TMU nun Psikiyatrik Tedavilerdeki Yeri. Doç. Dr. Ali Bozkurt Anadolu Psikiyatri Günleri 17 Haziran 2010 Eskişehir

Transkript

1 TMU nun Psikiyatrik Tedavilerdeki Yeri Doç. Dr. Ali Bozkurt Anadolu Psikiyatri Günleri 17 Haziran 2010 Eskişehir

2 Stimülasyon (Uyarım) Tekniği EKT Elektro Konvulsif Terapi K rtmu Traskraniyal Magnetik Uyarım MCT Magnetik Konvulsif Terapi K DBS Derin Beyin Uyarımı tdcs TENS Transkutanöz Elektriksel Sinir Uyarımı VNS Vagal Sinir Uyarımı EPI fmri Ekoplanar FEAT Fokal Elektriksel Terapi FEAST Fokal Elektriksel Konvulsif K Bölge Kortikal Kortikal Kortikal Subkortikal Kortikal PNS Vagal Subkortikal? Kortikal Kortikal

3 Tanım Transkranial magnetik uyarım (TMU) invaziv olmayan, beynin eksitabilitesini değiştirebilen bir tedavi yöntemidir Magnetik alan yaratır Coğunlukla elde tutulan bir bobin kullanır Psikiyatride özellikle major depresyonda kullanılmakta, yanısıra

4

5 Magnetik Alan Bobin (Coil) Oluşan Ak m

6

7

8

9

10 Tarihçe Farady 1831 de magnetik alanın iletkende akım oluşturduğunu bulmuştur Fransız bilim adamı d Arsonval 1896 da ilk kez insanda TMU kullanmıştır Kolin, 1959 da kurbağada siyatik sinirin magnetik akımla uyarılabilirliğini göstermiştir

11 Tarihçe Barker ve ark. SSS nin uyarılması ile kasta yanıt alınmasını göstermişlerdir Bu sayede motor ileti zamanını hesaplarken kullanılan elektrik uyarımı yerini noninvaziv manyetik uyarı almıştır (MS, ALS, servikal miyelopati vb) Sonrasında 1987, Bickford ve nöropsikiyatride kullanmaya başlamışlardır

12 Etki Mekanizması Beyinde kortikal alanlara uyaran vermek gerekir Bunun için; Uyarıcı Bobin gerekmektedir.

13 Etki Mekanizması Magnetik alan kafatasının hemen altında dokulara ulaşır ve burada depolarizasyona neden olur Bu sayede Tek Tekrarlayan uyarılar verilebilir Sıklık ayarlanarak uyarım değiştirilebilir

14 Hücre Seviyesinde Etkisi Farelerde tek uyaran, beyinde farklı bölgelerde c fos ve c jun görünümlerine yol açmaktadır (Ji ve ark, 98; Doi ve ark, 2001; Hausmann ve ark, 2001) Bu bölgeler özellikle sirkadiyen ritmi kontrol eden retina, talamusun paraventriküler çekirdeği, SCN ve hipofizdir Hipokampus, Striatum ve nukleus akkumbensde dopamin artmakta, ayrıca nukleus akumnesteki dopamin artışı sonrası ekstraselüler glutamat artışı da olmaktadır..

15 Hücre Seviyesinde Etkisi Raklopiridin C11 işaretlenmesi ile yapılan bir PET çalışmasında sol dorsolateral prefrontal kortekse (DLPFC) rtmu uygulaması sonrası, sol dorsal kaudat nukleusda dopamin reseptörlerine raklopirid bağlanmasında, azalma belirlenmiştir. Bu dopamin salınımının arttığının göstergesidir (Artan dopaminin reseptöre bağlanması sonucu raklopirid daha az bağlanmaktadır) (Straffellea ve ark, 2001).

16 Hücre Seviyesinde Etkisi Bazı çalışmalarda nöroendokrin sistem ile ilişkisi olduğu da gösterilmiştir ancak bu anlamlı düzeyde değildir (kortizol, prolaktin, TSH) Major depresif hastalarda yapılan bir çalışmada prefrontal korteks, cingulat gyrus, sol amigdala, bilateral insula, bazal gangliyonlar, hipokampus, parahipokampus, talamus ve serebellumda lokal kan akımında artış belirlenmiştir (Speer ve ark, 2000)

17 fmri ile TMU nin Sinaps Sonrası Etkileri olduğu gösterilmiştir Sol Prefrontal 1 Hz TMU nin Limbik alanlarda ikincil yanıtlar oluşturduğu görülmektedir Sol Dorsolateral Prefrontal Sağ orbitofrontal korteks Insula Hipokampus Bilateral Talamus R TMU/fMRI p<0.001, n=14 depresif hastalar TMU Li X, ve ark. Biol Psychiatry. 2004;55:

18 Hücre Seviyesinde Etkisi Bütün bu veriler ışığında TMU nin henüz belirlenemeyen karışık etkileri olduğu, farklı seviyelerde akut ve kronik etkiler oluşabildiği, bunların beyin hücrelerinde gen ifadesinde (expression) değişiklikten duygulanım ve davranışlara kadar olan geniş bir spektrumda yer aldığı söylenebilir.

19 Klinik Etkileri rtmu in depresyonda kullanımı ile ilgili çalışmalar Nemeroff, 1996 ve Nestler, 1998 ile başlamaktadır Çalışmalarda çoğunlukla DLPFC uyarılmıştır Konu ile ilgili 35 den fazla çalışmaya 1200 den fazla denek katılmıştır. Konu ile ilgili çeşitli meta analizler vardır: Mc Namara ve ark, 2001; Burt ve ark, 2002; Holtzheimer ve ark, 2001; Martin ve ark, 2002; Gershon ve ark, 2003; Padberg ve ark, 2003; Coutier, 2005; Herrmann ve Ebmeier, 2006.

20 Klinik Etkileri Meta analizler sonuç olarak: rtmu nin etkisinin sahte (sham), uyarıdan fazla olduğunu, ancak bu etkinin hafif ile orta seviyede olduğunu belirtmektedirler.

21 Klinik Etkileri Bazı çalışmalar motor uyarımın %110 fazlası konvülsif olmayan rtmu in ECT kadar etkili olduğunu göstermektedir.

22 Klinik Etkileri Martin ve ark meta analizlerinde 85 çalışma taramışlar bunlardan 48 ini çalışmaya almamışlar, kalan 37 tanesini şu şekilde sınıflandırmışlardır: 17 kontrol grubu olmayan çalışma 7 sonuçları başka yazılarda da kullanılan çalışma 7 sağlıklı gönüllü çalışması 6 diğer (1 tanımlayıcı, 2 depresyon dışında, 2 uyku deprivasyonu sonrası, 1 randomizasyon belli değil

23 Klinik Etkileri Sonuçlar: Meta analiz sonucunda 14 randomize, kontrollü çalışmayı değerlendirmişlerdir. Hamilton Depresyon Ölçeği, 217 denek (119 tedavi, 98 kontrol) = Fark var Beck deprayon Ölçeği, 145 denek (81 tedavi, 64 kontrol) = Fark yok

24 Meta Analiz Martin ve ark Martin JL, Barbanoj MJ, Schlaepfer TE, Thompson E, Perez V, Kulisevsky Repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of depression. Systematic review and meta analysis. JBr J Psychiatry Jun;182: r TMU ile sham karşılaştırma çalışmaları analize dahil edilmiştir Sadece 14 çalışma alınmıştır Hamilton depresyon ölçeğinde 2 haftada rtmu lehine sonuçlar bulunmuş ancak bu sonuç takip döneminde ve Beck ile bulunmamıştır

25 Meta Analiz Gershon ve ark Gershon AA, Dannon PN, Grunhaus L. Am J Psychiatry May;160(5): Transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression. Sol frontal kortekse yüksek frekanslı, tekrarlayıcı TMU uygulamasının antidepresan etkinliği olduğu Psikoz olmaması, genç yaş, bazı beyin bölgeleri gibi faktörlerin tedaviye yanıtta belirleyici olduğu Yoğunluk, süre gibi faktörlerin tedaviye yanıtta belirleyici olabileceği, ancak bu konuda çalışmalara ihtiyaç olduğu TMU olası bir antidepresan tedavi yöntemi olabileceği, ancak hangi hastaların yarar gördüğünün geniş kapsamlı çalışmalarala belirlenmesine ihtiyaç olduğu

26 Meta Analiz Padberg ve ark Padberg F, Moller HJ. Repetitive transcranial magnetic stimulation : does it have potential in the treatment of depression? CNS Drugs. 2003;17(6): Örneklem sayısı küçük olmakla beraber birçok sham kontrollü çalışma TMU nin antidepresan etkinliğine işaret etmektedir. Bununla birlikte etkinlik hafif ve orta düzeydedeir. Ancak seçilen popülasyon çoğunlukla tedaviye dirençli depresyondur. TMU antidepresana yanıt vermeyen hastalarda EKT veya VNS gibi invaziv yöntemlerden önce kullanılabilecek alternatif bir yöntem olabilir.

27 Couturier JL. Meta Analiz Couturier Efficacy of rapid rate repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression: a systematic review and meta analysis. J Psychiatry Neurosci Mar;30(2): Temmuz 2003 arasında 87 randomize kontrollü çalışma incelenmiştir. Bunlardan 19 tanesi incelemeye alınmıştır. 6 tanesi daha spesifik kriterlere sahiptir ve rtmu stimülator kullanmışlardır. HAM D 21 i kullanmışlardır. İki tanesi belirgin iyileşme tanımlamaktadır. Klinik olarak iyi yapılandırılmış çalışmalara ihtiyaç vardır.

28 Meta Analiz Herrmann ve Ebmeier Couturier JL. Factors modifying the efficacy o transcranial magnetic stimulation in the treatment od depression J Clinical Psychiatry , çalışma 877 hasta rtmu sonrası depresyon skorlarında ortalama azalma %33,6 iken taklit uyaranda bu % 17,4 olarak bulunmuştur. Çalışmalar bariz metodoloji farkı içerdiğinden hangi uygulama tarzının diğerine üstün olduğunu söylemek zordur!

29 Repetatif Sol Prefrontal TMU nin 2 Haftada Akut Depresyonda Etkisi George, 1997 Garcia Toro, 2001a Berman, 2000 Avery, 1999 George, 2000 Genel Ortalama Padberg, 1999 Kimbrell, 1999 Manes, 2001 Eschweiler, 2000 Garcia Toro, 2001b -1,0 0,0 1,0 2,0 3,0 Hedge s d (95% Confidence Interval, CI) Çift kör çalışmalar. Etki düzeyi: Kozel F, ve ark. J Psychiatr Pract. 2002;8: Mark Georg un Dünya Biyolojik Psikiyatri Kongresindeki konuşmasından alınmıştır

30 rtmu nin klinik kullanımı ile ilgili konular Uyarım yeri: DLPFC, frontal, parietooksipital? Sağ veya sol? (Çalışmalarda genelde sol DLPFC) Yoğunluk Motor uyarımın yüzde kaçı? (80 120?) Frekans? Düşük (1 Hz altı) Yüksek (1 Hz üstü) Tedavi süresi 10 seans (en sık), ? Toplam uyarım? , Hangi hasta grubu Genç/yaşlı? Hangi tip hastalar Psikotik, psikotik olmayan? Depresyon Spektrumunda Kullanımı Bir antidepresanla birlikte başlamak tek başına antidepresana göre üstün olabilir mi?

31 Süre, Verilen Uyarının Yoğunluğu ve Sayısı ile Etkinlik Artmaktadır *p<0.01. p<0.05. TM S'y e Yan ıt V eren H as tal arın Yü zd es i (n=70) * >10 (n=69) Süre (Gün) (n=90) (n=49) Yoğunluk (Motor Yanıt % si) Gershon AA, et al. Am J Psychiatry. 2003;160: Mark Georg un Dünya Biyolojik Psikiyatri Kongresindeki konuşmasından alınmıştır (n=35) (n=84) Günde Verilen Uyaran Sayısı

32 Nereyi Uyarmalı? Devam eden NIMH çalışmasında MR görüntüleri de alınmaktadır. M. George, Medical University of South Carolina nin izni ile.

33 TMU Yerleştirilmesi TMU yi bir görüntüleme aracı içine; Bireysel yapısal anatomik özelliklere Bireysel fonksiyonal anatomik özelliklere Brodman alanları gibi çeşitli haritalara göre yerleştirmek mümkün olabilir

34 TMU den hagi depresif hastalar yarar görmektedir? Eldeki veriler ışığında; Hasta genç ise, somatik belirtiler ve anksiyete varsa, kısa süreli bir atak ise, uyku sorunları eşlik ediyorsa olumlu; Hasta yaşlı ise, prefrontal atrofi, psikotik semptomlar, daha önce yanıtsızlık, ECT ye yanıtsızlık olumsuz faktörlerdir. Yakın dönemde bir analiz retarde özelliklerin depresif duygudurum ve suçluluk duygularına göre daha iyi yanı verdiğine işaret etmektedir.

35 Klinik Etkileri Sonuç: rtmu nin depresif hastalarda kullanımı konusunda klinik açıdan olumlu ve etkisiz olduğuna dair bulgular vardır. Panik bozukluk, manik atak, anksiyete bozukluğu ve madde kullanımında kullanımı sınırlıdır. Bu veriler ışığında rtmu depresif bozuklukta yararlı bir araç olarak kullanılmak konusunda ümit vermektedir. Diğer ruhsal hastalıklarla ilgili araştırmalara ihtiyaç vardır.

36 ECT ve rtmu ECT rtmu Şarj Yoğunluğu (microkolomb/cm2) Uyarım Diffüz Fokal Bellek Sorunları Evet Hayır Post Iktal Konfusyon Evet Hayır Anestezi Evet Hayır

37 Psikotik Olmayan Depresif Hastalarda TMU ve ECT nin Yanıt/İyileşme Oranları BENZERDİR ECT TMS Grunhaus, 2000 (N=21) Pridmore, 2000 (N=32) Janicak, 2002 (N=22) Grunhaus, 2003(N=40)

38 Psikotik Olmayan Depresif Hastalarda TMU ve ECT nin Yanıt/İyileşme Oranları BENZERDİR Ilyin et al, 2004 (N=40) CINP Rosa et al., 2004 (N=35) ACT ECT TMS

39 MST Terapötik konvülsiyonun iyileştirici etkisi magnetik konvülsif terapi olasılığını düşündürmüştür. Yazarlar bu yöntemi isimlendirirklen: Magnetic Seizure Therapy kullanmışlardır (Sackheim, Lisanby)

40 GATF TMU Çalışması Kriterleri Bipolar ve psikotik olmayan Major Depresyon olması Yaş Başka major psikiyatrik hastalık olmaması İki antidepresan tedaviye yanıt alınamamış olması Hastaların intihar olasılığı olmaması. Hamilton Depresyon Skalasının 17 üstünde olması Son depresyon süresi 5 yılın üstünde olmaması Hastaların antidepresanlarını kesmiş olması durumunda yeni tedavi başlanmayacaktır. Ancak devam eden tedavileri trisiklikler hariç kesilmeyecektir.

41 rtmu x 2 HFT YANIT YOK REMİSYON VEYA YANIT TEDAVİYİ SÜRDÜREN HEKİME GERİ GÖNDER DEPRESİF HASTA FARMAKOTERAPİ x 6 AY YANIT YOK SHAM x 2 HFT REMİSYON VEYA YANIT

42 20 Hz x 2 sec rtmu 110% MT 20 Hz x 2 Sn, 3 sn bekleme, 40 Trains/uygulama, 10 uygulama 200 saniye 1600 vuru

43 Protokol 10 TMU seansı, haftada 5 seans Kör Hamilton ve Beck depresyon Ölçekleri ile Değerlendirme Yanıt: HAMD 17 de, 50% veya daha fazla azalma (Seanslardan 2 hafta sonra) İyileşme: HAMD 17 de, 7 veya daha az pauan alınması (Seanslardan 2 hafta sonra)

44 Hafta Hamilton Beck ± ±13.07 GATF ÇALIŞMASI İLK VERİLER ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±11.12

45 Yan Etkiler Temel olarak invaziv olmaması nedeni ile oldukça güvenilir bir yöntemdir Olası yan etkiler Konvülsiyon Lokal ağrı İşitme düzeyinde bozulma Başağrısı Kognitif fonksiyonlarda bozulma

46 Konvülsiyon Nadir olmakla beraber repetatif uygulamalarda ortaya çıkabilmektedir. (Literatürde bildirilen olgular vardır) Serebral infarkt ve yapısal anomalileri olanlarda risk artar

47 Lokal Ağrı Lokal kasların uyarımı ve fasiyal sinir uyarımına bağlı ağrı görülebilir Gerilim ağrısı %5 ile %20 arasında bulunmuştur.

48 Bilişsel Bozulma Subkonvulsif epileptik aktiviteye bağlı olarak ortaya çıktığı düşünülmektedir. Uyarımdan 1 2 saat sonra kısa süreli bellek problemleri görülmüştür. 4 hafta sonra hiç sekel kalmamıştır Bununla birlikte çalışmalar sınırlıdır

49 Diğer Kalp hızı ve tansiyonda değişiklik olmadığı belirlenmiştir İşitme kaybına yol açmamıştır Uzun süreli nöron hasarı belirlenmemiştir

50 An Effective Option for Treating Major Depressive Disorder Demonstrated Acute MDD Efficacy in Randomized, Controlled Trial1 164 patients from indicated patient population Triple blinded (treater, rater, and patient) 4 6 weeks of TMU monotherapy Patients treated with active NeuroStar TMU Therapy experienced an average reduction in their depression symptoms of 22.1% compared to a 9% average reduction of depression symptoms in patients receiving inactive treatment (Sham) Lisanby S, et al. Daily Left Prefrontal Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rtms) in the Acute Treatment of Major Depression: Clinical Predictors of Outcome in a Multisite, Randomized Controlled Clinical Trial. Neuropsychopharmacology, advance online publication, 13 August 2009, doi: /npp

51 Lisanby S, et al. Daily Left Prefrontal Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rtms) in the Acute Treatment of Major Depression: Clinical Predictors of Outcome in a Multisite, Randomized Controlled Clinical Trial. Neuropsychopharmacology, advance online publication, 13 August 2009, doi: /npp

52 Lisanby S, et al. Daily Left Prefrontal Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rtms) in the Acute Treatment of Major Depression: Clinical Predictors of Outcome in a Multisite, Randomized Controlled Clinical Trial. Neuropsychopharmacology, advance online publication, 13 August 2009, doi: /npp

53 Daily left prefrontal transcranial magnetic stimulation therapy for major depressive disorder: a shamcontrolled randomized trial. CONTEXT: Daily left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation (rtmu) has been studied as a potential treatment for depression, but previous work had mixed outcomes and did not adequately mask sham conditions. OBJECTIVE: To test whether daily left prefrontal rtmu safely and effectively treats major depressive disorder. DESIGN: Prospective, multisite, randomized, active sham controlled (1:1 randomization), duration adaptive design with 3 weeks of daily weekday treatment (fixed dose phase) followed by continued blinded treatment for up to another 3 weeks in improvers. SETTING: Four US university hospital clinics. PATIENTS: Approximately 860 outpatients were screened, yielding 199 antidepressant drug free patients with unipolar nonpsychotic major depressive disorder. George MS, Lisanby SH, Avery D, Brain Stimulation Division, Department of Psychiatry, Medical University of SouthCarolinaArch Gen Psychiatry May;67(5):

54 Daily left prefrontal transcranial magnetic stimulation therapy for major depressive disorder: a sham controlled randomized trial. INTERVENTION: We delivered rtmu to the left prefrontal cortex at 120% motor threshold (10 Hz, 4 second train duration, and 26 second intertrain interval) for 37.5 minutes (3000 pulses per session) using a figure eight solid core coil. Sham rtmu used a similar coil with a metal insert blocking the magnetic field and scalp electrodes that delivered matched somatosensory sensations. MAIN OUTCOME MEASURE: In the intention to treat sample (n = 190), remission rates were compared for the 2 treatment arms using logistic regression and controlling for site, treatment resistance, age, and duration of the current depressive episode. RESULTS: Patients, treaters, and raters were effectively masked. Minimal adverse effects did not differ by treatment arm, with an 88% retention rate (90% sham and 86% active). Primary efficacy analysis revealed a significant effect of treatment on the proportion of remitters (14.1% active rtmu and 5.1% sham) (P =.02). The odds of attaining remission were 4.2 times greater with active rtmu than with sham (95% confidence interval, ). The number needed to treat was 12. Most remitters had low antidepressant treatment resistance. Almost 30% of patients remitted in the open label follow up (30.2% originally active and 29.6% sham). CONCLUSION: Daily left prefrontal rtmu as monotherapy produced statistically significant and clinically meaningful antidepressant therapeutic effects greater than sham. George MS, Lisanby SH, Avery D, Brain Stimulation Division, Department of Psychiatry, Medical University of SouthCarolinaArch Gen Psychiatry May;67(5):

55 Acute MDD Efficacy Results in Open Label Clinical Trial 43 patients from indicated patient population 6 weeks of TMU monotherapy Approximately half of the patients treated with NeuroStar TMU Therapy experienced significant improvement in depression symptoms. About a third of the patients treated with NeuroStar TMU Therapy experienced complete symptom relief at the end of six weeks. Demitrack MA, Thase ME, Clinical Significance of Transcranial Magnetic Stimulation in the treatment of depression: Synthesis of Recent Data. Psychopharmacology Bulletin 2009; 42(2):5 38.

56 Demitrack MA, Thase ME, Clinical Significance of Transcranial Magnetic Stimulation in the treatment of depression: Synthesis of Recent Data. Psychopharmacology Bulletin 2009; 42(2):5 38.

57 Depresyon Dışı Psikiyatrik Kullanım Şizofreni: İşitsel varsanılarla ilgili bir meta analiz olumlu; negatif semptomlarda etkin değil TSSB: Üstüne gitme ve rtmu birlikte olabilir. OKB: İki rtmu ile taklit uyaran karşılaştırma çalışması etkisiz bulmuştur.

58 SONUÇ Güvenilir ve noninvaziv Yan etkisi sınırlı Major depresif bozukluk konusunda etkin olduğuna dair veriler var FDA onayı var Birçok çalışma devam ediyor Yöntemi tam olarak belirlemek için anatomi, doz, hasta grubu alanında çalışma gerekmektedir

59 Teşekkürler