KANSER HASTALARINDA KOMPLEMENTER VE ALTERNATİF TEDAVİ YÖNTEMLERİNİN KULLANIMI

Transkript

1 KANSER HASTALARINDA KOMPLEMENTER VE ALTERNATİF TEDAVİ YÖNTEMLERİNİN KULLANIMI Kanserin oluşumunu önlemede, kanser tedavisinde veya tedavi sırasında yan etkilerin azaltılması ve destek için komplementer ve alternatif yöntemler (KAM) sıklıkla denenmekte ve ilgi görmektedir. Komplementer kelimesinin genel anlamı standart medikal tedaviler ile birlikte kullanılan ancak standart tedavi olmayan yöntemler için kullanılmaktadır. Örnek olarak kanser tedavisi sırasında yan etkileri azaltmaya yönelik kullanılan akupunktur gibi. Alternatif yöntemler ise standart medikal tedavilerin yerine kullanılan yöntemlerdir. Örneğin antikanser ilaçlar yerine kanseri tedavi etmek için özel diyet uygulamak gibi. Tamamlayıcı tıp, standart tedaviye KAM uygulamaları ile güvenli ve etkin destek vermeyi amaçlar. Hastanın zihin, beden ve ruhunu iyileştirip rahatlatmayı amaçlar. KAM uygulamalarının bir kısmı ciddi bir değerlendirme aşamasından geçip güvenli ve etkin bulunmakla beraber günümüzde birçoğunun etkinliği bilinmemektedir ve hatta muhtemelen zararlı etkilere yol açmaktadır. KAM uygulamalarının da standart tedaviler kadar uzun derin kapsamlı ve randomize çalışmalarla etkileri araştırılmalıdır. Doğal demek güvenli demek değildir. 1. AKUPUNKTUR A. KANSER AĞRISI VE AKUPUNKTUR Kanser hastalarının erken- orta evresinde %40 ında, ileri evresinde ise %90 ında orta ya da ileri derecede ağrı problemi mevcuttur. Yayınların çoğunda bu hastaların %70 kadarında uygun ağrı kontrolü sağlanamadığı belirlenmiştir. Cohrane derlemesinde, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL); MEDLINE; EMBRASE; PsycINFO;AMED; ve SPORTDiscus database kullanılarak yapılan metaanalizde tek bir tane yüksek kaliteli çalışma saptandığı bildirilmiştir (1). Bu çalışmada ağrı palyasyonu açısından kulakdan yapılan akupunkturun plaseboya üstünlüğü kaydedilmiştir. Düşük kanıt düzeyli bir çalışmada ise mide kanserinde akupunkturun daha fazla değil ama uzun süreli analjezik etki oluşturduğu vurgulanmıştır (2).

2 Cheon ve ark. larının 2014 yılında yayınlanan derlemelerinde ise yapılan çoğu çalışmanın çift kör kontrollü olmadığı ve sonlanım noktası seçiminin objektif ve geçerli olmadığı vurgusunda bulunulmuştur (3). Çoğu çalışmanın metodolojisinde ve kanıt düzeyinde sıkıntılar mevcuttur. Bu konudaki iki geniş metaanaliz sonuçları ise çelişkilidir. Zheng ve ark. larının 395 hastayı değerlendirdiği metaanalizde konvansiyonel destek koluna göre akupunkturun üstünlüğü gösterilememiştir (4). Choi ve ark. larının sonuçlarında ise akupunkturlar ile semptomlarda bir miktar azalma tespit edilmiştir (RR: 1,36, %95 CI, 1,13-1,64) (5). Bu nedenle akupunkturun kanser ağrısı üzerine etkili olup olmadığını net saptamak için: 1. Yeterli güçte çalışma ve istatistik yapabilmek için başlangıçta alınması gereken hasta sayısı; 2. Hasta ağrı durum ve sayılarının gruplar arasında homojenitesi; 3. Optimal akupunktur doz ve sayısı; 4. Kör kontrollü çalışma düzenlenmesi; 5. Uygun ve geçerli ağrı ölçüm skalalarına göre değerlendirme ve kayıtların yapılması; 6. Kontrol kolunun iyi tanımlanması şarttır. Bu şartları yerine getiren çalışmalardan sonra daha net karara ulaşmak doğru olacaktır. B. YORGUNLUK HALSİZLİK VE AKUPUNKTUR Literatürde 302 hasta üzerinde yapılan geniş çaplı randomize çalışmada, bir kola 6 hafta boyunca haftada bir akupunktur uygulanmış ve uygulanmayan kola göre depresyon, yorgunluk, anksiyete ve hayat kalitesi (QoL) üzerine anlamlı olumlu etkisi olduğu bildirilmiştir (- 3.11; %95 CI, - 3,97 2,25) (6). Yine randomize kontrollü bir başka çalışmada ise 6 haftalık akupunkturu takiben bir puanlık hayat kalitesi artışı takipte kaybolmuş ve iki grup arasında fark kaydedilmemiştir (7). C. RADYOTERAPİYE BAĞLI AĞIZ KURULUĞU VE AKUPUNKTUR En büyüğü 145 hasta üzerinde olmak üzere 8 haftaya kadar uygulanan akupunkturun kanser radyoterapisine bağlı ağız kuruluğunu önlemedeki faydası konusunda yapılan çalışmalarda sıklıkla tükrük salgısı artışı ve semptomlarda gerileme bildirilmiştir (8).

3 D. BULANTI KUSMA VE AKUPUNKTUR Bu konudaki iki metaanalizde kontrol grubuna göre akupunktur ile daha iyi bulantı ve kusma kontrolünün sağlandığı bildirilmiştir (3, 9). Ezzo ve ark. larının çalışmasında sadece akut kusmada azalma, diğer bir çalışmada ise konvansiyonel medikasyona benzer sonuçlar elde edildiği bildirilmiştir (10, 11). E. DİĞER SEMPTOMLAR ( Kilo kaybı, anksiyete, hıçkırık, ateş, vb) VE AKUPUNKTUR Porzio ve ark. larının çalışmasında 79 kanser hastasında akupunktur ile hastaların %60 ında en azından %30 civarında semptomların azadığı ve iyilik halinin arttığı bildirilmiştir (12). Kanser tanısı ile kilo kaybı yakınması olan 76 hastada yapılan randomize çalışmada akupunktur uygulanan kolda kilo kazanımı bildirilmiştir (13). 2. APİTERAPİ, ARI VE ARI ÜRÜNLERİ Arı zehiri, içinde bulunan immün sistemi indükleyen fosfolipaz A2 gibi kinaz kaskadı modülatörler ve direkt sitotoksik olan maddeler (melittin, stignin vb.) nedeni ile teorik olarak kanser tedavisinde faydalı olabilir gibi gözükmektedir. Ancak etkinliğini ortaya koyabilmek için pek çok in vivo, in vitro ve konrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Kanser hastalarında güvenle ve etkin şekilde kullanılabileceğine dair yeterli veri yoktur. Bakanlığın Geleneksel ve Tamamlayıcı Tıp Uygulamaları Yönetmeliği ekinde de apiterapi uygulanabilecek alanların içinde kanser tedavisi veya palyasyonu ya da tedavi yan etkilerinin giderilmesi başlıkları yer almamaktadır. 3. FİTOTERAPİ Bitkisel ilaçlar kanser tedavisinde sıklıkla denenen ve çok ilgi gören bir alandır. Bu konu oldukça suistimale açık bir alandır. Çoğu kemoterapi ilaçlarının da temelini oluşturan bitkisel ürünlerin, çok uzun süreli çalışma, geliştirilme ve deneme süreçlerini takiben tedavi amacıyla piyasaya sürülmesi mümkündür. Ancak ilaç olarak ruhsatlanmayan besin desteği olarak adlandırılan moleküllerin ve hatta bu şekilde bile ruhsatı olmayan birçok bitkinin kanser tedavisinde işe yaradığı söylenerek çok yüksek fiyatlara pazarlandığı görülmektedir. Bitkilerden zehir de elde edildiği unutulmamalıdır.

4 Bitkisel ürünlerin direkt kanser tedavisi ile ilgili olarak alternatif olarak değil ancak komplementer olarak ve doktor bilgisi dahilinde araştırılması ya da uygulanması uygun olur. Komplementer olarak en çok kullanılanlar arasında Zerdeçal, Ginseng, Çin bitkisel ilaçları sayılabilir. Zerdeçalın özellikle kanser gelişimini azalttığına dair pek çok yazı olmakla beraber kanser tedavisinde yerini gösteren net veri yoktur. Radyoterapi hasarının büyük kısmı fiziksel radyasyonun suda oluşturduğu kimyasal olaylar nedeni ile olmaktadır. Kimyasal tepkimelerin temelinde ise vücudumuzun büyük kısmını oluşturan suda meydana gelen elektron kopmaları sonucu oluşan serbest radikaller yatmaktadır. Antioksidanlar ise serbest radikalleri nötralize eder ve bu nedenle serbest radikal yakalayıcıları olarak da isimlendirilirler. Örnek olarak beta- karoten, likopen, A, C ve E vitaminleri ve selenyum gibi mineraller verilebilir. Antioksidanların serbest radikallerin yol açtığı hücre hasarını önleyerek kanser oluşumunu engelleyebileceğine dair yayınlar bulunmaktadır. Çalışmaların çoğu gözlem çalışmasıdır, bu nedenle yanlılığı ortadan kaldırabilmek için iyi tasarlanmış randomize kontrollü klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Şu anda dünya çapında iyi düzenlenmiş 9 randomize kontrollü çalışmada oral antioksidan desteklerinin kanseri önleme üzerine etkisi araştırılmış ve kanıt düzeyi yüksek çalışmalar olarak sunulmuştur (çoğu NCI destekli). Aşağıda bu çalışmaların sonuçları kısaca özetlenmiştir. Linxian General Population Nutrition Intervention Trial: Çinden gelen bu çalışmada beta- karoten, alfa tokoferol, selenyum içerikli tamamlayıcı tedaviler 5 yıl boyunca kullanılmış ve ilk sonuçlarında gastrik ve özefageal kanser görülme riski azalmamakla beraber bu kanserlerden ölüm oranında azalma bildirilmiştir. On yıllık sonuçlarda ise 5 yıl ilaç kullanımının başlangıçta gözlenen gastrik kanserlerden ölüm oranındaki azaltıcı etkisi ortadan kalkmıştır (14, 15). The Alpha- Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study: Alfa- Tokoferol ve beta karotenin 5-8 sene kullanımının özellikle sigara kullanan akciğer kanserli erkeklerdeki etkisi Finlandiya da araştırılmıştır. İlk rapor 1994 de yayınlanmıştır ve günde 20 mg beta- karoten kullananlarda akciğer kanser insidansında ARTIŞ saptanmıştır. 50 mg alfa- tokoferol kullananlarda ise herhangi bir fark gözlenmemiştir (16). Caroten ve Retinol Efficacy Trial (CARET): Amerika da yürütülen bu çalışmada asbest maruziyeti veya sigara içme öyküsü bulunan kişilerde başta akciğer kanseri olmak üzere tüm

5 kanserler üzerine beta- karoten ve retinol (A vitamini) kullanımının etkisi araştırılmıştır. Çalışma 1983 de başlayıp planlanan tarihten 2 yıl önce kapatılmıştır yılında yayınlanan sonuçlarda 15 mg beta- karoten ve IU retinol kullanımı ile akciğer kanser insidansında ve tüm nedenlerden ölüm oranlarında ARTMA bildirilmiştir (17) yılında yayınlanan uzun dönem sonuçlarda ise bu etkinin 6 yıl boyunca devam ettiği ancak istatistiki anlamlılığını kaybettiği bildirilmiştir (18) yılında ise ek raporda beta- karoten ve retinol tamamlayıcı tedavisinin prostat kanser insidansı üzerine etkisi olmadığı yayınlanmıştır (19). Physicians Health Study I (PHSI): Amerika daki erkek doktorlar üzerinde yürütülen bu çalışmada beta- karoten desteğinin kanser insidansı, kanser mortalitesi ve tüm mortalite oranları üzerine uzun dönem etkisi araştırılmıştır. Çalışma sonucu 1996 yılında yayınlanmış ve gün aşırı 50 mg beta- karotenin 12 yıl boyunca kullanımının hem sigara içenlerde hem de içmeyenlerde hiçbir etkisinin olmadığı bildirilmiştir (20). Women s Lealth Study (WHS): Amerika da 45 yaş ve üstü kadınlarda vitamin E, beta- karoten ve aspirin desteğinin kanser ve kardiovasküler hastalıklar üzerine etkisini araştıran bu çalışma sonuçları 1999 yılında yayınlanmıştır ve 2 yıl beta karoten kullanımının bu hastalıklar üzerine olumlu veya olumsuz bir etkisi olmadığı bildirilmiştir (21). Vitamin E için de benzer sonuçlar 2005 yılında yayınlanmıştır (22). Supplementation en Vitamines et Mineraux Antioxydants (SU.VI.MAX): Fransa da yürütülen bu çalışmada kombine antioksidan ve mineral desteklerinin kardiovasküler hastalıklar ve kanser insidansı üzerine etkisi araştırılmıştır. İlk sonuçlar 2004 yılında yayınlanmıştır. Vitamin C, vitamin E, beta- karoten ve minerallerden selenyum ve çinko içeren desteklerin 7.5 yıl kullanımının kanser ve kardiovasküler hastalık insidansı veya tüm nedenlerden ölüm oranları üzerine herhangi bir etkisi olmadığı bildirilmiştir (23). Bununla birlikte erkeklerin ve kadınların verileri ayrı ayrı incelendiğinde, erkeklerde toplam kanser insidansı ve tüm nedenlerden ölüm oranları AZALMIŞ bulunurken, kadınlarda melanoma da dahil olmak üzere cilt kanseri insidansında ARTIŞ olduğu dikkati çekmiştir (24). Erkeklerde destek tedavisi yararlı etkisinin, tedavi bitimini takiben 5 yıl sonra sonlandığı, kadınlarda da benzer şekilde artmış cilt kanseri insidansının tekrar normale döndüğü çalışmanın uzun dönem sonuçlarında bildirilmiştir (25, 26). Heart Outcomes Prevention Evaluation- The Ongoing Outcomes (HOPE- TOO): Bu uluslararası çalışmada kardiovasküler hastalık ve diabet tanılı hastalarda alfa- tokoferol desteğinin kanser insidansı, kanserden ölüm ve major kardiovasküler olaylar üzerine olan

6 etkisi araştırılmıştır yılında yayınlanan 7 yıllık takip sonuçlarında alfa- tokoferol (400 IU) kullanımının belirtilen hastalıklar üzerine bir etkisi olmadığı bildirilmiştir (27). Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT): Amerika da yürütülen bu çalışmada 50 yaş ve üzeri erkeklerde selenyum ve vitamin E desteğinin prostat kanseri üzerine olan etkisi araştırılmıştır. Çalışma 2001 yılında başlayıp planlanandan 5 yıl önce 2008 yılında sonlandırılmıştır yılı sonlarında yayınlanan sonuçlarında ortanca 5.5 yıl selenyum kullanımının prostat veya diğer kanser insidansını azaltmadığı bildirilmiştir (28) yılında güncellenen sonuçlarında ise ortalama 7. yılda (destek tedavisi bittikten 1.5 yıl sonra) placebo kullananlara kıyasla tek başına vitamin E kullananlarda prostat kanser vakası %17 daha FAZLA saptanmıştır. Tek başına selenyum veya vitamin E ile birlikte selenyum kullananlarda ise artış bildirilmemiştir (29). Physicians Health Study II (PHSII): Amerika da 50 yaş ve üste erkek doktorlar üzerinde yapılan çalışmada vitamin E, vitamin C veya ikisinin beraber kullanımının kanser insidansı üzerine etkisi araştırılmıştır yılında yayınlanan ortanca 7.6 yıllık sonuçlarda prostat veya diğer kanser (lenfoma, lösemi, melanom, akciğer, mesane, pankreas, kolon ve rektum kanserleri dahil) insidansında azalma olmadığı bildirilmiştir (30). Bu randomize kontrollü çalışmaların yanı sıra sistematik bir derlemede vitamin E ve mineral desteklerinin kanser dahil kronik hastalıkları önlemedeki etkisi değerlendirilmiş ve kanser önlemek üzerine açık bir kanıtın olmadığı bildirilmiştir (31). Koenzim Q10 (coq10; P10, vitamin P10, ubiquin, ubidekarenon) hücrelerin enerji sağlamasında fonksiyonu olan ve antioksidan rolü bulunan, immün sistemi stimüle eden, kalbi bazı kemoterapi ilaçlarının yan etkisinden koruyan normalde vücudumuzda bulunan bir doğal maddedir. Düşük koenzim Q10 düzeyleri bazı kanser hastalarında bildirilmektedir. Koenzim Q10 ile ilgili randomize klinik çalışma yoktur. İmmün sistemi uyarıcı olması nedeni ile kanser tedavisine eklenerek kullanıldığı bazı çalışmalar olmuştur (32). Ancak güvenilirliğini ve etkinliğini ortaya koymak için geniş randomize klinik çalışmaya ihtiyaç vardır. Hâlihazırda kanser hastalarının antioksidan desteklerini kanser tedavileri sırasında kullanmaları ise daha büyük muammadır. Daha fazla aydınlatıcı bilgiye sahip olana kadar bu destek tedavilerinin kanser tedavisi sırasında çok dikkatli kullanılması ve mutlaka doktor gözetiminde alınması önerilmektedir (33).

7 Kanserin tedavisi için kullanılacak herhangi bir destek tedavisinin ise kesinlikle besin desteği olarak değil sağlık bakanlığı tarafından ilaç olarak ruhsat alındıktan sonra kullanılması gerekmektedir. 4. HİPNOZ Geleneksel ve Tamamlayıcı Tıp Uygulamaları Yönetmeliğ i nde hipnozun kanser alanında kullanımı yoktur. Yeme bozuklukları, akut/kronik ağrı ve bağışıklık sisteminin güçlendirilmesinde kullanılabileceği şeklinde izni vardır. 5. SÜLÜK UYGULAMASI (HIRUDOTHERAPY) Warfarin ve heparin gibi bazı antikoagülan ilaçların metastazı inhibe etmesinden yola çıkarak, sülük salgısında bulunan antikoagülan kombinasyonunun metastazları önleyebileceği düşünülmüştür (34). Ghilanten adı verilen antimetastatik bir antikoagülan protein sülüklerin salgısından izole edilmiştir (35). Meksika sülüğü Haementeria officinalis hakkında birçok çalışmada tükrük salgısının antimetastatik aktivitesinin olduğu bildirilmiştir (36, 37) yılında vaka bazında L. Medicinalis in topikal uygulaması ile ileri evre renal hücreli karsinom ve leiomyosarkomlu vakalarda lokal sırt ağrısının tamamen iyileştiği bildirilmiştir (38). Ancak sülük tedavisinin kanser hastalarında kullanımının güvenli ve etkin olduğuna dair kanıt düzeyi yüksek randomize kontrollü çalışma yoktur. 6. HOMEOPATİ Kişiye özgü seçilmiş homeopatik ilaçlar ile sağlık durumunu iyileştirmeyi hedef alan bütüncül bir uygulamadır. Bağışıklık sisteminin güçlendirilmesi kemoterapi yan etkilerini azaltmaya yöneliktir. Fitoterapi kısmında bu konudan da bahsedilmiştir. 7. KARYOPRAKTİK Kas, omurga ve iskelet sisteminin biyomekanik bozuklukları ve bunun sinir sistemi üzerine oluşturduğu sorunların önlemesiyle ilgilenen dektekleyici bir uygulama alanıdır. Uygun hastalarda normal mekanik hareketliliğini yitirmiş eklemleri elle uygulanan teknilerle düzeltme üzerine yoğunlaşır. Geleneksel ve Tamamlayıcı Tıp Uygulamaları Yönetmeliği nde kayropraksi endikasyonları arasında kansere bağlı ağrılar ve eklem- kemik bozuklukları yer almamaktadır. Kayropraksi uygulanamayacak durumlar arasında kas ya da diğer yumuşak

8 dokuların neoplastik hastalıkları da yer almaktadır. Bu nedenle kayropraksinin kanserli hastalarda uygulanmaması gerekmektedir. 8. KUPA UYGULAMASI: Kupa uygulaması (Hacamat), geleneksel Çin tedavi yöntemlerinden biridir. Kan dolaşımını arttırmak için bölgesel vakum oluşturmaya dayanan kuru kupa uygulaması ve belli vücut noktalarında bölgesel vakumla beraber yüzeysel cilt kesikleri oluşturarak kanın alındığı yaş kupa uygulamasını içermektedir. Bu uygulamadaki amaç net olmamakla birlikte, araştırmacılar ciltte belirli akupunktur noktalarına yerleştirilen kupanın hiperemi ya da hemostaza yol açarak tedavi edici etkisinin olduğunu belirtmektedir (39). Kupa uygulaması ile ilişkili çok az randomize çalışma vardır ve yayınlanmış çalışmaların kalitesi düşüktür ya da birçok limitasyonu mevcuttur. Mart 2011 de yayınlanan sistematik derlemede kuru ve yaş kupa uygulamasının etkinliği değerlendirilmiştir. Bu derlemede değerlendirilen 3 çalışmanın 2 sinde ağrı tedavisinde kupa uygulamasının yararlı olduğu gösterilmiştir. Kuru kupa uygulaması adjuvan konvansiyonel tedavilerle kombine uygulandığında yararlı etki gözlenmiştir (40) yılında yayınlanan diğer bir derlemede 7 randomize kontrollü çalışmada kupa uygulamasının ağrı üzerine etkinliği değerlendirilmiştir (41). Çalışmaların yalnızca 1 inde kanser ağrısı değerlendirilmiştir (42). Sonuç olarak kupa uygulamasının ağrı üzerine olumlu etkisi olduğu ancak çalışmaların kalitesinin yetersiz olduğu belirtilmiştir yılında yayınlanan diğer bir derlemede ise 1992 ve 2010 yılları arasında yayınlanan 135 randomize çalışma değerlendirilmiştir (43). Çalışmaların 132 si Çin ve 3 ü İngiliz literatüründe yer almaktadır. Çalışmalardaki kupa tedavisinin uygulandığı en sık 6 durum: herpes zoster, fasiyel paralizi (Bell palsy), öksürük ve dispne, akne, lumbar disk hernisi ve servikal spondilozis tir. Bu 6 durumdaki temel hedef sinir inflamasyonu ya da kompresyonuna bağlı ağrı palyasyonudur. Sonuç olarak, kupa uygulamasının diğer tedavilerle kombine olarak herpes zoster, akne, fasiyal paralizi ve servikal spondiloziste ağrı palyasyonuna olumlu yararı olduğu gösterilmiştir. Ancak bu metaanalizdeki çalışmaların çoğunda yüksek oranda yanlılık vardır (%84) ve hiçbiri yeterli kalitede değildir (randomizasyon, örneklem büyüklüğü, körleme hataları vb.). Kanser hastalarında kupa uygulaması ile ilişkili olarak yayınlanan sınırlı sayıda çalışma mevcuttur. Bu hastalardaki temel kullanım alanı ağrı palyasyonudur. Bu konuda yayınlanan

9 çalışmalarda kupa uygulamasının diğer tedavilere ek olarak ağrı palyasyonunda faydalı olabileceği belirtilmiştir. Ancak çalışmaların kanıt düzeyi düşüktür. Literatürdeki sınırlı sayıda çalışmada, tamamlayıcı ve alternatif tıp tedavi modaliteleri sıklıkla kombine olarak değerlendirilmiştir. Bu konuda yayınlanan ilk sistematik derlemede hipnoz, destek grupları, akupunktur ve iyileştirici dokunmanın incelendiği 18 çalışma incelenmiştir. Sonuç olarak, bu yöntemlerin özellikle kısa süreli etkili olabileceği ancak hiçbir uygulamanın çalışmaların düşük kalitesi nedeniyle rutin olarak önerilemeyeceği belirtilmiştir (44). Diğer bir derlemede, akupunktur, masaj tedavisi, zihin- vücut yaklaşımları ve müzik tedavisinin kanser ağrısını azaltarak hayat kalitesini arttırabileceği gösterilmiştir (45) yılında yayınlanan derlemede ise 27 çalışma değerlendirilmiştir (46). Derlemede yer alan çalışmalar psikososyal yaklaşımlar, masaj tedavisi, akupunktur, refleksoloji, Çin bitkisel tıbbı, müzik tedavisi, transkütanöz elektrik sinir stimülasyonu, kupa uygulaması, kenevir, likopen, Viscum album, reiki, homeopatik tedavi ve yaratıcı sanat tedavisi ile ilişkilidir. Bu derlemede yer alan tüm çalışmalar düşük ya da orta kalitelidir. Günümüzdeki kanıtlara dayanarak yukarıda bahsi geçen tamamlayıcı tedavi yöntemlerinin kanser ağrısı üzerine olumlu katkısı olabileceği belirtilmektedir. Ancak çalışmalardaki metodolojik problemler, hasta sayısının az olması, heterojenitenin fazla olması ve yanlılık nedeniyle günümüzde kanser ağrısının tedavisinde tamamlayıcı ya da alternatif tedavi yöntemlerinden herhangi biri tedavi yaklaşımı olarak önerilemez. Sonuç olarak kupa uygulamasının kanser hastalarında tamamlayıcı tedavi olarak kullanılabilmesi için bu konuda yapılacak iyi tasarlanmış, uzun izlem süresi olan ve geniş hasta sayısına sahip randomize kontrollü çalışmalar gereklidir. 9. LARVA UYGULAMASI: Lucilia (Phaenicia) sericata steril larvaları kronik yara ve ülserlerin debridman amaçlı tedavisinde, yara iyileşmesinde ve yaranın dezenfeksiyonunda kullanılmaktadır. Bu tedavi aynı zamanda Maggot tedavisi olarak da adlandırılmaktadır. Amerika Birleşik Devletlerinde iyileşmeyen nekrotik cilt ve yumuşak doku yaraları, basınç ülserleri, venöz staz ülserleri, nöropatik ayak ülserleri ve iyileşmeyen travmatik ya da cerrahi sonrası yaraların tedavisinde kullanımı FDA onaylıdır yılında yayınlanan sistematik derlemede, kronik enfekte yara ve ülserlerin tedavisinde maggot debridman tedavisinin hem iyileşme süresini kısalttığı hem de iyileşme oranlarını arttırdığı gösterilmiştir

10 (47). Ancak bu çalışmaların hiçbirinde kanser hastalarında gözlenen tümöre bağlı yaralar yer almamaktadır. Pubmed incelendiğinde kanser ve Maggot tedavisi ile ilişkili yalnızca 1 vaka raporu bulunmuştur yılında yayınlanan bu makalede ayağında malign adenokarsinoma sekonder konvansiyonel tedavilere yanıt vermeyen nekrotik yara gelişen bir kadın hastada, Maggot tedavisi ile başarılı bir şekilde debridman yapıldığı ve iyileşmenin sağlandığı bildirilmiştir (48). Günümüzde kanser tedavisinde larva uygulamasının etkinliğini ya da yararını gösteren herhangi bir randomize kontrollü çalışma mevcut değildir. Bu nedenle kanser hastalarına Maggot tedavisi önerilemez. 10. MEZOTERAPİ: Mezoterapi, mezoderm içine enjekte edilen küçük miktardaki bitkisel ya da farmakolojik maddelerin tedavi amaçlı kullanılmasıdır. Kanser tedavisinde mezoterapinin etkinliğini ya da yararını gösteren herhangi bir bilimsel kanıt yoktur. 11. PROLOTERAPİ: Proloterapi, çeşitli proliferatif ve irritan kimyasal solüsyonların rejeneratif doku yanıtını arttırmak için eklem, tendon ya da ağrılı bağ dokusu içine enjekte edildiği uygulamalardır. Kronik kas- iskelet sistemi ağrıları, sırt ağrısı, osteoartrit ve spor yaralanmalarında kullanılmaktadır. Kanser tedavisinde proloterapinin etkinliğini ya da yararını gösteren herhangi bir bilimsel kanıt yoktur. 12. OSTEOPATİ: Eklemler, kaslar, bağ dokusu ve omurgayı içeren kas- iskelet sistemini güçlendirmesine yardımcı olan, total vücut sağlığına odaklanan ve hastalıklarda kas- iskelet sisteminin etkinliği üzerinde duran invaziv olmayan bir tamamlayıcı tıp uygulamasıdır. Osteopatide eller kullanılarak vücuttaki problemli bölge bulunur. Sonrasında masaj ya da ilişkili vücut parçaları hareket ettirilerek problem tedavi edilmeye çalışılır. Amaç manual tedavi ile dolaşımı arttırmak, şişliği azaltmak, ağrıyı rahatlatmak ve hareketin kazanılmasına yardım etmektir.

11 Masaj tedavisi; kasların, tendonların ve ligamentlerin gerilmesi; eklemlerin ritmik hareketi; kas manipülasyonları ve kısa keskin hareketler osteopati uygulamalarına örnektir. Metastatik hastalıkta uygulanması önerilmemektedir yılında yayınlanan Cochrane derlemesinde meme kanseri tedavisi sonrası gözlenen lenfödem tedavisinde manual lenfatik drenajın rolü değerlendirilmiştir (49). Bu derlemede 6 çalışma yer almıştır. Manual lenfatik drenaj ve kompresyon bandajları ile tek başına kompresyon bandajları karşılaştırıldığında, yalnız kompresyon bandajları ile lenfödemde %30-39 azalma gözlenirken manual lenfatik drenaj eklenmesi ile ilave %7 azalma sağlanmıştır. Sonuç olarak lenfödem tedavisinde manual lenfatik drenajın kompresyon bandajlarına ilave katkısı olduğu, iyi tolere edildiği ve güvenli olduğu gösterilmiştir. Kanser hastalarında osteopati kullanımı ağrı kontrolünü arttırabilir ve gerilimi azaltabilir. Hastaların gevşemesine ve rahatlamasına yardım eder. Ayrıca iyilik halini arttırır ve kişinin kendini sağlıklı hissetmesini sağlar. Ancak osteopatinin kanseri tedavi etmede yararı olduğuna dair bilimsel kanıt yoktur. Masaj tedavisinin lenfödem, anksiyete ve yorgunluk gibi bazı kansere bağlı semptomların tedavisinde yararı olduğuna dair bazı kanıtlar mevcuttur. Ancak kanser hastalarında osteopatinin rolünü gösteren veriler sıklıkla hastaların ve uygulayıcıların söylevlerine dayanmaktadır. Osteopatinin kanser hastalarında tamamlayıcı tedavi olarak kullanılabilmesi için bu konuda yapılacak iyi tasarlanmış, uzun izlem süresi olan ve geniş hasta sayısına sahip randomize kontrollü çalışmalar gereklidir. 13. OZON UYGULAMASI: Lokal veya sistemik olarak ozon- oksijen karışımının kullanıldığı uygulama yöntemidir. Ozon tedavisi tamamlayıcı ve alternatif tıp uygulamalarında inflamasyonun tedavisinde kullanılmaktadır. Ayrıca antitümör ve antiödem etkisi de mevcuttur. Kanser hastalarındaki kullanımının temeli kanserin yüksek- oksijen çevresinde büyüyemeyeceğine dayanmaktadır. Ozon tedavisi vücutta oksijen seviyesini arttırır ve kanserin tedavisine yardım eder. Ancak bu teoriyi destekleyen klinik çalışma mevcut değildir (50). Literatürde RT ile medikal ozon uygulaması ile ilişkili olarak yapılan çalışmalar sınırlı sayıdadır ve bu konuda yayınlanmış randomize kontrollü çalışma mevcut değildir. Clavo ve ark. larının çalışmasında konvansiyonel tedavilere yanıt vermeyen refrakter hemorajik

12 radyasyon proktitinin tedavisinde ozon tedavisi kullanılmıştır ve istatistiksel anlamlı olarak sonuçlarda iyileşme gözlenmiştir (51). Diğer bir tümör- hücre modeli çalışmasında, RT ile eş zamanlı ya da tek başına uygulanan ozon tedavisinin peritoneal karsinomatozisli farelerde antiödem ve antitümör etkisi ile sağkalımı uzattığı gösterilmiştir (52) yılında yayınlanan derlemede kanser hastalarında ozon kullanımının potansiyel yararı ya da zararı ile ilişkili kanıtların yetersiz olduğu gösterilmiştir (53). Bu konuda yayınlanmış diğer bir derleme yalnızca preklinik çalışmaları içermektedir ve çalışma hipotezi neoplastik büyümede normoksinin yeniden yapılanmasıdır (54). İspanya dan yayınlanan bir çalışmada ileri evre baş- boyun kanserli 19 hastanın 12 sine kemoterapi ve radyoterapi, 7 sine ise ozon tedavisi ve radyoterapi uygulanmıştır (55). Ozon tedavisi uygulanan gruptaki olgular daha yaşlı ve daha fazla lenf nodu metastazı olan olgulardır. İki grup arasında genel sağkalım açısından fark gözlenmemiştir. Ancak ozon tedavisinin faydalı olduğu, gruplardaki hasta sayısının çok az olması nedeniyle anlamlı fark gözlenmediği bildirilmiştir. Tüm bu veriler ışığında kanser hastalarında alternatif ya da tamamlayıcı tedavi modalitesi olarak ozon tedavisi önerilmemelidir. Bu konuda iyi tasarlanmış, uzun izlem süresi olan ve geniş hasta sayısına sahip randomize kontrollü çalışmaların yapılması gereklidir 14. REFLEKSOLOJİ: Refleksoloji el ya da ayaklardaki refleks bölgelerine basınç uygulayarak homeostazise katkıda bulunma prensibine dayanmaktadır. El ya da ayaklardaki refleks bölgeleri temel organlar ya da bezler ile ilişkilidir ve bu bölgelere basınç uygulanması konjesyona ve enerji akışına neden olur (56). Dolaşımdaki artma toksinlerin elimine edilmesine ve vücuttaki majör sistemlere yardımcı olur. Böylece vücut dengesinin sağlanmasına katkıda bulunur (57). Literatürde refleksolojinin kanser hastalarında kullanımı ile ilişkili az sayıda hasta içeren ve izlem süresi kısa olan sınırlı sayıda çalışma mevcuttur. Hodgson ve arkadaşlarının çalışmasında refleksoloji ile plasebo refleksoloji karşılaştırılmıştır. Refleksoloji grubunda VAS skorunda ve nefes almada anlamlı yarar saptanmıştır (p=0.004 ve p=0.026) (58). Refleksoloji grubunda görünüm, iştah, nefes alma, iletişim, konstipasyon, diyare, gelecek korkusu, miktürisyon, mobilite, bulantı, ağrı, uyku ve yorgunluk açısından anlamlı olmayan iyileşme gözlenmiştir. Ross ve arkadaşlarının çalışmasında refleksoloji ile plasebo refleksoloji karşılaştırılmıştır (59). Bu çalışmada gruplar arasında fark gösterilememiştir. Smith ve

13 Humphris in çalışmasında yorgunluk açısından gerçek refleksolojinin nonspesifik ayak masajından daha yararlı olduğu gösterilmiştir (p=0.006) (60). Stephenson ve arkadaşlarının çalışmasında meme ve akciğer kanserli hastalarda refleksoloji grubunda anksiyetede azalma gözlenmiştir (p=.000) (61). Ayrıca meme kanserli hastalarda ağrı azalmıştır ve akciğer kanserli hastaların çoğu ağrıdan bir problem olarak bahsetmemişlerdir. Bu randomize kontrollü çalışmaların 2008 yılındaki sistematik derlemesinde verilerin yetersizliği ve izlem süresinin kısa olması nedeniyle refleksolojinin kanser tedavisine bağlı semptomlar ve komorbidite üzerine etkinliği açısından kesin sonuçlara varılamayacağı belirtilmiştir (62) yılında yayınlanan akciğer kanserli hastalarda iyilik hali ve hayat kalitesinin arttırılması için yapılan non- invaziv yaklaşımların incelendiği Cochrane sistematik derlemesinde yalnızca 1 çalışmada refleksoloji değerlendirilmiştir (63). Çalışma sonucunda refleksolojinin anksiyete üzerine kısa süreli bazı pozitif etkilerinin olduğu gösterilmiştir. Ancak bu çalışmanın da kalitesi düşüktür. İleri evre meme kanserli hastalarda yapılan büyük bir randomize kontrollü çalışmada (n=385) refleksoloji grubunda fiziksel fonksiyonlarda anlamlı iyileşme gözlenmiştir ve dispnenin ciddiyeti azalmıştır (64). Ağrı, anksiyete ya da depresyon gibi diğer hayat kalitesi göstergeleri açısından refleksolojinin katkısı gözlenmemiştir. Ancak bu çalışmanın çift kör olmaması nedeniyle sonuçlar tartışmalıdır. Ağrı ve anksiyetede azalma gözlenen diğer çalışmalarda ise çeşitli metodolojik hatalar mevcuttur (65-68). Diğer bir randomize kontrollü çalışmada ise refleksoloji ile aromaterapi etkinliği karşılaştırılmıştır ve her iki yaklaşımın da tükrük kortizol düzeyi ve ağrıda anlamlı iyileşme sağladığı gösterilmiştir yılındaki sistematik derlemede meme kanserli hastaların semptomatik tedavisinde refleksolojinin etkinliği değerlendirilmiştir (69). Bu derlemede yer alan tek randomize kontrollü çalışmada refleksoloji ile hayat kalitesi ve ruh halinde anlamlı iyileşme gözlenmiştir. Diğer 3 non- randomize kontrollü çalışmada ise refleksolojinin ağrı ve bulantı üzerine olumlu etkisi gözlenmiştir. Ancak çalışmaların yanlılık oranı yüksektir. Sonuç olarak meme kanserlerinde refleksolojinin etkinliği açısından verilerin yetersiz olduğu belirtilmiştir yılında yayınlanmış olan Cochrane derlemesinde akciğer kanserli hastalarda hayat kalitesi ve iyilik halini arttırmak için uygulanabilecek non- invaziv yaklaşımlar değerlendirilmiştir (70). Bu derlemede yer alan 15 çalışmanın ikisinde refleksoloji değerlendirilmiştir. Refleksolojinin anksiyete ve ağrı şiddetine pozitif ancak kısa- süreli etkisi olduğu gösterilmiştir, ancak kanıt düzeyi düşüktür yılında yayınlanan diğer bir derleme

14 kanserli hastalarda refleksolojinin incelendiği 5 çalışmayı içermektedir. Üç çalışmada pozitif sonuçlar elde edilirken, 2 çalışmada refleksolojinin etkinliği gösterilememiştir (71) yılında yayınlanmış olan bir metaanalizde ise kanser ağrısı üzerine masaj tedavisinin etkisi incelenmiştir (72). On iki çalışmadan toplam 559 hastayı içeren bu çalışmada istatistiksel anlamlı olarak masaj tedavisi ile kanser ağrısında azalma gösterilmiştir. Farklı masaj tipleri arasından ayak refleksolojisi, vücut ya da aroma masajından daha etkili bulunmuştur. Yukarıda bahsi geçen çalışmaların hiçbirinde yan etkiler değerlendirilmemiştir ve kontrendike durumlar belirtilmemiştir. Bazı araştırmacılar halsizlik ve böbrek ya da barsak fonksiyonlarında değişiklik gibi yan etkiler görülebileceğini belirtmektedir (73). Gut hastalığı, bacak ülserleri, periferal vasküler hastalık, derin ven trombozu, enfeksiyonlar, ezikler, yaralar ve lenfödemde refleksoloji kontrendike olabilir (74). Geleneksel ve Tamamlayıcı Tıp Uygulamaları Yönetmeliği nde refleksolojinin uygulama merkezlerinde kanser ve kemoterapiye bağlı ağrı, bulantı, kusma gibi yan etkileri azaltmada destekleyici tedavi olarak kullanılabileceği belirtilmiştir. Ancak literatürdeki verilere dayanılarak bu şekilde bir öneride bulunulması mümkün değildir. Refleksolojinin fiziksel ya da psikolojik semptomları iyileştirdiğine ya da hayat kalitesini arttırdığına dair yeterli kanıt yoktur. Refleksolojinin kanser hastalarındaki etkinliğinin net olarak gösterilebilmesi için iyi tasarlanmış, uzun izlem süresi olan geniş hasta sayılı randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. 15. MÜZİK TERAPİ: Müzik terapisi konusunda ehliyetli bir profesyonel tarafından, müziğin ve müzik uygulamalarının, bireylerin fiziksel, psikolojik, sosyal ve zihinsel ihtiyaçlarını karşılamada klinik ve kanıta dayalı kullanıldığı uygulamadır. Geleneksel ve Tamamlayıcı Tıp Uygulamaları Yönetmeliğinde uygulama merkezlerinde kanser hastalarında ortaya çıkan ağrı, kusma, kaygı ve ilaç yan etkileriyle baş edilmesinde kullanılabileceği belirtilmektedir. Müzik tedavisi ile ilişkili olarak yayınlanan çalışmalarda müzik tedavisinin kansere bağlı anksiyete, ruh hali, depresyon, ağrı ve hayat kalitesine katkısı olabileceği gösterilmiştir yılında yayınlanan bir derlemede, medikal tedavi uygulanan erişkin kanser hastalarında, anksiyeteyi azaltmak için müzik tedavisinin etkinliği 13 randomize kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir (75). Metaanaliz sonucunda müzik tedavisinin anksiyete üzerine pozitif

15 etkisi muhtemelen yetersiz hasta sayısı nedeniyle gösterilememiştir. Ancak yine de erişkin kanser hastalarında müzik tedavisinin ansiyete üzerine bir miktar klinik yararı olduğu söylenebilir yılında yayınlanan bir derleme ve metaanalizde kanser hastalarında psikolojik ve fiziksel sonuçlar üzerine müzik tedavisinin etkisi değerlendirilmiştir (76). Çin ve İngiliz literatüründe yer alan 3181 hastayı içeren 32 randomize kontrollü çalışma değerlendirildiğinde, anksiyete ve depresyonu içeren psikolojik sonuçlarda belirgin iyileşme gözlenirken kan basıncı gibi vital bulgular üzerine etkisi düşüktür yılında yayınlanan Cochrane derlemesinde 1891 hastayı içeren 30 çalışmada kanser hastalarındaki psikolojik ve fiziksel sonuçlara müzik tedavisinin etkisi değerlendirilmiştir (77). Bu derlemede yer alan çalışmaların da kalitesi düşük olmakla birlikte, kanserli hastalarda müzik tedavisinin anksiyete, duygu- durum, hayat kalitesi ve ağrı üzerine olumlu etkisi olduğu gösterilmiştir yılında yayınlanan 13 klinik kontrollü çalışmayı içeren sistematik derleme ve metaanalizde ise meme kanserli hastalarda sanat tedavilerinin (sanat, müzik ve dans) anksiyete, depresyon ve hayat kalitesi üzerine olan etkisi değerlendirilmiştir (78). Metaanalizde yer alan 13 çalışmadan 6 sı müzik tedavisi ile ilişkilidir. Sonuç olarak, sanat tedavisinin anksiyete üzerine olumlu etkisi olduğu ancak depresyon ya da hayat kalitesini etkilemediği gösterilmiştir yılında meme kanserli hastalarda destek tedavisi olarak kullanılan tamamlayıcı tedavilerle ilişkili olarak bir rehber klavuz yayınlanmıştır (79). Bu klavuzda 4900 makaleden 203 ü analiz için uygun bulunmuştur. Meditasyon, yoga ve relaksasyon anksiyete ve duygulanım bozuklukları gibi sık karşılaşılan durumların tedavisi için rutin olarak önerilmektedir (Grad A). Stres tedavisi, yoga, masaj, müzik tedavisi, enerji saklama ve meditasyon, stresi azaltma, anksiyete, depresyon, yorgunluk ve hayat kalitesi için önerilmektedir (Grad B) yılında yayınlanan bir sistematik derlemede müzik tedavisi ile ilişkili randomize kontrollü çalışmalar değerlendirilmiştir (80). Çalışmaların 8 i mental ve davranışsal bozukluklar, 2 si sinir sistemi ve 2 si solunum sistemi hastalıkları, 1 i endokrin, beslenme ve metabolik hastalıklar, 1 i dolaşım sistemi hastalıkları ve 1 i de hamilelik, doğum ve lohusalık ile ilişkilidir. Sonuç olarak müzik tedavisinin şizofreni ve/veya ciddi mental bozukluklarda global ve sosyal fonksiyonları, Parkinson hastalığında yürüme ve ilişkili diğer aktiviteleri, depresif semptomları ve uyku kalitesini iyileştirdiği gösterilmiştir. Bu çalışmaların hiçbirinde yan etkisi ya da herhangi bir zararlı etkisi gösterilmemiştir. Ayrıca tüm hastalarda müzik

16 tedavisi iyi tolere edilmiştir. Diğer hastalıklarda da müzik tedavisi faydalı olabilir ancak günümüzde bu konuda yeterli kanıt mevcut değildir. Sonuç olarak müzik tedavisi ile ilişkili çalışmalardaki metodolojik problemler ve çalışmaların büyük kısmında müzik terapistinin olmaması nedeniyle günümüzde müzik tedavisinin tamamlayıcı ya da alternatif tedavi yöntemi olarak kanser hastalarına önerilmesi mümkün değildir. Bu konuda iyi tasarlanmış, uzun izlem süresi olan ve geniş hasta sayısına sahip randomize kontrollü çalışmaların yapılması gereklidir. Referanslar 1. Alimi D, Rubino C, Pichard- Leandri E, et al. Analgesic Effect of Auricular Acupuncture for Cancer Pain: A randomized, Blinded, Controlled Trial. J Clin Oncol 2003; 21: Dang WY, Clinical Study on Acupunture treatment of stomach carcinoma pain. J Tad Chin Med 1998; 1: Cheon S, Zhang X, Lee IS, et al. Pharmacopuncture for cancer care: A systematic review. Evid Based Complement Alternat Med 2014;2014: Zheng Y, Yu YH, Fang FF. Meta- Analysis on Wrist- Ankle Acupuncture of Cancerous Pain. Journal of Liaoning University of TCM [Chinese] 2014;16: Choi TY, Lee MS, Kim TH, et al. Acupuncture for the treatment of cancer pain: a systematic review of randomised clinical trials. Support care cancer 2012;20: Molassiotis A, Bardy J, Finnegan- John J, et al. Acupuncture for cancer- related fatigue in patients with breast cancer: a pragmatic randomized controlled trial. J Clin Oncol 2012;30 (36): Deng G, Chan Y, Sjoberg D, et al. Acupuncture for the treatment of post- chemotherapy chronic fatigue: a randomized, blinded, sham- controlled trial. Support Care Cancer 2013;21(6): Simcock R, Fallowfield L, Monson K, et al. ARIX: a randomised trial of acupuncture v oral care sessions in patients with chronic xerostomia following treatment of head and neck cancer. Ann Oncol 2013;24(3):

17 9. Chen HY, Li SG, Cho WC, et al. The role of acupoint stimulation as an adjunct therapy for lung cancer: A systematic review and meta- analysis. BMC Complem Altern Med, 2013 Dec 17;13: Ezzo J, Richardson MA, Vickers Al. Withdrawn: Acupuncture- point stimulation for chemotherapy- induced nausea or vomiting. Cochrane Database Syst Rev Nov 21;11:CD Pu HH, Yu T, Gao X, et al. Systematic Evaluation on Clinical Therapetic Effect of Acupuncture for Treatmen of Gastrointestinal Untoward Reaction by Malignant Tumor Chemotherapy. Lishizhen Medicine and Materia Medica Research [Chinese] 2010;21: Porzio G, Trapasso T, Martelli S, et al. Acupuncture in the treatment of menopause- related symptoms in women taking tamoxifen. Tumori 2002;88(2): Xia YQ, Zhang D, Yang CX, et al. An approach to the effect on tumors of acupuncture in combination with radiotherapy or chemotherapy. J Tradit Chin Med 1986;6(1): Blot WJ, Li JY, Taylor PR, et al. Nutrition intervention trials in Linxian, China: supplementation with specific vitamin/mineral combinations, cancer incidence, and disease- specific mortality in the general population. Journal of the National Cancer Institute 1993;85: Qiao YL, Dawsey SM, Kamangar F, et al. Total and cancer mortality after supplementation with vitamins and minerals: follow- up of the Linxian General Population Nutrition Intervention Trial. Journal of the National Cancer Institute 2009;101(7): The Alpha- Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. The effects of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. New England Journal of Medicine 1994;330: Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, et al. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. New England Journal of Medicine 1996;334(18): Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, et al. The Beta- Carotene and Retinol Efficacy Trial: incidence of lung cancer and cardiovascular disease mortality during 6- year

18 follow- up after stopping beta- carotene and retinol supplements. Journal of the National Cancer Institute 2004;96(23): Neuhouser ML, Barnett MJ, Kristal AR, et al. Dietary supplement use and prostate cancer risk in the Carotene and Retinol Efficacy Trial. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2009;18(8): Hennekens CH, Buring JE, Manson JE, et al. Lack of effect of long- term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. New England Journal of Medicine 1996;334: Lee IM, Cook NR, Manson JE. Beta- carotene supplementation and incidence of cancer and cardiovascular disease: Women s Health Study. Journal of the National Cancer Institute 1999;91: Lee IM, Cook NR, Gaziano JM, et al. Vitamin E in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: the Women's Health Study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294(1): Hercberg S, Galan P, Preziosi P, et al. The SU.VI.MAX Study: a randomized, placebo- controlled trial of the health effects of antioxidant vitamins and minerals. Archives of Internal Medicine 2004;164(21): Hercberg S, Ezzedine K, Guinot C, et al. Antioxidant supplementation increases the risk of skin cancers in women but not in men. Journal of Nutrition 2007;137(9): Hercberg S, Kesse- Guyot E, Druesne- Pecollo N, et al. Incidence of cancers, ischemic cardiovascular diseases and mortality during 5- year follow- up after stopping antioxidant vitamins and minerals supplements: a postintervention follow- up in the SU.VI.MAX Study. International Journal of Cancer 2010;127(8): Ezzedine K, Latreille J, Kesse- Guyot E, et al. Incidence of skin cancers during 5- year follow- up after stopping antioxidant vitamins and mineral supplementation. European Journal of Cancer 2010;46(18): Lonn E, Bosch J, Yusuf S, et al. Effects of long- term vitamin E supplementation on cardiovascular events and cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2005;293(11):

19 28. Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2009;301(1): Klein EA, Thompson IM, Tangen CM, et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2011;306(14): Gaziano JM, Glynn RJ, Christen WG, et al. Vitamins E and C in the prevention of prostate and total cancer in men: the Physicians' Health Study II randomized controlled trial. JAMA 2009;301(1): Fortmann SP, Burda BU, Senger CA, et al. Vitamin and mineral supplements in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: an updated systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med Dec 17;159(12): Hodges S, Hertz N, Lockwood K, et al. CoQ10: could it have a role in cancer management? Biofactors 9 (2-4): , Lawenda BD, Kelly KM, Ladas EJ, et al. Should supplemental antioxidant administration be avoided during chemotherapy and radiation therapy? Journal of the National Cancer Institute 2008;100(11): Wallis RB, Fidler IJ, Esumi N. Munich, Germany: European Patent Office, issued September 16; Hirudin for the inhibition of cancer metastasis. European Patent No. EP Blankenship DT, Brankamp RG, Manley GD, et al. Amino acid sequence of ghilanten: Anticoagulant- antimetastatic principle of the South American leech, Haementeria ghilianii. Biochem Biophys Res Commun. 1990;166: Tuszynski GP, Gasic TB, Gasic GJ. Isolation and characterization of antistasin. An inhibitor of metastasis and coagulation. J Biol Chem. 1987;262: Gasic GJ, Iwakawa A, Gasic TB, et al. Leech salivary gland extract from Haementeria officinalis, a potent inhibitor of cyclophosphamide- and radiation- induced artificial metastasis enhancement. Cancer Res. 1984;44: Kalender ME, Comez G, Sevinc A, et al. Leech therapy for symptomatic relief of cancer pain. Pain Med. 2010;11: Gao LW. Practical Cupping Therapy [in Chinese] Beijing: Academy Press 2004.

20 40. AlBedah A, Khalil M, Elolemy A, et al. FACT, Focus on Alternative and Complementary Therapies. Hijama (cupping): a review of the evidence. 2011;16: Bao Y, Kong X, Yang L, et al. Complementary and alternative medicine for cancer pain: an overview of systematic reviews. Evid Based Complement Alternat Med. 2014; doi: /2014/ Epub 2014 Apr Huang ZF, Li HZ, Zhang ZJ, et al. Observations on the efficacy of cupping for treating 30 patients with cancer pain. Shanghai Journal of Acupuncture and Moxibustion 2006;25: Huijuan Cao, Xun Li, Jianping Liu. An Updated Review of the Efficacy of Cupping Therapy. PLoS One. 2012; 7(2): e Bardia A, Barton DL, Prokop LJ, et al. Efficacy of complementary and alternative medicine therapies in relieving cancer pain: a systematic review. Journal of Clinical Oncology, 2006;24: Cassileth B, Trevisan C, Gubili J. Complementary therapies for cancer pain, Current Pain and Headache Reports 2007;11: Bao Y, Kong X, Yang L, et al. Complementary and alternative medicine for cancer pain: an overview of systematic reviews. Evid Based Complement Alternat Med 2014; doi: /2014/ Epub 2014 Apr Sun X, Jiang K, Chen J, et al. A systematic review of maggot debridement therapy for chronically infected wounds and ulcers. International Journal of Infectious Diseases 2014;25: Sealby N. The use of maggot therapy in the treatment of a malignant foot wound. Br J Community Nurs. 2004;9:S Ezzo J, Manheimer E, McNeely ML, et al. Manual lymphatic drainage for lymphedema following breast cancer treatment. Cochrane Database Syst Rev 2015; 5:CD Oxygen Therapy, American Cancer Society. Retrieved 29 November Clavo B, Ceballos D, Gutierrez D, et al. Long- term control of refractory hemorrhagic radiation proctitis with ozone therapy. J Pain Symptom Management 2013;46: Kızıltan HŞ, Bayir AG, Yucesan G. Medical ozone and radiotherapy in a peritoneal, Erlich- ascites, tumor- cell model. Altern Ther Health Med 2015;21:24-29.

21 53. Ernst E. A primer of complementary and alternative medicine commonly used by cancer patients. Med J. 2001;174: Bocci V., Larini A., Micheli V. Restoration of normoxia by ozone therapy may control neoplastic growth: A review and a working hypothtesis. Journal of Alternative and Complementary Medicine 2005;11: ). 55. Clavo B, Ruiz A, Lloret M, et al. Adjuvant Ozone therapy in Advanced Head and Neck Tumors: A Comparative Study. Evid Based Complement Alternat Med. 2004;1: Lynn J. Using complementary therapies: reflexology. Prof Nurse 1996; 11: Barron H. Towards better health with reflexology. Nurs stand 1990;4: Hodgson H. Does reflexology impact on cancer patients quality of life? Nurs Stand 2000;14: Ross C, Hamilton J, Macrae G, et al. A pilot study to evaluate the effect of reflexology on mood and symptom rating of advanced cancer patients. Palliat Med 2002;16: Smith G, Humphris G. A randomised controlled trial of reflexology in breast cancer patients, to reduce fatigue resulting from radiotherapy to the breast and chest Wall Stephenson NL, Weinrich SP, Tavakoli AS. The effects of foot reflexology on anxiety and pain in patients with breast and lung cancer. Oncol Nurs Forum 2000;27: Wilkinson S, Lockhart K, Gambles M, et al. Reflexology for symptom relief in patients with cancer. Cancer Nurs 2008;31: Solà I, Thompson EM, Subirana Casacuberta M, et al. Non- invasive interventions for improving well- being and quality of life in patients with lung cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2004 (4). CD Wyatt GA, Sikorskii MH, Rahbar D, et al. Health- related quality- of- life outcomes: a reflexology trial with patients with advanced- stage breast cancer. Oncology nursing forum. 2012;39: Stephenson N, Dalton JA, Carlson J. The effect of foot reflexology on pain in patients with metastatic cancer. Appl Nurs Res. 2003;16(4):284-6.

22 66. Quattrin R, Zanini A, Buchini S, et al. Use of reflexology foot massage to reduce anxiety in hospitalized cancer patients in chemotherapy treatment: methodology and outcomes. J Nurs Manag. 2006;14(2): Hodgson NA, Lafferty D. Reflexology versus Swedish Massage to Reduce Physiologic Stress and Pain and Improve Mood in Nursing Home Residents with Cancer: A Pilot Trial. Evidence- Based Complementary and Alternative Medicine Article ID , 5 pages, doi: /2012/ Dyer J, Thomas K, Sandsund C, et al. Is reflexology as effective as aromatherapy massage for symptom relief in an adult outpatient oncology population? Complement Ther Clin Pract (3): Kim JI, Lee MS, Kang JW, et al. Reflexology for the symptomatic treatment of breast cancer: a systematic review. Integrative Cancer Therapies 2010; 9(4): Rueda JR, Sola I, Pascual A, et al. Non- invasive interventions for improving well- being and quality of life in patients with lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2011;7:CD Ernst E, Posadzki P, Lee MS. Reflexology: an update of a systematic review of randomised clinical trials. Maturitas 2011; 68(2): Lee SH, Kim JY, Yeo S. Meta- Analysis of Massage Therapy on Cancer Pain. Integr Cancer Ther 2015; 14: Ernst E, Pittler MH, Wider B, et al. Oxford Handbook of Complementary Medicine. Oxford University Press (2008). ISBN Berenson SC. Management of cancer pain with complementary therapies. Oncology (Williston Park) 2007;21(Suppl 4): Nightingale CL, Rodriguez C, Carnaby G. The impact of music interventions on anxiety for adult cancer patients: a meta- analysis and systematic review. Integrative Cancer Therapies 2013; 12: Zhang JM, Wang P, Yao JX, et al. Music interventions for psychological and physical outcomes in cancer: a systematic review and meta- analysis. Support Care Cancer 2012;20: Bradt J, Dileo C, Grocke D, et al. Music interventions for improving psychological and physical outcomes in cancer patients. Cochrane Database Systematic Reviews 2011;(8):CD pub2.