Kistik Fibrozis de Tedavi. Doç.Dr.Arif KUT Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

Transkript

1 Kistik Fibrozis de Tedavi Doç.Dr.Arif KUT Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

2 Hasta ve Ailesi Erişkin Göğüs Hastalıkları Uzmanı Çocuk Göğüs Hastalıkları Uzmanı Kistik Fibrozis Merkezi Ç.Endokrinoloji Uzmanı Ç.Gastroenteroloji Uzmanı K.B.B. Uzmanı Fizyoterapist Diyetisyen Ruh Sağlığı Uzmanı Mikrobiyolog TransplantasyonÜnitesi Ürolog,Jinokolog

3 Kistik Fibroziste akciğer tutulumu DEĞİŞMİŞ HAVA YOLU SEKRESYONLARI ENFLAMASYON ENFEKSİYON DOKU HASARI BRONŞİEKTAZİ Normal AC KF Knowles & Boucher 2002;109:571

4 KF Akciğer Hastalığının Patofizyolojisi KF Gen Mutasyonu Tekrarlayan ASYE Bronşiektazi Kronik Solunum Yetmezliği Ölüm

5 Sağlıklı kişide sağ alt lob

6 KF hastasında sağ alt lob

7 Kistik Fibroziste Solunum Yolu Tedavisi HAVA YOLU TEMİZLİĞİ ENFEKSİYONLARIN TEDAVİSİ ENFLAMASYONUN TEDAVİSİ

8 HAVA YOLU TEMİZLİĞİ Göğüs fizyoterapisi Postural drenaj-perküsyon Nefes egzersizleri P.E.P valve, Flutter valve Fizyoterapi yelekleri Bronkodilatör (Salbutamol-İpratropium) Bronkodilatör etki Siliyer fonksiyonlarda düzelme Mukolitik tedavi Dornase alpha/recombinant DNase Hipertonik salin nebulizasyonu Mannitol

9 Postural drenaj-perküsyon

10 Flutter - P.E.P

11 Fizyoterapi yelekleri

12 KF de inhale bronkodilatör kullanımı 14 çalışma, 6-39 yaş, 257 kişi SFT iyileşmesi sağlar Alevlenme riskini azaltır Kısa ve uzun vadede kullanımı önerilmektedir.

13 KF de hava yolu klirensinin sağlanması MUKOLİTİK TEDAVİLER 1.HİPERTONİK SALİN 2.PULMOZYME (rhdna se) 3.MANNİTOL

14 Hipertonik Salin (7%) 1 saatteki mukus klirens hızını arttırır Bazal değere göre 24 saatteki mukus klirens hızını arttırır Bronkospazm yapabilir (öncesinde bronkodilatör) Infantlarda izotonik saline göre ek fayda sağlamamıştır Elkins MR, et al Donaldson SH, et al Rosenfeld M, et al. 2012

15 Hipertonik Salin (7%) FEV 1 de artış sağlar (ortalama % 4-6) n=146, randomize çift kör, %7 NaCl vs %0.9 NaCl Elkins MR, et al. 2006

16 Hipertonik Salin (7%) Enfeksiyonları azaltır FEV 1 veya FVC düşüşünü önlemez Havayolu enflamasyonunu ve enfeksiyon yükünü azaltmaz. Elkins MR, et al. 2006

17 Dornase Alfa (Pulmozyme, recombinant human DNAse1, rhdnase) Mukustaki DNA yı parçalar Bakteri biyofilmindeki DNA yı parçalayarak antibiyotiklere karşı hassasiyeti arttırdığı düşünülmektedir Alevlenme riskini % 28 azaltır Fuchs HJ, et al.1994 Shak S, et al Jones AP, et al Wagener JS, et al Kaplan JB, et al Sawicki GS, et al. 2012

18 Dornase Alfa (Pulmozyme, recombinant human DNAse1, rhdnase) Akciğer fonksiyonlarında düzelme sağlar ve bu düzelme en az 2 sene devam etmiştir Uzun dönem kullanımı mortalite oranını %15 e kadar azaltmaktadır Fuchs HJ, et al.1994 Shak S, et al Jones AP, et al Wagener JS, et al Kaplan JB, et al Sawicki GS, et al. 2012

19 KF de Enfeksiyonların Tedavisi Gerçek enfeksiyon mu? Kolonizasyon mu? Enfeksiyonu eradike etmek güçtür: Antibiyotik dirençleri Sekresyon içine yetersiz antibiyotik girişi Alginate üretimi ile mukoid Psödomonas (biofilm) KF-ilişkili mukozal savunma defektleri

20 % KF hastalarında yaşa göre enfeksiyon prevalansı P. aeruginosa S. aureus H. influenza MRSA S. maltophilia B. cepacia >45 Yaş (yıl) Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Data. 2005

21 İnhale Inhaled Antibiyotik Antibiotics Tedavisi Genellikle inhale tobramisin (nebul veya kuru toz) Antibiyotik direncini azaltmak için 1 ay kullanılır, 1 ay kullanılmaz Nebulize form günde 2 defa (uzun zaman alır) Diğer seçenekler aztreonam, vancomycin kolimisin

22 İnhale Inhaled Antibiyotik Antibiotics Tedavisi İnhale tobramisinin SFT üzerine olumlu etkisi vardır (FEV 1 de %8-12 artış ve hastaneye yatış oranlarında da %26 azalma.) Hodson ME et al 2002 Ramsey BW et al1999

23 Yaşa göre Pulmoner Alevlenme sıklığı ,0 63, < 6 yaş 6-12 yaş 13-17yaş > 18 yaş Moskowitz,2005

24 Pulmoner Alevlenmenin Sonuçları Azalmış 2-5 yıllık yaşam süresi Azalmış SFT KF ilişkili diabet Uyku bozuklukları Azalmış yaşam kalitesi Chest 2002, Thorax 2007

25 Pulmoner Alevlenme İçin Risk Faktörleri İdame tedavisine uyumsuzluk İlerlemiş yaş Düşük FEV 1 Hava kirliliği Bronşiyal hiperreaktivite (astım) Düşük sosyo-ekonomik durum Viral enfeksiyonlar: (RSV, Influenza A) P.Aeruginosa ile kolonizasyon Ferkol T 2006

26 Akut alevlenme ile SFT arasındaki ilişki Yıllık ortalama alevlenme Ortalama % FEV1

27

28 Alevlenmenin Tanımı Balgamda değişiklik Yeni ya da artmış hemoptizi 12 bulgudan 4 olan Öksürükte artma hastalar alevlenme Dispnede artış olarak kabul edilip Halsizlik, yorgunluk parenteral antibiyotik Ateş> 38 C tedavisi uygulanmıştır İştahsızlık,kilo kaybı Sinuslerde ağrı,hassasiyet Solunum sistemi muayenesinde değişiklik SFT de %10 azalma Pulmoner enfeksiyonu düşündüren radyolojik değişiklikler Fuchs HJ, et al 1994.

29 Alevlenmenin derecesine göre tedavi Hafif atak Öksürük ve balgamda hafif artış Genel durum iyi SFT %10 dan fazla düşme yok SpO 2 normal PO Antibiyotik tedavisi Hastanın yakın izlemi Ağır atak Öksürük& balgamda artış Genel durum kötü SFT % 10 düşme var SpO 2 düşük İV Antibiyotik tedavisi Hastane yatışı Evde tedavi?

30 Alevlenme Tedavisi Prensipleri Önerilen standart tedavi 2-3 hafta IV antibiyotik Direnç gelişimini önlemek için 2 ilaç kombinasyonu verilmelidir Aminoglikozitler günde tek doz verilebilir Tedaviye yanıtın izlenmesi gerekir semptom, SFT, Tartı alımı, Enflamasyon parametreleri

31 KF de Enflamasyon Erken süt çocukluğunda başlar KF tanılı infantların BAL sıvılarında: Artmış nötrofil Artmış proenflammatuvar mediatörler Artmış nötrofil elastaz Bakteri yükünden daha fazla enflamasyon Nötrofil ağırlıklı enflamasyon tipi Spesifik bakteriler ile enfeksiyon Khan TZ, et al Balough K, et al Konstan MW, et al Armstrong DS, et al Noah TL, et al Muhlebach MS, et al Sly PD, et al Stick SM, et al. 2009

32 KF de Enflamasyonun Tedavisi İdeal ilaç Erken başlanabilmeli Hastalığın ilerlemesini engellemeli En az yan etki Bakteri yükü ve kolonizasyonuna en az etki İlaç seçenekleri Kortikosteroidler Ibuprofen Azitromisin

33 Sistemik Kortikosteroid Tedavisi Akciğer fonksiyonlarını düzeltir Ciddi yan etkiler: Glukoz toleransında bozulma Büyümede yavaşlama Katarakt İlaç kesildikten sonra bile yan etki riski devam eder Steroidin kesilmesi FEV 1 de daha hızlı düşmeye yol açar ve plaseboyla olan fark kaybolur Diğer riskler: osteopeni/osteoporoz Auerbach HS, et al Matthews WJ, et al Rosenstein BJ, et al Lai HC, et al. 2000

34 İnhale Kortikosteroid Tedavisi NFĸB (nükleer faktör kappa B) aktivasyonunu inhibe eder LPS (lipopolisakarit)-ilişkili IL-6 ve IL-8 salınımını engeller KF hastalarına verilmesinin faydası veya zararı yönünde yeterli kanıt yoktur İngiltere de İKS tedavisinin kesilmesine bağlı kısa dönemde zarar bildirilmemiştir Eğer astım (BHR) ve KF birlikteliği varsa verilmelidir Escotte S, et al Escotte S, et al Ren CL, et al Balfour-Lynn IM, et al. 2006

35 İbuprofen Tedavisi mikrogram/ml plazma düzeyi sağlayacak yüksek doz (20-30 mg/kg) SFT de, kilo kaybında daha az düşme, Daha az hastane yatışı Daha az grafi bulgusu Yan etki sorunu (GIS kanama, böbrek yetm) Hafif hastalarda kullanılabilir Konstan MW, et al Lands LC, et al Konstan MW, et al Oermann CM, et al Konstan MW, et al. 2008

36 FEV 1 değişim (%beklenen) Azitromisin Tedavisi Anti-enflamatuvar özellikleri hem antimikrobiyal hem de immünomodülatör etkilerine bağlıdır Pulmoner alevlenme sayısını azaltır SFT yi arttırır Pseudomonas yokluğunda kullanımı tartışmalıdır Azitromisin Plasebo Hafta Jaffe A, et al Wolter J, et al Equi A, et al Saiman L, et al Hoffmann N, et al Clement A, et al Southern KW, et al. 2012

37 Tedaviye dirençli solunum problemleri Dirençli Pseudomonas Atipik mikobakteri Allerjik bronkopulmoner aspergillozis (ABPA) Burkholderia Cepacia kompleks

38 KFTR Defekt Tipleri Golgi III II IV VI Proteosome I. yok II. prematür parçalanma III. regulasyon bozuk IV. Cl iletimi bozuk V. azalmış sayı VI. artmış yıkım ER I V Rowe S et al. NEJM. 2005; 352.

39 Mutasyon tipine özel yeni tedaviler Altta yatan bozukluğun tedavisi Ne kadar KFTR işlevi gerekli? Taşıyıcılar sıklıkla asemptomatik ( %50 işlev) <%10--vas deferens yokluğu <%5 Diğer KF bulguları KFTR işlevini % e çıkarırsak tedavi? Zhang L, et al Pettit RS, 2012 Hanrahan JW, et al. 2012

40 Potansiyatör İlaçlar Plazma memranında zaten varolan ancak işlevi bozuk olan KFTR kanallarını çalışmasını arttırılar FDA onaylı (Şubat 2012) ivacaftor (VX-770) G551D mutasyonlu > 6 yaş (Tip III mutasyon) SFT de artış Kilo alımı Terde Cl azalması Azalmış pulmoner alevlenme Ramsey BW, et al McKone EF, et al Pettit RS, 2012 Hanrahan JW, et al. 2012

41 Hareketi düzeltir KFTR kanalını hücre yüzeyinin dışına taşır En sık görülen mutasyonlarda etkilidir (F508del gibi) Lumacaftor (VX-809) ve ivacaftor (VX-770) kombinasyonu ile çalışmalar sürmektedir 2. Faz çalışma Azalmış ter Cl Düzeltici İlaçlar SFT de belirgin değişme yok Clancy JP, et al Van Goor F, et al Boyle MP, et al Pettit RS, 2012 Hanrahan JW, et al. 2012

42 Premature Stop Codon a etkili ilaçlar Duchenne s müsküler distrofide kullanılıyor İlk gentamisin (yan etki kullanımını sınırlıyor) Ataluren (PTC-126) çalışmaları devam ediyor CFTR işlevinde artış SFT de artış eğilimi Tartı alımında artış eğilimi Pettit R, 2012 Wilschanski M, et al Kerern E, et al Hirawat S, et al. 2007

43 GEN TEDAVİSİ VEKTÖRLER - Virusler;.Adenovirus.AAV - Sentetik vektorler;.liposom.plazmid KISITLAMALAR - Mukosiliyer klirens - Kalın mukus örtüsü - Kolonizasyon SORULAR - Hedef hücreler? - Ekspresyon miktarı? - Uzun süreli ekspresyonun sağlanmasi için gerekli şartlar?

44 KF de Akciğer Transplantasyonu Bilateral akciğer transplantasyonu KF dışı nakillere benzer prognoz Sorunlar Uzun bekleme listesi Çok sayıda dışlama kriterleri Canlı donör nakli?

45 Nakil olan hasta sayısı yılları arası KF de Akciğer Transplantasyonu Sayıları Yıl

46 Kistik Fibrozisli çocuklarda aşılanma KF li hastalar ulusal aşılama programlarını takip etmelidir Suçiçeği aşısı seronegatif olan adolesanlar ve ve transplant adayları için yapılmalıdır Influenza aşısı > 6 ay olan KF li hastalara yıllık olarak önerilmektedir Çift-kör, randomize plasebo kontrollü yapılan faz 3 çalışmaları Antipseudomonal aşının etkin olmadığı göstermiştir. J Cyst Fibros 2005 Thorax 2007

47 Pankreas yetersizliğinde nutrisyonal tedavi Enzim replasmanı (Kreon) KF li hastalar yüksek kalorili diyete ihtiyaç duyarlar (yaşıtlarının % si kadar kalori) Yağda eriyen vitamin desteği, eser elementler Yetersiz alımlarda: NG, ND besleme, Gastrostomi

48 6-19 yaş arası KF tanılı çocuklarda SFT-BMI ilişkisi

49 KF Hastasının Bir Günü (stabilken) Bronkodilatör (5 15 dk) 15 dk bekle Hipertonik salin (15-20 dk) Göğüs Fizyoterapisi (30 dk) Dornase alfa (5 dk) Inhale Kortikosteroid (5-15 dk) Inhale Antibiyotik (15-20 dk) + Yüksek kalorili ana öğün ve ara öğünler Pankreatik enzim Vitaminler... Toplam 1 ½ saat

50 Yaş/yıl KF de yıllar içinde yaşam süresi