AKUT VE KRONİK LÖSEMİLERDE SURVİVİN VE EPR-1 (EFFEKTÖR HÜCRE PROTEAZ -1) EKSPRESYONUNUN PROGNOSTİK ÖNEMİ
|
|
- Duygu Tosun
- 7 yıl önce
- İzleme sayısı:
Transkript
1 T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI AKUT VE KRONİK LÖSEMİLERDE SURVİVİN VE EPR-1 (EFFEKTÖR HÜCRE PROTEAZ -1) EKSPRESYONUNUN PROGNOSTİK ÖNEMİ Dr. ÖZGÜR AKIN OTO UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. SEMRA PAYDAŞ ADANA-2005
2 TEŞEKKÜR Tıpkı şairin dediği gibi yine yol göründü yerleşik yabancıya. Ancak bildiğim bir şey var ki erdem, kayıp bir ütopya, bir düş değil. Bilicilere sormadım, gördüm onu; ama düşümde değil. Bir mum verdi bana iki aydınlık insan; Prometheus un, o kutsal hırsızın çaldığı ateşle yanan. Ol sebeptendir; göç ederken dünyamızın ışığı, hiçbir zaman zifiri karanlık olmadı yolum. Karanlığın ışıkla tanımlandığını onlar fısıldadı kulağıma. Şimdi yürüyorum o iki yerleşik yabancının ışığıyla. Meğer ki onlar da yoldaymış, onlar da yoldaşmış i
3 İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR İÇİNDEKİLER TABLO LİSTESİ ŞEKİL LİSTESİ KISALTMA LİSTESİ ÖZET ve ANAHTAR SÖZCÜKLER ABSTRACT-KEYWORDS SAYFA NO i 1. GİRİŞ VE AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER Akut Lösemiler Kronik Lösemiler Apoptozis Tanım Nekroz Ve Apoptozis Arasındaki Farklar Fizyolojik Koşullarda Apoptozis Patolojik Koşullarda Apoptozis Lösemilerde Apoptozis Apoptozisin Moleküler Mekanizmaları Tümör Nekroz Faktör (TNF) Reseptör Ailesi Perforin-Granzim Sistemi Mitokondriyal Apoptotik Yolaklar Bcl-2 Protein Ailesi p-53 Proteini Kaspazlar Apoptozis İnhibe Edici Protein Ailesi ( İAP) Survivin Survivin ve Apoptozis Survivin ve Hücre Bölünmesi Effektör Hücre Proteaz Reseptör-1 (EPR-1) Apoptozis İnhibe Edici Protein Ailesi ( İAP ) ve Kanser GEREÇ VE YÖNTEM Örnek Toplama mrna izolasyonu cDNA Sentezi Survivin Primer Dizini EPR-1 Primer Dizini 30 ii iv vi vii ix X i
4 3.6. Standart Eğri Real-Time PCR İstatistik Analizler BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ 72 ii
5 TABLO LİSTESİ SAYFA NO Tablo 1. ALL de prognostik faktörler 5 Tablo 2. AML de Prognostik Faktörler 6 Tablo 3. Hasford risk skoru 9 Tablo 4. KLL de prognostik faktörler 11 Tablo 5. KLL nin Evrelendirilmesi ve sağkalım süreleri Tablo 7. Thermal Cycler Programı 29 Tablo 8. Real-Time PCR Reaksiyon Protokolü 31 Tablo 9. Lösemi alt gruplarına göre yaş ve cinsiyet özellikleri 33 Tablo 10. Hastaların biyokimyasal ve hematolojik parametreleri 34 Tablo 11. Akut lösemili hastaların yüzey antijen sonuçları 35 Tablo 12. Kronik ve akut lösemili hastalarda Survivin ve EPR-1 dağılımı 36 Tablo 13. Survivin ekspresyonu yaş ve biyokimyasal, hematolojik 37 ve immünfenotip ilişkisi Tablo 14. EPR-1 ekspresyonu ile yaş ve biyokimyasal, hematolojik 38 ve immünfenotip ilişkisi Tablo 15. Tanı alt gruplarına göre Survivin ve EPR-1 dağılımı 39 Tablo 16. Tanı alt gruplarına göre Survivin ve EPR-1 ekspresyonu 40 Tablo 17. Survivin ve EPR-1 ile yüzey belirleyicileri, biyokimyasal 41 ve hematolojik parametrelerin korelasyonu Tablo 18. Survivin ekpresyonu ile EPR-1 ekspresyon ilişkisi 42 Tablo 19. Survivin ve EPR-1 ekspresyonu ile mortalite ilişkisi 42 Tablo 20. Tanı alt gruplarına göre sağkalım 43 Tablo 21. Akut ve kronik lösemili hastalarda Survivin 44 ekspresyonuna göre sağkalım Tablo 22. Akut lösemili hastalarda Survivin ekspresyonuna göre 45 hastalıksız sağkalım Tablo 23. Survivin düzeylerine sağkalım süreleri 46 Tablo 24. Akut lösemili hastalarda EPR-1 ekspresyonuna göre 47 hastalıksız sağkalım iii
6 Tablo 25. Tanı alt gruplarında Survivin ekspresyonuna göre sağkalım 49 Tablo 26. Akut ve kronik lösemili hastalarda EPR-1 ekspresyonuna 49 göre sağkalım Tablo 27. Tanı alt gruplarında EPR-1 ekspresyonuna göre sağkalım 50 Tablo 28. Survivin ve EPR-1 ekpresyonuna göre sağkalım 51 Tablo 29. Solit tümörlerde Survivin ve EPR-1 ekspresyonları 56 Tablo 30. Hematolojik neoplazilerde Survivin ve EPR-1 ekspresyonları 60 iv
7 ŞEKİL LİSTESİ SAYFA NO Sekil 1. Majör apoptotik yolaklar ve IAP 23 Şekil 2. Survivin ve Apoptotik mekanizmalar 25 Şekil 3. Tanı alt gruplarına göre kümülatif yaşam eğrisi 43 Şekil 4. Akut lösemili hastalarda Survivin ekspresyonuna göre 44 kümülatif sağkalım eğrisi Şekil 5. Kronik lösemili hastalarda Survivin ekspresyonuna 46 göre kümülatif sağkalım eğrisi Şekil 6. Akut lösemili hastalarda Survivin ekspresyonuna göre 46 hastalıksız sağkalım Şekil 7. Survivin düzeylerine göre sağkalım eğrileri 47 Şekil 8. Akut lösemili hastalarda EPR-1 ekspresyonuna göre 48 hastalıksız sağkalım Şekil 9. Akut lösemili hastalarda EPR-1 ekspresyonuna göre 51 kümülatif sağkalım eğrisi Şekil 10. Kronik lösemili hastalarda EPR-1 ekspresyonuna göre 51 kümülatif sağkalım eğrisi Şekil 11. Survivin ve EPR-1 ekspresyonuna göre kümülatif 52 sağkalım eğrisi v
8 KISALTMA LİSTESİ ABL AD AIF AL ALCL ALL AML ALK APAF-1 ASO ATL BCR BH BK BIR CARD cdna DED DBHL DNA EBV EPR-1 FADD FAS-L FL Hb HL HCC HIV Hct Abelson Murine Leukemia Virus alt değer Apoptosis Inducing Factor Akut Lösemi Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma Akut Lenfoblastik Lösemi Akut Miyeloblastik Lösemi Anaplastik Lenfoma Kinaz Apoptotik Proteaz Aktive Edici Faktör-1 Anti-Sens Oligonükleotit Akut T Hücreli Lösemi Breakpoint Cluster Region Bcl-2 homology Beyaz Küre Baculovirus IAP Repeat Caspase Recruitment Domains Komplementer DNA Death-Effektör Domain Diffüz Büyük Hücreli Lenfoma Deoksiribonükleik Asit Epstein Barr Virus Effektör Hücre Proteaz Reseptör-1 Fas İlişkili Ölüm Bölgesi FAS Ligandı Folliküler lenfoma Hemoglobin Hodgkin Lenfoma Hepatosellüler Karsinom İnsan Immün Yetmezlik Virusu Hematokrit vi
9 htert HTLV IAP İB IPMT KL KLL KML Kİ KP LAP LDH LN Max Min NB NFк-B NK Ort PCR PDC PIG RNA SD SM Sit-c TNF TNFR TRADD TRAİL ÜA ÜD WB İnsan Telomeraz Revers Transkriptaz İnsan T-hücreli lösemi/lenfoma Virüs Apoptozisi İnhibe Eden Proteinler İmmünblotting İntraduktal Papiller Musinöz Tümör Kronik Lösemi Kronik Lenfositik Lösemi Kronik Miyelositer Lösemi Kemik İliği Kronik Pankreatit Lenfadenopati Laktik Dehidrogenaz Lenf Nodu Maximum Minimum Nothern Blotting Nükleer Faktör Kappa B Doğal Öldürücü Ortalama Polimerase Zincir Reaksiyon Pankreatik Duktus Adenokarsinom p 53 İnducing Gen Ribonükleik Asit Standard deviation Splenomegali Sitokrom c Tümör Nekroz Faktör Tümör Nekroz Faktör Reseptör TNFR-1 İlişkili Ölüm Bölgesi TNF-related apoptosis-inducing ligand Ürik Asit Üst Değer Western Blot vii
10 ÖZET Akut ve kronik lösemilerde Survivin ve Epr-1 (Effektör Hücre Proteaz -1) ekspresyonun prognostik önemi Apoptozis inhibisyonu yalnız lösemi etyopatogenezinde değil, aynı zamanda tedavi sırasında ciddi problem oluşturan ve sağkalımı olumsuz yönde etkileyen kemoterapi direncinden de sorumludur. Çalışmamızda bir antiapoptotik protein olan Survivin ve onun antisensi olduğu kabul edilen EPR-1 in akut ve kronik lösemilerdeki ekspresyonu RT- PCR yöntemi ile araştırıldı. Toplam hasta sayısı 110 olup bunların 40 i (%37)AML, 33 ü (%30) ALL, 24 ü (%22) KML ve 13 ü (%11) KLL idi. 39 AML li (%95.1), 27 ALL li, 12 KML li (%52.2), 6 KLL li (%46.2) hastada Survivin ekspresyonu saptandı. EPR-1 için bu oranlar AML, ALL, KML, KLL de sırasıyla 7 (%17.1), 8 (%24.2), 1 (%4.3), 2 (%15.4) idi. Survivin ile LDH arasında istatistiksel olarak anlamlı pozitif korelasyon vardı (p=0.005). EPR-1 ile Survivin arasında istatistiksel olarak anlamlı pozitif korelasyon saptandı(p<0,001). Survivin ile beyaz küre (p<0.05), Hb (p<0.001), Hct (p<0.001) ve trombosit düzeyleri (p<0.005) ile negatif korelasyon saptandı. EPR-1 ekspresyonu ile yaş arasında negatif (p=0.045), CD33 arasında pozitif korelasyon saptandı (p= 0.003). Survivin pozitif akut lösemili hastalarda ortalama sağkalım daha kısa bulundu. (ortalama 12 aya karşın 24 ay) (p=0.1) Survivin pozitif kronik lösemili hastalarda ortalama sağkalım daha kısa idi (54 aya karşın 71 ay) (p=0.1). Alt grup analizlerinde Survivin ekspresyonu olan AML li hastalarda istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha uzun sağkalım süresi saptandı (p=0.05). EPR-1 pozitif akut lösemili hastalarda ortalama sağkalım negatif hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde uzun bulundu (ortalama sağkalım 27 aya karşın 10 ay) (p=0.001). EPR-1 ekspresyonu olan AML li hastalar istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha uzun sağkalıma sahiplerdi (ortalama sağkalım 34 aya karşın 6 ay) (p=0.0006). Tüm hasta gupları değerlendirildiğinde Survivin pozitif olanlarda mortalite oranları daha yüksekti (%84.5 karşın %61.5) (p=0.01). EPR-1 negatif olanlarda hastalarda ise mortalite oranları daha yüksekti (%61.1 e karşın %82.6) (p=0.04). En kısa sağkalım, Survivin (+)/EPR-1 (-) grupta gözlenirken en uzun sağkalım Survivin (-)/EPR-1 (-)grupta gözlendi. Survivin ekspresyonu hem akut hem kronik lösemilerde sağkalımı olumsuz yönde etkilemektedir. EPR-1 ise Survivin in doğal antisensi gibi davranarak sağkalımı olumlu yönde etkilemektedir. Anahtar Kelimeler: Akut lösemi, Apoptosis, EPR-1, Kronik Lösemi, Survivin, viii
11 ABSTRACT The prognostic value of Survivin and EPR-1 (Effector cell proteaz-1) in acute and chronic leukemia The inhibition of apoptosis is responsible not only for leukemia etiopathogenesis, but also for chemotherapy resistance which is a serious problem and affects survival negative. The expression of Survivin, an antiapoptotic protein, and EPR-1, as it is known to be Survivin s antisense, in acute and chronic leukemia s were assessed by RT-PCR assey in our research. The number of the patients included in the study was 110; 40 (37%) were with AML, 33 (30%) were with ALL, 24 (22%) were with CML and 13 (11%) were with CLL. Survivin expression were positive in 39 patients with AML (95.1%), 27 patients with ALL (%81.8) 12 patients with CML (52.2%) and 6 patients with CLL (46.2%). These ratios for EPR-1 were 7 (17.1%), 8 (24.2%), 1 (4.3%), 2 (15.4%) for AML, ALL, CML and CLL, respectively There was a statistically significant positive correlation between Survivin and LDH (p=0.005). Similarly, a statistically significant positive correlation between EPR-1 and Survivin was also found (p<0.001) And there were negative correlations between Survivin and white blood cells (p<0.05), Hb (p<0.001), EPR-1 and age were negatively correlated (p<0.0001), while it was positively correlated with CD33 (p=0.003) Hct (p<0.0001) and platelets (p<0.0005). Mean survival was shorter with positive Survivin; 24 months against 12 months in acute leukemias (p=0.1) and 54 months against 71 months in chronic leukemias (p=0.1) In subgroup analyses, there was a statistically significant survival in Survivin positive patients with AML (p=0.05). Mean survival of patients with acute leukemia with positive EPR-1 was longer (27 months) than those with negative expression (10 months), and this was statistically significant (p=0.001). Patients with AML who were EPR-1 positive had statistically significant longer survival (mean survival was 36 months against 6 months) (p=0.0006) When all the patient groups were evaluated, mortality ratios and Survivin expressions were correlated. Mortality ratios of those with positive Survivin were higher (84.5% against 61.5%) (p=0.01) EPR-1 negative. patients also had higher mortality ratios (61.1% against 82.6%) (p=0.04). The shortest survival was seen in Survivin(+)/EPR-1(-) group while the longest one was in Survivin(-)/EPR-1(-) group Survivin expression affects survival negatively in both acute and chronic leukemias, and EPR-1 affects survival positively by acting as Survivin s natural antisense. Keywords: Acute leukemia, Apoptosis, EPR-1, Chronic leukemia, Survivin. ix
12 1.GİRİŞ VE AMAÇ Karsinogenezdeki yeni elde edilen bilgiler lösemilerde apoptozis inhibisyonun, en az kontrolsüz hücre proliferasyonu kadar önemli olduğunu ortaya koymuştur. Apoptozis inhibisyonu yalnız lösemi etyopatogenezinde değil, aynı zamanda tedavi sırasında ciddi problem oluşturan ve sağkalımı olumsuz yönde etkileyen kemoterapi direncinden de sorumlu tutulmaktadır. Tanı anında saptanan belirli klinik ve laboratuar parametreleri prognostik öneme sahiptir. Hastalığın biyolojik davranışlarındaki farklılıklar nedeniyle hastalar bu parametreler yardımıyla farklı risk gruplarına ayrılmaktadır. Böylelikle yüksek riskli hastalar saptanmakta daha agresif ve/veya riski artıran hedefe yönelik tedaviler gündeme gelmektedir. Survivin yeni tanımlanmış bir anti-apoptotik bir moleküldür. EPR-1 ise Survivini kodlayan DNA zincirinin komplementer zinciri tarafından kodlanan bir moleküldür. Bu iki molekül fonksiyonel olarak ilişkilidir. Survivinin antisensi gibi davrandığı öne sürülmüştür. Bu çalışmada lösemili olgularda Survivin ve EPR-1 m-rna ekspresyonu ve bu ekspresyonun bilinen prognostik parametrelerle kıyaslanmış ve bu iki gen ürününün klinik ve prognostik önemleri araştırılmıştır. 1
13 2. GENEL BİLGİLER Akut Lösemiler Akut Lösemiler, hemopoetik sistemin immatür hücrelerinin klonal, neoplastik proliferasyonu sonucunda ortaya çıkan hastalıklardır. Hücre maturasyonu bir şekilde duraklar ve sonuçta aberran bir klonal transformasyon oluşur. Lösemik hücreler kısa sürede kemik iliği boşluğunu doldurmasıyla hastalığa ait semptom ve bulgular ortaya çıkar. (anemi, hemoraji, infeksiyon). Akut lösemiler temel olarak lenfoblastik ve miyeloblastik olmak üzere iki ana gruba ayrılırlar (AML,ALL). İsimlerinden de anlaşılacağı gibi oldukça hızlı klinik seyir gösterirler ve kısa zamanda tedaviye başlanmazsa ölüm kaçınılmazdır. FAB klasifikasyonuna göre AML kendi arasında 8 farklı gruba ayrılır. (M 0, M1, M 2, M 3, M 4,M 5, M 6, M 7 ). ALL, immünolojik ve morfolojik olarak iki farklı şekilde sınıflandırılabilir. Morfolojik olarak L1, L2, L3 olarak sınıflandırılır (1-2). İmmünolojik olarak köken aldığı hücreye göre T ve B olmak üzere ikiye ayrılır. Akut lösemiler tüm kanserlerin yaklaşık olarak %3 ünü oluşturur. ABD verilerine göre 35 yaş altında kanser nedeniyle ölümlerde ilk sırada yeralır. AML insidansı, de 2.4 (3), ALL insidansı ise de 1.3 dür (4). Bu hastalık ABD nde bir yılda yaklaşık olarak 9000 kişiyi etkilemektedir. ALL de bu sayı 4000 dir. Akut lösemilerin insidansı tüm dünyada kabaca aynıdır. Son 20 yıl içinde akut lösemi insidansında belirgin bir değişiklik olmamıştır. Yalnız, ALL insidansında artış, AML insidansında hafif bir düşüş mevcuttur. ALL de tanı anında ortalama yaş 10 iken, AML de 65 tir. Yaşla beraber AML insidansında belirgin artma mevcuttur. (40 yaş ve üzerinde kişide 1 iken, 75 yaş ve üstündekilerde kişide 15 e yükselir). ALL insidansında 10yaş altında ve 70 yaş üstünde pik yapar. Birçok akut lösemili hastada etyoloji bilinmez. Akut löseminin tek bir hücreden başladığı kabul edilir. Lösemi, klonojenik hücrelerdeki genetik değişikliklerin sonucu gelişir. Kromozomal translokasyon, delesyon, mutasyon v.b. genetik anomaliler bazı karsinojenlerin etkileriyle ortaya çıkabilir. Akut lösemiler de novo olarak veya sekonder olarak oluşabilir. Sekonder lösemili hastaların özgeçmişinde radyoterapi, kemoterapi veya prelösemik hastalık öyküsü mevcuttur Sekonder lösemilerin %90 ı miyeloid kökenlidir ve 2
14 tedaviye direçli olmaları nedeniyle kötü prognozludurlar. Bu hastalarda özel kromozom anomalileri mevcuttur. Radyasyon ve benzen maruziyeti AML etyolojisinde iyi bilinen risk faktörleridir (5). Ayakkabı ve kauçuk endüstrisinde kullanılan toluen ve butadien gibi diğer solventler de lökomogenezden sorumludurlar. Bir diğer etiyolojik faktör de virüslerdir. Özellikle bir RNA retrovirüsü olan HTLV-1 üzerinde yoğun deneysel çalışmalar yapılmıştır. İnsanlarda T-hücreli lösemi/lenfoma ların etyolojisinden sorumlu tutulmaktadır (6). Bir DNA virüsü olan Epstein Barr Virus (EBV) B hücreli lösemi, Burkitt lenfoma ve HIV ile ilişkili lenfomalardan sorumlu tutulmaktadır. EBV, "myc" onkogen aktivasyonuna yol açarak. lenfoid proliferasyonu arttırır (7). Lösemilerde, ciddi genetik ve immünolojik predispozisyonlar mevcuttur. Tek yumurta ikizlerinde yüksek konkordans mevcuttur. Down Sendromu, Bloom Sendromu, Fankoni Anemisi, Ataksi Telenjiektazi gibi bazı genetik sendromlar lösemi riskini arttırır. Örneğin Down Sendromunda lösemi görülme sıklığı, normal populasyona göre 20 kat artmıştır (8-9). AML nin patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Ancak birçok hastada kromozomal anormallikler mevcuttur (10). Bu sitogenetik anormalliklerin sonucunda ortaya çıkan füzyon proteinlerinin lökomogenezde önemli rol oynadığı kabul edilmektedir. AML, klonal bir hastalıktır. AML hücreleri KML nin aksine sınırlı maturasyon yeteneğine sahiptir. Bu hücrelerde diferansiyasyon regülasyonu bozulmuştur ve maturasyon, henüz erken dönemdeyken bloke olmuştur. Lökomogenez, apoptozis inhibisyonu, maturasyon bloğu ve artmış proliferasyon ile karakterize olan heterojen bir tablodur. Kromozomlardaki translokasyon (8;22), translokasyon (15;17), inversiyon 16 gibi yapısal bozuklukların sonucunda oluşan AML1/ETO, PML/RARα gibi füzyon genler diferansiyasyon ve apoptozisi inhibe eder. Ek olarak N-RAS, FLT-3 gibi proliferasyonu kontrol eden genlerdeki nokta mutasyonları sonucunda proliferasyon aktive olur (11). ALL patogenezinde de AML de olduğu gibi füzyon genler ve nokta mutasyonlar önemli role sahiptir. ALL de en sık görülen translokasyon (9;22) dir. Bu translokasyon sonucunda oluşan gen ürünü tirozin kinaz aktivitesine sahiptir.tirozin kinaz hücre döngüsünde ve çoğalmasında önemli role sahip proteinleri fosforile ederek aktifleştirir. Sonuç yine artmış proliferasyondur. BCR/ABL füzyon geni apoptozisi de bloke eder (12). 3
15 p15, p16, p53 gibi tümör süpresör genlerdeki nokta mutasyonları da lökomogenezde rol oynar (13). Klinik: Semptom ve bulgular nonspesifiktir, tanı; hikaye, periferik kan yayması ve kemik iliği aspirasyon/biyopsi örneğinin incelenmesiyle kolaylıkla konulur. Histokimyasal ve immunfenotipik incelemelerin yanı sıra gerektiğinde koagülasyon profili, biyokimyasal profil, akciğer grafisi, abdominal ultrasonografi de hasta yönetiminde önemlidir. Akut lösemi olgularında, hastalık bulgu ve belirtileri genellikle haftalarla ifade edilir. Yorgunluk, halsizlik, aşikar kanama odakları, nefes darlığı, ateş, kilo kaybı, kemik ağrısı veya karın ağrısı, klinik belirtiler arasında sayılabilir. Minör dental girişim sonrası aşırı kanama veya ciddi burun kanaması hastayı doktora getiren ilk semptom olabilir. Fizik muayenede tipik olarak solukluk, mukoza ve ciltaltı kanama odakları dikkati çeker. Daha az sıklıkla hepatosplenomegali, lenfadenopati saptanır. Ateş ve pulmoner infeksiyonlar nadir değildir. Nörolojik semptom ve bulgulara az sıklıkta rastlanır. Özellikle ALL de kafa çiftlerinin tutulumu görülebilir. Baş ağrısı, bulantı ve kusma olabilir. Anemi ve trombositopeni en sık rastlanan laboratuvar bulgulardandır. Olguların çoğunda ciddi trombositopeni vardır (trombosit < 50000/mm³). Beyaz küre sayısı normal, düşük veya yüksek olabilir. Hastaların %20 sinden azında beyaz küre sayısı /mm³ den fazladır. Hastaların yaklaşık % 20 si tanı anında lökopeniktir. Özellikle akut monositik lösemiler ve T hücreli lösemilerde ciddi lökositoz görülebilir ve bu olgularda lökostaz tablosu acil girişim gerektirebilir. (beyaz küre> /mm 3 ) Periferik yaymada blastik morfolojide hücreler görülür. Özellikle Akut Promiyelositik Lösemilerde dissemine intravasküler koagülasyon (DİK) tablosu gelişebilir. Subklinik DİK ise tüm akut lösemi alt gruplarında ortaya çıkabilir. Tüm hastalara kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi uygulanmalı, bu örneklerde immünohistokimyasal ve genetik değerlendirmeler yapılmalıdır. İmmünhistokimyasal olarak miyeloperoksidaz, esterazlar ve sudan-black boyanması hücrelerin myeloid orjinli, PAS (AML-M6 dışında) ve TDT pozitifliği lenfoid orjinli olduğunu düşündürür. Daha ileri tanı için immünfenotipleme yapılmalıdır. Hemen tüm AML blastlarında CD13 ve CD33 pozitiftir. AML-M4 te CD14, CD11 pozitiftir. AML-M6 da glicophorin-a, AML-M7 de CD pozitiftir. B ALL li hastalarda CD19, CD20 T ALL li hastalarda CD3, CD5, CD7 pozitif saptanır. B ALL li hastaların bir kısmında CD10 pozitifliği olabilir. 4
16 Biyokimyasal incelemelerde sıklıkla Laktik Dehidrogenaz (LDH) ve ürik asit yüksekliği mevcuttur. LDH düzeyi tümör yüküyle ilişkilidir. Özellikle akut monositik lösemili bazı olgularda hipokalemi olabilir. Ultrasonografik olarak renal infiltrasyon gösterilebilir. Hücre döngüsünün hızlı olduğu hastalarda tümör lizis sendromu ilk başvuruda saptanabilir. Hücrelerinin süratli yıkılması sonucu gelişir. En sık kemoterapi esnasında karşılaşılır. Tümör lizis sendromunun laboratuvar bulguları arasında hipokalsemi, hiperkalemi, hiperürisemi ve böbrek yetersizliği sayılabilir. Renal yetmezlik yoğun renal replasman tedavisi gerektirebilir. Farklı akut lösemi gruplarına has çeşitli bulgu ve belirtiler de vardır. Lenfadenomegali, organomegali, kemik ağrısı ve santral sinir sistemi infiltrasyonuna ait bulgu ve belirtiler, ALL de daha sıktır. Monositik AML de (M5) dişeti infiltrasyonu daha fazla görülür. T hücreli ALL olgularının %50 sinden fazlasında mediastende kitle vardır. Akut lösemi tanısı konduğu anda yapılması gereken iş prognostik parametreler yardımı ile hastanın riskini belirlemektir. Bu prognostik parametreler hastaya en uygun tedavinin planlanması ve verilmesi için akut lösemi yönetiminde temel önemdedir Tablo1 ve Tablo 2 de AML ve ALL deki prognostik faktörler görülmektedir (106). Tablo 1. ALL de prognostik faktörler İYİ PROGNOZ KÖTÜ PROGNOZ YAŞ <30 >30 LÖKOSİT mm 3 <30000 >30000 ( T- hücreli lösemide >100000) İMMÜNFENOTİP T Cell ALL Matür B hücreli ALL Erken B hücreli ALL SİTOGENETİK 12 p anormalliği t(10;14) (q 24q11) t (9;22) t (1;19) t (4;14) hipodiploidi 5
17 Tablo 2. AML de Prognostik Faktörler İYİ PROGNOZ KÖTÜ PROGNOZ YAŞ <45 <2, >60 LÖKOSİT /mm 3 <25000 > LDH Normal Artmış PERFORMANS SKORU 0-1 >1 İMMÜNFENOTİP CD34 (-), MDR1 (-),CD2 (+), tdt (-), HLA-DR (-) CD34(+), tdt (+), MDR1(+) HLA-DR (+) SİTOGENETİK t (15;17), t (8;21), inv (16) Del (7q), -5del (5q), 3q21, 3q26, kompleks karyotip DE NOVO SEKONDER 2.2.2Kronik Lösemiler Kronik lösemiler daha olgun görünen hücrelerin klonal proliferasyonu ile karakterize bir grup hastalıktır. En sık görülenler KML ve KLL olup burada hasta grubumuzun da bu 2 grubu kapsaması nedeniyle KLL ve KML den söz edilecektir. 6
18 KML 9. ve 22. kromozomlar arasında resiprokal translokasyon ile karakterize hematopoietik kök hücrelerin klonal ekspansiyonu sonucu ortaya çıkan bir hematolojik malignitedir. Sonuçta 22. kromozomda lokalize BCR (breakpoint cluster region) geni ile 9. kromozomdaki ABL (abelson murine leukemia virus) geni arasında bir füzyon ortaya çıkar. Bcr-abl füzyon geninin ürünü olan p210 BCR-ABL proteini tirozin kinaz aktivitesine sahiptir. Bu füzyon proteini hematopoietik hücreleri benign formdan malign forma çevirmektedir. Hayvan deneylerinde bu proteinin onkojenik özelliği gösterilmiştir. Bcr-abl geni taşıyan retroviruslerle enfekte edilen sıçanların %50 sinde KML benzeri myeloproliferatif tablo ortaya çıktığı gözlenmiştir. Bcr-abl füzyonundan sonra üç fonksiyonel değişiklik gerçekleşmektedir: 1) Abl proteini aktif tirozin kinaz enzimi haline gelir, 2) Abl nin DNA proteini bağlama aktivitesi azalır, 3) Abl nin hücre iskeletinde yer alan aktin mikrofilamanlarına bağlanma yeteneği artar. Sonuçta hücreler negatif regülatör sinyallerden etkilenmeyerek, kontrolsüz olarak klonal proliferasyon gösterirler. Etiyoloji net olarak aydınlatılamamıştır. Direkt viral ajan veya sitotoksik ilaç ile ilişki bildirilmemiştir. Sigara kullanımının blastik krize progresyonu hızlandırdığı gösterilmiştir. Radyasyon ile KML arasında bir ilişkinin olabileceğini destekleyen bulgular mevcuttur (14). KML, yetişkinlerdeki lösemilerin yaklaşık olarak %15-20 sini oluşturur. Hastalık en çok 3. ve 4. dekatta ortaya çıkmaktadır. Erkeklerde biraz daha sık görülür. Japonya ya atılan atom bombasından sonra hayatta kalanlarda insidansında hafif artış görülmüştür. (15). KML nin klinik seyrinde başlıca 3 faz vardır. 1- Kronik faz, 2- Akselerasyon fazı, 3- Blastik kriz. Hastalık kronik fazda göreceli sessiz bir seyir gösterir. Hastaların %20-50 si rutin taramalar sırasında tesadüfen teşhis edilir. Bazı hastalarda ise yorgunluk, halsizlik, kilo kaybı veya splenomegaliye bağlı erken doyma ve sol üst kadran ağrısı, kitle hissi, ön planda olabilir. Granülosit veya trombosit disfonksiyonuna bağlı infeksiyon, tromboz veya kanama görülebilir. Bazen ciddi lökositoz sonucu vazookluzif hastalık, serebrovasküler olay, miyokard infarktüsü, venöz tromboz, priapizm, görme bozuklukları ve pulmoner yetersizlik ortaya çıkabilir. Nadiren akut gut artriti ilk bulgu olabilir. KML de kronik fazdan blastik faza geçişten sorumlu olabilecek birden fazla faktör mevcuttur. Kromozomal dengesizliğin rolü olabileceğinin üzerinde durulmaktadır (bilinen t(9;22) ye ilaveten, trizomi 8 veya 17p- gibi anomalilerin eklenmesi gibi). Genetik ve moleküler anomalilerin fenotipik transformasyon için kritik önemi vardır. p53 ve 7
19 retinoblastoma gibi tümör süpresör genlerde disfonksiyon, myc, ras gibi onkogenlerde aktivasyon progresyona neden olabilir. Bcr-abl lokusunda progressif de-novo DNA metilasyonu blastik transformasyon ilk bulgusu olabilir. Hastalığın kronik fazdan akselarasyon ve blastik faza progresyonu ile semptomlar şiddetlenir. Açıklanamayan ateş, ciddi kilo kaybı, daha yüksek ilaç dozuna ihtiyaç duyulması, kaybolmuş dalağın yeniden ortaya çıkması kemik ve eklem ağrıları, kanama, tromboz, infeksiyonlar, akselerasyon ve blastik transformasyonun belirtileri olabilir. KML li hastaların çoğunun fizik muayenelerinde rastlanan patolojik bulgu, orta-masif derecede splenomegali (%48-72) ve %50 civarında hepatomegalidir. Lenfadenopati ve ekstrameduller lösemik tutulum nadirdir. Bunların varlığı hastalığın geç evrede olduğunu gösterir ve kötü prognostik işaretlerdir. Laboratuvar incelemelerinde lökositoz dikkati çeker. Hastaların çoğunda /mm 3 ün üstündedir. Granülositik serinin değişik evrelerine ait elemanlar periferik kanda saptanır. Periferik kandaki blast oranı genellikle %5 in altındadır. Tanı anında trombosit sayısı hemen her zaman yüksektir. Hafif normokrom normositer anemi eşlik edebilir. KML hücrelerinde karakteristik olarak lökosit alkalen fosfataz enzimi düşüktür. Tanı esnasında ve kronik fazda fagositik fonksiyonlar genellikle normaldir. Geç evrelerde bazofili nedeniyle histamin üretimi artar ve ishal, flushing atakları görülebilir. Karakteristik olarak Vitamin B12 düzeyleri yüksektir. Tanı aşamasında hemen tüm olgularda kemik iliği hipersellülerdir. Miyeloid ve megakaryositer seride belirgin artış görülür. Kemik iliği blast-promyelosit oranı %30 un altındadır. Miyeloid/Eritroid oranı miyeloid lehine artmıştır. Kemik iliğinde ve periferik kanda bazofili, eozinofili, monositoz görülebilir. Kemik iliği biyopsilerinde retikülin liflerinde artış olabilir. Hastalığın akselerasyon aşamasında anemi derinleşir. Bu devrede Promiyelosit oranı %30 u, bazofil oranı %20 yi geçer. Trombosit seviyesi sıklıkla /mm³ ün altındadır. Blastik krizde periferik kan ve kemik iliğinde blast oranı %30 u geçmiştir. Hiposegmente lökositler (Pelger-Huet anomalisi) görülebilir. Blastik hücreler miyeloid, lenfoid, eritroid veya farklılaşmamış hücre karakterinde olabilir. Olguların 2/3 AML, üçte biri ALL dir. Ortalama yaşam süresi yaklaşık 4 yıldır. Tanıdan sonraki ilk 2 yılda vakaların %10 u ölür. Farklı risk grupları oluşturarak prognozu tayin etmek amacıyla Hasford risk skorlaması yapılabilir (tablo.3) (106). 8
20 Tablo 3. Hasford risk skoru Yaş (yıl) >50 ise <50 ise 0 Splenomegali (cm) x kosta altından palpe edilen Trombosit (x10 3 /µl) >1500 ise <1500 ise 0 Miyeloblast x % miyeloblast Eozinofil x % eozinofil Bazofil >% 3 ise Relatif Risk= 1000 X Total Skor < 780 Düşük Risk >780, <1480 Orta Risk >1480 Yüksek Risk KLL Kronik lenfositik lösemi (KLL) %90 dan fazla olasılıkla B hücre orjinli kronik lenfoproliferatif bir hastalıktır. Kemik iliğinde ve periferik kanda fonksiyonel olarak defektif lenfositlerin akümülasyonu ile karakterizedir. Bu lenfositler morfolojik olarak matür görünümde ve monoklonaldir. KLL batı ülkelerinde ensık görülen lösemi türüdür. Tüm yetişkin lösemilerin %25-30 nu oluşturur (16). ABD de her yıl ortalama arasında yeni vaka tanı alır. Kadın erkek oranı 1.7/1 dir (17). Beyazlarda zencilere oranla daha sık görülür. Bilinmeyen bir nedenle Çin ve Japonya gibi Asya ülkelerinde insidansı çok düşüktür. KLL bir yaşlılık hastalığıdır. Median tanı yaşı 70 dir. 9
21 Etiyolojideki faktörler tam olarak bilinmez. Bazı ailelerde sık görülmesi nedeniyle genetik faktörler üzerinde durulmuştur (18). Trizomi 12, 14q+, 13q+ ve 11q+ gibi kromozomal anormallikler de saptanmıştır. Vakaların %25 i asemptomatik lenfositoz şeklinde seyreder. Hastaların %10 unda B semptomları mevcuttur. En sık rastlanan fizik muayene bulgusu ağrısız lenfadenopatidir. (%50-90) Lenfadenopatiler milimetrik boyutlarda olabileceği gibi bası semptomları yapabilecek kadar büyüyebilir. Lokalize veya jeneralize tutulum olabilir. En sık etkilenen bölgeler servikal, aksiller ve supraklavikular bölgelerdir. Hastalığın evresine göre splenomegali saptanır ve bazen dalak pelvise ve orta hattın sağına kadar uzanabilir. Sıklıkla ağrısız ve düzgün yüzeylidir. Vakaların %15-%25 inde ve yine evreye göre hepatomegali vardır. Masif hepatomegali mutad değildir. Sıklıkla kosta kenarını 2-6 cm geçer. Hastaların kimi zaman ilk başvuru nedenleri infeksiyonlar olabilir. En sık görülen enfeksiyon pnömonidir. İnfeksiyonların majör sebebi hipogammaglobülinemidir. Hastaların %50-75 inde görülebilir. KLL de periferde beyaz küre sayısı /mm³ civarındadır. Bunların %70-95 i morfolojik olarak matür görünümlü lenfositlerdir. Periferik kandaki atipik lenfositler %10 dan az olmalıdır. Periferik yaymada yırtık lenfositler olarak da adlandırılan hücre artıkları görülebilir. Bu durumun nedeni tam olarak bilinmez ancak KLL hücrelerinin artmış membran frajilitesi sorumlu tutulmaktadır. KLL tanısı koymak için gerekli olan minimum lenfosit sayısı 5000/mm³ dir. Kemik iliğindeki tüm çekirdekli hücrelerin %30 dan fazlası lenfosittir. İmmunfenotipik olarak bu hücreler CD5 pozitiftir. CD gibi B hücre belirliyicilerinden bir ya da daha fazlasının ekspresyonu saptanabilir. Mutlak nötrofil sayısı normal olabilir. İlk tanı anında normositer bir anemi saptanabilir. Anemi kemik iliği infiltrasyonuna, hipersplenizme veya otoimmün sebeplere bağlı olabilir. Kemik iliği diffüz ya da nodüler şekilde infiltre olabilir ve bu tutulumun derecesi yaşam süresini belirler. Kemik iliğinde nodüler tutulumun prognozu diffüz tutuluma göre daha iyidir. Olguların yaklaşık %20 sinde otoimmün olaylar mevcuttur. Bunların arasında en sık olarak otoimmün hemolitik anemiler ve daha az sıklıkta trombositopeni veya pür kırmızı küre aplazisi dikkati çeker. KLL de hastaların klinik olarak evrelendirilmesi prognostik önem taşır Bunun dışındaki prognostik belirleyiciler arasında lenfosit ikilenme zamanının 12 aydan kısa olması, başlangıç mutlak lenfosit sayısının 50000/mm³ ün üzerinde olması 10
22 ve anormal karyotip (trizomi 12) sayılabilir. Bütün bunlar kötü prognostik faktörlerdir. Başlıca prognostik parametreler Tablo 4 te gösterilmiştir (106). Tablo 4: KLL de prognostik faktörler İYİ PROGNOZ KÖTÜ PROGNOZ Kemik İliği İnfiltrasyonu Nodüler infiltrasyon Diffüz infiltrasyon Periferik Kan Lenfosit Sayısı < >50000 /mm 3 Lenfosit İkilenme Zamanı (Ay) >12 <12 Sitogenetik Anormallikler Normal karyotip Kompleks karyotip KLL nin seyri sırasında biyolojik değişim ve dönüşümlerle hastalık karakter değiştirebilir. KLL olgularının %5 inde Richter dönüşümü görülür. Bu tabloda agresif bir lenfoproliferatif hastalık tablosu ortaya çıkar. Hızlı büyüyen nodal ve ekstranodal kitleler ve masif splenomegali mevcuttur. Lenf nodu biyopsi örnekleri sıklıkla diffüz büyük hücreli lenfoma olarak yorumlanır. Hastaların genel durumu hızla bozulur, ciddi sitopeniler ve ağır immünsüpresyon nedeniyle hasta kaybedilir. Medyan sağkalım 4 aydır. Richter dönüşümü dışında Prolenfositik dönüşüm, ALL ye veya Multiple Myelom a dönüşüm görülebilir KLL de evreleme ve median sağkalım süreleri Tablo 5 te gösterilmiştir. 11
23 Tablo 5. KLL nin Evrelendirilmesi ve sağkalım süreleri Evre Klinik Özellikler Ortalama Yaşam Süresi RAI 0 Lenfositoz 12 yıl 1 Lenfositoz +LAP* 9 yıl 2 Lenfositoz +SM** 7 yıl 3 Anemi 1-2 yıl 4 Trombositopeni 1-2 yıl *LAP=Lenfadenopati **SM = Splenomegali 12
24 2.3. Apoptozis Tanım Yaşam, ölümle içiçe olan diyalektik bir süreçtir. Programlanmış hücre ölümü olarak da adlandırılan apoptozis bu duruma iyi bir örnektir. Eski Yunanca da yaprak dökümü anlamına gelen apoptozis, ilk olarak İskoçyalı araştırmacılar Kerr, Wyllie ve Currie 1972 yılında tarafından canlılarda hücre azalmasının özgün bir tipi olarak tanımlanmıştır (19). Apoptozis, biyolojik ömrünü tamamlamış veya genetik yapısı bozulmuş hücrelerin komşu hücrelere zarar vermeden yokedilmesinde kullanılan, sıkı bir şekilde genetik ve biyokimyasal olarak kontrol edilen programlı bir ölüm şeklidir (20). Aynı zamanda embriyonik dönemde de bazı dokuların diferansiyasyonunda bazı dokuların ise involüsyona gitmesinde önemli rol oynar. Apototik sinyali alan hücrede genetik olarak kodlanmış olan apoptotik program çalışmaya başlar ve bir seri kontrollü biyokimyasal reaksiyonlarla hücre ölümü gerçekleşir. Hücrelerin yaşam süreleri hücre tipine göre değişir. Bağırsak hücrelerinin yaşam süresi 3-5 gün gibi kısayken nöronlar, kardiyak miyositler ve nöronlar genelde ömür boyu yaşarlar. Apoptozis dokulardaki hücre sayısını sabit tutmakta kritik öneme sahiptir. Hücre ölümü iki farklı yolla meydana gelir: Nekroz ve Apoptozis. Son nokta ölüm olmasına rağmen nekroz ve apoptozis tamamen farklı mekanizmalarla oluşur Nekroz Ve Apoptozis Arasındaki Farklar 1- Nekroz hemen daima patolojik şartlarda gözlenirken, apoptozis hem fizyolojik hem de patolojik durumlarda ortaya çıkar (21). 2- Apoptozisle nekroz etyolojik olarak farklıdır. İskemi, hipertermi, hipoksi, litik viral enfeksiyonlar toksik maddelerin yüksek konsantrasyonları, şiddetli oksidatif stres hücreyi nekroza götürür. Büyüme faktörü eksikliği, hücre yaşlanması, bazı viral enfeksiyonlar (HIV, Hepatit), anti-neoplastik ajanlar, glikokortikoidler, TNF grubu reseptörlerin değişik sebeplerle aktivasyonu, sitotoksik T lenfositler hücrede apoptozisi indükler. 3- Bu iki durumda morfolojik görünüm farklıdır. Nekrozda hücre içi su girişi olur ve hücre şişer. Apoptoziste ise hücre, sıvı kaybederek büzüşür. Nekrozda hücre membran bütünlüğü kaybolur ve hücre içi içerik dışarıya sızarak inflamatuar reaksiyona neden olur. Hücrenin kromatin yapısı morfolojik olarak normal hücreye benzer ancak DNA rastgele 13
25 parçalanır. Sonuç olarak hücre lizisi oluşur. Oysa apoptoziste hücre membran bütünlüğü korunmuştur ancak küçük sitoplazmik kesecikler oluşur (22,23). Hücre apoptotik cisimcikler şeklinde parçalanır. Apoptotik cisimcikler membranla çevrili oldukları için hücre içeriği hücre dışına sızmaz böylece inflamatuar reaksiyon oluşmaz. Apoptotik hücrede görülen önemli değişikliklerden biri de normalde plazma membranının iç yüzünde bulunan Fosfotidil Serin in erken evrede membranın dış yüzüne doğru yer değiştirmesidir. Bu değişim, apoptotik hücre artıklarının komşu hücreler ve makrofajlar tarafından tanınmasını ve fagositozunu sağlar (24,25). Nükleer kromatin çekirdek membranının hemen altında yoğunlaşır ve DNA rastgele değilde internükleozomal bölgelerinden baz çifti veya katları olacak şekilde kırılır. Bu durum Agoroz Jel Elektroforezde klasik merdiven görünümüne (ladder patern) neden olur (26,27). 4- Nekroz pasif bir olaydır ve ATP gerektirmez ancak apoptozis aktif bir olaydır ve ATP bağımlıdır. 5- Apoptoziste hücreler tek tek ölürken nekrozda ölüm hücre grupları şeklinde olur Fizyolojik Koşullarda Apoptozis Apoptozis embriyonik dönemde organogenez ve morfogenezde önemli roller oynar. Embriyogenezdeki önemi, bir nematod olan C.Elegans üzerinde çalışılmıştır. Bu nematod hermafrodik haldeyken 1090 hücreye sahiptir. Erişkin döneme geçerken 131 hücresi apoptozisle ölür. Bu nematod model alınarak organogenez ve hücre ölüm mekanizmaları ayrıntılı olarak tanımlanmış (28) ve bu çalışmalar Sdney Brenner, Robert Horwitz ve John Sulston a 2002 yılında Nobel Tıp ödülü kazanmıştır. Benzer şekilde kurbağaların larva döneminden yetişkin forma geçerken kuyruklarının kaybolması apoptozise örnek olarak verilebilir. İnsanda embriyonik dönemde santral sinir sisteminin maturasyonu sırasında uygun snaptik ağı oluşturamayan nöronlar apoptozisle ortadan kaldırılır (29). Bir diğer örnek de embriyonik dönemde el tomurcuğundaki bir dizi hücrenin apoptozisle ölerek parmak formunu oluşturmasıdır (30). Yetişkin dönemde bazı dokularda yaşam boyu apoptozis yoğun bir şekilde gerçekleşir. Örneğin uterusta menstruasyon sırasında endometriyum hücrelerinde apoptozis gerçekleşir ve bu hücreler mensturel kanama ile uzaklaştırılır. İnce bağırsaklarda kriptaların tabanlarındaki hücreler uç kısımlara göçerler ve sonunda apoptozisle ölerek bağırsak 14
26 lümenine dökülürler. Aynı şekilde derinin stratum korneum tabakası apoptozisle ölen hücrelerin oluşturduğu bir tabakadır. Apoptozis immün sistem için hayati öneme sahiptir. Lenfositlerin maturasyonu sırasında defektif veya oto-reaktif lenfositler apoptozisle ölür. Aynı şekilde timik involusyonda da apoptozis rol oynar. Apoptozis; immün ayrıcalıklı bölgelerde bu durumu sağlayan kritik mekanizmadır. İmmün ayrıcalıklı bölgeler testis, kornea ve beyindir. Bu dokulardaki hücreler FAS ligandı salgılayarak veya eksprese ederek immün yanıtın kilit hücreleri olan lenfositlerde apoptozisi indüklerler (31) Patolojik Koşullarda Apoptozis Dokularda apoptozis ile mitoz arasındaki dengenin bozulması doku homeostazisini bozarak bir çok patolojiye neden olur. Apoptozisin artması bir çok dejeneratif hastalığa eşlik ederken bazı infeksiyonlarda, otoimmün hastalıklarda ve malignitelerde apoptozis defekti vardır 1- Virüsle enfekte olan hücre kendisi için gerekli proteinleri sentezleyemediği için biyolojik olarak işlevi bozulur ve apoptotik yolakları indüklenerek hem işe yaramayan hücre ortadan kaldırılır hem de virüs yokedilir. Ancak Ebstein-Barr virüsü gibi bazı virusler hücreye, apoptozisi bloke eden bir molekül olan bcl-2 benzeri bir molekülü ürettirebilir ya da hücrenin endojen bcl-2 ekspresyonunu artırır. Benzer şekilde Papilloma Virüs güçlü bir apoptotisisi uyarıcı olan p-53 ü inaktive eder. Böylelikle enfekte hücreler apoptozisten korunur. Dolayısıyla bu hücreler malign transformasyona aday hücreler haline gelir. 2- HIV enfeksiyonlarında virüs env geni tarafından kodlanan gp120 glikoproteini aracılığı ile CD4 moleküllerine bağlanır ve CD4 T lenfositlerinde apoptozisi indükler (32). 3- Nöronlar embriyonik dönemde sinaptik ağ kurulduktan sonra bölünme yeteneğini kaybetmiş hücrelerdir ve ömür boyu yaşarlar. Ancak Alzheimer, Parkinson gibi nörodejeneratif hastalıklarda apoptozisin indüklendiği ve nöron kaybı geliştiği kabul edilmektedir. Alzheimer lı hastalarda AIF in (Apoptosis inducing factor) arttığı bcl-2 ekspresyonunun azaldığı gösterilmiştir (33). 4- Tip1 Diabette pankreas adacık hücrelerinin Fas-FasL aracılı apoptozisle öldüğü düşünülmektedir (34). Aynı şekilde diabetik nefropatili hastalarda Fas-FasL düzeyleri yüksek bulunmuştur (35). 15
27 5- Miyokard infarktüsü sonrası apoptozisin arttığı gösterimiştir. Miyokard infarktüsü sonrası Bax, sit-c gibi pro-apoptotik moleküllerin arttığı bcl-2 gibi anti-apoptotik moleküllerin azaldığı gösterimiştir (36). 6- Zamanı geldiğinde ölmesi gerektiği halde apoptotik kontrol mekanizmalarındaki bozukluklar nedeniyle ölemeyen hücreler genomlarında biriktirdikleri mutasyonlarla malign transformasyona aday hücrelerdir. Apototozisin azalması malign hastalıkların gelişiminde olduğu kadar tedavi direncinde de önemlidir (37,38) Lösemilerde Apoptozis AML de kromozomlardaki translokasyon (8;22), translokasyon (15;17), inversiyon 16 gibi yapısal bozuklukların sonucunda oluşan AML1/ETO, PML/RARα gibi füzyon genler apoptozisi inhibe eder. KML de BCR-ABL eksprese eden hücrelerde bir anti-apoptotik protein olan Bcl-xL fazla miktarda eksprese olurken pro-apoptotik özelliğe sahip Bad ın aktive olduğu gösterilmiştir (39). KLL patogenezinde apoptozis inhibisyonu kritik öneme sahiptir. Apoptozis regülasyonunda kritik öneme sahip bcl-2 protein ailesinin yaklaşık olarak 20 üyesi vardır. Bunların bir kısmı apoptotik etki gösterirken bir kısmı ise anti-apoptotik etkiye sahiptir. KLL hücrelerinde anti-apoptotik etki gösteren Bcl-xL, Bcl-2 gibi proteinler fazla miktarda eksprese olur (40). Artmış Bcl-2 ekspresyonu DNA da hipometilasyona neden olarak hücre ömrünü uzatır. Bcl-2 ye yönelik monoklonal antikorlarla bu hücrelerde apoptosis oluşturulabilir (41). Bir diğer önemli molekül ise Nükleer Faktör Kappa B (NFк-B) dir. NFк-B anti-apoptotik genlerin ekspresyonunu artırır (42). KLL li hastaların %15 inde bir tümör süpresör gen olan p53 mutasyonu saptanmıştır (43) Apoptozisin Moleküler Mekanizmaları Apoptotik sinyaller kaynaklandığı yere ve yapısına göre hücre içinde farklı yolakları aktive ederler. Apoptotik süreçte 3 majör yolak vardır. 1- TNF grubu reseptörlerle olan hücre dışı aktivasyon 2- Perforin-Granzim sistemi 3- Mitokondri aracılı hücre içi yolak 16
28 Bu iki yolak farklı mekanizmalar tarafından indüklenirler ancak tamamiyle birbirinden bağımsız değillerdir. Bazı aracı proteinler ile iletişimleri vardır ve bir noktadan itibaren ortak proteaz kaskadını kullanırlar Tümör Nekroz Faktör (TNF) Reseptör Ailesi Apoptozis çok sayıda mediatör tarafından kontrol edilen bir süreçtir. Hücreye ulaşan apoptotik sinyale veya hücrenin tipine göre bu mediatörler değişir. Hücre dışından gelen hipoksi, hipertermi, radyasyon gibi apoptotik sinyaller plazma membranındaki ölüm reseptörlerine bağlanarak hücre içi apoptotik kaskadın aktive olmasını sağlar (44). Bu ölüm reseptörleri Tümör Nekroz Faktör Reseptör (TNFR) ailesi olarak bilinen reseptörlerdir. Şu ana kadar 19 farklı üyesi tanımlanmıştır. Bu reseptör ailesi içinde en önemlisi FAS-95 (CD-95), TNFR-1, TNFR-2 dir. Son zamanlarda DR-3, DR-4 ve DR-5 gibi yeni ölüm reseptörleri tanımlanmıştır. FAS reseptörleri hücre membranında bulunur ve hücre içi, hücre dışı ve membranöz olmak üzere 3 kısımdan oluşur. FAS reseptörleri (CD-95) lenfoid hücrelerde, hepatositlerde, akciğerde, miyokardda ve bazı tümör hücrelerinde bulunur. FAS reseptörlerine bağlanan liganda FAS ligandı (FAS-L) denir. (FAS-L) sitotoksik ve doğal öldürücü hücrelerde bulunan, N-terminali sitoplazmada C-terminali ise ekstrasellüler uzanım gösteren membranöz bir proteindir. Son zamanlarda solubl TNF ve solubl FAS-L tanımlanmıştır. Solubl formlar membranöz yerleşimli TNF nin ve FAS-L ın özel metalloproteinaz enzimleri tarafından hidrolizi sonucunda oluşur. Solubl formlar da apoptozisi uyarabilirler ancak etkileri daha zayıftır (45,46). FAS-L reseptöre bağlandığı zaman bu reseptörler trimerize veya oligomerize olur ve reseptörün hücre içi bölgesinde (death domain) konfigürasyonel değişiklik gelişir. Bu ölüm bölgeleri 80 aminoasitten oluşan birbirine homolog bölgelerdir ve ölüm sinyalinin iletimini sağlarlar. Bu bölgeler, Fas Associated Death Domain (FADD) veya TNFR-1 Related Death Domain (TRADD) olarak adlandırılır. TRADD, TNFR-1 ve TNFR-2 reseptörlerinin, FADD ise FAS reseptörünün ölüm bölgesidir Bağlanma gerçekleştikten sonra FAS reseptörlerinin yapılarında bulunan FADD Prokaspaz 8 ile interaksiyona girer. FAS-FADD-Prokaspaz 8 kompleksi trimerize olduğunda prokaspaz 8 parçalanarak aktif kaspaz 8 (FLICE) oluşur. Hücre içinde FLIP adı verilen bir protein kaspaz 8 in aktivasyonu bloke ederek bu mekanizmayı kontrol eder. Aktive kaspaz 8, prokaspaz 3 ü ve Bcl-2 protein ailesinden Bid i parçalayarak hücreyi apoptozise götürür (47). TNFR-1 ile ilişkili apoptozis de benzer 17
29 mekanizmayla olur ancak TNF reseptörü direk olarak FADD a bağlanmaz. Bu bağlanma için TRADD aracı molekül olarak kullanılır. Yani FAS ve TNFR1 ölüm sinyalini iletmede FADD ı ortak bir aracı olarak kullanır. Ancak TNFR-1 bazı özel durumlarda FADD la birleşeceğine başka bir adaptör proteinle birleşerek Nükleer Faktör Kappa B (NF K B) yi aktive edebilir. Bu durumda hücre canlı kalır Perforin-Granzim Sistemi Virüslerle enfekte hücrelere ve malign hücrelere karşı gelişen immün yanıtın efektör hücreleri sitotoksik ve doğal öldürücü (NK) T lenfositlerdir. Sitotoksik T lenfositlerin majör hedefi enfekte hücreler iken NK hücrelerin ise malign hücreleridir. Bunlar transplantasyon sonrası rejeksiyonlarda ve otoimmünitede önemli hücrelerdir. Sitotoksik T lenfositlerinin granüllerinde Perforin ve bir serin proteaz olan Granzim A ve B olduğu gösterilmiştir. Perforin ve Granzim biribiriyle sinerjistik olarak etkileşirler. Perforin hedef hücrenin membranında porlar açarken (48) bu açılan porlarda Granzim B ve kalsiyum hücre içine girer. Granzim, kaspaz 3 ü aktifleştirerek yani bu kaskadı aktive ederek hedef hücrenin ölmesini sağlar (49,50) Mitokondriyal Apoptotik Yolaklar Son yapılan çalışmalar mitokondrinin apoptozis kontrolünde kritik yapı olduğunu ortaya çıkarmıştır. Mitokondriler apoptotik uyarı yollarının kesiştiği kavşak noktasıdır. Hücre içi ph değişiklikleri, DNA hasarları, hücre siklus bozuklukları mitokondriden apoptotik uyarıların çıkmasını sağlar. Sonuç olarak mitokondriyal membran geçirgenliği artar ve sitokrom c (sit-c) sitozole geçer. Sit-c nin sitozole salınması apoptoziste ireversibl dönemin başladığını gösterir. Sitoplazmaya geçen sit-c bazı aracı proteinlerle ilişkiye geçer. Sonuç kaspaz aktivasyonu ve apoptozistir. Mitokondrial membrandan sit c salınımı birçok mekanizma tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. Bugün için üzerinde en fazla durulan mekanizmalar Bcl-2 protein ailesi, p-53 ve IAP olarak da adlandırılan apoptozisi inhibe eden proteinlerdir. Caenorhabditis Elegans üzerinde 2002 yılında yapılan çalışmalarda hücre ölüm kontrolündeki genler tanımlanmıştır. Bu nematodun apoptotik hücre ölümünü düzenleyen bellibaşlı 3 geni vardır: Ced-3, Ced-4, Ced-9. Yüksek organizmalarda bu genlerle homolog 18
30 olan genler tanımlanmıştır. Ced-3 ün karşılığı kaspaz ailesidir. Ced-4 APAF-1 e karşılık gelirken ced-9 Bcl -2 ye karşılık gelir (48,49,50,51) Bcl-2 Protein Ailesi Bcl-2 protein ailesi apoptozisin regülasyonunda önemli role sahiptir. Bu grubun prototipi Bcl-2 dir. Bcl-2 mitokondrinin dış membranında bulunur ve iyon değiş-tokuşunu düzenler. Bcl-2 geni ilk olarak İnsan B Hücreli Foliküler Lenfomada tanımlanmıştır. Bcl-2 ailesindeki proteinlerin bazıları apoptozisi bloke ederken bazıları apoptozisi indükler. Proapoptotik olanlar mitokondriden Sit-c salınımını indüklerken anti-apoptotik etki gösterenler ise bu salınımı bloke eder. Pro-apoptotik proteinler ile anti-apoptotik proteinler arasında interaksiyon hücre yaşamında kritik öneme sahiptir. Bcl-2, Bcl-X L, Bcl-W, MCL-1, ve A-1 anti-apoptotik etki gösterirler. Buna karşın Bax, Bad, Bid, Bim ve Bak pro-apoptotiktir (52,53). Yapılarında merkezi konumda hidrofobik bir alfa heliks ve bunu çevreleyen 5 tane amfipatik alfa heliks yapısı vardır. Bcl protein ailesi BH (bcl-2 homology) domainlerine göre sınıflandırılırlar. Anti-apototik üyelerin yapısında BH-1, BH-2, BH-3 vardır. Diğer pro-apoptotik Bcl üyeleri ile bağlantı BH-3 üzerinden yapılır. Pro-apoptotik olanlar ise iki alt gruba ayrılır. Biri yapılarında üç domain i birden (BH-1, BH-2, BH-3) içerirken (Bax, Bak), diğer alt grup yalnızca BH-3 ü içerir (Bad, Bid, Bim). Ayrıca anti-apoptotik olanlarda farklı olarak BH-4 bulunur. Bu bölgenin apoptozisin diğer hücresel yolaklarla ilişki kurmasında önemli olduğu kabul edilir. Hücrenin yaşayabilirlik durumu proapoptotik ve anti-apoptotik üyelerin birbirine oranına bağlıdır. Anti-apoptotik olanlar sit-c salınımını baskılar ancak pro-apoptotik üyelerin anti-apoptotik üyeler ile bağlanması durumunda bu inhibe edici etki ortadan kalkar ve sit-c salınımı ortaya çıkar. Bu heterodimerizasyon BH-3 domainleri aracılığı ile olur. Pro-apoptotik olan Bax normalde sitozolde bulunur. Ancak apoptotik sinyal alındıktan sonra mitokondri membranına bağlanıp membranda küçük porlar açılmasını sağlayarak iyon geçirgenliğini bozar ve sit-c ile birlikte mekanizması henüz tam belli olmayan bir şekilde Apoptozis Uyarıcı Faktörün (AIF) sitozole geçmesini sağlar. Ayrıca iyon gradiyentini bozarak mitokondriyal transmembran potansiyelini değiştirir. Mitokondriyal şişme oluşur ve mitokondri membranında rüptürler gelişir (54). Bcl-2 ve Bcl-xL bu porlarının açılmasını engelleyerek Bax ın etkisini nötralize edebilir. Sitozole geçen Sit-c burada Apoptotik Proteaz Aktive Edici Faktör (APAF-1) ile birleşir. AIF in ise kaspaz bağımsız mekanizmalarla apoptozisi 19
31 indüklediği düşünülmektedir. Anti-apoptotik olan Bcl-xL, Sit-c ve APAF-1 in bağlanmasını inhibe ederek apoptozisi bloke edebilir. Sit-c ve APAF-1 in oluşturduğu bu komplekse ATP ve prokaspaz 9 eklenir. Oluşan bu yapıya Apoptozom adı verilir (55). APAF-1 in santral kısmı C.Elegans ın ced-4 geni ile amino-terminal kısmı prokaspaz 9 un CARD (caspase recruitment domains) kısmı ile homologdur. Karboksi terminal kısmı ise tekrarlayan WD ünitelerinden oluşur. Normal koşullarda APAF ile prokaspaz 9 birbirine bağlanamazlar. Çünkü APAF-1 in karbosi-terminal kısmı bu bağlantı kısmının üzerini kapatır. Ancak Sit-c varlığında karboksi-terminal kısım Sit-c ye bağlanarak konfigürasyonel bir değişikliğe uğrar ve APAF-1 in prokaspaz 9 ile bağlanan kısmı açık hale gelir. APAF 1 le birleşen prokaspaz 9, aktif kaspaz 9 a dönüşür. Aktif kaspaz 9 ise effektör kaspaz olan kaspaz 3 ü aktive eder ve apoptozis gerçekleşir. Sit-c nin mitokondriden sitoplazmaya salınması apoptozisin geriye dönülmez bir dönemde olduğunu gösteririr. Sit-c, kaspaz 3 ü aktive ederken kaspaz 3 te pozitif feedback ile Sit-c salınımını artırabilir. Bir diğer pro-apoptotik bcl-2 üyesi olan Bid in apoptozisteki rolü farklıdır. Aktifleşen kaspaz 8, Bid i fragmanlara ayırır. Böylelikle 15 kd luk bir karboksi-terminal fragmanı oluşur. Oluşan Bid fragmanı diğer bcl-2 üyeleri ile interaksiyonda önemli olan BH3 domain e sahiptir. Bu interaksiyon sonunda normalde sitoplazmada inaktif durumda pro-apoptotik üyeler sitoplazmadan mitokondriye göç eder ve aktifleşerek Sit-c salınımını başlatır. Bcl-2 ilişkili apoptozis regülasyonunda fosforilasyon ve defosforilasyon mekanizmaları da önemlidir. Örneğin bir pro-apoptotik molekül olan Bad, normal koşullarda bir serin-treonin kinaz yardımıyla fosforile halde tutulur. Fosforile halde antiapoptotik üyelere bağlanıp onları inhibe edemez (56). Apoptotik stimuluslarla Bad defosforile olur ve anti-apoptotik üyelere bağlanarak hücreyi apoptozise götürür p53 Proteini Herhangi bir nedenle DNA hasarı geliştiğinde normalde inaktif olan p53 geni aktive olur ve p21 genini aktifleştirir. p21 geni, hücrenin G-1 fazından S fazına geçmesini inhibe eder ve böylece hücre siklusu bloke olur. Amaç bu blok döneminde DNA tamirinin sağlanmasıdır. Eğer DNA tamir edilemezse p53 geni Bax ı aktive ederek veya Fas ve TNFR gibi ölüm reseptörlerini indükleyerek apoptozisi başlatır. İnsan Papiloma Virüsü, 20
Çocukluk Çağında Akut Myeloid Lösemi
1945 ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI Çocukluk Çağında Akut Myeloid Lösemi Dr. Mehmet ERTEM Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı ÇOCUKLUK ÇAĞI
DetaylıLENFOMA NEDİR? Lenfoma lenf dokusunun kötü huylu tümörüne verilen genel bir isimdir.
LENFOMA LENFOMA NEDİR? Lenfoma lenf dokusunun kötü huylu tümörüne verilen genel bir isimdir. LENF SİSTEMİ NEDİR? Lenf sistemi vücuttaki akkan dolaşım sistemidir. Lenf yolu damarlarındaki bağışıklık hücreleri,
DetaylıRomatizmal Ateş ve Streptokok Enfeksiyonu Sonrası Gelişen Reaktif Artrit
www.printo.it/pediatric-rheumatology/tr/intro Romatizmal Ateş ve Streptokok Enfeksiyonu Sonrası Gelişen Reaktif Artrit 2016 un türevi 1. ROMATİZMAL ATEŞ NEDİR? 1.1 Nedir? Romatizmal ateş, streptokok adı
DetaylıHücre zedelenmesi etkenleri. Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015
Hücre zedelenmesi etkenleri Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015 Homeostaz Homeostaz = hücre içindeki denge Hücrenin aktif olarak hayatını sürdürebilmesi için homeostaz korunmalıdır Hücre zedelenirse ne olur? Hücre
Detaylı08.11.2008 VİTAMİN D VE İMMÜN SİSTEM VİTAMİN D
VİTAMİN D VE İMMÜN SİSTEM VİTAMİN D Vitamin D ve İmmün Sistem İnsülin Sekresyonuna Etkisi Besinlerde D Vitamini Makaleler Vitamin D, normal bir kemik gelişimi ve kalsiyum-fosfor homeostazisi için elzem
DetaylıMATÜR T- HÜCRELİ LENFOMALAR TANISI PATOLOG GÖZÜYLE
4. ULUSAL LENFOMA MYELOMA KONGRESİ 2-5 MAYIS 2013, ANTALYA MATÜR T- HÜCRELİ LENFOMALAR TANISI PATOLOG GÖZÜYLE DR. NALAN AKYÜREK GAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ PATOLOJİ ANABİLİM DALI Matür T- Hücre ve
DetaylıHepatit B Virüs Testleri: Hepatit serolojisi, Hepatit markırları
HEPATİT B TESTLERİ Hepatit B Virüs Testleri: Hepatit serolojisi, Hepatit markırları Hepatit B virüs enfeksiyonu insandan insana kan, semen, vücut salgıları ile kolay bulaşan yaygın görülen ve ülkemizde
DetaylıHücre Ölümü. Prof.Dr.Melek ÖZTÜRK Prof.Dr Turgut Ulutin. İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji AD
Hücre Ölümü Prof.Dr.Melek ÖZTÜRK Prof.Dr Turgut Ulutin İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji AD Hücre ölümünün sınıflandırması Morfolojik görünümlerine göre Apoptotik - Otofajik
Detaylı3- Kayan Filament Teorisi
3- Kayan Filament Teorisi Madde 1. Giriş Bir kas hücresi kasıldığı zaman, ince filamentler kalınların üzerinden kayar ve sarkomer kısalır. Madde 2. Amaçlar İnce ve kalın filamentlerin moleküler yapı ve
DetaylıYAYGIN ANKSİYETE BOZUKLUĞU OLAN HASTALARDA NÖROTİSİZM VE OLUMSUZ OTOMATİK DÜŞÜNCELER UZM. DR. GÜLNİHAL GÖKÇE ŞİMŞEK
YAYGIN ANKSİYETE BOZUKLUĞU OLAN HASTALARDA NÖROTİSİZM VE OLUMSUZ OTOMATİK DÜŞÜNCELER UZM. DR. GÜLNİHAL GÖKÇE ŞİMŞEK GİRİŞ Yaygın anksiyete bozukluğu ( YAB ) birçok konuyla, örneğin parasal, güvenlik, sağlık,
DetaylıTarifname BCL2 BASKILAMA İŞLEVİYLE ANTİ-KARSİNOJENİK ETKİ GÖSTERMEYE YÖNELİK BİR FORMÜLASYON
1 Tarifname BCL2 BASKILAMA İŞLEVİYLE ANTİ-KARSİNOJENİK ETKİ GÖSTERMEYE Teknik Alan YÖNELİK BİR FORMÜLASYON Buluş, bcl2 baskılama işleviyle anti-karsinojenik etki göstermeye yönelik oluşturulmuş bir formülasyon
DetaylıSağlık Bakanlığından Muaf Hekimin Ünvanı - Adı Soyadı. Bildiriyi Sunacak Kişi Ünvanı - Adı Soyadı. Bildiriyi Sunacak Kişi Kurumu
Sağlık Bakanlığından Muaf Hekimin Ünvanı - Adı Soyadı Dr. Asım Armağan Aydın Bildiriyi Sunacak Kişi Ünvanı - Adı Soyadı Dr. Asım Armağan Aydın Bildiriyi Sunacak Kişi Kurumu antalya EAH Çalışmaya Katılan
DetaylıHEPATİT C SIK SORULAN SORULAR
HEPATİT C SIK SORULAN SORULAR Hepatit C nedir? Hepatit C virüsünün neden olduğu karaciğer hastalığıdır. Hepatit C hastalığı olarak bilinir ve %70 kronikleşir, siroz, karaciğer yetmezliği, karaciğer kanseri
DetaylıD VİTAMİNİ TARİHSEL BAKI 01.11.2008. 25-D vitamini miktarına göre değişir. öğünde uskumru yesek de, böbrekler her
VİTAMİN BİYOKİMYASI D VİTAMİNİ BU BÖLÜMDE ANLATILACAK KONULAR: Tarihsel Bakış D vitamininin kimyasal ve biyolojik fonksiyonları Besin kaynakları Hazırlayan: V. Murat BOSTANCI Toksisite 1 2 TARİHSEL BAKI
DetaylıMayoz ve Eşeyli Üreme Biyoloji Ders Notları
A. Mayoz Bölünme Mayoz ve Eşeyli Üreme Biyoloji Ders Notları Eşeyli üremenin temelidir. Eşey ana hücrelerinden (2n), eşey hücrelerini (n) oluşturan özelleşmiş bölünme şeklidir. Mayoz I ve II olarak birbirini
DetaylıEGZERSİZ TEST SONUÇLARININ YORUMLANMASI. Doç.Dr.Mitat KOZ
EGZERSİZ TEST SONUÇLARININ YORUMLANMASI Doç.Dr.Mitat KOZ Fiziksel Uygunluk Test Sonuçları Klinik Egzersiz Test Sonuçları Fiziksel Uygunluk Test Sonuçlarının Yorumlanması Bireyler arası karşılaştırmalar
DetaylıMİKRO İKTİSAT ÇALIŞMA SORULARI-10 TAM REKABET PİYASASI
MİKRO İKTİSAT ÇALIŞMA SORULARI-10 TAM REKABET PİYASASI 1. Firma karını maksimize eden üretim düzeyini seçmiştir. Bu üretim düzeyinde ürünün fiyatı 20YTL ve ortalama toplam maliyet 25YTL dir. Firma: A)
DetaylıTürkiye Ekonomi Politikaları Araştırma Vakfı Değerlendirme Notu Sayfa1
Sağlık Reformunun Sonuçları İtibariyle Değerlendirilmesi 26-03 - 2009 Tuncay TEKSÖZ Dr. Yalçın KAYA Kerem HELVACIOĞLU Türkiye Ekonomi Politikaları Araştırma Vakfı Türkiye 2004 yılından itibaren sağlık
DetaylıBALIK YAĞI MI BALIK MI?
BALIK YAĞI MI BALIK MI? Son yıllarda balık yağı ile ilgili kalp damar hastalıklarından tutun da romatizma, şizofreni, AIDS gibi hastalıklarda balık yağının kullanılmasının yararları üzerine çok sayıda
DetaylıDEĞERLENDİRME NOTU: Mehmet Buğra AHLATCI Mevlana Kalkınma Ajansı, Araştırma Etüt ve Planlama Birimi Uzmanı, Sosyolog
DEĞERLENDİRME NOTU: Mehmet Buğra AHLATCI Mevlana Kalkınma Ajansı, Araştırma Etüt ve Planlama Birimi Uzmanı, Sosyolog KONYA KARAMAN BÖLGESİ BOŞANMA ANALİZİ 22.07.2014 Tarihsel sürece bakıldığında kalkınma,
DetaylıProteinler. Fonksiyonlarına göre proteinler. Fonksiyonlarına göre proteinler
Proteinler Canlılarda miktar olarak en çok bulunan biyomoleküllerdir. Amino asit birimlerinden oluşurlar Yapısal ve işlevsel olabilirler Genlerle aktarılan kalıtsal bilginin ortaya çıktığı moleküllerdir.
DetaylıLÖKOSİTOZLU ÇOCUĞA YAKLAŞIM. Doç.Dr.Alphan Küpesiz Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji Onkoloji BD Antalya
LÖKOSİTOZLU ÇOCUĞA YAKLAŞIM Doç.Dr.Alphan Küpesiz Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji Onkoloji BD Antalya Lökositoz gerçek mi? Trombosit kümeleri Çekirdekli eritrositler (normoblast) Eritrositlerin
DetaylıYAZILI YEREL BASININ ÇEVRE KİRLİLİĞİNE TEPKİSİ
YAZILI YEREL BASININ ÇEVRE KİRLİLİĞİNE TEPKİSİ Savaş AYBERK, Bilge ALYÜZ*, Şenay ÇETİN Kocaeli Üniversitesi Çevre Mühendisliği Bölümü, Kocaeli *İletişim kurulacak yazar bilge.alyuz@kou.edu.tr, Tel: 262
DetaylıVeri Toplama Yöntemleri. Prof.Dr.Besti Üstün
Veri Toplama Yöntemleri Prof.Dr.Besti Üstün 1 VERİ (DATA) Belirli amaçlar için toplanan bilgilere veri denir. Araştırmacının belirlediği probleme en uygun çözümü bulabilmesi uygun veri toplama yöntemi
DetaylıHepatit C. olgu sunumu. Uz. Dr. Hüseyin ÜÇKARDEŞ Bilecik Devlet Hastanesi
Hepatit C olgu sunumu Uz. Dr. Hüseyin ÜÇKARDEŞ Bilecik Devlet Hastanesi BİLECİK DEVLET HASTANESİ 1957 2015 N.E. 36 yaşında, kadın hasta Kadın Doğum polikliniği 16.07.2013 Anti-HCV: pozitif ve lökositoz
DetaylıNIJERYA DAN GELEN YOLCUDA EBOLAYA RASTLANMADI
Portal Adres NIJERYA DAN GELEN YOLCUDA EBOLAYA RASTLANMADI : www.cayyolu.com.tr İçeriği : Gündem : http://www.cayyolu.com.tr/haber/nijerya-dan-gelen-yolcuda-ebolaya-rastlanmadi/96318 1/3 SAGLIK IÇIN EGZERSIZ
DetaylıTarifname SARKOPENİ NİN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR KOMPOZİSYON
1 Tarifname SARKOPENİ NİN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR KOMPOZİSYON Teknik Alan Buluş, sarkopeni nin tedavisine yönelik oluşturulmuş bir kompozisyon ile ilgilidir. Tekniğin Bilinen Durumu Günümüzde sarkopeni,
DetaylıDünya Çavdar ve Yulaf Pazarı
Dünya Çavdar ve Yulaf Pazarı Dünyada çavdar ve yulafın üretimi, buğday, pirinç, mısır ve arpa gibi diğer tahıl ürünlerine kıyasla son derece sınırlıdır. Yılda ortalama 14-15 milyon ton dolayında olan dünya
DetaylıTarifname KRONİK YORGUNLUK SENDROMUNUN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR KOMPOZİSYON
1 Tarifname Teknik Alan KRONİK YORGUNLUK SENDROMUNUN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR KOMPOZİSYON Buluş, kronik yorgunluk sendromunun tedavisine yönelik oluşturulmuş bir kompozisyon ile ilgilidir. Tekniğin Bilinen
DetaylıDr. Günhan Gürman. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye e-posta: gurman@ankara.edu.tr.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 2013: 3 2 Dr. Günhan Gürman Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye e-posta: gurman@ankara.edu.tr Anahtar Sözcükler Lenfoplazmasitik lenfoma, Waldenström
DetaylıÖdem, hiperemi, konjesyon. Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015
Ödem, hiperemi, konjesyon Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015 1 Hemodinamik bozukluklar Ödem Hiperemi / konjesyon Kanama (hemoraji) Trombüs / emboli İnfarktüs Şok 2 Hemodinamik bozukluklar Ödem 3 Ödem Tanım: İnterstisyel
DetaylıAKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ AHMET GENÇ
AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ AHMET GENÇ SUNU AKIŞI Lösemi Sınıflandırılması Epidemiyoloji Patogenezi Akut Lenfoblastik Lösemi Epidemiyoloji Etiyoloji Klinik ve Lab Bulguları Sitogenetiği Tedavi LÖSEMİ Lenfoid
DetaylıİSTANBUL TİCARET ÜNİVERSİTESİ BİLGİSAYAR MÜHENDİSLİĞİ BÖLÜMÜ BİLGİSAYAR SİSTEMLERİ LABORATUARI YÜZEY DOLDURMA TEKNİKLERİ
İSTANBUL TİCARET ÜNİVERSİTESİ BİLGİSAYAR MÜHENDİSLİĞİ BÖLÜMÜ BİLGİSAYAR SİSTEMLERİ LABORATUARI YÜZEY DOLDURMA TEKNİKLERİ Deneyde dolu alan tarama dönüşümünün nasıl yapıldığı anlatılacaktır. Dolu alan tarama
Detaylı01 OCAK 2015 ELEKTRİK AKIMI VE LAMBA PARLAKLIĞI SALİH MERT İLİ DENİZLİ ANADOLU LİSESİ 10/A 436
01 OCAK 2015 ELEKTRİK AKIMI VE LAMBA PARLAKLIĞI SALİH MERT İLİ DENİZLİ ANADOLU LİSESİ 10/A 436 ELEKTRİK AKIMI VE LAMBALAR ELEKTRİK AKIMI Potansiyelleri farklı olan iki iletken cisim birbirlerine dokundurulduğunda
DetaylıDoğada yaşayan canlıların tamamı hücrelerden oluşmuştur. Canlılardan bazıları tek bir
CANLILIK HÜCREYLE BAŞLAR 1- Canlıların Ortak Özellikleri : Çevremizdeki varlıklar canlı ve cansız varlıklar olarak iki grupta toplanırlar. Cansız varlıklar katı, sıvı ve gaz halindeki maddelerden oluşur.
DetaylıThis information on (4) Breast cancer and genetics is in Turkish Göğüs kanseri ve genetiği (İngilizce'si Breast cancer and genetics)
Kanser ve genler This information on (4) Breast cancer and genetics is in Turkish Göğüs kanseri ve genetiği (İngilizce'si Breast cancer and genetics) Vücudumuz milyonlarca hücreden (cells) meydana gelir.
DetaylıD- BU AMELİYATIN RİSKLERİ Bu ameliyatın taşıdığı bazı riskler/ komplikasyonlar vardır. Ameliyattaki riskler:
Mikro TESE Sayın Hasta, Sayın Veli/Vasi, Mikroskopik TESE ameliyatı genel, veya bolgesel anestezi altında yapılabilir. Skrotum (torba) orta hattan 4 cm lik bir kesi yapılırak testislere ulaşılır ve testisler
DetaylıTAM KAN SAYIMININ DEĞERLENDİRİLMESİ
1945 ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI TAM KAN SAYIMININ DEĞERLENDİRİLMESİ Dr. Mehmet ERTEM Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı Tam Kan Sayımı
DetaylıEKONOMİ POLİTİKALARI GENEL BAŞKAN YARDIMCILIĞI Şubat 2014, No: 85
EKONOMİ POLİTİKALARI GENEL BAŞKAN YARDIMCILIĞI Şubat 2014, No: 85 i Bu sayıda; 2013 Cari Açık Verileri; 2013 Aralık Sanayi Üretimi; 2014 Ocak İşsizlik Ödemesi; S&P Görünüm Değişikliği kararı değerlendirilmiştir.
DetaylıHipofiz adenomu; Prolaktin salgılayan hipofiz adenomu;
PROLAKTİNOMA Hipofiz adenomu; Prolaktin salgılayan hipofiz adenomu; Prolaktinoma beyinde yer alan hipofiz bezinin prolaktin salgılayan tümörüdür. Kanserleşmez ancak hormonal dengeyi bozar. Prolaktin hormonu
DetaylıKAVRAMLAR. Büyüme ve Gelişme. Büyüme. Büyüme ile Gelişme birbirlerinden farklı kavramlardır.
KAVRAMLAR Büyüme ve Gelişme Büyüme ile Gelişme birbirlerinden farklı kavramlardır. Büyüme Büyüme, bedende gerçekleşen ve boy uzamasında olduğu gibi sayısal (nicel) değişikliklerle ifade edilebilecek yapısal
DetaylıTürk Toraks Derneği. Akut Bronşiyolit Tanı, Tedavi ve Korunma Uzlaşı Raporu Cep Kitabı. Cep Kitapları Serisi. www.toraks.org.tr
Türk Toraks Derneği Türk Toraks Derneği Cep Kitapları Serisi Akut Bronşiyolit Tanı, Tedavi ve Korunma Uzlaşı Raporu Cep Kitabı www.toraks.org.tr Editörler HAZIRLAYANLAR Prof. Dr. Münevver Erdinç Ege Üniversitesi
DetaylıÖLÇÜ TRANSFORMATÖRLERİNİN KALİBRASYONU VE DİKKAT EDİLMESİ GEREKEN HUSUSLAR
447 ÖLÇÜ TRANSFORMATÖRLERİNİN KALİBRASYONU VE DİKKAT EDİLMESİ GEREKEN HUSUSLAR Hüseyin ÇAYCI Özlem YILMAZ ÖZET Yasal metroloji kapsamında bulunan ölçü aletlerinin, metrolojik ölçümleri dikkate alınmadan
DetaylıKISA ÜRÜN BİLGİSİ. 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI MEDOTİLİN 1000 mg/4ml İ.M./İ.V. enjeksiyonluk çözelti içeren ampul
KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI MEDOTİLİN 1000 mg/4ml İ.M./İ.V. enjeksiyonluk çözelti içeren ampul 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin Madde: Her bir ampul 1000 mg Kolin alfoskerat a
Detaylı56Y, erkek hasta Generalize LAP ( servikal, inguinal, aksiller, toraks ve abdomende ) Ateş Gece terlemesi Lenfopeni IgG, IgA, IgM yüksek
56Y, erkek hasta Generalize LAP ( servikal, inguinal, aksiller, toraks ve abdomende ) Ateş Gece terlemesi Lenfopeni IgG, IgA, IgM yüksek Sedimantasyon (77mm/saat) CRP 7.67(N:0-0.8mg/dl) Servikal lenf nodu
DetaylıYaşam Dönemleri ve Gelişim Görevleri Havighurst'un çeşitli yaşam dönemleri için belirlediği gelişim görevleri
Yaşam Dönemleri ve Gelişim Görevleri Havighurst'un çeşitli yaşam dönemleri için belirlediği gelişim görevleri Gelişim psikolojisi, bireylerin yaşam boyunca geçirdiği bedensel, zihinsel, duygusal, sosyal
DetaylıFlow Sitometrinin Malign Hematolojide Kullanımı. Dr. Alphan Küpesiz Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji/Onkoloji BD Antalya
Flow Sitometrinin Malign Hematolojide Kullanımı Dr. Alphan Küpesiz Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji/Onkoloji BD Antalya Neyi ölçer? Hücre çapı, hacmi, yüzey alanı ve granülaritesini
DetaylıGeniş tanımlama ile parazitler: Maizels J Biol 2009, 8:62
Mikroplar ve Konak Adaptasyonu: Savaşamıyorsan Anlaş Doç. Dr. Fadile Yıldız Zeyrek Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD Geniş tanımlama ile parazitler: Maizels J Biol 2009, 8:62 Parazitler
DetaylıMALZEMELERİN FİZİKSEL ÖZELLİKLERİ
MALZEMELERİN FİZİKSEL ÖZELLİKLERİ (Ders Notu) Manyetik Özellikler Doç.Dr. Özkan ÖZDEMİR MANYETİK ÖZELLİK Giriş Bazı malzemelerde mevcut manyetik kutup çiftleri, elektriksel kutuplara benzer şekilde, çevredeki
DetaylıUÜ-SK ORGAN VE DOKU NAKLİ PROSEDÜRÜ
Rev. No : 01 Rev.Tarihi : 13 Haziran 2012 1/ 1. Amaç: UÜ-SK da organ ve doku nakli hizmetlerinden yararlanacak hastaların ve/veya canlı vericilerinin başvuru kriterlerinin ve organ bekleme listelerine
DetaylıKANSER NEDİR? ONKOGEN VE KANSER. Hücre döngüsü. Siklin-Siklin Kinaz 1/30/2012 HÜCRE DÖNGÜSÜ. Siklin Kinaz inhibitörleri BÜYÜME FAKTÖRLERİ
KANSER NEDİR? ONKOGEN VE KANSER Prof.Dr.Dildar Konukoğlu Bir hücre veya hücre grubunun kontrol dışı büyümesi ve çoğalması ve Bu hücrelerin bulundukları yerden ayrılarak farklı lokalizasyonlarda bu faaliyetlerini
DetaylıEGZERSİZ REÇETESİNİN GENEL PRENSİPLERİ DOÇ.DR.MİTAT KOZ
EGZERSİZ REÇETESİNİN GENEL PRENSİPLERİ DOÇ.DR.MİTAT KOZ EGZERSİZ REÇETESİ? Egzersiz reçetesi bireylere sistematik ve bireyselleştirilmiş fiziksel aktivite önerileri yapılmasıdır. EGZERSİZ REÇETESİNİN GENEL
DetaylıDiyabet te Sağlık Önerileri. Diyabet
Diyabet te Sağlık Önerileri Diyabet BR.HLİ.041 Diyabette Sağlık Önerileri Her sağlıklı birey gibi diyabetli birey de bireysel bakımını sağlamalı; diyabete bağlı gelişen özellikli durumlarda gereken uygulamaları
DetaylıRaporlamayla İlgili Düzenleme ve Tartışmalar. Beyhan DURAK ARAS Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi GeneCk AD
Raporlamayla İlgili Düzenleme ve Tartışmalar Beyhan DURAK ARAS Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi GeneCk AD Kromozom Adlandırma Sistemi 1960 yılında Danver toplantısı Kabul edilen sistem
DetaylıApoptozis Dr. Engin Ulukaya
Apoptozis Dr. Engin Ulukaya ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI Apoptozis nedir? Siz bu cümleyi okumayı bitirdiğinizde binlerce hücrenizi kaybetmiş olacaksınız. O hücreler sizin sağlıklı
DetaylıŞeker Hastalığı Nedir? Neden Önemlidir?
Aile Hekimliği Sürekli Mesleki Gelişim Programı Hayatınız boyunca öngöremediğiniz ve hayat kalitenizi düşürecek pek çok sorun yaşayabilirsiniz. Şeker hastalığı(kısa olarak Diyabet diyebiliriz) ve obezite
DetaylıKONGENİTAL KALP HASTALIKLARINDAN KORUNMA. Doç. Dr. Kemal Nişli İTF Pediatrik Kardiyoloji
KONGENİTAL KALP HASTALIKLARINDAN KORUNMA Doç. Dr. Kemal Nişli İTF Pediatrik Kardiyoloji Doğumsal kalp hastalığının sıklığı % 0.9 Ciddi anomali % 0.3 Her yıl 1.2 milyon kalp hastası bebek dünyaya gelmekte
DetaylıBuzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi. Sayı:2013/Rm-37 Sayfa:205-210
Buzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi Sayı:2013/Rm-37 Sayfa:205-210 KONU İLGİ Buzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi Besleme TERCÜME VE DERLEME Ürün Müdürü Esra ÇINAR
DetaylıAFRİKA HASTALIĞI -SIĞIRLARIN NODÜLER EKZANTEMİ -LUMPY SKIN DISEASE (LSD)
AFRİKA HASTALIĞI -SIĞIRLARIN NODÜLER EKZANTEMİ -LUMPY SKIN DISEASE (LSD) 1 GÜNDEM Tanım Epidemiyoloji (Hastalığın Yayılımı) Mücadele Soru-Cevap 2 Afrika Hastalığı Nedir? Sivrisinek, kene ve sokucu sineklerle
DetaylıDr.Ceyhun Bozkurt Dr.Sami Ulus Kadın Doğum Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları EAH Çocuk Onkoloji Bölümü 20.04.2013
Dr.Ceyhun Bozkurt Dr.Sami Ulus Kadın Doğum Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları EAH Çocuk Onkoloji Bölümü 20.04.2013 S.T. 15 Yaş Kız Hasta Başvuru tarihi: 12.08.2010 Yakınması: Mide bulantısı Kusma İshal Kolunda
DetaylıMeme Radyoterapisi sonrası komplikasyonlar. Dr. Görkem Aksu Kocaeli Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi AD
Meme Radyoterapisi sonrası komplikasyonlar Dr. Görkem Aksu Kocaeli Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi AD RT nin amacı: - Mikroskopik rezidüel hastalığı önlemek - Multisentrik hastalık gelişimini önlemek
DetaylıKORELASYON VE REGRESYON ANALİZİ
KORELASON VE REGRESON ANALİZİ rd. Doç. Dr. S. Kenan KÖSE İki ya da daha çok değişken arasında ilişki olup olmadığını, ilişki varsa yönünü ve gücünü inceleyen korelasyon analizi ile değişkenlerden birisi
DetaylıÇALIŞAN SAĞLIĞI BİRİMİ İŞLEYİŞİ Hastanesi
KİHG/İŞL-005 19.08.2009 07.08.2012 2 1/8 GÜNCELLEME BİLGİLERİ Güncelleme Tarihi Güncelleme No Açıklama 11.11.2009 1 Belge içeriğinde ve belge numarasında değişiklik yapılması 07.08.2012 2 Komite, başlık,
DetaylıEOZİNOFİLİK ÖZOFAJİT ANTALYA 2016 DR YÜKSEL ATEŞ BAYINDIR HASTANESİ ANKARA
EOZİNOFİLİK ÖZOFAJİT ANTALYA 2016 DR YÜKSEL ATEŞ BAYINDIR HASTANESİ ANKARA 1. vaka S.P ERKEK 1982 DOĞUMLU YUTMA GÜÇLÜĞÜ ŞİKAYETİ MEVCUT DIŞ MERKEZDE YAPILAN ÖGD SONUCU SQUAMOZ HÜCRELİ CA TANISI ALMIŞ TEKRARLANAN
DetaylıACİL SERVİSTE NÖBET YÖNETİMİ UZ DR SEMRA ASLAY YDÜ HASTANESİ ACİL SERVİS MART 2014
UZ DR SEMRA ASLAY YDÜ HASTANESİ ACİL SERVİS MART 2014 Nöbet Beyin hücrelerindeki aşırı ve anormal elektrik deşarjına bağlı olarak serebral fonskiyonların baskılanması ile sonuçlanan bir durum Epilepsi
DetaylıBUĞDAY RUŞEYMİ (WHEAT GERM)
BUĞDAY RUŞEYMİ (WHEAT GERM) Buğday rüşeymi buğday başağının alt kısmında bulunan embriyodur. Buğdayın 1 tonundan sadece 1 kilogram rüşeym elde edilebilmektedir. Rüşeym özel yöntemlerle elde edilmediği
DetaylıHAVA KİRLİLİĞİ VE ÇOCUKLARDA SOLUNUM YOLU ENFEKSİYONLARI. Dr. Fazilet Karakoç Marmara Üniversitesi Çocuk Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı
HAVA KİRLİLİĞİ VE ÇOCUKLARDA SOLUNUM YOLU ENFEKSİYONLARI Dr. Fazilet Karakoç Marmara Üniversitesi Çocuk Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı Hava kirliliğinin kaynakları Solunum yolu enfeksiyonları ile ilişkili
DetaylıSait GEZGİN, Nesim DURSUN, Fatma GÖKMEN YILMAZ
FARKLI ŞEKİL VE DOZLARDA UYGULANAN TKİ HÜMAS IN EKMEKLİK BUĞDAYIN BAYRAK YAPRAK BESİN ELEMENTİ KONSANTRASYONU, VERİM VE TANE PROTEİN KAPSAMINA ETKİLERİ Sait GEZGİN, Nesim DURSUN, Fatma GÖKMEN YILMAZ Bu
DetaylıEĞİTİM BİLİMİNE GİRİŞ 1. Ders- Eğitimin Temel Kavramları. Yrd. Doç. Dr. Melike YİĞİT KOYUNKAYA
EĞİTİM BİLİMİNE GİRİŞ 1. Ders- Eğitimin Temel Kavramları Yrd. Doç. Dr. Melike YİĞİT KOYUNKAYA Dersin Amacı Bu dersin amacı, öğrencilerin; Öğretmenlik mesleği ile tanışmalarını, Öğretmenliğin özellikleri
DetaylıÖĞRENME FAALĠYETĠ 7. 7. GELĠġMĠġ ÖZELLĠKLER
ÖĞRENME FAALĠYETĠ 7 AMAÇ ÖĞRENME FAALĠYETĠ 7 Bu faaliyette verilen bilgiler ile hazırlamıģ olduğunuz belgeye uygun baģvuruları (Ġçindekiler Tablosu, Dipnot/sonnot, Ģekil tablosu, resim yazısı vb.) hatasız
DetaylıÜNİTE 5 KESİKLİ RASSAL DEĞİŞKENLER VE OLASILIK DAĞILIMLARI
ÜNİTE 5 KESİKLİ RASSAL DEĞİŞKENLER VE OLASILIK DAĞILIMLARI 1 Rassal Değişken Bir deney ya da gözlemin şansa bağlı sonucu bir değişkenin aldığı değer olarak düşünülürse, olasılık ve istatistikte böyle bir
DetaylıLENFOMALARDA RADYOTERAPİ. Prof. Dr. Nuran ŞENEL BEŞE Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı
LENFOMALARDA RADYOTERAPİ Prof. Dr. Nuran ŞENEL BEŞE Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı HL EPİDEMİYOLOJİ ve ETYOLOJİ Olguların çoğunluğu 15-30 yaş arası Kadın /Erkek: 1/1,5 Noduler
DetaylıAyşe YÜCE Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD.
TÜRKİYE DE TÜBERKÜLOZUN DURUMU Ayşe YÜCE Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD. DSÖ Küresel Tüberküloz Kontrolü 2010 Raporu Dünya için 3 büyük tehlikeden
DetaylıEmilebilir, Mikro gözenekli Doğal Epitelyum Eşdeğeri Sentetik Yanık ve Yara Tedavi Ürünü GEÇİCİ DERİ EŞDEĞERİ
Emilebilir, Mikro gözenekli Doğal Epitelyum Eşdeğeri Sentetik Yanık ve Yara Tedavi Ürünü UYGULAMA VİDEOSU LİTERATÜR GEÇİCİ DERİ EŞDEĞERİ SUPRATHEL Geçici Deri Eşdeğeri İle Yenilikçi Yanık ve Yara Tedavisi
DetaylıBURSA DAKİ ENBÜYÜK 250 FİRMAYA FİNANSAL ANALİZ AÇISINDAN BAKIŞ (2005) Prof.Dr.İbrahim Lazol
BURSA DAKİ ENBÜYÜK 250 FİRMAYA FİNANSAL ANALİZ AÇISINDAN BAKIŞ (2005) Prof.Dr.İbrahim Lazol 1. Giriş Bu yazıda, Bursa daki (ciro açısından) en büyük 250 firmanın finansal profilini ortaya koymak amacındayız.
DetaylıBAŞAĞRILARI 1- Primer başağrıları; 2-Sekonder (ikincil) başağrıları;
BAŞAĞRILARI Hemen hepimiz yaşamımızın bir döneminde başağrısından yakınırız. Ancak bazılarımız için başağrısı daha ciddi bir sorun hatta bir hastalık durumundadır. Başağrıları basitçe iki kategoriye ayrılabilir;
DetaylıTDS 220 İŞÇİ SAĞLIĞI ve İŞ GÜVENLİĞİ
TDS 220 İŞÇİ SAĞLIĞI ve İŞ GÜVENLİĞİ Yrd.Doç.Dr. Soner METE Ders Hakkında Çalışanların sağlık ve güvenliklerini tehdit eden etmenleri, bu etmenlerin önlenmesine ilişkin yürütülen politikalar, işverenlerin
DetaylıSürdürülebilir sosyal güvenli in önündeki zorluklar
Sürdürülebilir sosyal güvenli in önündeki zorluklar Konular Geçmi ten önemli trendler Esneklik ve esnek güvence Bireyselcilik ve azalan dayan ma Silikle en toplum 2 Toplumsal: Daha az evlilik Daha fazla
DetaylıŞeker Hastaları için Genel Sağlık Önerileri
ÖNEMLİ! İlaçlarınızı düzenli kullanmanız çok önemlidir. Kilonuza dikkat ediniz. Ani bir kan şekeri düşmesi (hipoglisemi) durumuna karşı yanınızda her zaman birkaç adet şeker bulundurunuz. Mutlaka egzersiz
DetaylıKULLANMA TALİMATI. Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.
KULLANMA TALİMATI CASODEX 150 mg film tablet Ağız yoluyla alınır. Etkin madde: 150 mg bikalutamid Yardımcı maddeler: Laktoz monohidrat, magnezyum stearat, polividon, sodyum nişasta glikolat, hipromelloz,
DetaylıProgramlı hücre ölümü ya da Hücresel intihar
Programlı hücre ölümü ya da Hücresel intihar A) Neden intihar? Yoksa cinayet mi? B) Neden programlı? Programsız hücre ölümü var mı? Genetik olarak kontrollü Vakti planlı Yeri planlı Hücre ölümü yaşamı
DetaylıT.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ MÜHENDİSLİK FAKÜLTESİ MEKATRONİK MÜHENDİSLİĞİ BÖLÜMÜ MEKATRONİK LABORATUVARI 1. BASINÇ, AKIŞ ve SEVİYE KONTROL DENEYLERİ
T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ MÜHENDİSLİK FAKÜLTESİ MEKATRONİK MÜHENDİSLİĞİ BÖLÜMÜ MEKATRONİK LABORATUVARI 1 BASINÇ, AKIŞ ve SEVİYE KONTROL DENEYLERİ DENEY SORUMLUSU Arş.Gör. Şaban ULUS Haziran 2012 KAYSERİ
DetaylıMalignite ve Transplantasyon. Doç. Dr. Halil Yazıcı İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı
Malignite ve Transplantasyon Doç. Dr. Halil Yazıcı İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı Sunum Planı -Pretransplant malignitesi olan alıcı -Pretransplant malignitesi olan donör -Posttransplant de
DetaylıKULLANMA TALİMATI. Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.
KULLANMA TALİMATI TİSİNON 10 mg kapsül Ağızdan alınır. Her kapsül; Etkin madde: 10 mg nitisinon Yardımcı maddeler: Prejelatinize nişasta ve opak beyaz gövde / opak lacivert kapak No:3 sert jelatin kapsül
DetaylıDİKKAT! SORU KİTAPÇIĞINIZIN TÜRÜNÜ "A" OLARAK CEVAP KÂĞIDINA İŞARETLEMEYİ UNUTMAYINIZ. SAYISAL BÖLÜM SAYISAL-2 TESTİ
ALES İlkbahar 007 SAY DİKKAT! SORU KİTAPÇIĞINIZIN TÜRÜNÜ "A" OLARAK CEVAP KÂĞIDINA İŞARETLEMEYİ UNUTMAYINIZ. SAYISAL BÖLÜM SAYISAL- TESTİ Sınavın bu testinden alacağınız standart puan, Sayısal Ağırlıklı
DetaylıSerbest radikal. yörüngelerinde) eşleşmemiş tek. gösteren, nötr ya da iyonize tüm atom veya moleküllere denir.
Superoxide Dismutase Hazırlayanlar: Funda İLHAN (050559017) Ebru KORKMAZ (050559021) Mehtap BİRKAN (050559008) Nihan BAŞARAN (050559007) Prof. Dr. Figen ERKOÇ Gazi Eğitim Fakültesi GAZİ İ ÜNİVERSİTESİİ
DetaylıT.C AĞRI İBRAHİM ÇEÇEN ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK YÜKSEKOKULU HEMŞİRELİK BÖLÜMÜ DÖNEM İÇİ UYGULAMA YÖNERGESİ BİRİNCİ BÖLÜM. Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar
T.C AĞRI İBRAHİM ÇEÇEN ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK YÜKSEKOKULU HEMŞİRELİK BÖLÜMÜ DÖNEM İÇİ UYGULAMA YÖNERGESİ BİRİNCİ BÖLÜM Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar Amaç MADDE 1- (1)Yönergenin Amacı, Ağrı İbrahim Çeçen
DetaylıTarifname. MADDE BAĞIMLILIĞININ TEDAVĠSĠNE YÖNELĠK OLUġTURULMUġ BĠR FORMÜLASYON
1 Tarifname MADDE BAĞIMLILIĞININ TEDAVĠSĠNE YÖNELĠK OLUġTURULMUġ BĠR Teknik Alan FORMÜLASYON Buluş, madde bağımlılığının tedavisine yönelik oluşturulmuş bir formülasyon ile ilgilidir. Tekniğin Bilinen
DetaylıLafora hastalığı, Unverricht Lundborg hastalığı, Nöronal Seroid Lipofuksinoz ve Sialidozlar en sık izlenen PME'lerdir. Progresif miyoklonik
LAFORA HASTALIĞI Progressif Myoklonik Epilepsiler (PME) nadir olarak görülen, sıklıkla otozomal resessif olarak geçiş gösteren heterojen bir hastalık grubudur. Klinik olarak değişik tipte nöbetler ve progressif
DetaylıİNTRAVEZİKAL (MESANE İÇİNE) BACİLLUS CALMETTE GUERİN (BCG) İMMÜNOTERAPİSİ. Soyadı:... Doğum tarihi: Protokol No:... Baba adı: Ana adı:..
İNTRAVEZİKAL (MESANE İÇİNE) BACİLLUS CALMETTE GUERİN (BCG) İMMÜNOTERAPİSİ Hastanın Adı, Soyadı:.... Doğum tarihi: Protokol No:..... Baba adı: Ana adı:.. Sayın Hasta, Sayın Veli/Vasi Hastanıza yapılan endoskopik
DetaylıTAM KAN SAYIMININ DEĞERLENDİRMESİ
TAM KAN SAYIMININ DEĞERLENDİRMESİ 60. Türkiye Milli Pediatri Kongresi 9-13 Kasım 2016; Antalya Dr. Mehmet ERTEM Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı Tam Kan Sayımı Konuşmanın
DetaylıBitkisel Dokular, Bitkinin Kısımları, Meristem Doku
Bitkisel Dokular, Bitkinin Kısımları, Meristem Doku Bitkisel Dokular Doku, ortak bir yapıyı oluşturmak ve bir işlevi yerine getirmek için birlikte çalışan hücrelerin oluşturduğu gruptur. Bitkilerin büyüme
DetaylıKronik Miyelositer Lösemi
Kronik Miyelositer Lösemi Tanı ve Tedavi Yaklaşımı Dr Adalet Meral Güneş Uludağ Üniv.TıpFak. Çocuk Hematoloji Onkoloji BD Görülme Sıklığı Yıllık insidans ;
DetaylıHematopoetik Kök Hücre Nakli Mikrobiyoloji Laboratuarından Beklentiler. Dr. Gülsan Türköz SUCAK
Hematopoetik Kök Hücre Nakli Mikrobiyoloji Laboratuarından Beklentiler Dr. Gülsan Türköz SUCAK Allojeneik kök hücre nakli Lenfo-hematopoetik sistem kendini yineleme (self-renewal) kapasitesi olan tek organ
DetaylıKanser Tedavisi: Günümüz
KANSER TEDAVİSİNDE MOLEKÜLER HEDEFLER Doç. Dr. Işık G. YULUĞ Bilkent Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü yulug@fen.bilkent.edu.tr Kanser Tedavisi: Günümüz Geleneksel sitotoksik ilaçlar ve
DetaylıAraştırma Notu 15/177
Araştırma Notu 15/177 02 Mart 2015 YOKSUL İLE ZENGİN ARASINDAKİ ENFLASYON FARKI REKOR SEVİYEDE Seyfettin Gürsel *, Ayşenur Acar ** Yönetici özeti Türkiye İstatistik Kurumu (TÜİK) tarafından yapılan enflasyon
DetaylıYERLİ ÜRETİCİLER TARAFINDAN ÇİN HALK CUMHURİYETİ MENŞELİ PVC İTHALATINA YÖNELİK YAPILAN KORUNMA ÖNLEMİ BAŞVURUSUNUN GİZLİ OLMAYAN ÖZETİ
YERLİ ÜRETİCİLER TARAFINDAN ÇİN HALK CUMHURİYETİ MENŞELİ PVC İTHALATINA YÖNELİK YAPILAN KORUNMA ÖNLEMİ BAŞVURUSUNUN GİZLİ OLMAYAN ÖZETİ 1. GİRİŞ... 1 2. BAŞVURUYA İLİŞKİN GENEL BİLGİLER... 1 2.1. Başvurunun
Detaylı25 Nisan 2016 (Saat 17:00 a kadar) Pazartesi de, postaya veya kargoya o gün verilmiş olan ya da online yapılan başvurular kabul edilecektir.
Sıkça Sorulan Sorular Başvuru Başvuru ne zaman bitiyor? 25 Nisan 2016 (Saat 17:00 a kadar) Pazartesi de, postaya veya kargoya o gün verilmiş olan ya da online yapılan başvurular kabul edilecektir. Bursluluğun
DetaylıMADDE 2 (1) Bu Yönerge, 2547 sayılı Yükseköğretim Kanunu ve değişiklikleri ile İzmir Üniversitesi Ana Yönetmeliği esas alınarak düzenlenmiştir.
İZMİR ÜNİVERSİTESİ BURS YÖNERGESİ BİRİNCİ BÖLÜM Genel Hükümler Amaç ve Kapsam MADDE 1 (1) Bu Yönerge; İzmir Üniversitesi nin Fakülteleri, Meslek Yüksekokulu ve bölümlerinde ÖSYM ve Üniversite tarafından
DetaylıSÜREÇ YÖNETİMİ VE SÜREÇ İYİLEŞTİRME H.Ömer Gülseren > ogulseren@gmail.com
SÜREÇ YÖNETİMİ VE SÜREÇ İYİLEŞTİRME H.Ömer Gülseren > ogulseren@gmail.com Giriş Yönetim alanında yaşanan değişim, süreç yönetimi anlayışını ön plana çıkarmıştır. Süreç yönetimi; insan ve madde kaynaklarını
Detaylı