Yalnız pulmoner bulguları olan ailesel Akdeniz ateşi; genetik analizle erken tanı

Transkript

1 OLGU SUNUMU/CASE REPORT Tuberk Toraks 2012; 60(4): Geliş Tarihi/Received: 07/08/ Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 03/10/2012 Yalnız pulmoner bulguları olan ailesel Akdeniz ateşi; genetik analizle erken tanı Fidan SEVER 1, Mustafa SEVER 2, Salahattin SANAL 3, Murat YALÇIN 3, Afig BERDELİ 4 1 Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir, 2 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Acil Tıp Anabilim Dalı, İzmir, 3 Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir, 4 Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İzmir. ÖZET Yalnız pulmoner bulguları olan ailesel Akdeniz ateşi; genetik analizle erken tanı Plöritik göğüs ağrısı, plevral sıvı ve ateş, ailesel Akdeniz ateşi (AAA) olan hastaların sadece %5-10 unda görülmektedir. Bu çalışmada, sadece plöritik göğüs ağrısı ve ateşle başvuran ve AAA tanısı genetik analizle konulan altı hastanın sonuçları sunulmuştur. Başvuru anında, rutin laboratuvar ve mikrobiyolojik değerlendirmeler süresince, altı hastada infeksiyon ihtimali nedeniyle antibiyotik tedavisi verildi. Diğer tanısal testlerle etyolojinin saptanamaması ve konvansiyonel tedaviye yanıt alınamaması nedeniyle genetik analiz yapıldı. Genomik DNA dan direkt DNA sekans yöntemiyle MEFV geni mutasyon analizi yapıldı. Hastaların yarısı erkekti. Beşi 50 yaşın üzerinde, biri 33 yaşındaydı. Hastaların tümünde tipik karın ağrısı olmaksızın ateş ve plöritik göğüs ağrısı vardı. Sedimentasyon ve C-reaktif protein düzeyleri yüksekti. Üç hastada perikardiyal sıvı tespit edildi. Genetik analizle MEFV geni üzerinde R202Q/R202R, E148V/E148E, R314R, E474E, Q476Q, D510D, E148Q/E148E heterozigot polimorfizm ve M694V/M694V mutasyonları tespit edildi. Beş hastada kolşisin tedavisiyle düzelme sağlandı. Bir hastada kolşisine yanıt alınamaması ve klinik tablonun ağır seyretmesi nedeniyle steroid tedavi başlandı. Steroid tedaviyle hızlı düzelme sağlanan hastada tedavi kesildikten sonra tekrarlayan atakta başlanan kolşisin tedavisine yanıt alındı. Etyolojisi belirlenemeyen plöritik göğüs ağrısı ve ateşle başvuran özellikle hastalığın sık görüldüğü etnik kökene sahip kişilerde genetik analiz, AAA tanısını koymada yardımcıdır. Bu, hastaların zaman kaybı olmaksızın spesifik tedavi almalarına yardımcı olacaktır. Böylece erken tanı ve tedavi sekonder amiloidoz gelişmesini ve hastalığın ilerlemesini önleyecektir. Anahtar Kelimeler: Ailesel Akdeniz ateşi, pulmoner bulgular, genetik analiz. SUMMARY Familial Mediterranean fever with pulmonary manifestations alone; early diagnosis with genetic analysis Fidan SEVER 1, Mustafa SEVER 2, Salahattin SANAL 3, Murat YALÇIN 3, Afig BERDELİ 4 Yazışma Adresi (Address for Correspondence): Dr. Fidan SEVER, Şifa Hastanesi Sanayi Caddesi No: 7 Bornova İZMİR - TURKEY fidanyildiz@yahoo.com 380

2 Sever F, Sever M, Sanal S, Yalçın M, Berdeli A. 1 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Sifa University, Izmir, Turkey, 2 Department of Emergency Medicine, Faculty of Medicine, Ege University, Izmir, Turkey, 3 Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Sifa University, Izmir, Turkey, 4 Department of Medical Genetic, Faculty of Medicine, Sifa University, Izmir, Turkey. Painful pleural effusion and fever are the only presenting clinical features in 5-10% of patients with familial Mediterranean fever (FMF). We report the results of genetic analysis that have confirmed the diagnosis of FMF in six patients who presented with fever and pleuritic pain alone. At time of presentation, all six patients received antibiotic treatment for suspected infectious etiology following routine laboratory and microbiologic evaluation. Gene analysis was performed when other diagnostic studies had failed to uncover the etiology and patients did not respond to conventional treatment. Mutation analysis for MEFV gene performed from genomic DNA by the direct DNA sequence method. Half of the patients were male. Five were older than 50, one was 33 years old. All of the patients had fever and pleuritic pain; none had the typical abdominal symptoms. Erythrocyte sedimentation rates and C-reactive protein levels were high. Pericardial effusion was discovered in three patients. Genetic analysis confirmed; R202Q/R202R, E148V/E148E, R314R, E474E, Q476Q, D510D, E148Q/E148E heterozygote polymorphisms with and M694V/M694V mutations were determined on the MEFV gene. In five patients an improvement has been observed with colchicine therapy. In one patient steroid treatment was needed because of no response to colchicine and clinical deterioration. Rapid improvement was observed in this case with steroid therapy. But after cessation of steroid therapy new flare developed that responded to new colchicine therapy. In patients who present with pleuritic chest pain and fever without an identifiable etiology, genetic analysis help making the diagnosis of FMF, especially in certain ethnic populations where FMF is relevant. This should help patients receive specific treatment without unnecessary delay. Thus, by making early diagnosis and timely delivery of treatment, disease progression is delayed and development of secondary amyloidosis avoided. Key Words: Familial Mediterranean fever, pulmonary manifestations, genetic analysis. GİRİŞ Ailesel Akdeniz ateşi (AAA) tekrarlayan ve kendini sınırlayan ateş ve poliserozit ataklarıyla karakterize, genellikle etnik gruplarda görülen otozomal resesif geçiş gösteren bir hastalıktır. Akdeniz kökenli Yahudiler, Ermeniler, Araplar, Türkler ve Yunanlar da sık görülmektedir (1-3). En önemli semptomlardan biri plöritik göğüs ağrısıdır. İlk atak olarak plörezi ile başvuru < %5-10 iken, tekrarlayan ataklarda plörezi görülme oranı %30-40 a çıkmaktadır (4-7). AAA hastalarında amiloidoz yaşamı tehdit eden en önemli komplikasyondur (5). Bu çalışmada, AAA nın en yaygın görülen semptomları olmaksızın, ateş ve göğüs ağrısıyla başvuran, etyolojik incelemeler sonucu nedeni saptanamayan, genetik analiz yöntemiyle AAA tanısı konulan altı hasta sonuçlarıyla birlikte sunulmuştur. OLGU SUNUMLARI Polikliniğimizde yıllarında göğüs ağrısı ve ateş yüksekliği ile başvuran altı hastaya genetik analizle AAA tanısı konuldu. AAA tanısı alan hastalardan 33 yaşında olan bir hasta dışında hepsi 50 yaş üzerindeydi. Hastaların hiçbirinde karın ağrısı yakınması ve aile öyküsünde AAA hastalığı öyküsü yoktu. Tüm hastalarda bu semptomlar ilk kez olmuştu. İki hastada klinik tablo oldukça hızlı ve ağır seyretti. Ateş ve göğüs ağrısıyla birlikte genel durum bozukluğu ve kilo kaybı nedeniyle her iki hasta hastaneye yatırılarak tedavi edilirken, diğer hastalar ayaktan izlendiler. Hastaların özellikleri Tablo 1 de gösterildi. İki hastada, posteroanterior (PA) akciğer grafilerinde bilateral plevral sıvı görülürken diğer dört hastanın PA akciğer grafileri normal bulundu. Toraks bilgisayarlı tomografileri (BT) nde tüm hastalarda plevral ve perikardiyal sıvı varlığı görüldü. Sadece bir hastada tanısal amaçlı torasentez yapılabildi. Plevral sıvı örneğinin biyokimyasal incelemeleri sonucu eksüda özelliğinde olduğu, sitolojik incelemesinde polimorfonükleer lökositlerin sayısında artış olduğu görüldü. Genel durum bozukluğu ve kilo kaybı olması nedeniyle tüberküloz tanısını dışlamak için bakılan plevral sıvı adenozin deaminaz düzeyi 20.3 U/L bulundu. Plevral sıvıda asidorezistan boyama negatifti. Plevral sıvının nonspesifik kültüründe ve tüberküloz kültüründe üreme olmadı. Diğer hastalarda sıvı miktarının az olması nedeniyle torasentez yapılamadı. Hastalarda, klinik semptom ve bulgularla öncelikle pnömoni, parapnömonik plörezi düşünülerek ampirik antibiyotik tedavi verildi. Tedaviye rağmen ateş yüksekliğinin devam etmesi üzerine infeksiyon dışı neden- 381 Tuberk Toraks 2012; 60(4):

3 Yalnız pulmoner bulguları olan ailesel Akdeniz ateşi; genetik analizle erken tanı Tablo 1. Hastaların özellikleri ve semptomları. Özellikler Olgu 1 Olgu 2 Olgu 3 Olgu 4 Olgu 5 Olgu 6 Cinsiyet E E K K E K Yaş Ek hastalık Ailede AAA öyküsü Ateş Göğüs ağrısı Sol Bilateral Bilateral Sağ Sol Sağ Eklem ağrısı Halsizlik Kilo kaybı Öksürük Gece terlemesi Karın ağrısı E: Erkek, K: Kadın, AAA: Ailesel Akdeniz ateşi. ler araştırıldı. Tüm hastalarda ASO, RF, ANA, anti- DNA, c-anca ve p-anca negatif bulundu. Klinik seyirleri hızlı ve ağır olan iki olguda lenfoma ayırıcı tanısı için çekilen abdominopelvik BT de patolojik bulgu saptanmadı. Üç hastanın kan biyokimyasında karaciğer fonksiyon testleri (KCFT) yüksek saptandı. Bu hastaların serum hepatit markırları negatifti. Batın ultrasonografilerinde patolojik bulguya rastlanmadı. Ateşle birlikte plevral sıvı olması nadiren AAA da da görülebileceği için ayırıcı tanıda genetik inceleme de yapıldı. Hastalardan alınan periferik kandan genomik DNA elde edildi. Spektrofotometre ve agaroz jel elektroforezi kantitasyonu ve kalitasyonu yapılan DNA da MEFV geninin dört egzonu için polimeraz zincir reaksiyonu yapıldı. Hastalarımızda sırasıyla; R202Q/heterozigot, E148V/heterozigot, R314R, Glu474Glu, Gln476Gln, D510D/heterozigot, E148Q/heterozigot ve M694V/homozigot mutasyonu saptandı. Hastaların laboratuvar, radyoloji ve genetik analiz sonuçları Tablo 2 de gösterildi. Antibiyoterapileri sonlandırılarak AAA tanısıyla 1 mg/gün kolşisin tedavisi başlandı. İkinci hasta dışında tüm hastalarda kolşisin tedavisine yanıt alındı. Bu hastada kolşisine rağmen ateş yüksekliği ve göğüs ağrıları devam etti. Başvuruda saptanan KCFT yüksekliği kolşisin tedavisiyle birlikte daha da yükseldi. Bu nedenle tedavi kesildi ve hastaya 1 mg/kg/gün dozda kortikosteroid tedavi başlandı. Kortikosteroid tedaviyle ateşi hızla düştü, göğüs ağrıları kayboldu ve PA akciğer grafilerinde plevral efüzyonu tamamen düzeldi. Yine bu tedaviyle KCFT normale döndü, kortikosteroid dozu azaltılarak iki aya tamamlandı ve hasta izleme alındı. Tedavinin bitiminden bir ay sonra tekrar göğüs ağrısı olan hastanın çekilen toraks BT sinde perikardiyal efüzyon saptandı, plevral efüzyon görülmedi. Hastaya yeniden kolşisin tedavisi başlandı. Bu atakta klinik bulgular ve perikardiyal efüzyon kolşisin tedavisiyle düzeldi. TARTIŞMA AAA, tekrarlayan ateş, poliserozit ve deri döküntüleriyle karakterize, gelip geçici ve kendini sınırlayan, kolşisin tedavisine iyi yanıt veren bir hastalıktır (1-3,7). Genellikle 20 yaşından önce (%90) başlamakla birlikte %60 hastada 10 yaşından önce başlar. Kırk yaş üzerinde ortaya çıkması nadirdir. Dört yüz bir AAA olgusunun rapor edildiği bir çalışmada, 40 yaş üzeri ilk AAA atağı ile tanı alan sadece 5 (%1.25) olgu bildirilmiştir (2). Çalışmamızda dikkat çekici olarak altı hastanın beşi 50 yaş üzerindeydi. Hastaların %95 inde ilk AAA atağının karın ağrısı ile başladığı rapor edilmekle beraber, plöritik göğüs ağrısı, plevral efüzyon ve ateşle başlayan ilk atağın sıklığı %10 un altındadır. Bu oran tekrarlayan ataklarda %40 a çıkmaktadır (4-6). Olgularımızın hepsinde ilk atak olarak plevral sıvı saptandı. Torasentezle sıvı örneği alınabilen tek hastanın patolojisinde AAA da beklenildiği gibi polimorfonükleer eksüdatif plörit ile uyumlu bulgular bulundu. Katsenos ve arkadaşları sol plevral sıvı saptadıkları 30 yaşındaki AAA hastalarında plevral sıvı örneğinin patolojik incelemesinde lenfositik plörit ile uyumlu bulgular bulmuşlardır (4). Tuberk Toraks 2012; 60(4):

4 Sever F, Sever M, Sanal S, Yalçın M, Berdeli A. Tablo 2. Hastaların laboratuvar, radyoloji, genetik analizleri. Özellikler Olgu 1 Olgu 2 Olgu 3 Olgu 4 Olgu 5 Olgu 6 Sedimentasyon CRP (N: 0-3) Proteinüri Aspartat aminotransferaz N 567 N N Alanin aminotransferaz N 1440 N N Gamaglutamil transferaz N 399 N N PA akciğer grafisinde + + N N N N efüzyon Toraks BT de efüzyon Bilateral Bilateral Bilateral Unilateral Unilateral Unilateral Perikardiyal sıvı Mutasyon analizi R202Q/R20 E148V/E1 R314R R314R E148Q/E1 M694V/M6 2R 48E Glu474Glu Glu474Glu 48E 94V Gln476Gln D510D CRP: C-reaktif protein, PA: Posteroanterior, BT: Bilgisayarlı tomografi. Gln476Gln D510D Yapılan iki büyük çalışmada, plöritik göğüs ağrısı epizotlarının % ünden perikardiyal efüzyonun sorumlu olduğu bildirilmiştir (8,9). Tutar ve arkadaşları ise bu sıklığı %3.6 olarak rapor etmişler ve bu nedenle de özellikle göğüs ağrısı ile başvuran AAA lı tüm olgularda ekokardiyografi yapılmasının bu oranı daha da artıracağını vurgulamışlardır (10). Olgularımızın üçünde perikardiyal sıvı saptandı. Turan ve arkadaşları Türkiye den bildirdikleri, ateş ve göğüs ağrısı ile başvuran ve sol plevral efüzyon saptadıkları olgularını parapnömonik pnömoni ön tanısıyla hastaneye yatırdıklarını, antibiyotik tedavisine rağmen ateş yanıtı alamadıkları için ileri tetkikle MEFV gen mutasyonu tespit ederek hastalarına kolşisin tedavisi başladıklarını rapor etmişlerdir (11). Bu olgunun rapor ettiğimiz altı olgu ile benzer olduğu görülmekle birlikte hastalarımızın hiçbirinde öz geçmişlerinde AAA düşündürecek bir öykü ya da geçirilmiş abdominal bir operasyon öyküsü yoktu. Hastaların ikisinin PA akciğer grafilerinde bilateral plevral sıvı görülürken, diğer dört hastada PA akciğer grafileri normal bulundu. Tüm hastaların toraks BT lerinde plevral ve perikardiyal sıvı varlığı görüldü. Perikardiyal sıvı varlığı ekokardiyografi ile de doğrulandı. Bu nedenle özellikle plöritik göğüs ağrılarında direkt grafi normal bulunduğunda hem plevral hem de perikardiyal sıvı varlığını göstermede toraks BT çekilmesinin önemli olduğunu düşünmekteyiz. Hastalıktan sorumlu AAA geninin (MEFV), 16 nolu kromozomun kısa koluna lokalize olduğu ilk kez 1997 yılında tanımlanmış ve günümüze kadar farklı birçok mutasyon bulunmuştur (1,12,13). Türk toplumunda yapılan çalışmalarda, en sık karşılaşılan dört mutasyon M694V, M680I, V726A ve E148Q olarak bildirilmiştir (1,14,15). Hastalarımızın gen analizi sonucunda R202Q/R202R, E148V/E148E, E148Q/E148E, M694V/M694V, iki olguda R314R, E474E, Q476Q, D510D heterozigot mutasyonları saptandı. İkinci hastada saptanan E148V/E148E mutasyonu oldukça nadir görülen bir mutasyondur ve Türk toplumunda tespit edilmiş ikinci olgudur. Bu hastanın aile taraması yapıldı. Altmış beş yaşında olan babasında da E148V/E148E varlığı gösterildi. Ancak babasında herhangi bir yakınma yoktu. Bu hastada klinik tablo çok ağır seyretti. Hastanın KCFT değerleri çok yüksekti. Ancak bilirubin değerleri tamamen normal sınırlarda saptandı. Hepatit markırları negatifti, batın ultrasonografisinde karaciğer normal görünümdeydi. Korkmaz ve arkadaşları 41 AAA hastasının atak süresince KCFT düzeylerini incelemişler, hastaların %26.8 inde hiperbilirubinemi tespit etmişler, sadece dört olguda transaminaz düzeylerinde çok hafif bir artış olduğunu saptamışlar, atak sonrasında ise KCFT nin normal düzeye geldiğini rapor etmişlerdir (16). Bu raporda, dört olgunun genetik mutasyonları ile ilgili bir bilgi bulunmamıştır. 383 Tuberk Toraks 2012; 60(4):

5 Yalnız pulmoner bulguları olan ailesel Akdeniz ateşi; genetik analizle erken tanı Migita ve arkadaşları, M694I mutasyonu olan AAA lı, aynı zamanda Sjögren sendromu tanıları olan ve atak esnasında akut hepatit gelişen bir olguyu sunmuşlardır (17). Rapor edilen bu olguda aspartat aminotransferaz düzeyini 342, alanin aminotransferaz düzeyini 456 U/L bulmuşlardır. Onlar hastalarına karaciğer biyopsisi ile tanı koymuşlar, atağın sonlanmasıyla beraber herhangi bir tedavi gerekmeden KCFT nin normale döndüğünü görmüşlerdir. Biz olgumuzda karaciğer biyopsisi yapmayı planladık, ancak hasta reddettiği için biyopsi yapamadık. Neequaye ve arkadaşları tekrarlayan akut hepatitli iki pediatrik olgu bildirmişlerdir (18). Her üç çalışmada olguların akut hepatit kliniğiyle genetik mutasyonları arasında herhangi bir ilişki olmadığı görülmektedir. Bizim çalışmamızda da KCFT yüksekliği saptanan hastalarla genetik mutasyonları arasında bir ilişki saptanmadı. İkinci olguda klinik tablonun ağır seyretmesinin, KCFT düzeylerinin çok yüksek değerlere ulaşmasının çok nadir görülen E148V heterozigot mutasyonuyla ilgili olabileceği sorusunu gündeme getirdi. Bu gen mutasyonu ile ilgili bildirilen olgu sayısı Türkiye den sadece iki adet olduğu için klinik bulguların nasıl seyrettiği de bilinmemektedir. AAA lı olgularda yaşamı tehdit eden en önemli komplikasyon renal amiloidozdur. AAA amiloidozunun en önemli özelliklerinden biri hiç febril atak görülmeden renal komplikasyonların ortaya çıkabilmesidir. Amiloidozun erken evresinde albuminüri görülmekte, bu nedenle erken tanı için periyodik idrar analizi yapılması önerilmektedir (5,6,19,20). AAA lı hastalarda erken tanı ve tedavi renal amiloidoz gelişimini önlemektedir. Plöritik göğüs ağrısı ve ateş yüksekliğiyle başvuran ve plevral ve/veya perikardiyal sıvı saptanan hastalarda tedaviye yanıt alınmadığında özellikle hastalığın sık görüldüğü etnik kökene sahip kişilerde AAA ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Genetik analiz yöntemiyle spesifik gen mutasyonunun saptanması tanı koydurucudur. ÇIKAR ÇATIŞMASI Bildirilmemiştir. KAYNAKLAR 1. Ozçakar ZB, Yalçinkaya F, Yüksel S, Ekim M. The expanded clinical spectrum of familial Mediterranean fever. Clin Rheumatol 2007; 26: Sayarlioglu M, Cefle A, Inanc M, Kamali S, Dalkilic E, Gul A, et al. Characteristics of patients with adult-onset familial Mediterranean fever in Turkey: analysis of 401 cases. Int J Clin Pract 2005; 59: Colak B, Gurlek B, Yegin ZA, Deger SM, Elbek S, Pasaoglu H, et al. The relationship between the MEFV genotype, clinical features, and cytokine-inflammatory activities in patients with familial mediterranean fever. Ren Fail 2008; 30: Katsenos S, Mermigkis C, Psathakis K, Tsintiris K, Polychronopoulos V, Panagou P, et al. Unilateral lymphocytic pleuritis as a manifestation of familial Mediterranean fever. Chest 2008; 133: Livneh A, Langevitz P, Pras M. Pulmonary associations in familial Mediterranean fever. Curr Opin Pulm Med 1999; 5: Ben-Chetrit E, Levy M. Familial Mediterranean fever. Lancet 1998; 351: Lidar M, Pras M, Langevitz P, Livneh A. Thoracic and lung involvement in familial Mediterranean fever (FMF). Clin Chest Med 2002; 23: Kees S, Langevitz P, Zemer D, Padeh S, Pras M, Livneh A. Attacks of pericarditis as a manifestation of familial Mediterranean fever (FMF). QJM 1997; 90: Tutar E, Kara N, Buyan N, Erdoğan O, Bakkaloğlu S, on behalf of the Turkish FMF Study Group. Demographic and clinical features of FMF patients with pericardial attacks. Clin Exp Rheum 2002; 20(Suppl 26): Tutar E, Yalçinkaya F, Ozkaya N, Ekim M, Atalay S. Incidence of pericardial effusion during attacks of familial Mediterranean fever. Heart 2003; 89: Turan O, Kılınc O, Acarbay S, Sari I. A disease that should be thought in the differential diagnosis of pneumonia: FMF. Respir Med Extra 2007; 3: French FMF Consortium. A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet 1997; 17: The International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell 1997; 90: Akar N, Misiroglu M, Yalcinkaya F, Akar E, Cakar N, Tümer N, et al. MEFV mutations in Turkish patients suffering from Familial Mediterranean Fever. Hum Mutat 2000; 15: Yilmaz E, Ozen S, Balci B, Duzova A, Topaloglu R, Besbas N, et al. Mutation frequency of familial Mediterranean fever and evidence for a high carrier rate in the Turkish population. Eur J Hum Genet 2001; 9: Korkmaz C, Kasifoglu T. Changes in the liver function tests during the attacks of familial Mediterranean fever. Rheumatol Int 2007; 27: Migita K, Abiru S, Tanaka M, Ito M, Miyashita T, Maeda Y, et al. Acute hepatitis in a patient with familial Mediterranean fever. Liver Int 2008; 28: Neequaye J, Jelly AE. Acute hepatitis in recurrent hereditary polyserositis (familial Mediterranean fever). J Trop Pediatr 1994; 40: Coruh M, Hasan E. Renal amyloidosis as a complication of familial Mediterranean fever in children. Turk J Pediatr 1972; 14: Pras M, Sohar M. Familial Mediterranean fever. In: Klippel JH, Dieppe PA (eds). Rheumatology. St. Louis: Mosby, 1994: Tuberk Toraks 2012; 60(4):