikle midenin uzun eksenine paralel olarak 3

10 uzanırlar. (2) Organ dolarak genişlediği zaman plikalar düzleşirler. (2,4) Fundus ve korpus mukozasında plikalar özellikle büyük kurvaturda daha belirginken antrumda plikalar düzleşirler. (2, 4, 5) Plikalar histolojik olarak mukoza, muskularis mukoza ve submukozanın bir kısmını içerir Midenin Arterleri Mide, kan damarları açısından zengin bir organdır. Tüm arterleri çölyak trunkusdan çıkar. Mide çölyak trunkusun her üç dalından da kan alır. (2, 3) Küçük kurvaturda ilerleyen sol gastrik arter (çölyak trunkusun dalı) ve sağ gastrik arter (ana hepatik arterin dalı) ; büyük kurvaturda ilerleyen sağ gastroepiploik arter ( gastroduodenal arterin dalı), sol gastroepiploik arter ve kısa gastrik arter ( splenik arterin dalları) mideyi besler. (2) Bu arterlerden ayrılan dallar, peritonun altında uzanarak kas lifleri arasına girer, daha sonra da submukozaya giderek bir ağ oluşturur. (2,4) Midenin Venleri Midenin venleri arterlerine eşlik eder. Bunlar portal sisteme açılırlar. Kardia bölümündekiler de özofagusun venleri ile önemli anastomoz yaparlar (2) Midenin Lenf Drenajı Mukozada derin interglandüler bölgeden başlayan lenfatik damarlar önce submuköz lenfatik ağlarını, sonra kas tabakasını delerek subseröz ağlarını ve serozayı da delerek mide dışı lenf yollarını meydana getirirler (2, 4, 5). Bu düzenlenim erken mide kanserindeki lenfatik metastazı açıklar. Mide dışı lenf yolları mide arter ve venlerine komşu olarak seyreder (5). Mide dışı lenfatik kanallar hemen midenin yakın çevresindeki lenf bezlerine, oradan mide arterleri etrafındaki lenf bezlerine, daha sonra çölyak lenf bezlerine ulaşır (2) Midenin Sinirleri Midenin innervasyonu sempatik ve parasempatik sinirler aracılığıyla olur. Parasempatik lifleri vagal sinirden, sempatik sinir lifleri çölyak pleksusdan gelir (2, 4). Serozal yüzde gerçek sinir pleksusları bulunmaz ancak submukozadaki Meissner plekuslarında ve muskuler tabakadaki Auerbach pleksuslarında yoğunlaşırlar (4). 4

11 2.3. MİDENİN HİSTOLOJİSİ Mide duvarı tüm sindirim kanalının karakteristiği olan 4 genel katman sergiler: Mukoza, submukoza, muskularis propria veya eksterna, seroza Mukoza Mide mukozası üç tabaka içerir: Yüzey epiteli, lamina propria, muskularis mukoza. Yüzey Epiteli: Tüm mide mukozası mukus ve bikarbonat sekrete eden yüksek kolumnar bir epitel ile döşelidir (5, 11, 12). Salgılanan bu mukus kalın bir jel tabakası oluşturarak hücreleri mide tarafından salgılanan kuvvetli asidin etkisinden korur. Yüzey ve foveolar hücrelerin etrafındaki sıkı bağlantılar da aside karşı engelin bir parçasını oluşturur (11). Bu mukus PAS boyası ile pozitif boyanma gösteren nötral müsindir, alcian blue negatiftir (4). Yüzey epiteli lamina propria içine uzanarak foveolaları oluşturur. Histolojik olarak mide mukozası kardiak, fundik ve pilorik olmak üzere 3 tiptir: o Kardiak ve Pilorik Mukoza: Kardiak ve pilorik zonda foveolalar mukozal kalınlığın yaklaşık olarak yarısını tutar (4). Kardiak ve pilorik glandlar mukus sekrete eden kolumnar hücrelerdir. Az sayıda endokrin hücre de içermektedirler. Nadiren özellikle geçiş bölgelerinde oksintik ve esas hücreler bulunabilir. Kardiak ve pilorik glandlar genellikle kıvrımlıdır, kardiak glandlar tek tük mukus sekrete eden kistik yapılar oluşturabilir. Pilorik glandlar sadece nötral müsin salgılar. Kardiak glandlar nötral müsine ek olarak küçük bir miktar sialomüsin de salgılar (4). o Fundus ve Korpus Mukozası: Mukozal kalınlığın dörtte birinden daha azını kaplayan foveolalara sahiptir (4). Fundus ve korpusta glandlar kardiak ve pilorik bölgeden farklı olarak kıvrımlı değil, düzdür. Oksintik mukoza 6 farklı hücre tipi içerir: yüzey foveolar hücreler, istmik muköz hücreler, paryetal hücreler, müköz boyun hücreleri, esas hücreler, endokrin hücreler (5, 12). Esas hücreler(zimojen hücreler): Glandların bazal bölgesinde bulunur. Bir veya daha fazla küçük nükleol içeren, bazale uzanmış bir nükleusa sahip, soluk mavi-gri sitoplazmalı küboidal hücrelerdir. Pepsinojen içeren zimojen granülleri bulunur. 5

12 Paryetal hücreler: İstmik bölgede bulunur. Bu hücreler düzgünce dağılmış kromatinli, santrale lokalize nükleusa sahip, H&E kesitlerde koyu pembe sitoplazmalı, bazal membran boyunca aralıklı olarak dizilen üçgen şekilli hücrelerdir. Asit( HCl) ve B12 vitamininin intestinal absorpsiyonu için gerekli intrinsik faktör salgılarlar. Müköz boyun hücreleri: İstmik bölgede paryetal hücrelerin arasında tek tek ya da küçük gruplar halinde bulunur. Bunların H&E ile ayırd edilmesi zordur. Bu hücreler nötral ve asidik müsin, özellikle sialomüsin üretir. Müköz boyun hücreleri istmik bölgede de bulunur. (4) Müköz boyun hücreleri boyun bölgesindeki mitotik aktif kök hücrelerden gelişirler, mukozal proliferasyon ve rejenerasyon gibi major fonksiyonlara sahiptirler (5,12). Endokrin hücreler: Mide, hormon üreten hücrelerin geniş bir çeşidini içerir. Antrum bölgesinde bütün endokrin hücre populasyonunun %50 si G (Gastrin üreten) hücreleridir. %30 u, serotonin üreten enterokromaffin hücreler ve %15 i, somatostatin üreten D hücreleridir. Bununla birlikte, fundik mukozada endokrin hücrelerin büyük bir kısmı enterokromaffin benzeri (ECL) hücrelerdir. Bunlar histamin sekrete eder. Fundik mukozada bu hormonları sekrete eden hücreler glandlarda özellikle tabana doğru lokalize olmuştur. Pilorik mukozada hemen foveolaların altında boyun bölgesinde en yaygındırlar. Lamina Propria: Mukoza içerisinde bazal membran altına kondanse olmuş olan kollajen ve elastik lifler ile iyi organize olmuş bir retikülin şebekesi ile yapısal destek sağlayan alandır (12). Fibroblastlar, histiositler, plazma hücreleri ve lenfositleri içeren çok sayıda hücre tipleri içerir. Lenfositler baskın olarak IgA üreten B hücreleridir. Ayrıca lamina propria kapillerler, arterioller ve nonmyelinize sinir lifleri de içerir. (4,5) Lenfatikler muskularis mukozaya bitişik derin lamina propriada bulunur. Üst ve orta lamina propriada lenfatik yoktur. (5) Muskularis Mukoza: Mukozanın alt sınırını sirküler bir iç tabaka ve longutidunal bir dış tabaka içeren düz kasların ince bandlarının oluşturduğu muskularis mukoza oluşturur. (4,12) 6

13 Submukoza Muskularis mukoza ve muskularis propria arasında lokalize olmuş, gastrik rugaların merkezleri formundadır. Çoğu elastik lifler bulunduran gevşek konnektif doku içerir. Venler, arterler, lenfatikler ve Meissner in otonomik sinir pleksusu burada bulunur (4,12) Muskularis Eksterna Her biri farklı planlarda yerleşmiş, düz kasın 3 tabakasını içerir. En iç oblik tabaka kesintili bir tabakadır ve her kesitte görülmeyebilir. Ortada sirküler ve en dışta da longutidunal düz kas tabakası vardır. Sirküler ve longitidunal tabaka arasında myenterik (auerbach s) sinir pleksusu mevcuttur (4,12) Seroza Mide duvarının en dışında bulunan bağ dokusunun ince bir tabakasıdır. (5,11) Peritonla devam eden bir mezotel ile döşelidir (5,12) MİDE TÜMÖRLERİ Mide tümörleri malign ya da benign olabilir. Bu tümörler histopatolojik özelliklerine dayanılarak sınıflanabilir. EPİTELYAL TÜMÖRLER İntraepitelyal Neoplazi-Adenom Karsinom Adenokarsinom İntestinal tip, Diffüz tip Papiller adenokarsinom Tubuler adenokarsinom Müsinöz adenokarsinom Taşlı yüzük hücreli karsinom Adenoskuamöz karsinom Skuamöz hücreli karsinom Küçük hücreli karsinom İndiferansiye karsinom NONEPİTELYAL TÜMÖRLER Leiyomyom Schwannom Granüler hücreli tümör Leiomyosarkom Glomus tümör Gastrointestinal stromal tümör Kaposi sarkom Diğerleri Malign lenfomalar: Marjinal zon B hücreli lenfoma Mantle hücreli lenfoma 7

14 Karsinoid tümör( iyi diferansiye endokrin neoplazm) Diffüz büyük B hücreli lenfoma Tablo 1. Mide Tümörleri (WHO 2000) Mide malign tümörlerinin yaklaşık %90 kadarı adenokarsinomlardır. Non-Hodgkin lenfomalar ve leiyomyosarkomlar geri kalan %10 luk dilimi oluşturur. (16,52) Adenokarsinom Adenokarsinomlar, Lauren sınıflamasına göre histolojik olarak 2 kategoriye ayrılır: 1- intestinal tip (diferansiye): gland benzeri tubüler yapılar oluşturan, koheziv neoplastik hücrelerden oluşur ve genellikle ülsere olur. 2-diffüz tip (indiferansiye): hücre kohezyonu yoktur, mide duvarı belirgin bir kitle oluşturmaksızın infiltre olur ve kalınlaşır (16, 52). Mide kanserlerini intestinal ve diffüz olarak sınıflamak epidemiyoloji, etiyoloji, patogenez ve klinik davranış bakımından farklılıklar göstermesi açısından önemlidir. Bu sınıflama aynı zamanda cerrahi prosedürü de etkiler, özellikle tümörün rezeksiyonu gerektiğinde cerrahi sınırlarda güvenlik marjını belirlemek için gereklidir (52). İntestinal tip erkeklerde ve daha yaşlı gruplarda daha sıkken, diffüz karsinomlar genç yaş gruplarında daha sıktır. Kadın ve erkekte görülme oranı eşittir (16). İntestinal tip mide kanserlerinin % i antrum küçük kurvaturda gelişir (25). Mide kanserleri sıklıkla radyoterapi ve kemoterapiye dirençlidir. Aslında cerrahi tedavi küratif potansiyeli olan tek tedavidir. Ancak çoğu batı ülkesinde mide kanseri cerrahinin sadece palyatif olduğu ileri evrede saptanmaktadır. Japonya da ise daha erken dönemde ve daha genç ve daha sağlıklı hastalarda teşhis edilmektedir. Günümüzde bu hastalığın insidansını ve mortalitesini azaltmanın yolu birincil ve ikincil önlemlerdir. Bununla birlikte başarılı olmanın yolu, etiyolojik faktörlerin ve gastrik karsinogenezdeki genetik mekanizmaların bilinmesidir (14) Epidemiyoloji Mide kanseri dünyada akciğer kanserinden sonra ikinci sıklıkta görülen ve kanserden ölüme yol açan kanserdir (16, 23). Bazı ülkelerde hala 1. sıradaki yerini korumakta ve insidansı ülkeler arasında değişiklik göstermektedir (8, 52). Özellikle düşük ve yüksek risk bölgelerinde görülme oranları arasında kata kadar fark bildirilmiştir (5,6). Yüksek riskli bölgeler içinde Batı Asya, Güney Amerika, ve Batı Avrupa yer alırken, düşük riskli bölgeler Kuzey Amerika, Kuzey Avrupa, çoğu Afrika ülkesi ve güney Batı Asya dır. Asya ülkelerinde yüksek insidans ve mortalite oranlarıyla gözlenen 8

15 mide kanserlerinde diete bağlı faktörlerin, özellikle tuzlu ve nitratlı besin tüketiminin birincil sorumlu olduğu düşünülmektedir. Yüksek oranda tuz tüketimi midede irritasyona ve sonuçta atrofik gastrit gelişimine yol açmaktadır. Tuz aynı zamanda aşırı hücre replikasyonuna yol açmakta ve nitratlı besinlerin mutajenitesini artırmaktadır (46, 52). İntestinal tip adenokarsinomlar daha çok yüksek riskli bölgelerde görülürken, diffüz tip adenokarsinomlar düşük risk bölgelerinde daha sıktır. Son birkaç dekadda mide karsinomunda azalma, hemen hemen bütünüyle intestinal tip karsinom insidansındaki azalmaya bağlı olmuştur. Bunun yanısıra diffüz tipin insidansı değişmemiştir (6,16). Mide kanseri 30 yaşından daha genç hastalarda nadirdir. 5. dekadda sık ortaya çıkmakla birlikte yaşla sıklığı artar (6, 8, 16). 50 yaş sonrası görülme sıklığı erkeklerde 2 kat fazla iken, daha genç yaş grubunda kadın/erkek oranı eşittir ( 5, 6, 8) Etiyopatogenez Mide kanseri kardiada gelişebileceği gibi daha distalde de gelişebilir. Epidemiyolojik veriler bu iki tip kanserin hem etiyolojik faktörler hem de olası patogenezler açısından farklı olduğunu göstermektedir. Kardia kanseri gastroözofageal reflü ile yakın ilişkiliyken, kardia dışı kanserler birbiriyle etkileşim içindeki çeşitli faktörlerin (diyet, çevresel, bireysel genetik yatkınlık gibi) sonucudur (53). Aşağıda sözü edilen faktörler daha çok kardia dışı kanserleri ilgilendirmektedir. Çevresel Faktörler o Helikobakter Pilori ile Enfeksiyon Helikobakter Pilori bakterisi insan gastrik karsinogenezde en önemli etiyolojik role sahiptir ve Dünya Sağlık Örgütü 1994 yılında, Helikobakter pilori nin özellikle intestinal tip mide kanseri gelişiminde karsinojen bir bakteri olduğunu kabul etmiştir. Bazı prospektif çalışmalarda H.Pilori ile kronik enfekte olan bireylerde mide karsinomu riskinin 2 6 kat arttığı gösterilmiştir (14, 17, 21). H.Pilori primer olarak çocukluk çağında kazanılmış ve hayat boyu devam eden kronik gastrit ile ilişkilenmiştir (5, 9). Bakteriyal infeksiyon, multifokal atrofik gastrit, İM, displazi ve karsinom ile takiplenmiş kronik gastritlere neden olur (5, 6, 8, 9, 13, 14, 46, 78). Bununla birlikte mide karsinomu H.Pilori ile enfekte olan kişilerin az bir kısmında gelişir. Bu durum 9

16 H.Pilori nin patojenitesine, çevresel faktörlere, konağın yatkınlığına ve bunlar arasındaki ilişkiye bağlıdır (5, 13,14). H.Pilori ye karşı gelişen immun cevap inflamatuar mediatörlerin komplex bir ağını kapsar. Bunlar IL-8 gibi kemokinler; IL-1, IL-6 ve tümör nekroz faktör alfa gibi proinflamatuar sitokinler ve IL-10 gibi immunosupresif peptidlerdir (52). Böylece mukozada polimorfonükleer lökositler, makrofajlar, T lenfositler ve B lenfositlerin infiltrasyonu ile giden inflamatuar cevap ortaya çıkar. H.Pilori tarafından indüklenen CD11a/CD18 ve CD11b/CD18 lenfositleri ICAM 1 (intercelluler adhesion molecule) ile birleşir ve enfeksiyon alanına nötrofillerin göçüne ve yüzey epiteline yapışmasına neden olur. Lamina propriaya infiltre olan inflamatuar hücreler süperoksit ve hidroksil iyonları gibi reaktif oksijen radikallerinin (ROR) salınımına yol açar. ROR mide epitelinde oksidatif stresi artırır (53). H.Pilori ile kronik enfeksiyonun epitel hücre replikasyon artışı, hücre ölüm oranının artışı (apoptoz) ve oksidanların üretimini de içeren hücre siklus değişikliklerine yol açtığına inanılmaktadır. Bu durum, antioksidan savunmaların tükenmesiyle birleşip DNA mutajenite olasılığını artırarak karsinogenezi etkiler (5, 6, 12, 14, 52). Ayrıca diğer H.Pilori zincirleriyle karşılaştırıldığında Cag A virülans faktörü H.Piloriye karşı artmış antikor yanıtı ile ilişkilidir (5, 6, 16, 52). Cag A geni pozitif H.Pilori enfeksiyonu artmış atrofi ve İM prevelansı ve yoğunluğu, buna ek olarak artmış gastrit derecesi ile ilişkilidir. Bu da artmış mide adenokarsinomu riski için iyi bir parametre olabilir (19, 20, 52). Konağa ait genlerde IL 1 beta polimorfizminin saptanması da H. Pilori ile enfekte kişilerde artmış karsinom riskiyle ilişkilidir (53). o Diyet Beslenme ile mide kanseri arasında direkt ve önemli bir ilişki vardır. Belirli yemek pişirme yöntemleri gastrik karsinomun yüksek riski ile ilişkilenmiştir. Soğutmanın yokluğu; korunmuş, tütsülenmiş, konserve ve tuzlanmış gıdaların tüketimi; nitratlarla su kontaminasyonu; taze meyve ve sebzelerin yokluğu yüksek risk alanlarında yaygın konulardır. Karşılık olarak yeşil, lifli sebzelerin alımı ve askorbat (vit C), alfatokoferol (vit E), beta karoten ve selenyum içeren turunçgillerin tüketiminin antioksidan özelliklerinden dolayı gastrik kanser riskini azalttığını gösterilmiştir (5, 15, 16). 10

17 o İyonize Radyasyon Bazı araştırmalar iyonize radyoasyonun gastrik kanser riskini 2 4 kat arttırdığını vurgulamıştır (16). Ancak bu risk radyologlar ve radyoloji teknisyenleri için gösterilememiştir. Çünkü Japonya da atom bombasından kurtulan ve terapödik olarak maruz kalanlara kıyasla karşılaştıkları dozlar oldukça düşüktür. (52, 53). o Alkol Kullanımı Gastrik kansere yakalanma riskinin alkol içenlerde, içmeyenlere göre 2 kat fazla olduğu söylenmiştir (16). o Pernisiyöz Anemi 4517 pernisiyöz anemi vakasının 20 yıllık takibinde gastrik kanser riskinin 3 kat arttığı bulunmuştur (16). o Sigara Kullanımı Sigara içimi ile ilgili veriler çelişkilidir. Bir kısım araştırmacılar sigaranın mide kanserini arttırdığını ve bunun doza bağlı olduğunu, bir kısım araştırmacılar dozla ilgisi olmadığını belirtirken yine bazı araştırmacılar da sigara ile mide kanseri arasında ilişki olmadığını belirtmektedirler (5, 16). o Parsiyel Gastrektomi Uzun süreli takiplerde parsiyel gastrektomiden yıl veya daha sonrasında artmış mide kanseri riski saptanmıştır (5, 16, 22). o Sosyoekonomik Durum Midede kanser gelişme riski, düşük sosyo ekonomik ülkelerde gelişmiş ülkelere göre daha fazladır (16). Kişisel Faktörler o A Kan Grubu A Kan grubuna sahip olan kişilerde diğer kan gruplarına sahip kişilere göre mide kanser riski daha yüksektir. (5,52,53) A kan grubu özellikle diffüz tiple ilişkilidir. o Pozitif Aile Hikayesi Pozitif aile hikâyesi de predispozan bir faktördür (5, 53). Zanghieri ve arkadaşları ailesinde mide kanseri olanlarda 3 kat artmış riskden bahsetmişlerdir (54). 11

18 o Genetik faktörler Moleküler genetik çalışmalar, karsinogenezin çok basamaklı yolağında ve tümör gelişiminde genetik değişimlerin rolü hakkında ipuçları sunmuştur. Onkogenlerin etkisi, mutasyon yoluyla tümör baskılayıcı genlerin etkisizleştirilmesi, tümör baskılayıcı genleri taşıyan kromozomlarda heterojenite kaybı (LOH), ve DNA replikasyonunda hataların oluşması (özellikle basit tekrarlayan sekanslarda) gastrik malignite bağlamında tartışılmıştır (52). P53 mutasyonu, p16 kaybı ve hipermetilasyonu, APC (adenomatosis polyposis coli), RB1 (retinoblastoma) ve DCC (deleted in colorectal carcinomas) gibi tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonu, cyclind1 ve c-met gibi bazı onkogenlerin overekspresyonu, EGF, TGF, c-erb- B2 gibi büyüme faktörlerinin overekspresyonu, E-cadherin, alfa-katenin kaybı ve ß-katenin ekspresyonu, 1p, 5q, 7q, 12q, 13q, 17p, 18q ve y gibi kromozomlardaki LOH nin gastrik karsinogenezde rolleri olduğu düşünülmektedir (5, 18, 52, 55, 67, 68). Predispozan Durumlar o Kronik Atrofik Gastrit ve İntestinal Metaplazi Kronik atrofik gastrit ve İM uzun süren kronik inflamasyona adaptif bir cevap olarak ortaya çıkar ve her iki lezyon da özellikle yüksek riskli bölgelerde intestinal tip adenokarsinoma eşlik veya öncülük eder. Kronik atrofik gastrit ve İM nin mide karsinomuyla ilişkisi yaygın olarak çalışılmıştır ve birçok kaynak tarafından derlenmiştir. İntestinal tip mide kanseri birçok genetik mutasyon ve hücre transformasyonun son evresi olarak ortaya çıkar (5, 46). Kronik gastrit bu olayda başlatıcı ve gerekli bir olaydır. Gastritin erken dönemlerinde gastrit, korpus-antrum bileşkesinde multipl küçük odaklar olarak başlar. Her odak giderek genişler ve komşu odaklarla birleşerek antrum ve fundusun daha geniş alanlarını kaplar. Bu durum özellikle küçük kurvaturu etkiler. (5,22) Eğer gastrit devam ederse atrofi ve devamında İM gelişir. Bu durum neoplaziye kadar giden zinciri başlatır (5). Atrofik gastrit gelişimine neden olan 2 önemli etken H. Pilori ve otoimmün faktörlerdir (23). Ancak otoimmün gastrit nadir görülen bir hastalık olduğu için H. Pilori atrofik gastrit gelişimi için en önemli faktördür (22,23,24). Atrofik gastrit ve İM muhtemelen tek başlarına premalign durumlar değillerdir ancak gerçek premalign durum olan displaziye giden yolu aralarlar (22). Her 12

19 iki durumda da karsinom gelişimi hem çevresel faktörlere ( diet, aspirin ve NSAİİ tedavisi, sosyoekonomik durum, sigara kullanımı, H. Pilori zinciri vs ) hem de kişiye ait faktörlere bağlıdır. İM ile ilgili daha geniş bilgi ilgili başlıkta verilecektir. o Gastrik Epitelyal Displazi Gastrik displazi gerçek prekanseröz bir durumdur (22, 28). Yapılan bir çalışmada intestinal tip mide karsinomlarının % 23,3 üne diffüz tip karsinomların ise % 3 üne eşlik ettiği saptanmıştır (29). Gastrik displazinin iki morfolojik tipinden ilki adenomatöz displazidir. Villöz ve flat yapıda olabilir. İkincisi hiperplastik displazidir ve inkomplet metaplazi zeminde gelişir (27) yılında Padova da batılı ve Japon patologlar gastrik displazi için preinvaziv neoplazi tanımını getirmişler, daha da ötesi gastrik neoplazi için yeni bir sınıflama üzerinde fikir birliğine varmışlardır. Bu sınıflamaya göre; 1- displazi için negatif, 2- displazi için kesin değil, 3- non-invaziv neoplazi, 4- invaziv kanser için şüpheli, 5- mide kanseri şeklinde sınıflanmış ve böylece tanı ve tedavide var olan farklılıkları gidermek amaçlanmıştır (30,31). Gastrik displazinin sınıflaması nükleer atipi ve yapısal bozulmaya bağlı olarak low grade ve high grade (düşük dereceli ve yüksek dereceli) olarak ayrılır. Displastik nükleus irileşmiş, hiperkromatiktir, şekilde düzensizlik ve polarite kaybı vardır. Yapı bozuktur, düzensiz lümenli birbirine sıkıca paketlenmiş tubuler yapılar oluşturur. Displazide tüm nükleer değişiklikler tubuler yapılara sınırlıdır ve eğer bazal membranı aşarsa invaziv karsinom haline dönüşür (9). Low- grade displazilerin %38-75 i gerilerken, %19-50 si ilerlemez ve % 0-15 i high- grade displaziye ilerler. Bu yüzden low-grade displazide tekrar biyopsi ile takip yeterli bir tedavidir. High grade displazi ise önemli bir bulgudur; %0 15 geriler, %14 58 i aynen devam eder, %25-80 i ise invaziv kansere ilerler. Polip ya da ülserle ilişkili high grade displazili vakalarda tanı anında invaziv kanser eşlik etme olasılığı yüksektir. High grade displazisi tanısı konduğunda tedavi endoskopik rezeksiyon veya gastrektomi olmalıdır (27). 13

20 o Gastrik Adenomlar Adenoma- karsinom sekansı kolonik karsinomun patogenezinde iyi anlaşılmıştır. Kolonik adenomatöz polipler genelde mukozadan kabarık displastik lezyonlardır. Karsinomların çoğu bu lezyonlardan gelişir. Midede ise durum tersinedir. Midede adenom zemininde karsinom gelişebilir ancak adenom nadirdir. Mide adenomları da flat ya da mukozadan kabarık polipoid lezyonlar olabilirler. Mide displazileri daha çok flat mukozada gelişir (22). Mide adenomlarından karsinom gelişme riski % 5 15 arasındadır (27). Mide adenomları prekanseröz kabul edildikleri için endoskopik olarak çıkarılmalı ve hasta takip programına alınmalıdır (26). o Hiperplastik Polipler Hiperplastik polipler de prekanseröz lezyon olarak gösterilebilir; literatürde bu lezyonlardan malignite gelişime riskinin %0,6 ila %6,6 arasında olduğu gösterilmiştir. Bu yüzden de bu lezyonlar tamamen çıkarılmalıdır (26). o Menetrier Hastalığı(Hipertrofik Gastropati) Uzun süreli takiplerde kanserle ilişkisi olduğu ileri sürülmüştür ancak nadir görülen bir durum olduğu için doğrulanamamıştır (22). o Kronik Gastrik Ülser Gastrik ülserin antrum-korpus bileşkesinde olduğu vakalarda mide kanseri riski yüksektir. Ancak kanserin ülser zemininden mi geliştiği ya da ülserin küçük bir karsinom yatağında mı geliştiğini tesbit etmek zordur. Kanser ve ülser birlikteliği de nadir değildir, bazen küçük kanserler benign ülserle devamlılığı olmayan mukozadan gelişebilir. Ülser-kanser terimi önceki peptik ülser alanında gelişen kanser için kullanılır. Bu zeminden gelişen kanserler % 1 i aşmaz (5). Son zamanlarda yapılan çalışmalarda H. Pilori kolonizasyonu olmayan vakalarda mide karsinomu riskinin minimal olduğu varsayımına gidilmiştir (16). o Barret Özofagusu Kardia ve gastroözofageal bileşke kanserleri için predispozandır MİDEDE GÖRÜLEN METAPLAZİLER Midede dört tip metaplazi görülür. Bunların saptanmasında morfolojik, histokimyasal ve enzimatik paternler kullanılır. Pilorik ve İM en sık rastlanan metaplazi tipleridir, 14

21 silialı hücre metaplazisi ve pankreatik asiner metaplazi ise daha nadir görülen tiplerdir Pilorik Metaplazi Pilorik metaplazide fundik glandların asid ve enzim sekrete eden hücrelerinin yerini mukus sekrete eden pilorik tip glandlar alır. Yaşla ilgili bir süreç olup distalden başlayarak proksimale doğru ilerler. Pilorik metaplazi aynı zamanda H. Pilori enfeksiyonuna cevap olarak insisurada görülebilir. Bu durumda mukozal atrofi ve İM ile ilişkilidir Silialı Hücre Metaplazisi Ülser, displazi ve adenokarsinomlu mide mukozasında İM nin derin bölgelerinde gelişir. Silialı hücreler kistik dilate glandları döşer. Sebebi ve önemi bilinmemektedir (5) Pankreatik Asiner Metaplazi Mide rezeksiyonlarının %16 kadarını etkiler. Otoimmün gastritle ilişkilidir. Daha çok kardiada diğer gastrit tipleriyle birlikte görülür. Gastrik glandların arasında veya altında tek ya da çok sayıda küme ve lobüller şeklinde görülür (5, 27) İntestinal Metaplazi Midede en sık görülen metaplazidir (50). İM yüzeyel ve foveolar epitelin hem morfolojik hem de histokimyasal olarak değişmesiyle karakterize kompleks bir olaydır (5). İntestinal mukoza, mide kök hücrelerinin yönünü mideye has hücreler yerine ince barsak tipi hücrelere (absorptif hücreler, goblet hücreleri ve paneth hücreleri) dönüştürmesi sonucu oluşur. Bu olayda tetikleyici etken mide mukozasının özelikle H.pilori tarafından sürekli irritasyonudur (37, 50). İM Correa nın mide karsinogenez kaskadında ara basamaktır ve premalign durum kabul edilerek yaygın olarak çalışılmıştır (32, 37, 46). Bununla birlikte İM nin patogenezi ve mide karsinomu ile ilişkisi hakkında çok sayıda soru işareti vardır. İM aynı zamanda Barrett özofagus ta, safra taşları ile ilişkili olarak safra kesesinde, koledok kistleri ve taşlarla ilişkili olarak safra yollarında prekanseröz bir durum olarak da görülebilir (64). İM değişik formlarda olabilir ve farklı yazarlarca da değişik tanımlamalar ve sınıflamalar yapılmıştır. 15

22 İntestinal Metaplazi de Kullanılan Sınıflamalar: İM sınıflamasında en yaygın kullanılan Paneth hücresinin varlığına göre komplet ve inkomplet tipleri öneren Kawachi ve arkadaşlarının sınıflaması olmuştur. Müsin sekresyon paternine ek olarak morfolojiyi de esas alan diğer bir grup araştırmacı da ince barsak tipi ve kolonik tip olarak sınıflamıştır. Jass ve Filipe 1979 da morfoloji ve klasik müsin boyaları (PAS, AB, HID) kullanarak İM yi 3 evrede tanımlamışlardır (Tip I, II ve III). Tip I komplet tipe, Tip II ve III ise inkomplet tip, sırasıyla hafif ve ciddi glandüler distorsiyonu karşılar (32). Jass ve Filipe nin önerdiği ve bugün sıklıkla kullanılan subtipleme şöyledir (33, 36, 41, 47): o Tip I (komplet): belirgin brush border a sahip matür absorptif hücreler ve goblet hücreleri vardır, goblet hücreleri sialomüsin salgılarlar. Paneth hücrelerinin varlığı karakteristiktir ancak her zaman bulunmaz. Mide mukozası ince barsağa benzer. o Tip II (inkomplet): absorptif hücre azdır veya yoktur, değişik evrelerde diferansiasyon gösteren, nötral müsin ve asid sialomüsin salgılayan kolumnar intermediate hücreler ve sialomüsin ve/veya nadiren sülfomüsin salgılayan goblet hücreler vardır. o Tip III (inkomplet): hücre dediferansiasyonu tip II ye göre daha belirgindir, intermediate hücreler baskın olarak sülfomüsin salgılar, goblet hücreleri sialo- ve/veya sülfomüsin salgılar. Bu tipte epitel hiperplastik görünür ve metaplastik glandlarda belirgin glandüler distorsiyon ve dallanma vardır. Sulfomüsinler, sialomüsinlerden HID/AB boyası kullanılarak ayırt edilir (37). Çeşitli müsin tiplerinin özel boyama yöntemleriyle boyanma özellikleri ve komplet ve inkomplet metaplazide bulunan hücre tiplerinin özel boyama yöntemleriyle boyanma özellikleri tablo 2 ve 3 de gösterilmiştir. Boyama nötral müsin sialomüsin sülfomüsin yöntemleri AB ph 2.5/PAS koyu pembe mavi mavi HID/AB ph 2.5 boyanmaz mavi kahverengi-siyah Tablo 2. Müsin tiplerinin histokimyasal boyama yöntemleriyle boyanma özellikleri 16

23 Boyama yöntemleri AB ph2.5/pas AB ph2.5/hid Komplet tip İM (tip I) İnkomplet tip İM (tip II) (tip III) Kolumnar goblet Kolumnar goblet Kolumnar goblet PAS(+) PAS(+) PAS(+) PAS(+) PAS(zayıf PAS(+) AB(-) AB(+) AB(+) AB(+) +) AB(+) AB(-) HID(-) AB(+) HID(-) AB(+) HID(-) AB(+) HID(+/-) AB(+) AB(+) HID(+) AB(+) HID(+) Tablo 3. Metaplazi tiplerinin histokimyasal boyama yöntemleriyle boyanma özellikleri Yaygın olarak kullanılan bu sınıflamalar gastrik fenotipin korunmuşluğunu dikkate almamaktadır, ince barsaktaki hücrelerin özelikleri vurgulanmaktadır. Bu yüzden Inada ve arkadaşları hücrenin farklılaşma durumuna dayanan hem gastrik hem de intestinal fenotipik belirteçler; MUC5AC, MUC6, PCS gibi gastrik ve MUC2, CD10 ve villin gibi intestinal belirteçler kullanarak yeni bir sınıflama geliştirmişlerdir (32, 41, 42, 43, 44). Bu sınıflamaya göre İM 2 ana gruba ayrılmıştır; gastrik ve intestinal(gi) mikst tip ve sadece intestinal(i) tip. Bu sınıflamaya göre I- tip İM glandları sadece intestinal fenotipik hücreler içerirken, GI-mikst tip İM glandları aynı zamanda gastrik fenotipik hücreler içerirler. İzole glandlar pilorik glandların korunmuşluğu ve goblet hücrelerin varlığı göz önüne alınarak gastrik(g), GI mikst ve I tip olarak sınıflanmıştır. Pilorik glandlar PCS, goblet hücreleri ise AB histokimyasal boyalarıyla gösterilmiştir. G tipte pilorik glandlar korunmuştur ve goblet hücreleri yoktur. I tipte intestinal metaplastik glandlar paneth hücresi olsun veya olmasın goblet ve absorptif hücreler içerir. GImikst tip İM de gastrik ve intestinal fenotipik özellikler hücresel ve glandüler düzeyde birlikte bulunur. İntestinal metaplastik glandlar H&E boyası ile goblet hücrelerinin varlığı ve epitelin apikal yüzeyinde brush border varlığı ile kolayca saptanır. Goblet hücrelerinin intestinal fenotip gösterdiği MUC2 ile gösterilebilir. MUC2 gastrik epitelde bulunmaz. Brush border normal ince barsak epitelinde olduğu gibi villin pozitiftir. MUC5AC ise gastrik müsinini koruyan goblet ve absorptif hücrelerde izlenir. MUC5AC boyanmayan hücreler ve glandlarla birlikte bu tip İM, GI-mikst tip İM dir. Bu durum o glandda gastrik fenotipten intestinal fenotipe değişimi işaret eder. Böylece İM subtipleri birbirinden bağımsız antiteler değil, daha çok mideden intestinal karaktere aşamalı dönüşümü gösterir (41, 44). GI mikst tipten I tipe dönüşüm deneysel olarak X ışınlarına maruz bırakılan fare 17

24 midelerinde de gösterilmiştir (45). GI mikst tip İM, gastrik ve intestinal tip hücrelerin rasgele karışımlarından ziyade çeşitli derecelerde intestinal fenotipik kayma gösteren hücrelerin karışımlarından oluşur. Bu da İM nin anormal kök hücre farklılaşmasının belli bir sırayı takip etmesi sonucu olduğunu düşündürebilir. (kök hücre metaplastik değişim İM(Gİ-mikst tip İ tip)) (44). Başka bir çalışmada Niwa ve arkadaşları gastrik ve intestinal mikst tip İM nin iki yönde farklılaşan hücrelerden meydana geldiği, benzer şekilde GI-mikst tip IM hücrelerinin multifenotipik olduğu ve GI-mikst tipten I tipe zaman içinde dönüşümün olduğunu göstermişlerdir. (48). Bu stabil olmayan fenotiplerin kök hücrelerin transkripsiyon faktörleri (CDX1 ve CDX2 gibi) ve DNA metilasyonu ile indüklendiği düşünülebilir. Yapılan çalışmalarda İM tiplerinde müsin kor proteini (MUC) ekspresyonun değiştiği saptanmıştır. Normal mide mukozasında MUC1, MUC5AC ve MUC6 eksprese edilir. Komplet tip İM de MUC1, MUC5AC ve MUC6 ekspresyonu azalırken veya yokken inkomplet tipte( tipii III) ise korunur (37, 38, 39). İM nin tüm tiplerinde ise de novo MUC2 eksprese edilmeye başlar. Bu durum tip I İM de mukozanın ince barsak fenotipi yönüne tam olarak diferansiye olduğunu gösterir. Tip II ve tip III metaplazide ise mikst gastrik ve intestinal fenotip gösterir. Tip II ve III İM de müsin ekspresyon paternleri benzerdir. Tip II ve III İM arasındaki ayrım müsin sekrete eden hücrelerin histokimyasal özelliklerine dayanmaktadır. Kolumnar hücrelerde nötral ve /veya sialomüsin varlığı tip II İM yi, sülfomüsinlerin varlığı tip III İM yi gösterir. Histokimyasal bulgularla birleştirildiğinde tip II ve tip III İM de benzer müsin ekspresyonunun varlığı sialo ve sülfatlı rezidülerin ekspresyonunun protein kor müsinlerine bağlı olmadığını düşündürmüştür (38). Hem gastrik tip müsinler( MUC1, MUC5AC ve MUC6) hem de MUC2 İM de saptanan sialo ve sülfatlı karbonhidrat yapılarını taşır. Böylece Tip III İM de artmış malignite riskinin (34, 36, 40) müsin ekspresyon paterninden ziyade müsin glikozilasyonuna bağlı olduğu gösterilmiştir (38). Reis ve arkadaşlarının yaptığı çalışma İM nin değişik tiplerindeki ardışık gelişmeyi açıklamada katkıda bulunmuştur. Buna göre 2 hipotez ortaya çıkmıştır. a) komplet İM de gastrik müsinlerin belirgin olarak kaybı ve inkomplet metaplazide bunların korunması her iki tipte başlangıçta çeşitli farklılaşma programlarının olduğunu gösterebilir; veya b) inkomplet tip II İM, İM ye dönüşüm basamağında birinci basamaktır; gastrik müsin ekspresyonunun kaybı 18

25 ile komplet İM ye dönüşür, veya sülfatlanma yoluyla müsin glikanların yeniden düzenlenmesiyle inkomplet tip III İM ye dönüşür. Bu durumda tip II ara yoluyla tip I den tip III e dönüşümden bahseden İM nin klasik yoluna karşı bir görüş ortaya atılmıştır. (38). İntestinal Metaplazi nin Patogenezi: Midede İM nin patogenezi hala araştırılan bir konudur. Bu konuda akla en yatkın olanı hem H.pilori hem de konağa ait genetik yön, hem de çevresel faktörlerin bu prekanseröz duruma sebep olmalarıdır (50). Japonya da yapılan bir çalışmada mide kanseri risk indeksi kullanarak İM nin intestinal-tip mide kanseri gelişiminde tek kriter olduğu saptanmıştır (49). Çin in mide kanseri için yüksek ve düşük risk taşıyan 2 eyaletinde IM prevelansı yüksek riskli bölgede çok daha fazla orandadır (56). Benzer bir prevelans çalışmasında yaşdan bağımsız olarak H.Pilori prevelansı atrofik gastrit ve İM li hastaların %90 dan fazlasında görülmüştür (66). 10 yıl süren prospektif bir çalışmada H.pilori ile enfekte vakalarda atrofik gastrit ve İM de ilerleme saptanmıştır (51). Çin in mide kanseri için yüksek riskli bir eyaletinde 5 yıllık prospektif bir çalışmada H.Pilori eradikasyonunun İM gelişimini geciktirdiğini belirtmişlerdir. H.Pilori, İM gelişimi için en önemli nedendir. Ancak H.Pilori İM yi başlatmak için diğer faktörlerle birlikte hareket eder. H.Pilori ye ait Cag A virülans faktörü ve konakçıya ait IL 1 ß gen polimorfizminin saptanması ve mide kanserli hastaların 1. derece akrabalarında H.Pilori enfeksiyonuyla birlikte IM nin artmış prevelansı olayın genetik zeminini destekler (37, 50). IM yi başlatan diğer faktörler C vitamini eksikliği, sigara kullanımı, yüksek tuz alımı, hipoklorhidri ile birlikte bakteriyel aşırı çoğalma ve safradır (37, 50). Ayrıca 45 yaş üstü bireylerde İM nin gelişmesi daha genç olanlara göre 2 3 kat fazladır (63). Deneysel olarak n-nitrozo bileşikleri ve X-ışınlarının da İM ye yol açtığı gösterilmiştir (65). İntestinal Metaplazi ve Subtiplerinin Mide Karsinomu ile İlişkisi: İntestinal metaplaziyi değişik subtiplere sınıflamak prognostik açıdan önemlidir (37). Slovenya da yapılan geniş kapsamlı bir kohort çalışmada 10 yıllık takipte İM ye sahip grupta İM olmayana göre kanser riski 10 kat artmış olarak saptanmıştır (57). Tip III IM li vakalarda ise tip I e oranla 4 kat artmış karsinom gelişme riski saptanmıştır. Japonya da yapılan bir çalışmada İM nin kansere ilerleme rölatif 19

26 riski 6,4 olarak bulunmuştur (58) vaka ile Kolombiya nın yüksek riskli bölgesinde yapılan kohort bir çalışmada 5 yıllık takip programında metaplaziden displaziye ilerleme oranı yılda 100 vaka başına 40 yaş altı grupta 2.1, daha yaşlı grupta 4 olarak bulunmuştur.(9) Erken mide kanseri tanısı alan vakaların % 59 unun, biyopsilerinde tip III IM saptanan ve 6 12 aylık aralarla takip edilen mide ülserli vakalar olduğu saptanmıştır. Bu çalışma tip III IM nin endoskopik takip programına alınmasının yararlı olabileceğini göstermiştir (40). Başka birkaç çalışmada da tip III IM nin mide karsinomlu ve displazili vakalarda benign mide patolojilerine göre daha sık olduğu saptanmıştır. Tip I ve II İM ise hem benign hem de malign durumlarda görülebilir (33, 36, 60) da Silva ve Filipe (34) tip I IM nin gastritin şiddetine ve aktivitesine bağlı olarak erken dönemde ortaya çıkan reaktif bir süreç olduğunu, tip III İM nin ise uzamış hasar ve kronisiteyle ilişkili olduğunu göstermişlerdir. Kanser gelişme riski ve İM subtipleri arasındaki ilişki tüm dünyada kabul edilmemektedir. Kato ve ark. (61) subtiplemenin güvenilir bir risk belirteci olmadığını savunmuşlardır de El-Zimaity ve ark. (35) tip II ve III İM leri 6-12 aylık aralarla endoskopik takip programına almışlar, 9 yıllık süre sonunda hiçbir vakada displazi veya karsinoma ilerleme saptamamışlardır. Bu da inanılanın aksine İM tiplerinin gelecekteki displazinin habercisi olamayacağını göstermiştir. Matsukuma ve ark. (59) da benzer şekilde tip III IM ve mide karsinomuyla diğerlerinden farklı bir ilişki saptamamışlar ve bu durumun preneoplastik değil paraneoplastik bir durum olduğunu savunmuşlardır. İntestinal metaplazinin subtipinden ziyade yaygınlığının prediktif değeri daha yüksek olabilir. Cassaro ve ark. (62) kardiadan pilora kadar küçük kurvaturu veya tüm mideyi tutan İM nin, fokal ya da antrum-baskın İM ye oranla mide kanseri için daha yüksek riskle ilişkili olduğunu göstermişler, daha da ötesi inkomplet tip İM nin midedeki İM miktarıyla korrele olduğuna dikkat çekmişlerdir. İntestinal Metaplazi Gelişiminde Moleküler Olayların Rolü: Mide karsinogenezinde moleküler değişiklerinin temelini genetik ve epigenetik olmak üzere 2 mekanizma oluşturur. Genetik değişiklikler DNA sekansındaki değişikliklerden oluşur ve geri dönüşümsüzdür. DNA hipermetilasyonunu içeren epigenetik mekanizma ise tetikleyici etmenler ortadan kaldırıldığı takdirde veya 20

27 terapödik ajanlar veya kimyasal ajanların kullanımıyla geri dönüşümlüdür. Eğer H.Pilori, sabit mutasyonlar gelişmeden önce eradike edilirse, mide kanseri riski önlenebilir. Böylece H.Pilori eradikasyonu diffüz tip mide kanseri riskini hemen azaltırken, eğer karsinojenik sürecin geç döneminde tedavi edilirse intestinal tip mide kanserini önleme açısından daha az sonuç verici olabilir (14). Mide epitel hücrelerinin H.pilori ye maruz kalmaları reaktif oksijen radikallerinin (ROR) üretimi ve nitrik oksit (NO) sentazın artışıyla sonuçlanır (14). NO sentaz DNA yı deamine eder ve mide epitel hücrelerindeki genetik değişikliklerin ilk basamağı denebilecek mutasyonlara neden olur (69). Oksidatif stresin iyi bilinen belirteci 8-hidroksideoksi-guanozin in (8-OH-dG) daha yüksek konsantrasyonları, atrofik gastrit ve İM nin eşlik ettiği H.pilori pozitif hastalarda bildirilmiştir (14). Daha da ötesi ROR ve NO hücre proliferasyonunu artırır. Hücre proliferasyonu ve apoptozis arasındaki dinamik denge normal mukozal bütünlüğün devam ettirilmesi için gereklidir. Apoptozisin uzun süre devam etmesi sonuçta aşırı hücre kaybına ve ülser gelişimine neden olurken, apoptozisin inhibisyonu da karsinogenezin erken basamaklarıyla ilişkili olarak bildirilmiştir (14). Anormal hücrelerin uzamış sağ kalımı tümör oluşumuyla sonuçlanabilecek ardışık genetik mutasyonların birikimini destekler. Moss ve ark. (68) ve Leung ve ark. (37,74) H. pilori enfeksiyonunda hücre proliferasyon oranının arttığından ve apoptotik indeksin düştüğünden bahsetmişlerdir. Epitel hücre proliferasyonun artışı H. Pilori enfeksiyonu sırasında erken gözlemlenen bir olaydır (14). COX 2 (cyclo-oxygenase 2) hücre proliferasyonu ve apoptozis arasındaki dengeyi engeller, apoptozisi inhibe eder ve H.Pilori yle enfekte mukozada anormal şekilde eksprese edilir. COX 2 overekspresyonu H.Pilori pozitif gastritlerde, prekanseröz lezyonlarda ve mide kanserinde saptanmıştır (14, 37, 72). H.Pilori nin eradikasyonundan 1 yıl sonra COX 2 ekspresyonu azalmıştır (72). Bu bulgular da bize COX 2 ekspresyonunun mide karsinogenezindeki erken rolünü gösterebilir (14, 37, 72). H.pilori nin neden olduğu uzun süreli inflamasyon, mide kanseri histogenezinin ilk önemli basamağı sayılan atrofik gastrite neden olur. Japonya da yapılan geniş kapsamlı bir çalışmada H.pilori ile enfekte bireylerde atrofi % 80 oranında görülürken, H.pilori negatif bireylerde % 10 olarak bildirilmiştir (66). Atrofi, özellikle korpusun geniş alanlarını etkilediği zaman, asit hiposekresyonu ve azalmış pepsinojen seviyeleri ile ilişkilidir. Mide salgısının azalmış asiditesi diğer 21