EPİZODİK VE KRONİK MİGRENDE GÖZ KIRPMA REFLEKSİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY PROF.DR. MAZHAR OSMAN RUH SAĞLIĞI VE SİNİR HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 2.NÖROLOJİ KLİNİĞİ Başhekim: Doç.Dr. Erhan Kurt Klinik Şefi: Doç.Dr. Sevim Baybaş EPİZODİK VE KRONİK MİGRENDE GÖZ KIRPMA REFLEKSİ (UZMANLIK TEZİ) Dr. Burcu Şahinoğlu İstanbul-2009 i

2 TEŞEKKÜR Nöroloji uzmanlık eğitimim süresince yeni fikir ve önerileriyle düşünce ufkumuzu sürekli açan, engin bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım değerli hocam Doç. Dr. Sevim Baybaş a, asistanlık sürem boyunca eğitimime değerli katkılarından dolayı 1.Nöroloji Klinik Şefi Doç.Dr.Baki Arpacı ya ve 3.Nöroloji Klinik Şefi Doç.Dr.Dursun Kırbaş a, Sevgili şef yardımcımız ve tez danışmanım, tecrübelerinden her zaman yararlandığım Dr. Fikret Aysal a, tezimin oluşum aşamasında ve asistanlığım süresince fikirlerine sürekli başvurduğum sevgili uzmanım Dr. Musa Öztürk e, uyumlu ve sıcak çalışma ortamı sağlayan, hepsinden çok şey öğrendiğim ve hepsi birbirinden değerli sevgili uzmanlarım Dr.Yavuz Altunkaynak, Dr.Ayten Dirican, Dr.Belgin Mutluay, Dr.Ayhan Köksal ve Dr.Hayriye Küçükoğlu na, Psikiyatri kliniklerindeki rotasyonumda oldukça yararlı bir eğitim dönemi geçirmemi sağlayan hocalarım Prof.Dr.Hayrettin Kara, Dr.Şahap Erkoç, Doç.Dr.Hüsnü Erkmen ve Doç.Dr.Duran Çakmak a, Çocuk Nörolojisi nde birlikte çalışmaktan onur duyduğum Prof.Dr.Ayşın Dervent, Prof.Dr.Cengiz Yalçınkaya ve Prof.Dr.Veysi Demirbilek hocalarıma, Beraber çalışmaktan mutluluk duyduğum, aynı kliniği ve daha bir çok şeyi paylaştığım sevgili asistan arkadaşlarıma (Nurhak, Arzu, Fazilet, Diğdem, Sevilay, Nesrin, Ekim, Harika ve Özlem), sevgili servis hemşirelerimize, klinik sekreterimiz sevgili Sevcan Evmez e, tüm personelimize ve tüm hastalarıma... EMG laboratuvarında çalıştığım süre zarfında, sabırla ve ilgiyle yardımlarını esirgemeyen sevgili hemşire hanımlar Döndü Kuru, Belda Kaygısız ve Hülya Gürsoy a, Özellikle bu tezin gerçekleşmesinde sağladığı sonsuz teknik destek ile yardımlarından dolayı Bülent Taş a, Tezimin istatistik çalışmasının yapılmasında emeği geçen Ömer Uysal ve Prof.Dr.Ahmet Dirican a, Bu süreçte bana hep moral aşılayan sevgili Melek Tonizzo ya, burada isimlerini tek tek yazamadığım kontrol grubumda yer alan tüm hastane çalışanlarına ve özellikle de psikiyatri den sevgili asistan doktor arkadaşlarıma... Özellikle tez sürecinde bana katlanan sevgili eşim ve sonsuz destekçim Oktay Şahinoğlu na.. Sonsuz teşekkürlerimi sunuyorum... ii

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 4 Tarihçe... 4 Tanım ve Sınıflama... 6 Epidemiyoloji... 8 Tanı kriterleri... 9 Migren - Klinik Özellikler Fizyopatoloji Göz Kırpma Refleksi Migrende GKR çalışmaları YÖNTEM-HASTALAR BULGULAR VE SONUÇLAR TARTIŞMA ÖZET ABSTRACT KAYNAKLAR iii

4 GİRİŞ VE AMAÇ İnsanları etkileyen ağrılar içinde baş ağrısı en sık olanlarından biridir. Baş ağrısı tüm dünyada en sık görülen nörolojik durumdur. Baş ağrısı toplumun % 90 ından fazlasında yaşamın herhangi bir döneminde görülür. Uluslararası Baş ağrısı Cemiyeti (IHS) başağrılarını, primer ve sekonder başağrıları olarak sınıflandırmaktadır. Tüm başağrıları içinde migren ortalama yıllık %12 prevalans ile gerilim tipi başağrısından sonra en sık görülen primer başağrısıdır. Migren, Dünya Sağlık Örgütü tarafından tüm dünyada iş yapamamaya yol açan hastalıklar arasında 19.sıraya (kadınlarda 12.sıraya) yerleştirilmiştir. Sık rastlanması, günlük aktiviteleri engellemesi, ilaç harcamaları ve işgücü kaybı nedeniyle oluşan sosyal ve ekonomik sorunların, toplumsal açıdan önem kazandığını ve üzerinde durulmasını gerektiren boyutlara ulaştığını vurgulumak gerekir. Uzun yıllardır yapılan araştırmalar, migren patogenezinde trigeminovasküler sistemin önemli bir rolü olduğunu göstermektedir. Migrenin primer nöronal bir süreç olduğu, esas itibariyle, serebral korteksin aşırı uyarılabilir durumda olduğu düşünülmektedir. Muhtemelen birçok genetik faktörün de, özellikle kalsiyum iyon kanalları olmak üzere, nöronal iyon kanallarında bozukluklara sebep olduğu düşünülmektedir. Aşırı uyarılabilir serebral korteksin varlığıyla birlikte iç veya dış etkenlerle tetiklenen nöronal depolarizasyon ve sonuç olarak yayılan kortikal depresyon dalgası (CSD), migrende aura ve trigeminovasküler sistemin aktivasyonundan sorumlu tutulmaktadır. Beyin sapı yapılarının migren atakları sırasında aktive olduğu pozitron emisyon tomografisi (PET) ve fonksiyonel MR görüntüleme (f-mrg) çalışmalarıyla gösterilmiş, buna dayanarak beyin sapının migren jeneratörü olabileceği de öne sürülmüştür. Trigeminovasküler nosiseptif uyarıların akomodasyonunda lokus seruleus ve dorsal rafe çekirdekleri gibi aminerjik beyin sapı çekirdeklerinin önemli rol oynadığı görüntüleme çalışmalarıyla ortaya çıkarılmıştır. Bu yapılar serebral kan akımını düzenleyebilmekte ve kortikal nöronal uyarılabilirliği etkileyebilmektedir. Trigeminovasküler sistemin dolaylı veya doğrudan etkilemesiyle de, ağrının ortaya çıktığı bilinmektedir. 1

5 Son yıllarda yapılan çalışmalar, migrenli hastalarda beyin sapının fonksiyonel anormalliği ile ilişkili olarak trigeminovasküler sistemdeki değişiklikleri araştırmaya yönelmiştir. Göz kırpma refleksi (GKR), trigeminovasküler sistem araştırmasında kullanılan objektif elektrofizyolojik bir yöntemdir. Değişik çalışmalarda, primer baş ağrısında korneal refleks ve GKR anormallikleri tanımlanmıştır. Ancak bu refleks çalışmalarının, sadece bir kaç tanesi, tutarlı sonuçlar göstermiştir ve bu testlerin sensitivite ve spesifitesiyle ilgili dökümanları halen yeterli değildir. Öte yandan adı geçen reflekslerin toparlanma eğrileri (recovery cycles), habitüasyon yanıtları ve nosiseptif GKR, primer başağrılarında; nosiseptif trigeminal sistemin durumu hakkında geçerli-güvenilir bilgi edinilmesinde ve trigeminal yolların daha doğru bir şekilde değerlendirilmesinde kulllanılabilir. Migrenlilerde GKR incelemesinde, toparlanmada (recovery) artış ve habitüasyonda azalma olması, santral inhibitör mekanizmalarda bozukluk olabileceğini düşündürmektedir. Kortikal hipereksitabilitenin yanında inhibisyonda azalmanın migrende fizyopatolojik mekanizmaların bir kısmını izah edebileceği iddia edilmektedir. Migren fizyopatolojisini anlamak, bu durumu en iyi nasıl tedavi edebileceğimizi öğrenmede önemli bir ilk adımdır. Aurasız-epizodik migren ve kronik migren, migrenin iki alt tipi olarak bilinmelerine rağmen son dönemde yapılan çalışmalarda saptanan klinik ve patofizyolojik farklılıkları nedeniyle iki ayrı sendrom gibi değerlendirilme eğilimi vardır. Kronik migren çoğu vakada epizodik migrenden dönüşerek gelişen bir patolojik süreçtir. Son klinik sınıflamada (IHS) ayrı bir klinik antite olarak incelenmektedir. Kronikleşmenin fizyopatolojisi halen netleşmemiştir. Kronik migrende ağrının transmisyonunun kontrolünde etkili inhibisyonun ortadan kalkması ve ağrının kortikal düzenlenmesinde (ağrının kortikal prosesinde) anormallik olduğu düşünülmektedir. Literatüre baktığımızda kronik migrenlilerdeki GKR değişikliklerini inceleyen sadece bir çalışma bulduk (9). Migrende bahsi geçen santral inhibitör mekanizmalardaki değişikliklerin GKR üzerindeki etkisi nedir? GKR çalışmaları, migren fizyopatolojisini daha iyi anlamada objektif katkı sağlayabilir mi? Trigeminovasküler sistemde rol alan nosisepsiyon ve GKR için ortak beyin sapı yollarını değerlendirmek mümkün olabilir mi? Migrende interiktal dönemde de trigeminal sistemde persistan bir sensitizasyon 2

6 var mıdır? Kronik migrenliler ile epizodik atakları olan migrenliler arasında sensitizasyon açısından bir fark var mı? Ağrı süresi (kronikleşme) ile sensitizasyon ilişkili olabilir mi? Bu bilgiler ve sorulardan yola çıkarak çalışmamızda; ağrısız dönemdeki aurasız ve kronik migren hastalarında, göz kırpma refleksi ve göz kırpma refleksi toparlanma eğrisi incelemeleri ile beyin sapı düzeyinde trigeminovasküler sistemdeki olası eksitabilite değişikliklerinin elektrofizyolojik olarak incelenmesi planlanmıştır. 3

7 GENEL BİLGİLER Tarihçe Baş ağrıları ilk uygarlıklardan beri insanoğlunu en çok tedirgin eden hastalıkların başında gelmiştir. Milattan önce (M.Ö.) 7000 yılından kalan neolitik insan kafataslarında, baş ağrısında tedaviye yönelik, bir cihaz ile kafatasının delindiği trepenasyon denen bir işlemin uygulandığına dair bulgular mevcuttur. Bin yıllar boyunca, tıbbi ve güncel diğer yayınlarda baş ağrısı tetikleyicileri, rahatlatan etkenler, migren bileşenlerini oluşturan baş ağrısı, aura, bulantı veya kusma gibi belirtiler ve ailevi eğilim tanımlanmıştır. Baş ağrısına dair kaynaklar M.Ö yılına kadar uzanmaktadır. M.Ö. 400 yılında Hipokrat migren baş ağrısına öncülük edebilecek ve kusma ile rahatlayan görsel aura yı tanımlamıştır. Hipokrat, bu ağrıyı genellikle sağ gözde ışık parlamasının ardından şakaklarda başlayan daha sonra tüm başa ve boyuna yayılan şiddetli ağrı olarak tanımlamıştır (19) Kapadokya da yaşayan Aretaeus (milattan sonra (M.S.) 2. yy.), sıklıkla başın bir tarafında hissedilen, bulantı ile birlikte olan ve ağrısız dönemlerin takip ettiği bir baş ağrısı tanımlamıştır. Bu klasik tanımla, Aretaeus migrenin kaşifi olarak kabul edilmektedir. Migren terimi, Galen in (M.S 2yy) paroksismal ve kör eden hemikranyal ağrı, kusma, fotofobi olan düzenli olarak tekrarlayan ve karanlık ve uykuyla rahatlayan peryodik bir bozukluğu tarif etmek için hemikranyal terimini kullanmasından kaynaklanmaktadır. Hemikranyal latincede yozlaşarak hemigranea ve migranea ya dönüşmüştür. Sonunda 18.yy da Fransızca tercümesi olan migren kelimesi kabul görmüş ve bu tarihten sonra ağırlık kazanmıştır. Migrenin diğer sık görülen baş ağrılarından ayrımı ilk olarak 1783 yılında Tisso tarafından yapılmıştır ve migreni supraorbital nevralji olarak isimlendirmiştir. Takip eden yüzyılda DuBois Reymond, Mollendorf ve de Eulenburg migren için farklı vasküler teoriler öne sürmüşlerdir. Liveing 1873 de migren hakkında Megrim, Hasta Edici Baş Ağrısı ve İlişkili Bozukluklar Üzerine: Sinir Fırtınalarının Patolojisine Bir Katkı başlıklı ilk monografı yazmış ve migrenin nöral teorisini 4

8 ortaya koymuştur. Sorunu sinir fırtınaları olarak adlandırdığı otonom sinir sistemindeki bozukluklara bağlamıştır (10,19,31) yılında Deyl ve Spitzer baş ağrısının etyolojisine yönelik bazı hipotezler öne sürmüştür. John Graham ve Harold Wolff 1930 yılında vasküler teoriyi tanımlamışlardır. Bu teoriye göre, aura belirtileri intrakraniyal arterlerde vazokonstriksiyona; baş ağrısı ise eksternal ve internal karotis arterinin dallarında aşırı genişlemeye bağlı olarak oluşmaktadır yılında John Graham ve Harold Wolff, ergotamin ilacının kan damarlarını daraltarak etki ettiğini göstermiş ve bunu migrenin vasküler teorisi için bir kanıt olarak kullanmışlardır. Leao 1944 yılında ve geçen dekadda Olesen ile Lauritzen tarafından nörojenik teori öne sürülmüştür. Aura döneminde rafe nükleusunda ve lokus seruleusda başlayan deşarjların bölgesel bir kan akımı azalması yaptığını, nöronal depresyonun öne doğru yayıldığını ve bununda yayılan depresyon (cortical spreading depresyon,csd) dalgasını oluşturduğunu bildirmişlerdir (30). Tıbbi yayınlarda migren tedavisi için ergot kullanımına dair ilk bildiriler, 1883 yılında Almanya dan Eulenberg, 1894 yılında ABD den Thompson ve yine 1894 te İngiltere den Campbell e aittir. Dihidroergotamin (DHE) 1943 yılında Stoll ve Hoffmann tarafından sentezlenmiş ve Mayo Klinik te Horton, Peters ve Blumenthal tarafından migren tedavisinde kullanılmıştır. Migren tedavisinde modern yaklaşım Pat Humphrey ve ark. Tarafından sumatriptanın geliştirilmesi ile başlamıştır (19). Serotoninin baş ağrısını giderebileceği kavramına dayanarak, serotonine benzer yapıda ancak daha az yan etkili ve daha dayanıklı bir kimyasal bileşik oluşturdular. Bu gelişme akut migren tedavisi çalışmalarını başlattı ve bugün triptanlar olarak adlandırdığımız ilaçların etki mekanizmalarının aydınlatılmasına yol açtı. Uzun bir aradan sonra migrenin önleyici tedavisinde yeni ilaçlar denenmeye başlamıştır.baş ağrıları ile ilgili özgül bilimsel çalışmalar 19. yüzyıldan sonra hız kazanmıştır. Son yıllarda ailevi hemiplejik migrenin geni bulunmuş; migren ve küme baş ağrısında sorumlu olabilecek beyin sapı merkezleri belirlenmiştir. Bununla birlikte yüzyıllarca araştırılmış olmasına rağmen birincil baş ağrılarının tanı ölçütlerine son yirmi yıl içinde açıklık getirilmiş, farklı tanım ve sınıflamalar yapılmıştır ( 19,30,31). 5

9 Tanım ve Sınıflama Diğer ağrılarda olduğu gibi, baş ağrısı da pek çok hastalıktan kaynaklanabilir. Dolayısıyla baş ağrısı sınıflaması ve tanısına, sistematik bir yaklaşım doğru tanı ve tedavi için çok önemli bir basamaktır. IHS (Uluslararası Baş ağrısı Cemiyeti) başağrılarını üç ana grupta toplamıştır (17): A: Primer başağrıları B: Sekonder başağrıları C: Kraniyal nevraljiler, santral ve fasiyal ağrılar ve diğer başağrıları Bilinen veya gösterilebilir herhangi bir yapısal hastalıkla ilişkili olmayan ve istisnai durumlar dışında yaşamı tehdit etmediği kabul edilen, süregen başağrıları primer başağrıları olarak değerlendirilmektedir. Migren, primer bir baş ağrısı bozukluğudur. Migren ve diğer primer başağrıları IHS tarafından 2004 yılında yeniden gözden geçirilerek, aşağıdaki şekilde sınıflandırılmıştır (17): PRİMER BAŞAĞRILARI 1.Migren 1.1. Aurasız migren 1.2. Auralı migren Tipik aura ile giden migren Tipik auralı nonmigren baş ağrısı Baş ağrısız tipik aura Familyal hemiplejik migren Sporadik hemiplejik migren Baziller migren 1.3. Çocukluk dönemi periyodik sendromları Periyodik kusma Abdominal migren Çocukluk döneminin benign paroksismal vertigosu 1.4. Retinal migren 1.5. Migren komplikasyonları 6

10 1.5.1.Kronik migren Migren statusu İnfarkt yapmayan tekrarlayıcı aura Migrene bağlı enfarkt Epilepsi nöbetini tetikleyen migren 1.6. Olası migren Olası aurasız migren Olası auralı migren Olası kronik migren 2.Gerilim tipi baş ağrısı 2.1.Sık olmayan epizodik gerilim tipi baş ağrısı Perikranial hassasiyetle birlikte sık olmayan epizodik gerilim tipi baş ağrısı Perikranial hassasiyetle birlikte olmayan sık olmayan epizodik gerilim tipi baş ağrısı 2.2.Sık epizodik gerilim tipi baş ağrısı Perikranial hassasiyetle birlikte sık epizodik gerilim tipi baş ağrısı Perikranial hassasiyetle birlikte olmayan sık epizodik gerilim tipi baş ağrısı 2.3.Kronik gerilim tipi baş ağrısı Perikranial hassasiyetle birlikte kronik gerilim tipi baş ağrısı Perikranial hassasiyetle birlikte olmayan kronik gerilim tipi baş ağrısı 2.4.Olası gerilim tipi baş ağrısı Olası sık olmayan epizodik gerilim tipi baş ağrısı Olası sık epizodik gerilim tipi baş ağrısı Olası kronik gerilim tipi baş ağrısı 3.Küme ve diğer otonomik trigeminal başağrıları 3.1.Küme baş ağrısı 7

11 3.1.1.Epizodik Kronik 3.2.Paroksismal hemikrania Epizodik Kronik 3.3.Kısa süreli, tek taraflı, konjonktival enjeksiyon ve sulanma ile birlikte olan nevraljiye benzer baş ağrısı SUNCT 3.4.Olası trigeminal otonomik sefalalji Olası küme baş ağrısı Olası paroksismal hemikranya Olası SUNCT 4.Diğer primer başağrıları 4.1. Primer saplanma başağrıları 4.2. Primer öksürükle ortaya çıkan başağrıları 4.3. Primer egsersiz sonucu ortaya çıkan başağrıları 4.4. Seksüel aktivite ile ortaya çıkan başağrıları Preorgazmik Orgazmik 4.5. Hipnik tip baş ağrısı 4.6. Primer gök gürültüsü baş ağrısı 4.7. Devamlı hemikranya 4.8. Yeni günlük persistan baş ağrısı NDPH Epidemiyoloji Migren tipi baş ağrısının yaşam boyu prevalansı %16 civarındadır. Bir yıllık prevalansı %12 dir. Migren prevalansı yaş ve cinse göre değişir. Kadınlarda erkeklerden daha sık görülür. İnsidans; erkeklerde 6-7/1000, kadınlarda 14/1000 olarak bildirilmektedir. Migren İngiltere de erkeklerin %7.6 sını, kadınların % 18.3 ünü (toplumun %14 ünü,yaklaşık 6 milyon kişi) etkiler. Prevalans ABD de %13 lerde, Japonya da % 8 ve İsrail de %26 olarak bulunmuştur. Birleşik devletlerde ev halkında yapılan bir çalışmada migren prevalansı kadınlarda 8

12 %18, erkeklerde % 6,5 bulunmuş ve ülkede 27,9 milyon migrenli olduğu tahmin edilmiştir (20,62). Türkiye de, Türk baş ağrısı (epidemiyoloji) çalışma grubu migren prevalansını, kadınlarda % 22, erkeklerde %11, toplamda % 16 olarak bulmuştur ( ). İlginç bir bulgu da migren prevalansının ırklara göre değişim göstermesidir. Bu özellik ABD de yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Nitekim beyaz Amerikalı larda migren prevalansı % 20,4, Afrika kökenli-siyah Amerikalılarda %16,2 ve Asya kökenli-sarı Amerikalı larda ise % 9,2 olarak bulunmuştur. Amerika dışına çıkıldığında da migrenin Asya ve Afrika ülkelerinde çok daha düşük oranlarda ortaya çıktığı görülmektedir (29). Toplumumuzda migrenin en çok görüldüğü yaş grubu olarak bulunmuştur. Nitekim, batı ülkelerinde yapılan çalışmalar da puberteden sonra giderek artan migren prevalans değerlerinin, yaş kuşağında en yüksek oranlara ulaştığını göstermektedir. Bu dönemde migren cinsiyet dağılımının genel oranların üzerine çıkarak, kadınlarda erkeklerin 3-4 katına ulaşması da dikkat çekicidir. Migrenin auralı aurasız formlarını epidemiyolojik çalışmalarda her zaman belirleyebilmek kolay gözükmemekle birlikte, güvenilir çalışmalarda migrenlilerin % inin auralı olduğu saptanmıştır (10,20). Öğrenim düzeyi düşük, eşinden ayrılmış veya dul olanlarda migren daha yüksek oranlarda görülürken; kırsal veya kent yerleşimli yaşam ve genelde sosyoekonomik düzey açısından, migren prevalansı önemli farklılık göstermemektedir (29). Tanı kriterleri Migren tanısındaki en önemli yeri, ağrının detaylı hikayesi içerir. Çünkü migrende muayene bulguları ve laboratuar incelemeleri normaldir. Baş ağrısındaki tanı kriterlerinin, klinikte tanıya varmaktan çok, bilimsel araştırmalarda hasta grupları alınırken bunların tanısında bir standardizasyona gitmek için geliştirildiğini göz ardı etmemek gerekir. Bu kriterler klinik pratikte hasta değerlendirilirken 9

13 yardımcı olmakla birlikte, birçok olguda hastanın çok farklı tipte ve bilinen kriterlerle açıklanamayan bir baş ağrısı olduğu gözlenecektir. Sonuçta tanının hekimin bilgi ve klinik tecrübesine bağlı olduğu unutulmamalıdır (31). IHS tarafından 2004 yılında yeniden gözden geçirilerek düzenlenmiş klavuza göre; aurasız migren ve migren komplikasyonları içinde incelenen kronik migren için tanı kriterleri (17): Aurasız Migren (Yaygın Migren, Hemikraniya Simpleks) Tanımı: Ataklar şeklinde ortaya çıkan, 4-72 saat süren, genellikle tek taraflı, zonklayıcı, orta veya şiddetli, günlük bedensel hareketlerle artış gösteren, fotofobi, fonofobi,bulantı ve kusmanın eşlik ettiği tekrarlayıcı bir baş ağrısı hastalığıdır. (aşağıda * ile işaretlenen noktalar çocukluk çağı migren tanısının erişkinlerden farklı olan yanlarını göstermektedir.) Tanı Ölçütleri: A. B-D ölçütlerine uyan en az 5 atak varlığı B saat süren baş ağrısı atakları (tedavi edilmiş olsun ya da olmasın) (*erken çocukluk döneminde 1-72 saat süren baş ağrısı atakları, 15 yaş üstü çocuklarda süre erişkindeki gibi 4-72 sa geçerli) C. Baş ağrısı atakları aşağıdaki özelliklerden en az ikisini taşımalıdır: 1. Tek taraflı (* tek taraflı veya iki taraflı frontotemporal yerleşim) 2. Zonklayıcı özellikte 3. Orta ya da ağır şiddetli 4. Günlük bedensel hareketlerle şiddetlenme (yürümek, merdiven çıkmak gibi) D. Baş ağrısı sırasında aşağıdakilerden en az birisi bulunmalıdır: (* bu durum,çocuğun ifadesi şart olmaksızın, davranışlarından da anlaşılabilir) 10

14 1. Bulantı ve /veya kusma 2. Fotofobi ve fonofobi E. Başka bir organik hastalık işareti olmamalı. Migren Komplikasyonları 1-Kronik (Süreğen) Migren Tanım: İlaç aşırı kullanımının bulunmadığı, ayda 15 ya da daha fazla gün olan, toplam 3 aydan fazla olan migren baş ağrısı. Tanı Ölçütleri Son 3 ay için ayda 15 gün veya daha fazla süre için 1.1 aurasız migren ölçütlerinden C ve D nin karşılanması, başka bir hastalığa bağlı olmaması. 2-Migren Statusu Tanım: 72 saatten uzun süren ve işten düşüren migren atağının olması Tanı Ölçütleri A. Hastadaki mevcut baş ağrısı atağı 1.1. aurasız migren ölçütlerini süre haricinde karşılar. B. Baş ağrısında aşağıdakilerden ikisinin olması: saatten uzun sürmesi. 2. Ağır şiddette olması. C. Başka bir hastalığa bağlı değildir. 3-İskemi Olmaksızın Dirençli Aura Tanım: 1 haftadan uzun süren aura belirtileri vardır. 11

15 4-Migrene Bağlı İnfarkt Tanım: Bir ya da daha fazla migren aurası iskemik beyin lezyonu ile ilişkilidir. Görüntülemede ilgili bölgede infarkt alanı tespit edilir. 60 dk nın üzerinde seyreden auralı tek atak dışında tüm ağrıları auralı migrene uyar. 5-Migrene Bağlı Epileptik Nöbet Tanım: Migren aurası tarafından tetiklenen nöbettir. Burada migren aurası sırasında ya da sonraki 1 saat içinde nöbet vardır. Migren - Klinik Özellikler Migren tanısı öyküye dayanarak konan bir tanıdır. Fizik ve nörolojik muayene, laboratuvar ve görüntüleme incelemeleri normaldir. Muayene ve gereğinde incelemeler başka bir hastalığı dışlamak için yapılır. Migren, baş ağrısı atakları ile seyreden bir hastalıktır. Bununla birlikte nadir olarak, başlangıcından beri her gün ağrılı olgular da olabilmektedir (10,29). Migren her yaşta başlayabilmesine karşın, ilk atak en çok ergenlik çağında ortaya çıkar. Hastaların %90 ı 40 yaşına doğru ilk ataklarını geçirmişlerdir. Migren yaşlı hastalarda ilk kez ortaya çıktığında kuşku ile karşılanmalıdır. Çünkü bu yaşlarda primer baş ağrılarını taklit eden önemli intrakraniyal bozuklukların insidansı fazladır. Çocuklarda, erkeklerde biraz daha fazladır. Puberteden sonra migren kadınlarda daha yaygındır. Hastaların bir kısmında aile öyküsü vardır. Toplumlar arasında bazı değişkenlikler olmasına karşın, Avrupa ve Birleşik Devletler de yapılan birkaç geniş toplum temelli çalışmada migrenin prevalansının kadınlarda yaklaşık %18, erkeklerde %6 olduğu gösterilmiştir (62). Migren birkez gelişti mi hastanın ömrünün büyük bir kısmında değişik sıklıklarla nüksetmeye eğilimlidir. Migren atakları aura olarak bilinen fokal geçici nörolojik belirtilerle birlikte olan veya olmayan tiplere ayrılmışsa da birçok hastada her iki tip atak da olabilir. Auralı ve aurasız migren atağının baş ağrısı fazı benzer olup, rutin düzeyde fizik egzersiz ile kötüleşen, tedavi edilmediğinde 4 saat ile 3 gün arası süren, orta-ağır şiddette, tek taraflı zonklayıcı baş ağrısından ibarettir. Migren atakları bulantı, kusma ve ışık veya sese duyarlılıkla birlikte olma eğilimindedir. Ancak, her hastada bu belirtilerin tümü 12

16 görülmez (IHS,2004). Baş ağrısının şiddetinde ve ayrıntılarında hastadan hastaya ve ataktan atağa değişkenlik olabileceğini bilmek önemlidir (10,19). Migren tanısı konurken, öyküde baş ağrısı atağının özellikleri yanı sıra bu atakların zamansal seyri bilgi vericidir. Migren ataklarının sıklığı migrenli kişi için zaman içinde değişiklik göstermekle birlikte aylarla ifade edilebilecek daha kısa zaman dilimleri içinde genellikle belirgin değişimler göstermez. Migrenlilerin % 60 kadarında baş ağrısı atakları ayda bir ya da daha seyrek olurken % 10 olguda ise ataklar ayda 5 veya daha fazladır. Migrenli hastaların dörtte birinde baş ağrısı, aşırı ilaç kullanımı, diğer arttırıcı etkenler veya eşlik eden diğer durumlar nedeniyle zaman içinde sıklaşıp günlük veya gün aşırı gelen kronik karaktere bürünür.özgün migren atağı, çoğunlukla yalnızca baş ağrısı ile sınırlı değildir. Atakta 4 evre bulunabilir. Bunlar: 1. Öncül Evre 2. Aura Evresi 3. Baş Ağrısı Evresi 4. Ağrı Sonrası Evre Öncül (Prodromal) Evre: Baş ağrısından saatler hatta bazı kişilerde günler öncesinden yavaşca başlayabilir. Migrenlilerin %50-60 ında bildirilen bu evredeki belirtilerden hipotalamusun sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bu evrede genellikle psikolojik, nörolojik ve otonom/sistemik semptomlar olup; bunların başında depresif ruh hali, öforik davranış, artmış duyarlılık hali ve tepkisellik, durgunluk/donukluk, konsantrasyon ve dikkat azalması, düşüncede yavaşlama, kelime bulma güçlülüğü, konuşurken takılma gibi nöro-psikolojik değişiklikler gelmektedir. Öte yandan fotofonofobi, hiperosmi gibi artmış beyin duyarlılığı ile uyumlu nörolojik semptomlar, iştah değişiklikleri, halsizlik, sık idrara gitme ve diğer sistemik belirtiler de prodrom belirtileri arasında sayılabilirler. Bu dönemde migrenlilerin bir bölümünde ense sertliğini düşündürtebilecek derecede boynun fleksiyon hareketinde kısmi bir dirençle karşılaşılabilir. Prodrom dönemi semptomların anatomik karşılığının, frontal loblar, hipotalamus, serebral hemisferler ve santral noradrenerjik 13

17 sistemler-locus ceruleus olduğu görülecektir. Böylece bir migren atağının genellikle beynin birçok bölümünün etkilendiği "nörojenik" bir "başlangıç dönemi" ile ortaya çıktığını kabul etmek yanlış olmayacaktır (10,20,29). Aura Evresi: Migrenlilerin % kadarında, auralı migren atakları bulunmaktadır. Sıklıkla baş ağrısından önce olan bu evre hasta tarafından öncül evreye göre çok daha açık ifade edilir. Beş ile yirmi dakika içinde gelişen ve altmış (60) dakikadan daha kısa süren bu evreyi takiben hemen veya en çok 60 dakika içinde baş ağrısı başlar. Nadir olarak baş ağrısıyla birlikte de başlayabilir ve yine çok seyrek olarak aura evresi 60 dakikadan uzun sürebilir. Aurayı bazen baş ağrısı takip etmeyebilir. Aura bulguları çoğunlukla görsel bulgulardır. Görsel aura bulguları yarı alanı görememe (hemianopi), yarı alanda (bazen tüm görme alanında) parlak ışıklar veya karanlık noktalar görme, zigzag çizgiler görme şeklindedir. Seyrek olarak aura bulguları duysal (hemihipoestezi veya parestezi), motor (hemiparezi veya pleji), afazi, oftalmopleji, beyin sapı işlev bozukluğu (baziler belirtiler; çift görme, bulantı, kusma, baş dönmesi, motor ve duysal kusurlar, dizartri gibi bulguların tümü veya birkaçı) şeklinde olabilir. Bunlara görsel bulgular eşlik edebilir veya etmeyebilir (10,29). Baş Ağrısı Evresi: Baş ağrısının şekli, süresi, şiddeti, eşlik eden bulguları kişiden kişiye veya ataktan atağa değişebilir. Bununla birlikte temel yapı olarak ağrı çoklukla başlangıçta tek yanlı başlayıp saatler çift taraflı olur. Olguların % 30 unda ise başlangıçtan itibaren iki yanlıdır. Ağrı zonklayıcı özellikte olup şakak ve göze yayılım gösterir, çoğu kez ensede de ağrı hissedilir. Migren ağrısının şiddeti daha çok orta veya ileri derecede olup, hafif şiddette ağrılar seyrek görülür. Ağrının günlük bedensel hareketlerle (merdiven çıkmak gibi) artış göstermesi beklenir. Ağrı sırasında çoklukla ışığa (fotofobi) ve sese (fonofobi) duyarlılık vardır. Hasta loş ve sessiz bir ortam arayışı içinde olur. Kokuya artmış duyarlılık (osmofobi) bulunabilir. Ağrı başladıktan genellikle bir süre sonra bulantı hissi ve bazen kusma olur. Ağrı atak ilacı kullanılmadığında genellikle 4 saatten daha uzun ve 72 saatten daha kısa sürelidir. Nadir olarak 4 saatten daha kısa ya da 72 saatten daha uzun atakları olan migrenliler de olabilmektedir. Uyku çoğunlukla ağrıyı dindiricidir (10,29). 14

18 Ağrı Sonrası Evre: Ağrıyı takip eden dönemdir. Ağrının bitişiyle birlikte çoğu kez atak sonlanmaz. Bu evrede hasta yorgunluk, bitkinlik, tedirginlik hisseder. Bazen de aşırı iyilik hissi de oluşabilir. Ağrı sonrası evre saatler veya gün boyu sürebilir. Migren atağı sırasında baş ağrısının neden olduğu yetersizlikler hesaplanırken ağrıdan sonraki bu dönem de göz önünde bulundurulmalıdır. Çünkü baş ağrısının olmadığı bu evrede hasta bu belirtiler nedeniyle hala normal günlük işlevlerine dönemeyebilir (10,29). Aurasız Migren Aurasız migren (yaygın migren) epizodik olarak ortaya çıkar ve fokal serebral veya beyin sapı bozukluklarına bağlı belirlenebilen herhangi bir nörolojik belirtiyi izlemez. Migrenli birçok hasta baş ağrılarından önce ruhsal durumlarında veya enerji düzeylerinde değişiklikler (öfori veya depresyon), aşırı esneme, susuzluk hissi veya aşırı yeme isteğinden oluşan bir prodromal dönem tanımlar. Bu uyarandan sonra, baş ağrısı saatler içinde veya ertesi gün ortaya çıkar. Baş ağrısı kişiyi uykudan uyandırabilir veya daha sık olarak hasta normalde uykudan uyanacağı zamana yakın uyandığında baş ağrısı başlamıştır. Bu aşamada ağrı tek taraflı olabilir ve genellikle supraorbitaldir, fakat holosefalik olabilir. Başlangıçta tek taraflı olan baş ağrısı tüm başa yayılabilir veya atak sırasında karşı tarafa yer değiştirebilir. Migrenli hastalarda primer olarak yanak, kulak, burun veya boynu etkileyen ataklar olabilir. Bazen altyarı atakları olarak isimlendirilen bu ataklar bulantı, kusma ve fotofobinin eşlik ettiği yüz ağrısı olan hastalarda akla gelmelidir. Alt yarı baş ağrılarında karotid arter üzerinde duyarlılık ile boynun lateral kısmında ağrı bulunabilir (21,29-31). Migren ağrısının kalitesi sıklıkla pulsatil olarak tanımlanır, ancak bazı hastalarda bu durum yalnızca daha ciddi ataklarda olur. Birçok hasta hareket etmediklerinde ağrının sabit kaldığını söylerler. Ağrı egzersizle, valsalva manevrası sonrası veya başın aşağıda olduğu durumlarda kalp hızı ile zonklamaya eğilimlidir. Ancak, migren atakları sırasında zonklayıcı ağrı tanımlanması tanı için zorunlu değildir. Akut ataklar sırasında migrenliler genellikle mümkün olduğunca hareketsiz kalmak ister ve karanlık, sessiz bir odayı tercih ederler. Ancak, bazı hastalar hafif ataklarda azalmış bir kapasite ile işlev görebilirler (10). 15

19 Diğer belirtiler sıklıkla migrenin ağrısı ile ilişkilidir. Fotofobi ve fonofobi sıktır, daha seyrek olarak osmofobi de olabilir. Migrende bulantı ve kusma ağrı başlar başlamaz görülebilir, fakat daha yaygın olarak ataktan 1 saat veya daha uzun zaman sonra ortaya çıkabilir. Gastrointestinal belirtilerden diyare nadir olarak görülebilir. Bulanık görme tüm migren tiplerinde yaygın bir yakınmadır. Başta hafiflik hissi ( ligtheadedness ) de yaygın olup, hastaların küçük bir yüzdesinde senkopa ilerleyebilir. Subkonjonktival kanama, orbital ekimozlar ve burun kanamasının migrene nadiren eşlik ettiği bildirilmiştir. Ateş, taşikardi ve paroksismal atrial taşikardi migrene eşlik eden çok seyrek belirtilerden olmalarına karşın, bunların varlığı durumunda enfeksiyon veya intrakranial kanama gibi diğer olası nedenlerin araştırılması gereklidir. Migren ağrısı 30 dakika veya birkaç saat içinde zirve yapma eğilimindedir. Başlangıç nadiren patlayıcı olarak tanımlanır. Atak genellikle birkaç saat veya bir gün içinde sonlanır. Ağır epizodlar günlerce sürebilir ve eğer kusma ile birlikteyse dehidratasyona yol açabilir. Yetmiş iki saatten uzun süren ağır, çok uzun ataklara migren statusu denir ve hastanın sıvı-elektrolit dengesinin düzeltilmesi ve ağrısının giderilmesi için hastaneye yatırılmasını gerektirebilir. Daha yaygın olarak atak bir gün içinde veya bir gecelik uykudan sonra yatışır. Şiddetli ağrıdan sonraki gün hasta kendini yorgun ve uyuşuk hisseder. Başı hala ağırdır ve ani hareketle, eğilmekle veya bir valsalva manevrası ile geçici ağrı oluşabilir (19,29). Auralı Migren Auralı migrende geçici görsel, duyusal veya lisan bozuklukları veya diğer fokal serebral veya beyin sapı belirtileri periyodik baş ağrılarından önce veya ağrı ile birlikte ortaya çıkar. Migren atağı kapsamında tek taraflı motor belirtiler gelişebilir. Ancak, bunlar bugün hemiplejik migren olarak ayrıca sınıflandırılmış olup auralı migrenlilerin yaklaşık %15 ini içerir. Ataklarda bir aura tipi tek başına görülebileceği gibi, bazı kişilerde auralar birbirini izleyebilir. Bu sıra genellikle; görsel, duysal ve lisan bozuklukları şeklindedir. Böyle olduğunda, baş ağrısı ile daha geç oluşan bir veya daha fazla aura belirtisi içiçe geçer. Baş ağrısı aurasız migrendeki ile aynıdır, fakat hastaların daha büyük bir yüzdesinde tek taraflıdır. (21) 16

20 En sık görülen aura parıltılı skotom ( teichopsia ) olarak bilinen görme bozukluğudur. Bu genellikle sol veya sağ görme alanında homonim olarak ortaya çıkan beyaz veya renkli parıldayan ışık kavisleri şeklinde başlar. Işık kavisleri giderek genişler ve zig-zag paterni gösterebilir. Tek bir ışık bandı olabileceği gibi daha karmaşık bir patern halini de alabilir. Floresan lambanın ömrünü tamamlamaya yakın zamanlarındaki gibi titrek bir özellik alabilir. Parıltılı patern birkaç dakika içinde fiksasyonun hemen lateralindeki noktadan genişleyerek her iki gözün kadran veya yarı alanlarını kaplar. Bu pozitif skotomu yayılan bir görme alanı kaybı izler (negatif skotom). Tanımlanabilen bir görme kaybı olmasa bile, parıltılı skotomun yaptığı görme bozukluğu okumayı veya araba kullanmayı zorlaştırır. Skotomun serebral hemisferin kalkarin korteksinden köken aldığına inanılır. Hastalar görme bozukluğunu sıklıkla bulanık görme, çift görme veya sıçrayıcı görme gibi belirsiz kelimelerle tanımlarlar. Ayrıntılı sorgulama veya parıltılı skotomun çizildiği resmin gösterilmesi genellikle soruna açıklık getirir. Migrenöz teichopsia nın birçok çeşidi vardır (subjektif görsel hayaller). Zig zag görünümü bir kalenin surlarına şaşırtıcı benzerliği nedeniyle fortifikasyon spektrum terimi kullanılır. Bazen, skotom daha az karmaşıktır ve görme alanlarının ortasında, görmeyi önemli ölçüde engelleyebilen bir ışık topu şeklinde tanımlanır. Bu tip bir teichopsia bilateral kalkarin bozukluğu temsil edebilir. Parıltılı ve parlak skotom karanlıkta veya gözler kapalı iken hala görülebilir. Pozitif skotomdaki bu özellik negatif skotomlarda görülmez (19,21). Migrenin teichopsiası geometrik paternlerden ve alışılmış çizgilerden daha karmaşık olabilir. Nadiren, migrenliye hastanın geçmişinden gelen veya daha önce görmediği bir hayal şeklinde karmaşık sahneler görünebilir. Bu tip karmaşık bozukluklar posteriyor temporal lobdaki işlev bozukluğundan ileri gelebilir. Bakılan objelerin şekillerinin algılanmasındaki değişiklikler (metamorfopsi) korkutucu ve acayip hallüsinasyonlara neden olabilir. Retina fonksiyon bozukluğuna bağlı görme bozuklukları migrende göreceli olarak yaygın değildir ve tek taraflı ışık parlaması (fotopsi), dağınık alanlarda görme kaybı, altitidunal defektler veya geçici tek taraflı görme kaybı şeklinde bile olabilir. Bu tarz monooküler görme bozukluklarını baş ağrısı izlediğinde retinal migren terimi uygundur. Fotopsi, teichopsia ve diğer bozukluklar aynı anda her iki görme alanında görüldüğünde olasılıkla kalkarin 17

21 korteksten köken alırlar. Homonim görsel aurayı genellikle başın karşı tarafında bir baş ağrısı izler. Fakat istisnalar nadir değildir. Böyle hastalarda baş ağrısı görme bozukluğu ile aynı tarafta veya iki taraflıdır (19-21). En fazla görülen ikinci aura tipi olan duyusal aura, görsel auraya benzer şekilde, yavaşca yayılan veya yer değiştiren pozitif belirtileri (paresteziler) izleyen negatif belirtiler (uyuşma) ile karakterizedir. Paresteziler tek başına veya daha önce tanımlanan görsel belirtilerle birlikte meydana gelebilir. Uyuşma veya iğnelenme tek taraflı duyusal bozukluktan, dört ekstremiteyi de içine alan duyusal bozukluğa veya dudaklar, yüz ve dil gibi çok daha kısıtlı bir alana kadar hemen hemen her bölgede hissedilebilir. Paresteziler genellikle 5 dakikadan dakikaya kadar sürebilir. Aurada paresteziler özellikle yüz ve elleri etkiler görülmektedir. Bunun nedeni bu yapıların duyusal kortekste ve talamusta daha geniş temsil edilmeleri olabilir. Cherio-oral migren terimi bazen parmakların, dudakların ve dilin aura fazı sırasındaki duyusal bozukluklarını kapsayan durumlar için kullanılmaktadır. Migren duyusal aurası genellikle dakika içinde sonlanır. Auradan sonra baş ağrısı öncesinde genellikle birkaç dakikalık latent bir dönem vardır. Bazı kişilerde aura ve baş ağrısı birbirine karışır. Duyusal bir auranın yayılma hızı, auranın duyusal bir nöbetten veya GIA (geçici iskemik atak) sırasındaki duyusal bozukluktan ayırt edilmesine yardımcı olmasında önemlidir. Görsel aura ve parestezilerin maksimuma ulaşmaları için 20 dakika kadar bir süre gereklidir. Bu süre, duyusal bir nöbetin yayılımı veya bir GIA nın duyusal belirtilerinin yayılmasından çok daha yavaştır. Duyusal auradan sonra gelen en yaygın aura tipi lisan aurasıdır. Afazi migren aurası olarak ortaya çıkabilir. Genellikle hafif ve geçici olan afazi motor veya duyusal olabilir. Konsantrasyon güçlüğü ve hafif konfüzyonla birlikte afazi ve aleksi görülebilir. Auradan sonra başlayan baş ağrısı genellikle hastanın geçmişteki en tipik görsel aurasını izleyen baş ağrısına benzemektedir. Migrende, vücudun bir tarafında ekstremitelerin veya yüz kaslarının güçsüzlüğü sonrasında ağrı ile giden klinik tablo, Uluslararası Baş Ağrısı Derneği Tanı Ölçütleri nin yeni düzenlemesinde hemiplejik migren olarak ayrıca sınıflanmıştır (IHS, 2004). Birçok hasta baş ağrısından önce ekstremitelerde bir 18

22 tarafta ağırlık duyusu tanımlar. Fakat bu dönemde yapılan muayenede nadiren gerçek bir güçsüzlük ortaya çıkar. Gerçek bir güçsüzlük oluşursa, genellikle üst ekstremitede saptanır ve dominant hemisfer etkilendiyse ılımlı disfazi ile birlikte olabilir. Güçsüzlük genellikle dakika sürer. Ancak bazı hastalarda güçsüzlük saatler veya haftalarca sürebilir (20,29). Geçici abdominal belirtilerden oluşan epizodlar, zihinsel bozukluk dönemleri, deja vu deneyimleri ve diğer acayip belirtilerin hepsi çeşitli zamanlarda auralı migrenin aurası olarak düşünülmüştür. Bu hastaların sayıları genellikle çok az olduğundan, deneyimleri önceden tanımlanan daha fazla karşılaşılan görsel, duyusal, lisan ve motor auralara kıyasla kuşkulu kalmıştır (32). Kronik Migren Başağrısı polikliniğine başvuran hastaların %70-80 inde, genel popülasyonun da %3-5 inde günlük ya da neredeyse günlük baş ağrısı görülür (76). Kronik migren, yeni sınıflamada migren komplikasyonları altında ayrı olarak incelenmektedir. Kronik migrenlilerde, sıklıkla onlu ya da yirmili yaşlarda başlayan epizodik migren öyküsüne rastlanır. Bu hastaların çoğu kadındır ve %90 ında aurasız migren öyküsü bulunur. Kronikleşme süresinde ağrılar aylar ya da yıllar içinde gitgide sıklaşır ve migrenin tipik eşlikçilerinin (bulantı,kusma,fotofonofobi) hem sıklığı hem de şiddeti azalır. Bu migren transforme migren adıyla da anılmaktadır. Hastalarda şekilsel olarak kronik gerilim tipi baş ağrısına benzeyen günlük veya neredeyse günlük başağrıları ortaya çıkar. Menstrüel dönemde ataklar şeklinde alevlenmeler olabilir. Baş ağrısı sıklıkla orta şiddettedir ve fotofobi, fonofobi ve gastrointestinal belirtilerle ilişkisizdir. Yapılan çalışmalarda, kronik migren hastalarının %80 inde semptomatik tedavinin kötüye kullanımı söz konusudur. Baş ağrıları ilaç kullanımının arttığı dönemde artmış olabilir. Kötüye kullanılan ilacın kesilmesi sıklıkla baş ağrısının düzelmesini sağlar, ancak bu süre haftaları bulabilir. Kronik migren hastalarının %80 inde depresyon vardır. İlaç kötüye kullanımı ve günlük baş ağrısı durdurulduğunda sıklıkla bu depresyon da ortadan kalkar. Bu hastalar kronik gerilim tipi başağrısı olan hastalara göre, daha sık tedavi başvurusunda bulunurlar ve daha fazla işlevsellik kaybına uğrarlar 19

23 (19,29,32).Yapılan çalışmalarda kronikleşme açısından bazı risk faktörleri tanımlanmıştır. Bunlar arasında, kafa travması, ilaç aşırı kullanımı, eşlik eden psikiyatrik hastalıklar, uyku bozuklukları ve strese neden olan yaşam olayları sayılabilir (taşınma,boşanma..vb)(70). Kronik baş ağrılarının (kronik migren,kronik gerilim tipi baş ağrısı gibi) ortak bir patogeneze sahip olduğu düşünülmektedir. Esas olarak altta yatan iki mekanizma; santral nosiseptif yapıların sensitizasyonu (duyarlılaşma) ve antinosiseptif sistemlerdeki yetersizliktir (60). Trigeminal nöronların duyarlılaşması, trigeminovasküler sistemin aktivasyonunda artışa yol açacaktır. Hayvan çalışmalarında sensitizasyon iyi tanımlanmış bir durumdur (19). Migrende santral sensitizasyon, dura ve yüz bölgesinden girdiler alan spinal trigeminal nukleusta tanımlanmıştır. Ayrıca migren hastalarında atak sonrası görülen allodini ile santral sensitizasyonun klinik olarak ilişkili olduğu da bilinmektedir. Santral sensitizasyonla birlikte tekrarlayan epizodlar hastalığın progresyonuna katkıda bulunabilir. Atak sıklığı ile birlikte hastalık süresi ve allodini arasında da bir korelasyon bulunmuştur (77). Kronik ağrı sürecinde; trigeminal nükleus kaudalise gelen devamlı nosiseptif impulslar (uyarılar) ağrının sumasyonu (wind-up) ile sonuçlanır. Wind-up fenomeni belli bir frekansın üzerindeki her uyarandan sonra, izleyen uyarana arka boynuz nosiseptif nöron cevaplılığının hem süresinin hem de şiddetinin artmasıdır. Bu süreçte aktivasyon eşiğinde azalmaya paralel olarak baş ağrısı eşiği düşer ve ağrı artık kronik hale gelir. Kronik ağrıda, santral sensitizasyonun ağrıyla birlikte ve hatta ağrısız dönemlerde bile, sürekli devam ettiği düşünülmektedir (44). Kronik migrenli hastalarda yapılmış bir çalışmada, beyin sapı periakuaduktal gri maddede (PAG) yüksek demir seviyeleri (bozulmuş nöronal fonksiyonun göstergesi) bulunmuştur (73). Başka bir çalışmada, 16 kronik migrenli hastada lazer uyandırılmış potansiyel (LEP) ler çalışılmıştır ve bu hastalarda ağrının kortikal modülasyonunda değişiklikler bulmuşlar ve kronik migrende ağrının kortikal işlenmesinin diğerlerinden farklı bir patern ile karakterize olduğunu belirtmişlerdir (74). Muhtemelen migren atağı ve hatta ataklar arasında da nosiseptif ve antinosiseptif sistemlerin bağlı olduğu kortikal ve subkortikal yapılar fonksiyonel olarak aşırı aktif hale gelmektedir (75). 20

24 Fizyopatoloji Migren atakları sırasında kafa derisi arterlerinin genişlemesi kafa derisinde kan akımının artmasına ve geniş amplitüdlü pulsasyonlara neden olur. Radyoaktif Xenon ile yapılan serebral kan akımı çalışmaları auralı migrenin aura döneminde kortekste bölgesel kan akımında önemli azalmalar olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalar ilk bakışta uzun yıllardır kabul edilen, aura döneminde serebral vazokonstriksiyon geliştiği ve baş ağrısı döneminde serebral kan akımının arttığı kuramını destekler görülmektedir. Ancak, vazokonstriksiyon- vazodilatasyon modelinin çeşitli zorlukları vardır. Birincisi, fonksiyonel MRG çalışmalarında migren aurası esnasındaki oligemi fazının fokal bir hiperemi fazından sonra geldiğine dair sağlam kanıtlar vardır (Hadjikhani ve ark.,2001). İkincisi, baş ağrısı kortikal kan akımı azalmışken başlayabilir ve vazodilatasyonun ağrının tek mekanizması olduğu kuramını geçersiz kılar. Saniyede 2-3 mm hızda serebral kortekste yayılan oligemi belirli vasküler alanlara uymaz. Bu durum serebral arterlerin vazospazmı ve bunu izleyen serebral iskeminin auranın kaynağı olduğu kuramının geçerliliğini azaltır. Auradan sonraki baş ağrısı sıklıkla uygun olmayan taraftadır. Bir başka deyişle, serebral kan akımı değişiklikleri karşı hemisferde olmasına rağmen, sağ taraftaki bir görsel veya somatosensoryel auradan sonra baş ağrısı aynı tarafta olabilir. Son olarak, hastaların % 60 ında migren vasküler veya iskemik hipotezle uyumlu olmayacak bir uyarıcı dönem ile ilişkilidir. Bu uyarıcı dönem ruhsal durum değişiklikleri, susuzluk, aşırı yeme isteği, aşırı esneme ve sersemlikten oluşur. Beyin sapı ve hipotalamik jeneratörler öne sürülmesine karşın (Weiller ve ark., 1995; Zorak, 1997), migren atağının başladığı beyin bölgesi hala belli değildir (19-21,30,31). Yayılan oligemi ile ilgili gözlemler migrenin santral veya nöronal kuramlarının kuvvetlenmesine yol açmıştır. Tomografik özel kan akımı teknikleri ile migren aurası sırasında gösterilen oligemi döneminin bir oksipital kutupta başladığı ve aynı taraftaki hemisfere doğru 3-4 mm/dakika hızda ilerlediği gösterilmiştir. Azalmış kan akımı alanı herhangi bir serebral arter dağılımına uymaz, fakat kortikal hücresel yapıda iskemiye gitmeyen major bir değişikliğe varana kadar (örn.santral sulkusta) belirgin bir dalga şeklinde orta ve arka serebral arterlerin suladığı alanlardan geçer. Woods ve arkadaşları tarafından 1994 yılında aurasız migreni olan 21

25 hastada atak sırasında pozitron emisyon tomografi (PET) ile yayılan oligemi fenomeninin olduğu gösterildi. Bu çalışma kan akımı değişikliklerinin auralı migrende olduğu gibi, aurasız migrende de olabileceğini düşündürttü. Oligemi dalgasının bu yavaş ve temkinli ilerleyişi akla iki eski gözlemi getirmektedir. Bunlardan ilki Laley in 1941 yılında kendi migreninin parıltılı skotomunu incelerken bunun oksipital korteksinde yaklaşık 3mm/dakika hızla yayılan bir değişiklik olduğunu tamamen kuramsal olarak söylemesidir. Diğeri ise Leao 1944 de epilepsi araştırması sırasında primatların açıktaki beyinlerinden geçen bir kortikal elektrik depresyon dalgasının başlangıç noktasından 3-4 mm/dakika hızında hareket ettiğini gözlemlemesidir (19,21). Leao ve Lashley in gözlemlerinde not edilen yayılan depresyon(csd), migren aurasının kortikal dolaşımın azalan metabolik gereksinimler sonucu kapanmasına neden olan primer bir nöronal olay olduğu hipotezine yol açtı. Yayılan depresyonun insan korteksinde oluştuğu kanıtlanmamasına karşın, fonksiyonel MR çalışmaları bunu kuvvetle desteklemiştir. Migrenli hastalarda hem beyin, hem de ekstranöral dokularda enerji metabolizmasında bir bozukluk olduğunu düşündürür bir takım kanıtlar vardır. Migrenli hastaların, beyin enerji metabolizmasındaki defektin kas ve trombositlerindeki mitokondri solunum zinciri ve matriks enzim aktivitelerinde belirlenen anormalliklere dayanarak, anormal mitokondriyal oksidatif fosforilasyona bağlı olduğu düşünülmüştür (Welch ve Ramadan 1995). Migrenli hastaların oksipital loblarında interiktal fosfor 31 manyetik rezonans spektroskopi (MRS) çalışmaları bu bulguları destekler nitelikte azalmış fosfokreatin düzeyleri ve fosforilasyon potansiyeli ve artmış adenozin difosfat düzeylerini göstermiştir. İktal dönemde yapılan fosfor-31 MRS çalışmaları, enerji eksikliğinin vazospazm ve iskemiden ziyade, defektif aerobik metabolizma sonucu olduğuna işaret eden, intraselüler ph da değişiklik olmadan yüksek enerjili fosfatlarda azalmayı göstermiştir (21) (Şekil-1). 22

26 TGN : Trigeminal nukleus SSN : Süperior sagittal sinüs TGG : Trigeminal ganglion SPG : Sfenopalatin ganglion Şekil-1: Migrende kortikal yayılan depresyon (CSD) ve ağrı ilişkisi. Kesik çizgi ile gösterilmiş bağlantılar henüz tam olarak bilinmemektedir (Kaynak 32 den alınmıştır). Migrenlilerde özellikle oksipital loblarda olmak üzere, sistemik ve beyin magnezyum eksikliğinin varlığını destekleyen kanıtlar vardır (69). Normalde magnezyum mitokondri oksidatif metabolizmasını kuvvetle eşleşmiş bir durumda olmasını sağlar. Magnezyum aynı zamanda N-Metil D-Aspartat (NMDA) reseptörlerininin gating inde önemli bir rol oynar. Magnezyum eksikliği mitokondriyal oksidatif metabolizmada anormalliğe neden olarak NMDA fonksiyonunda artışa yol açar. Bu durum iyon dengesinde kayıp sonucu nöronal polarizasyonda kararsızlığa neden olur. Bunların sonucu nöronal hipereksitabilite gelişecek ve spontan depolarizasyon için eşik düşecektir. Böylece kortikal yayılan 23

27 depresyona duyarlılıkta artışla birlikte trigeminal vasküler sistemde periferik sensitizasyon oluşacaktır. Yayılan depresyonu, yayılan bir depresyon dalgasının izlediği yayılan bir aktivasyon olarak tanımlamak daha uygun olacaktır. Bu tanım klinikte gözlenen pozitif görsel parıltılardan sonra ortaya çıkan negatif görsel skotomları veya pozitif duyusal (parestezi) belirtilerin ilerleyişini desteklemektedir. Bu kuram fokal hipereminin neden yayılan oligemiden önce olduğunu açıklayabilir. Bütün bu bulgular birlikte ele alındığında kan damarları genişliği ve kan akımındaki değişikliklerin spontan depolarizasyona yatkınlık ve artmış nöronal eksitabilite tarafından tetiklenen bir primer nöronal olaya bağlı olabileceğini düşündürür. Bu durum mitokondri işlev bozukluğunun neden olduğu enerji metabolizmasındaki bozukluğa bağlı uzun süreli hipometabolizma ile sonlanır. Bu hipotez migrenlilerin oksipital korteksinde proton MRS incelemesinde interiktal laktat düzeylerinde artış bulunmasıyla desteklenmiştir (Watanabe ve ark., 1996). Migren aurasının primer nöronal bir olay olduğu kuramı spontan migren aurası sırasında diffüzyon MRG de bölgesel kan akımında azalma olmasına rağmen, diffüzyon katsayısında belirgin değişikliğin gösterilmediği çalışma ile daha da kuvvetlenmiştir. Diffüzyon ağırlıklı MRG doku iskemisine çok duyarlı olduğundan, araştırmacılar serebral akan akımındaki azalmanın doku iskemisi yapacak boyutta olmadığı sonucuna vardılar (Cutrer ve ark., 1998). Plateletler ve Serotonin: Migrenlilerden elde edilen plateletlerin serotonin (5- hidroksitripamin), adenozin difosfat, katekolaminler ve tiramin gibi çeşitli vazoaktif aminlerle karşılaştıklarında daha kolay agrege oldukları bilinmektedir. Plateletlerin kanda bulunan serotoninin çoğunu içerdikleri ve migren atağının başlangıcında plazma serotonin konsantrasyonunda önemli bir artışın ardından idrarda serotoninin bir yıkım ürünü olan 5-hidroksiindolasetik asitin arttığı da bilinmektedir. Platelet agregasyonu serotonin salınımı için gereklidir. Migrenlilerin plateletleri ataklar arasında bile normalden daha az monoamin oksidaz içerir. Migrende serotoninin rolü henüz tam olarak anlaşılmış değildir. Serotonin büyük arterleri daraltır ve arteriyoller ile kapillerleri genişletir. Belki, bundan da önemlisi bir nörotransmitter olmasıdır. Serotonin içeren nöronlar uzantıları diğer 24

28 nöronal merkezlere ve serebral mikrodamarlara yaygın dağılımı olan beyin sapı raphe çekirdeğinde özellikle yoğunlaşmıştır. Bazı spesifik migren ilaçları için bağlantı yerlerinin varlığı, migren atağı sırasında ve sonrasında PET ile beyin sapı aktivasyonunun görüntülenmesi çalışmaları migrende beyin sapının rolünü göstermektedir (Weiller ve ark., 1995). Bir başka çalışmada, migreni olmayan bir kişide endojen antinosiseptif sistemin parçası olan dorsal raphe ve periakudaktal gri maddede sterotaktik bir işlem neticesi oluşan lezyondan sonra tekrarlayıcı migren baş ağrıları tetiklenmiştir. Welch ve arkadaşları (2001) görsel uyarılar ile provoke edilen ağrı atakları esnasında kırmızı çekirdek, substantia nigra ve oksipital korteksin eş zamanlı uyarıldığını gösteren kanıtlar buldular. Migren aurası ile baş ağrısı arasındaki bağlantı migren görsel aurası ile ilişkili kortikal yayılan depresyonun (CSD), trigeminovasküler afferentleri aktive ederek baş ağrısı gelişimi ile uyumlu bir seri kortikal ve meningeal olayı başlattığını ortaya koymuştur (18). Lazer noktalı kontrast görüntüleme kullanarak, CSD nin trigeminal ve parasempatik aktivasyona bağlı olarak orta menengial arter içerisinde uzun süreli kan akımı artışına neden olduğu gösterilmiştir. CSD nin dura mater içerisine plazma proteini sızmasına neden olduğu da gösterilmiştir. CSD ye bu nöroinflamatuvar yanıt kısmen, indüklenebilen nitrik oksit sentaz ve inflamasyonun up-regülasyonu sonucu olabilir (Reuter ve ark., 2002). Bu bulgular ekstraserebral sefalik kan akımı artışı ve nörojenik inflamasyonun içiçe geçtiği kortikal nöroelektrik bir mekanizma ortaya çıkarır. Baş Ağrısının Mekanizması Tartışılan mevcut veriler; migren atağının başlangıcının, sinir sisteminden olduğunu kuvvetle düşündürmesine karşın, bu baş ağrısının mekanizmasını yeterince açıklamaz. Trigeminal sinir oftalmik dalı aracılığı ile pia, araknoid ve dura materdeki damarları, intrakranial damarların proksimalini yoğun bir biçimde innerve 25