AMİLOİDOZ ÜZERİNE GÜNCELLEME Amiloidozun tanı ve tiplendirmesinde güncel gelişmeler. Sait Şen; Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji AD

Transkript

1 AMİLOİDOZ ÜZERİNE GÜNCELLEME Amiloidozun tanı ve tiplendirmesinde güncel gelişmeler Sait Şen; Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji AD

2 Amiloidozlar En az farklı 31 amiloid öncü proteinin ekstrasellüler birikimi ile karakterize (Amyloid, 2014) sistemik veya lokalize, tanısı histopatolojik değerlendirmeye dayalı nadir hastalıklardır. Amiloid protein özellikleri (birliktelik olduğu hastalıklar) tutulum organı, ilişkili olarak klinik bulguları, patolojik tanısal özellikleri belirler. Amiloidozlarda bölgesel farklı özellikler dikkati çekmektedir.

3 38 yaşında erkek hasta İlk şikayetleri 1 sene önce ayaklarda ağrı. huzursuz bacak sendromu tanısı almış. Tedaviden fayda görmemiş. aynı şikayetlerle başvurduğu yerde, alt ekstremitede mikst polinöropati saptanmış. Tedavi Antidepressan ve B vitamini, ağrıları geçmiş. bacaklarda yayılan ve üst ekstremitelerde başlayan uyuşma ve kilo kaybı şikayetleri başlamış. Şu anda oturduğu yerden kalkmakta zorlanıyormuş. İdrarda protein kaçağı saptanması üzerine hasta nefrolojiye yönlendirilmiş

4

5

6

7

8

9 Anti AA Anti ATTR Anti Kappa Anti Lambda

10 Böbrek biyopsi rapor özeti TANI: AMİLOİDOZ, SİSTEMİK, AA dışı Biyopsi özelliği: Kortikal Glomerül sayıları: Toplam: 26, Global skleroz: 0 Glomerüler Bulgular: Glomerüllerin yaklaşık %60'ında segmental, mezangial ve vaskuler kutupta Kongo Red pozitif amiloid birikimi saptanmıştır. İnterstisyel Bulgular: Olağan görünümdedir. Tübüler Bulgular: Tübül epitelinde vakuoler dejenerasyon Vasküler Bulgular: Olağan bulgular

11

12

13

14 Konuşma içeriği Klinik Amiloidozlu hasta Amiloidozların özellikleri Amiloid proteinler Patolojik Tanı Sorunlar

15 Amiloidoz İç Hastalıkları Genel Gastroenteroloji Özel Nefroloji Hematoloji Kardiyoloji Nöroloji Romatoloji İmmunoloji Patoloji Genel Patoloji Ciltaltı yağ doku Amiloid Patoloji Nefropatoloji Hematopatoloji

16 Amiloidozda Klinik Bulgular Böbrek Nefrotik sendrom Proteinüri, böbrek yetmezliği Asemptomatik Kalp hastalığı Kardiyomyopati Aritmi Hematolojik bozukluklar Gastrointestinal sistem Nörolojik bulgular İskelet sistemi hastalığı Pulmoner hastalık Deri bulguları Eklemler ve bacaklarda şişme Şiddetli yorgunluk Zayıflık, anlamlı kilo kaybı Nefes darlığı El ve ayaklarda uyuşma karıncalanma Diare konstipasyon Çabuk doyma Makroglossi, yutma güçlüğü Deri değişiklikleri kalınlaşma veya yaralar Gözlerin etrafında purpura

17

18 Hedef Organ/or ganlar Kalp Böbrek Sinir sistemi

19 Renal Amiloidoz Klinik ortaya çıkış Amiloid birikim yeri Glomerüler birikimler ağır proteinüri ve nefrotik sendrom İnterstisyel birikimler Vasküler dominant birikimler Proteinüri ile amiloid birikimi korele değil Renal fonksiyon amiloid birikimi ile korele Evreleme ve skorlama önemli 2:11 19

20 55 yaşında, Kadın Ateş yüksekliği, bulantı kusma tüm vücutta kaşıntı, ilaç aldıktan sonra ekstremitelerde olusan kaşıntılı eritemli döküntüler 2001 yılında dizlerde ve ayaklarda şişlik, güçsüzlük, ellerde ve ayaklarda uyuşukluk yakınmaları ile yatırılmış bu şikayetleri nedeniyle 3-4 yıl steroid kullanmış Kızarıklık, döküntüler, ateş olması üzerine hastaya klorokin tb baslanmış EMG de primer kas lifi tutuluşu

21 7-8 yıldır eklem yakınmaları olan hasta Biopsiler Deri- periodik ateş sendromu- amiloidoz Rektum- amiloidoz tanısı için biopsi Deri- ürtikeryal vaskülit Kemik iliği- lenfoma Mide Böbrek

22 Böbrek Kongo red (+), AA (+), Afib (-) Lambda (-), Kappa (-), ATTR (-) Lizozim (-), B2mikroglob (Yok), TANI Amiloidoz, Böbrek AA

23 Kemik iliği Kongo red (+), AA (+), Afib (+) Lambda (+), Kappa (+), ATTR (+) Lizozim (+), B2mikroglob (yok) Tanı Amiloidoz Protein?

24 Amiloidoz /Amiloidozlar Amiloid proteinöz materyal hücreler arasında birikim hücrelerde atrofi ve hücre ölümü toksik etkiye sahip Temel Özellikler 1. Rutin hematoksilen eozin incelemede homojen eozinofilik, Kongo kırmızısı (KK) ile boyanır ve polarizasyon verir 2. EM 7-10 mikron çapında gelişi güzel fibrillerden oluşur. 3. X ışını kristallografisinde Beta katlantılı tabakalılaşma gösterir.

25

26 AMİLOİDOZ Amiloid proteinler Bilinen 31 farklı proteinin dokularda hücre dışı birikimi ile ortaya çıkan LOKALİZE / SİSTEMİK hastalıklar grubu Birikimler bir çok dokuda saptanır Lokalize amiloidoz Kutanöz amiloidoz Veziküloseminalis amiloidozu Nöroendokrin tümörler Tümoral amiloid birikimler Sistemik Amiloidoz Kalp Kalp nakli? Böbrekler - Dializ ve transplantasyon Karaciğer - Karaciğer ve böbrek transplantasyonu

27 Kullanımı önerilmeyen terminoloji Primer amiloidoz (idiopatik amiloidoz) Herediter amiloidoz Plazma hücre diskrazileri (AL-AH) Multipl Myelom sekonder amiloidoz Sekonder amiloidoz (Reaktif amiloidoz) Serum amiloid A - AA Tümörlü olgu - Alect2

28 Terminoloji AA, AL, Alect2 Herediter amiloidozlar, AFib, ATTR,,,,,,,,,, Amiloidozu simgeleyen "A" ile başlar. Sonra biriken proteini simgeleyen harf/harfler gelir. serum amiloid A (SAA) ile oluşan amiloidoz "AA" immünoglobulin hafif zinciri (light- L) birikimine bağlı ise, AL Fibrinojen ilişkili herediter amiloidoz ise AFib. Herediter formlar; Spesifik mutasyonlar da isimlendirmeye dahil edilebilir. ATTRV122I doğal transtiretinin en sık mutant formudur 122. pozisyondaki valin, izolösin ile yer değiştirmiştir.

29 Amiloid Birikimlerinin içeriği Öncü amiloid protein AA, AL kappa - lambda, AH, ATTR, ASem Serum amiloid P komponent Apolipoprotein E Glikozaminler

30 Sistemik amiloidozlar AL 1971 AA 1972 ATTR 1981 ACys 1986 AApoI 1988 AGel 1990 ALECT AFib 1993 ALys 1993 AApoII 2001

31 Amiloid proteinler - sistemik Yüksek dansiteli apolipoproteinler İmmunglobülin gen ailesi (Ig) Transport protein Pıhtılaşma proteini Enzim

32 AA amiloidoz İnflamatuar artritler, Neoplastik hastalıklar Herediter otoinflamatuar hastalıklar Roamtoid artrit Castleman hastalığı Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF) Ankilozan spondilit Hodgkin lenfoma Periodik sendrom TNF reseptör birliktelikli (TRAPS) Adult Still hastalığı Waldenstrom makroglobülinemi Muckle-Wells sendrom Jüvenil idiopatik artrit Hairy cell lösemi NOMID/CINCA sendrom Psöriyatik artrit Hepatik adenom Hyper-IgD sendrom Gut Renal hücreli karsinom Adneokarsinom Akciğer Sistemik vaskülitler İnflamatuar barsak hastalıkları Adenokarsinom Barsaklar Behcet s hastalığı Crohn hastalığı mesotelyoma Polyarteritis nodosa Kolitis ülseroza Dev hücreli arterit Kronik enfeksiyonlar Takayasu arteriti immun yetmezlikler herediter veya edinilmiş Bronşiektazi KOAH Polymyalgia rheumatica Common variable immunodeficiency Osteomyelit Hipogammoglobülinemi Tüberküloz Kronik enfeksiyonlara zemin hazırlayan durumlar X-linked agammogloblinemi Kronik piyelonefrit Kistik fibrozis Siklik neöropeni Lepra Epidermolizis bülloza HIV/AIDS Whipple hastalığı Injected-drug use Kronik kutanöz ülser Jejuno-ileal bypass Diğerleri Hepatit B (?) Parapleji Obesite (?) Sarkoidoz SAPHO sendromu Schniztler sendromu Fibriller SAA (akut faz reaktan parçası, artan KC üretimi)

33 AA amiloidoz etioloji Kurum Yıl Sayı Hutten Hacettepe Erciyes Ege Etioloji yok - tanımlanamadı Romatolojik hastalıklar a FMF/RA/SPA/Diğer 7/19/6/13 29/6/2/8 37/8/0/1 34/6/8/3 Kronik enfeksiyonlar Bronşiektazi/ Tüberküloz/ Diğer 1/2/12 5/11/7 7/4/9 13/5/5 Malignite 6 6

34 AL Amiloidoz Multipl myelom (%20) Kast nefropati > amiloidoz > HZDH Multipl myelom olmayan olgular İdrar/kanda monoklonal pik Kemik iliğinde biyopsisi plazma veya plazmolenfositik hücre proliferasyonu MGUS veya plazma hüzre diskrazisi Waldenström s makroglobulinemi veya non- Hodgkin lenfoma. 2:12 34

35 ALECT2 Nefrotik sendromlu olgu, tanımlama 2008 Amerikada %2,5; 6 veya 7 dekatta Böbrekte Yavaş ilerleyen böbrek hastalığı ve hipertansiyon Karaciğerde önemli bir amiloidoz, LECT2 karaciğerde sentezleniyor. Nötrofiller için kemotaktik faktör, fizyolojik rolüde var hücre büyümesi ve hasardan sonra tamir MAYO Karaciğer serisi, 2014 AL %62, ALECT2 %25, AA %4 Karaciğerde insidental globular birikim

36 Herediter amiloidoz Protein Mutasyon Klinik özellik Coğrafi bölgeler ApoAI Gly26Arg Periferal nöropati, nefropati, peptik ülser hastalığı Iowa (ABD) Gly26Arg Nefropati, karaciğer yetmezliği İrlanda, ABD Leu60Arg Nefropati İngiltere Trp50Arg Nefropati İngiltere del60 71 insval/thr karaciğer yetmezliği İspanya del70 72 Nefropati Güney Afrika Leu90Pro Kardiyomyopati, dermatopati, larinks Fransa Arg173Pro Kardiyomyopati, dermatopati, larinks ABD Leu174Ser Kardiyomyopati, İtalya Leu178His Kardiyomyopati, dermatopati, larinks Fransa ApoAII Stop78Gly Nefropati ABD Stop78Ser Nefropati ABD ABriPP Stop267 Arg Demans İngiltere ACys Leu68Gln Serebral hemoraji İzlanda AFib Arg554Leu Nefropati Amerika (Afrika ve İrland)a, Fransa, Glu526Val Nefropati Amerika (İngiltere, İrlanda) Stop548Ile (4904delG) Nefropati Amerika Stop548Ile (4897delT) Nefropati Fransa AGel Asp187Asn Kranial nöropati, dermatopati, distrofi Finlanda, Japonya, Hollanda, ABD Asp187Tyr Kranial nöropati, dermatopati, distrofi Çekoslavakya, Danimarka Alys Ile56Thr Nefropati, dermal peteşi, gastrointestinal kanama İngiltere Phe57Ile Nefropati Kanada Trp64Arg Nefropati, sicca sendromu, GİS kanama Fransa Trp64Arg GİS kanama İtalya Asp67His Nefropati, hepatik ve gastrointestinal kanama İngiltere ATTR 100 den fazla Periferik nöropati, kardiyomyopati, nefropati, Yaygın, Portekiz

37 Klinik semptom AA AL ATTR Alect2 Böbrek % 100 % (%70) herediter Evet Kalp % 5 % 50 (%60) Wildherediter Karaciğer asemptomatik semptomatik herediter evet bilinmiyor Periferal nöropati % 35 evet Bilinmiyor Kemik iliği asemptomatik Myelom, MGUS

38 Amiloidoz tanısı patolojik incelemeye dayanır. Doku örneği Nonninvaziv İnvaziv girişim Özel yöntemler Kongo kırmızısı Tanı sonrası - alt tipler İmmunhistokimyasal incelemeler İleri incelemeler

39 Amiloidozda Tanı Patolojik inceleme * doku ile konulur Tarama amaçlı - Noninvaziv Derialtı yağ biopsi aspirasyon Minör Tükrük bezi Rektum Organ disfonksiyonuna yönelik tanısal biopsi - İnvaziv Böbrek Kalp Karaciğer Deri Mide, Duedenum Kemik iliği Bağ doku Ameliyat materyalleri

40 Tanı nereden nasıl koyuluyor 3 Merkez Karşılaştırma Ege Ü. Mayo Klinik 19 Mayıs Ü Olgu sayısı 449 S 4095 S_L 316 S? % % % Böbrek GİS Kemik iliği Kalp Ege arası serisi

41 Amiloidozda Tanı Ege 2014 Tanı nereden nasıl koyuluyor Böbrek biyopsi ile tanı olguların yaklaşık yarısı Gastrointestinal sistem (GİS) %26 (rektum, mide, Kc) Kemik iliği %15 Kalp biyopsileri %2 den az

42 Amiloidozda Tanı Tanı Kongo kırmızısı Permanganatlı Kongo red Kristal Viyole Tioflavin T ve S Metakromatik boyalar Rutin boyalar PAS, Masson Trikrom, Jones silver

43 Kongo kırmızısı Putchler metodu Polarizasyon Kesit kalınlığı Ultraviyole ışık

44

45 KARACİĞER

46 KARACİĞER

47 KALP

48 Polarizasyon

49 Ultraviyole ışık İmmunflöresan yöntemler

50 Amiloidozda Tanı Dijital güçlendirilmiş polarizasyon Ege amiloid deneyimi - Hematoksilen eozin Kongo kırmızısı Toluidin mavisi

51 Digitally reinforced Hematoxylin-eosine polarization in diagnosis of renal amyloidosis

52 Gümüş boyama

53 Amiloidoz kuşkulu hasta tanısını koyamadık Klinik- patolojik korelasyon gereklimi? Gerekli Patolog deneyimi Klinik kuşku derecesi Amiloid laboratuvar deneyimi Kongo kırmızısı Alternatif yöntemler

54 Amiloidoz tanısı koyduk Klinik- patolojik korelasyon Alt tiplendirme Tedaviler farklı doğru tipleme gerekli AA AL ALECT2 Herediter amiloidozlar ATTR, AFib, AGel, AApoI, AApoII,

55 AMİLOİDOZLAR Raporlama- Alttipler Birçok Patoloji laboratuvarı rutin biokimyasal klasifikasyon panel olarak yapmıyor?? Permanganatlı Kongo red İmmunhistokimyasal 2:12 55

56 AMİLOİDOZLAR Raporlama- Alttipler Birçok Patoloji laboratuvarı rutin biokimyasal klasifikasyon yapmıyor?? Permanganatlı Kongo red İmmunhistokimyasal panel AA amiloid için immunhistokimya (güvenilir-?) Kappa ve lambda için immunperoksidaz inceleme sorunlu prealbumin, Fibrinojen, lizozim, ALECT2 immunperoksidaz inceleme tartışmalı beta 2 mikroglobülin 2:12 56

57 Böbrek Kongo red (+), AA (+), Afib (-) Lambda (-), Kappa (-), ATTR (-) Lizozim (-), B2mikroglob (Yok), TANI Amiloidoz, Böbrek AA

58 AMİLOİDOZLAR Raporlama- Alttipler Birçok Patoloji laboratuvarı rutin biokimyasal klasifikasyon panel yapmıyor?? Permanganatlı Kongo red İmmunhistokimyasal inceleme sorunlu Laboratuvara özel doku boyanma özelliklerini bilmek gerekli Klinikopatolojik korelasyon gerekli 2:12 58

59 C4d

60

61 Renal Amiloidoz İnsidansı çalışmalar arasında değişken Amerika ve Avrupa veriler %2 den az Türkiye verileri Erişkinlerde yaklaşık %10 Pediatrik yaş grubu? herediter ateş sendromları Amiloid protein özellikleri farklı Amerika AL, ALECT2, AA, herediter Avrupa AL, AA, Herediter, ALECT2? Türkiye AA (?), nonaa (AL,?), diğer?

62 Türkiyede Renal Amiloidoz İnsidansı kurumlar arasında değişken Erişkin olgularda ortalama 2012 yılında %10 ±4.6, aralık 3-19 olarak çocuklarda yaklaşık %2 (1990 öncesi %12 ) Amiloid protein özellikleri farklı Türkiye - anti AA tüm merkezlerde boyanıyor İmmunflöresan kapppa ve lambda yapılabiliyor, immunperoksidaz kappa ve lambda da olası nonaa grup (AL, ATTR, Afib, Aliz, ALECT2?)

63 Amiloidozda Tanı Ege 2014 İnsidans Tüm ilk tanı biyopsilerde AA % 46, AL %26, kalan olgularda güvenilir tiplendirme yok Böbrek ve alt GİS biyopsilerinde AA sık %60 ve 56, kemik iliği biyopsisi ile tanı AL sık %88, Myelom, plazma hücre diskrazisi

64 Renal amiloidoz böbrek biyopsisi tanılı Ege Ü. Tüm hastalar AA AL Tiplendirilemeyen (n=122) (n=86) (n=19) (n=17) p Tanı yaşı (yıl) 51.0 ± ± ± ± a Kadın 54 (% 44.3) 35 (% 40.7) 11 (% 57.9) 8 (% 47.1) ns Kreatinin (mg/dl) ( ) ( ) ( ) ( ) b Albumin (mg/dl) ( ) ( ) ( ) ( ) ns Proteinüri (gm/gün) ( ) ( ) ( ) ( ) ns Nefrotik proteinüri 92 (84.4) 67 (85.9) 13 (72.2) 12 (92.3) ns Veriler n (%), ortalama ± standart deviasyon, median (interquartile range) olarak değerlendirilmiştir. AA, AA amiloidoz; AL,AL amiloidoz; Tiplendirilemeyen, Tiplendirilemeyen amiloidoz; ns, nonsignificant, RAPS, Renal amiloidoz prognostik skor a AA vs AL p=0.004 b AA vs Tiplendirilemeyen p=0.011, AL vs Tiplendirilemeyen p=0.035 c AA vs AL p=0.039, AA vs Tiplendirelemeyen p=0.022, AL vs Tiplendirelemeyen p=0.001

65 Renal Amiloid birikimler Damarlar Vasküler yapılar glomerüler yumak Damar duvarı Stroma İnterstisyum

66 Renal Amiloidoz Patern Glomerüler İnterstisyel Vasküler Mikst birikimler 2:12 66

67 Renal Amiloidoz Klasifikasyon Lupus klasifikasyonu I-VI Birikim seyri Erken tanı Tanısal biyopsi Organ kaybı 2:12 67

68 Renal Amiloidoz EVRE RAPS skoru 2:12 68

69 Renal amiloidoz hastalar ileri yaşta - yaşlanıyor AA nonaa AL Amiloid? Total Oran % (259+7) 10% (29) 295 Hasta yaşı Oran Hasta yaşı ±17 52±11 37±17 70% 16% 14% 48 ± ± ± ± 16

70 Histopatolojik klasifikasyon ve skor (grade) karşılaştırması Renal amiloid prognostik skoru (RAPS) Kklasifikasyon Yetersiz Toplam I (10%), II (16%) III (21%) IV (38%) V (4%) VI (8%) Yetersiz (3%) Toplam 41 (13%) 162 (53%) 94 (31%) 9 (3%) 306

71 Histopatolojik klasifikasyon ve skor (grade) karşılaştırması Renal amiloid prognostik skoru (RAPS) Yetersiz %13 %53 %31 % %12 %46 %42 TANI GECİKİYOR

72 AMİLOİDOZLAR Raporlama- Alttipler Rutin amiloid alt tiplendirme ve klasifikasyon genelde yapılmıyor - yapılamıyor?? Böbrek IF de rutin hafif zincir - kappa ve lambda kullanımı İmmunhistokimya Alt tiplendirme gerekli ama sorunlu zor, AL amiloidoz olan 350 olgunun 34 ü sonradan herediter amiloidoz olarak değerlendirilmiş. (Lachman, New Engl J Med 2002) 2:12 72

73 Renal Amiloid alttipleri Larsen (ABD) Hutten (Avrupa) Şen (2005) Hacettepe (2009) Erciyes (2013) Ege (2014) Olgu sayısı (178) Amiloid İnsidans % 1,3? 7 12, AL 86 53, AA 7 40, NonAA 9 15 ALect2 2,5?? ATTR 1,4 0,9?? AH 0,3 Afib 1,7 1 olgu?? AApoI 0,4 1 olgu 1 olgu 0 Tiplenemeyen 2,5 3,4 2 14

74 Türkiye de Renal Amiloid alttipler Şen (2005) Ege (2008) Hacettepe (2009) Samsun (2012) Erciyes (2013) Ege (2014) Olgu sayısı (178) Amiloid İnsidans % ? 10 AL 2 16 AA AA dışı Tiplenemeyen Aralık

75 İkinci görüş; konsultasyon 20 olgu amiloidoz olgusu 2. kez degerlendirilmiş AA tanılı, yaklaşık %50 olgu AA dışı İlk tanı sayı 2. görüş sayı Açıklama AA 13 olgu AA 7 olgu AA dışı 6 olgu 1 olgu renal tx AA dışı 1 AA dışı 1 olgu myelom Amiloid yorumsuz 4 olgu AL 2 olgu myelom AA dışı 2 olgu Diğer tanılar 2 olgu AA 1 olgu MGN, Kalp tx tiplendirilmedi 1 olgu Kongo sorunu

76 Amiloidoz, amiloid birikimi olan rapor Amiloidoz tanısı Patoloji Amiloid protein birikim paterni Lokalize, Sistemik Amiloid tiplendirmesi AA, klinik verilerle korele edelim AL, İHK sorunlu, İmmunflöresan Genetik, Biokimya Tanılı hastaların multidisipliner takibi Nefroloji, Böbrek organ nakli Kardiyoloji Hematoloji Romatoloji, gastroenteroloji, immunoloji, nöroloji,

77 AApo

78 AFib

79 Sait Şen; Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji AD Teşekkürler