Journal of Neurological Sciences [Turkish] 23:(4)# 9; , Araştırma Yazısı

Transkript

1 Journal of Neurological Sciences [Turkish] 23:(4)# 9; , Araştırma Yazısı Özet Tuberoskleroz Kompleksi ve Otizm İrem Fatma AŞAN 1, Sabiha TÜRE 2, Ahmet GÖKÇAY 3, Hatice KARASOY 3 1 İzmir Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, İzmir, Türkiye 2 İzmir Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, İzmir, Türkiye 3 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İzmir, Türkiye Giriş: Tuberoskleroz göz, deri, beyin, kalp ve böbrekler gibi çok sayıda organı tutabilen, anormal doku büyümeleri sonucu iyi huylu tümörler, hamartomlar ile seyreden, sıkça görülen, otozomal dominant geçişli kalıtsal bir nörokutanöz hastalıktır. Tuberoskleroz kompleksi (TSC) otizm ile sıklıkla beraberlik gösterir. Amaç: Bu çalışmada TSC nde otizm sıklığı, otizm ile infantil spazm (İS) varlığı ve zeka geriliği arasındaki ilişki araştırılmıştır. Materyel ve Metod: Çalışmaya Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Nöroloji Ana Bilim Dalı Çocuk Nörolojisi Birimi nde yılları arasında takip edilen 5 yaş ve üzerinde, 6 sı kız, 11 i erkek 17 TSC hastası alındı. Hastalar klinik, CARS ve DSM IV kriterleri ile değerlendirildi. Sonuçlar: Hastaların %35.3 ünde (6/17) otizm saptandı. Otizm, İS ve zeka geriliği ile yüksek oranda birliktelik gösterse de istatistiksel olarak anlamlı değildi. Tartışma: Otizm TSC nde sık olarak görülmektedir, çalışmamızın sonuçları da bunu desteklemektedir. İS ve zeka geriliğinin TSC nde otizme neden olduklarına dair kesin kanıt olmasa da güçlü bir birliktelik görülmektedir. Anahtar Kelimeler: Tuberoskleroz, otizm, infantil spazm, zeka geriliği, CARS Tuberous Sclerosis Complex and Autism Abstract Introduction: Tuberous sclerosis is a common autosomal dominant neurocutaneous disorder characterized by abnormal tissue growth resulting in benign tumors, hamartomas, and non growing lesions, hamartias, in numerous organs including skin, brain, eye, heart and kidney. Tuberous sclerosis complex (TSC) is frequently associated with autistic behavior. Objective: The aim of this study was to determine the frequency of autism in patients with TSC and the relationship between autism and infantile spasms (IS) and mental retardation. Material and Methods: The participiants in this study were 17 (6 female, 11 male) patients seen in Child Neurology Unit at the Ege University Hospital Department of Neurology. The assessment of autism was made with clinical evaluation, DSM IV and CARS. Results: Autism was seen in 35.3% (6/17) of patients. IS and mental retardation were strongly associated with autism but there wasn t statistically significance (p>0.05). Conclusion: Autism is seen frequently in patients with TSC and our results supports this data. There is a high occurence of IS and mental retardation in autism in TSC but they are not inevitably concomittant with it. Keywords: Tuberous sclerosis, autism, infantil spasm, mental retardation, CARS GİRİŞ Tuberoskleroz göz, deri, beyin, kalp ve böbrekler gibi çok sayıda organı tutabilen, anormal doku büyümeleri sonucu iyi huylu tümörler, hamartomlar ile seyreden, sıkça görülen, yaygın otozomal dominant geçişli kalıtsal bir nörokutanöz hastalıktır (9). Bu hastalık çok sayıda organ tutulumu 312

2 nedeniyle tuberoskleroz kompleksi (TSC) olarak da adlandırılır (9). TSC prevalansı 1/6000 dir (16). Hastaların %90 ından fazlasında santral sinir sistemi tutulumu vardır; bunlar kortikal tuberler, subepandimal nodüller gibi patognomik lezyonları, nöbetleri ve zeka geriliğini içerebilir. Bunun yanı sıra otizm, dikkat eksikliği hiperaktivite sendromu, saldırganlık, anksiyete gibi davranışsal ve psikiyatrik sorunlara da rastlanır (6,10,11,23,24,26). Otizm DSM IV de yaşamın erken dönemlerinde başlayan ve yaşam boyu süren sosyal ilişkiler iletişim davranış ve bilişsel gelişimde gecikmeye neden olan, stereotipik hareketlerle karakterize, genetik olarak heterojen, gelişimsel bir bozukluk olarak tanımlanır (1). Ortaya çıkan sendromun şiddeti ve problem davranışların bir araya gelme şekli her çocukta farklıdır (1). TSC nde otizm sıklığı değişik çalışmalarda değişik oranlarda bildirilmiş, ayrıca TSC nde görülen otizmin nöbet tipi ve zeka geriliği varlığı ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür (13). Bu çalışmanın amacı TSC nde otizm sıklığını belirlemek ve otizm ile infantil spazm (İS) varlığı ve zeka geriliği arasında olası bir ilişkiyi araştırmaktır. GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmaya Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Nöroloji Ana Bilim Dalı Çocuk Nörolojisi Birimi nde yılları arasında takip edilen 5 yaş ve üzerinde, yaş ortalaması 13.2±5.1(5-22) olan 17 TSC hastası alındı. Hastaların 6 sı kız yaş ortalaması 13.2±3.2(10-18), 11 i erkek yaş ortalaması 13.4±6.0(5-22) idi. Çalışma için hasta yakınlarından onay alındı. Hastalar Revize Edilmiş Tanısal Kriterlere (20) göre yeniden değerlendirildi ve 17 hastanın tümü kesin TSC tanısı aldı. Hastalardan özgeçmiş ve soygeçmiş bilgileri ve nöbet öyküleri ayrıntılı olarak alındı, fizik ve nörolojik muayeneleri yapıldı. Laboratuar, EEG ve görüntüleme bilgileri dosyalardan elde edildi ve gereken tetkikler tekrarlandı. Tüm hastalara IQ testi yapıldı ve American Association on Mental Retardation (AAMR) (15) tanımına göre aşağıdaki üç kriteri karşılayan hastalarda zeka geriliği varlığı kabul edildi: 1-IQ nun 70 veya altında olması 2-İletişim, özbakım, ev yaşamı, sosyal görevler, toplum kaynaklarının kullanımı, kendini yönetme, akademik başarı, iş yaşamı, boş zamanların kullanımı, sağlık ve güvenlik alanlarından en az ikisinde yaşından beklenenden daha az başarılı olması 3-Bu özelliklerin 18 yaşından önce var olması. Otizm Childhood Autism Rating Scale (CARS)22 e göre tek araştırıcı tarafından belirlendi. CARS in çocukluk çağında otizm için tanı standardı olarak kabul edilebilinecek ve DSM IV ile uyumlu olduğu kanıtlanmış bir testtir (17). Bu skalaya göre hastanın davranışı çevre ile ilişki, taklit, emosyonel cevap, vücut kullanımı, obje kullanımı, değişikliğe uyum, görsel cevap, işitsel cevap, algı cevabı, sözel iletişim, sözel olmayan iletişim, aktivite düzeyi, korku veya anksiyete, entelektüel tutarsızlık ve genel ifade olmak üzere her biri 7 puan üzerinden 15 alanda değerlendirildi. 30 ve altındaki skorlar otizm yokluğu, 30 ve üzerindeki skorlar arası hafif orta şiddette, 37 ve üzeri şiddetli olmak üzere otizm varlığı olarak kabul edildi. Otizm tanısı DSM IV kriterleri ile doğrulandı. Hastalar otizm olan ve olmayan, İS olan ve olmayan ve zeka geriliği olan ve olmayan olmak üzere gruplara ayrılarak karşılaştırma yapıldı. İstatistiksel analiz SPSS programı ile çapraz tablolama ve Pearson Chi Square testi kullanılarak yapıldı. 313

3 BULGULAR Hastaların EEG ve MRG bulguları Tablo 1 ve 2 de, otizm, zeka geriliği ve İS görülen hasta oranları ve bunların cinsiyetler arası dağılımı Tablo 3 de verilmiştir. Otizm, zeka geriliği ve İS varlığı cinsiyetler arasında anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). Çalışmamızda 17 hastadan 6 sında CARS e göre otizm saptanmış bu hastaların tümü DSM IV kriterlerine göre de otistik bozukluk tanısı almıştır. Otizm varlığı hem İS olan grupta hem de zeka geriliği olan grupta belirgin oranda daha fazla görülmüş (Şekil 1 ve 2) ancak sonuçlar istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır (p=0.066). Tablo 1: Hastaların MRG bulguları n % Yaygın tuberler Dev hücreli astrositom ve yaygın tuber Unilateral frontal tuber Bilateral frontal tuber Tablo 2: Hastaların EEG bulguları n % Normal Fokal epileptik aktivite Fokal ve jeneralize epileptik aktivite Multifokal epileptik aktivite Lennoux Gastaut Sendromu ile uyumlu EEG özellikleri Hipsaritmi Tablo 3: Hastalarda otizm, zeka geriliği ve infantil spazm bulunma oranları ve cinsiyete göre dağılımları Kız Erkek Toplam +/- % +/- % +/- % Otizm 2/ / / Zeka geriliği 5/ / / İnfantil spazm 6/ / / Şekil 1: Otizm ve Zeka Geriliği İlişkisi Şekil 2: Otizm ve İnfantil Spazm İlişkisi 314

4 TARTIŞMA TSC nde otistik davranışların varlığı ilk defa 1932 de Critchley ve Earl tarafından 29 hastalık bir grupta bildirilmiştir (5) ve bu davranışlar bundan 11 yıl sonra Kanner ın tanımladığı erken infantil otizm ile örtüşmektedir (14). Rutter ve ark. otizm ile ilişkili hastalıkları araştırmış ve otizm ile en anlamlı ilişki gösteren hastalığın TSC olduğunu ortaya koymuştur (21). Daha sonra yapılan çalışmalarda TSC nde %17-61 arasında değişen otizm oranları bulunmuştur (Tablo 4) (7,19). Çalışmamızda 17 TSC hastasında otizm görülme oranı %35.3 tür. Bu oran literatürde verilen yüzde aralığının orta noktalarına isabet etmekte ve diğer tüm çalışmalarda olduğu gibi TSC ile otizm arasında yüksek bir beraberlik oranı olduğuna dikkat çekmektedir. TSC ndeki yüksek otizm oranı ile ilgili ileri sürülmüş birkaç mekanizma vardır (27). Bunlardan ilki TSC kompleksine neden olan gen ürünlerinin otizm ile ilgili beyin bölgelerini etkileyebilmesidir (27). Daha önceki çalışmalar TSC gen ürünlerinin beynin frontal ve temporal loblar gibi otizm ile ilişkili bölgelerinde ortaya çıktığını göstermiştir (27). İkinci mekanizma, otizmin zeka geriliği, nöbetler ve spesifik beyin bölgelerinde tuber varlığı gibi TSC nin oluşturduğu beyin organizasyon bozukluğu ile ilişkili olabileceğidir (27). Üçüncü ve son mekanizma hem TSC ye neden olan hem de otizme neden olan genlerin 16. kromozomda bulunmaları nedeniyle aralarında direkt bir bağlantı olabileceğidir (27). Hunt ve Dennis 1987 deki çalışmalarında TSC nde İS varlığında otizmin daha sık olduğunu saptamış ancak hastaların %42 sinde İS olduğu halde otizm olmadığından İS ın tek başına otizm nedeni olamayacağı sonucuna varmışlardır (11). Riikonen ve Amnell (18), Riikonen ve Simell (19) ve Curatolo ve ark (6). nın çalışmalarında da İS ın otizme neden olduğu yönünde net bir sonuç elde edilememiştir. Smalley ve ark. normal populasyonda %0.01 olan TSC sıklığını otistik populasyonda %0.4-3 arasında bulmuş ve nöbetleri olan otistik hastalarda bu sıklığın %8-14 e kadar çıktığını ortaya koymuştur (23). Smalley daha sonraki bir çalışmasında da TSC kompleksi olan 13 hastanın 7 sinde otizm olduğunu ve bu 7 hastanın tümünde nöbet olduğunu bildirmiştir (24). İskoç çalışmasında TSC li otistik hastalarda her zaman nöbet olmadığı ve 21 hastadan 4 ünde nöbet olmasına rağmen otizm olmadığı belirtilmiştir (12). İsveç çalışmasında otizm olan 24 TSC hastasının sadece 14 ünde İS bulunmuştur (7). Bizim hastalarımızda da literatürle uyumlu şekilde otizm olan grupta olmayan gruba göre İS belirgin oranda fazla görülmüş ancak bu sonuç istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır (Şekil 2). Otizm ile ilişkili olabileceği düşünülen bir başka faktör de zeka geriliğidir. Hunt ve Dennis çoğunda zeka geriliği olan 90 TSC hastası ile yaptıkları çalışmada otizm olan hastaların %9 unda zeka geriliği olmaması nedeniyle zeka geriliğinin tek başına otizm nedeni olmadığı sonucuna varmışlardır (11). Riikonen ve Amnell (18), Riikonen ve Simell (19) ve Curatolo ve ark (6). da benzer şekilde TSC ndeki otizm ile zeka geriliği arasında direkt bir bağlantı bulamamışlardır. Smalley ve ark. 13 TSC hastasından 7 sinde otizm bulmuş ve bu 7 çocuğun da 6 sında zeka geriliği olduğunu bildirmiştir (24). İskoç çalışmasında zeka geriliği olan 12 TSC hastasından 5 inde, İsveç çalışmasında zeka geriliği olan 19 TSC hastasından 14 ünde otizm bulunmuştur (7,12). Bu çalışmalarla TSC nde zeka geriliği ile otizm her zaman birlikte olmasalar da aralarında güçlü bir ilişki olduğu sonucuna varılmıştır (7,12,24). Çalışmamızda da benzer şekilde zeka geriliği otizm ile yüksek oranda birliktelik göstermiş ancak otizm olmayan TSC olguları ile kıyaslandığında istatistiksel anlamlılık görülmemiştir (Şekil 1). 315

5 Tablo 4: TSC nde otizm sıklığı ile ilgili çalışmalar Çalışma Yıl n Otizm İçin Uygulanan Test Otizm n % Bizim Çalışmamız CARS, DSM IV ile doğrulama 6 35 Hunt ve Dennis Hunt ve Dennis in geliştirdiği soru formu Riikonen ve Simell Standardize olmayan soru formu 4 17 Curatolo ve ark Hunt ve Dennis in geliştirdiği soru formu 6 26 Smalley ve ark Autism Diagnostic İnterview (ADI) 7 54 Hunt ve Shepherd Hunt ve Dennis in geliştirdiği soru formu, DSM-III-R ile doğrulama 5 24 Smalley ve ark ICD Gillberg ve ark Standardize olmayan soru formu, DSM-III-R ile doğrulama Calderon ve ark DSM-III-R 7 26 Smalley Autism Diagnostic İnterview, Autism Behavior Checklist (ABC) 5 21 Bolton ve Griffiths ICD Baker ve ark Autism Diagnostic İnterview 4 20 Gutierrez ve ark Autism Diagnostic İnterview 8 29 Otizm olan TSC hastalarının Hunt ve Dennis in çalışmasında (11) 24 ü erkek 21 i kız, Smalley ve ark. nın çalışmalarında (23) 5 i erkek 3 ü kız (p=0.002), İskoçya çalışmasında (12) 6 sı kız 3 ü erkek, İsveç çalışmasında (7) 7 si erkek 10 u kız, Calderon ve ark. nın çalışmasında (4) 2 si erkek 3 ü kız, Baker ve ark. nın çalışmasında (2) 3 ü erkek 1 i kızdır. Tüm otistik populasyonda kız erkek oranı 1:4 iken TSC olan otistik populasyonda bu oran yaklaşık 1:1 dir (12). Bu çalışmalar TSC nde otizmin cinsiyet açısından anlamlı farklılık göstermediği sonucuna götürmektedir. Çalışmamızda da literatürle uyumlu şekilde TSC olan hastalarda otizm ile cinsiyet arasında anlamlı bir ilişki görülmemiştir (Tablo 3). SONUÇ TSC nde otizm oranı hem bizim çalışmamızda hem de literatürde yüksek bulunmuştur. TSC hastalarında otizm zeka geriliği ve İS ile güçlü bir birliktelik göstermektedir ancak zeka geriliği ve/veya İS ların otizme neden olduğuna dair bir kanıt yoktur. Otizm TSC nin bağımsız bir semptomu olabilir. Bu nedenle epilepsi, zeka geriliği ve otizm triadı olan çocukta TSC akla gelen ilk tanılardan olmalıdır. İletişim: İrem Fatma Aşan fatmairem@yahoo.com Gönderilme Tarihi: 17 Ocak 2006 Revizyon Tarihi: 23 Nisan 2006 Kabul Tarihi: 30 Haziran 2006 The Online Journal of Neurological Sciences (Turkish) This e-journal is run by Ege University Faculty of Medicine, Dept. of Neurological Surgery, Bornova, Izmir-35100TR as part of the Ege Neurological Surgery World Wide Web service. Comments and feedback: editor@jns.dergisi.org URL: Journal of Neurological Sciences (Turkish) ISSNe

6 KAYNAKLAR 1. American Psychiatric Association. (1994). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (4th ed.). Washington, DC, American Psychiatric Pres, Baker P, Piven J, Sato Y. Autism and tuberous sclerosis complex: prevalance and clinical features. J Autism Dev Disorders. 1999;28(4): Bolton PF, Griffiths PD. Association of tunerous sclerosis of temporal lobes with autism and atypical autism. Lancet. 1997;349: Calderon Gonzalez R, Trevino Welsh J, Calderon Sepulveda A. Autism in tuberous sclerosis. Gac Med Mex. 1994;130(5): Critchley M, Earl CJC. Tuberous sclerosis and allied conditions. Brain. 1932;55: Curatolo P, Cusmai R, Cortesi F, Chiron C, Jambaque I, Dulac O. Neurological and psychiatric aspects of tuberous sclerosis. Ann N Y Acad Sci. 1991;615: Gillberg IC, Gillberg C, Ahlsen G. Autistic behaviour and attention deficits in tuberous sclerosis: a population based study. Dev Med Child Neurol. 1994;36: Gutierrez GC, Smalley SL, Tanguay PE. Autism and Tuberous Sclerosis Complex. J Autism Dev Disorders. 1998;28(2): Gomez MR. Tuberous Sclerosis. Eds (Manuel Rodriguez Gomez). Raven Press New York 1988; Hunt A. Tuberous Sclerosis: A survey of 97 cases: Seizures, pertussis immunization and handicap. Developmental Medicine and Child Neurology. 1983;25: Hunt A, Dennis J. Psychiatric Disorder Among Children With Tuberous Sclerosis. Developmental Medicine and Child Neurology. 1987;29: Hunt A, Shepherd C. A Prevalance Study of Autism in Tuberous Sclerosis. J Autism Dev Disord. 1993;23(2): Hunt A, Psychiatric and Psychological Aspects. In: Tuberous Sclerosis Complex 3th edition. Eds (Manuel Rodriguez Gomez). Oxford University Press New York 1999; Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. Nervous child. 1943;2: Luckasson R, Borthwick-Duffy S, Buntinx et al. (2002). Mental retardation: Definition, classification, and systems of supports (10th Ed.). Washington DC: American Association on Mental Retardation. 16. Osborne JP, Fryer A, Webb D. Epidemiology of tuberous sclerosis. Ann N Y Acad Sci. 1991;614: Rellini E, Tortolani D, Trillo S, Carbone S, Montecchi F. Childhood Autism Rating Scale (CARS) and Autism Behavior Checklist (ABC) Correspondence and Conflicts with DSM-IV Criteria in Diagnosis of Autism. J Autism Dev Disord. 2004;34(6): Riikonen R, Amnell G. Psychiatric disorder in children with earlier infantile spasms. Dev Med Child Neurol. 1981;23: Riikonen R, Simell O. Tuberous Sclerosis and infantile spasms. Dev Med Child Neurol. 1990;32: Roach ES, Sparagana SP. Diagnosis of tuberous sclerosis complex. J Child Neurol. 2004;19(9): Rutter M, Bailey A, Bolton P, Le Couteur A. Autism and known medical conditions: myth and substance. J Child Psychol Psychiatry. 1994;35: Schopler EC, Reichler RJ, DeVellis RF, Daly K. Toward objective classification of childhood autism: Childhood Autism Rating Scale (CARS). Journal of Autism and Developmental Disorders. 1980;10: Smalley SL, Tanguay PE, Smith M, Gutierrez G. Autism and tuberous sclerosis. J Autism Dev Disord 1992;22: Smalley SL, Burger F, Smith M. Phenotypic variation of tuberous sclerosis in a single extended kindred. J Med Genet. 1994;31: Smalley SL. Autism and tuberous sclerosis. Psychiatr Genet. 1995;5,S Smalley SL. Autism and Tuberous Sclerosis. J Autism Dev Disord. 1998;28(5): Wiznitzer M. Autism and tuberous sclerosis. J Child Neurol. 2004;19(9):