Journal of Neurological Sciences [Turkish] 29:(1)# 30; , Derleme

Transkript

1 Journal of Neurological Sciences [Turkish] 29:(1)# 30; , Derleme Özet Birincil ve Rekürren Metastatik Beyin Tümörlerinin Kanıta Dayalı Tedavisi Tayfun Hakan Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Beyin ve Sinir Cerrahisi Kliniği, İstanbul, Türkiye Beyin metastazları en sık görülen SSS tümörleridir. Metastatik beyin tümörlerinin tedavisi asıl olarak cerrahi rezeksiyon, ışın tedavisi, kemoterapi ve kombine tedaviler şeklindedir. Yeni saptanan beyin metastazlarında tedavinin cerrahi rezeksiyon ve ek olarak tüm beyin ışın tedavisi uygulamasının iyi sonuçlar verdiğine dair sınıf I kanıtlar bulunmaktadır. Ancak, tüm bu tedavilere karşın hastalar yeterince uzun yaşarlarsa bu tümörler nüks etmektedir. Tümörlerin tekrarlamasında en büyük etkenin tümör hücrelerinin peritümöral glial doku içinde infiltrasyon yapmaları gösterilmektedir. Tekrar eden bu tümörlerin tedavisi konusunda bir uzlaşma yoktur. Bu konuda kanıta dayalı bir tedavi şeması bulunmamaktadır. Tekrarlayan beyin metastazlarında tedavinin hastanın klinik durumu, tekrarlayan tümörün klinik etkisi, hastada amaçlanan palyasyonun ne olduğu, hastadaki hangi semptomun giderileceği göz önüne alınarak karar verilmelidir. Anahtar Kelimeler: Beyin metastazı, cerrahi rezeksiyon, radyoterapi, rekürrens, rekürren beyin metastazı Abstract Evidence-Based Treatment of Primary and Recurrent Brain Metastasis Brain metastases are the most common tumors of central nervous system. The main treatment of these tumors includes surgical resection, radiotherapy and chemotherapy. There are class I evidences supporting that the combination of surgical resection and whole brain radiation therapy is better than the other modalities. However, all these are not sufficient to prevent recurrences. It is said that one of the main cause of the recurrences of brain metastases is the infiltration of the tumor cells into the periglial tissue. For these, en block resection with peritumoral tissue is advised for primary brain metastasis in available cases by some authors. There is no consensus for treatment of these recurrent brain tumors. There is no evidence based treatment guideline for these tumors either. The clinical condition of the patient, the clinical findings of the recuurent tumor, the aim of the palliation in the patient, the symptom that require treatment in the patient are the subjects should be considered for making decision of treatment of the recurrent brain tumors. Repeated resection of the recurrent tumors is recommended in suitable patients. Keywords: Brain metastasis, radiotherapy, recurrence, recurrent brain metastasis, surgical resection 171

2 GİRİŞ Beyin metastazları en çok görülen SSS tümörüdür. Kanser metastazlarının beyne olan ilgisini Perry (18), kan beyin bariyerini geçemeyen kemoterapötik ilaçlar sebebiyle beynin metastazlar için çok güvenli cennet bahçesi olması ile açıklamıştır. Beyne kan, komşuluk, beyin omurilik sıvısı yoluyla yayılan metastazlar özellikle baş ve boynun mukozal tümörleri ve tükürük bezi tümörlerinden retrograt perinöral yayılım ile gelerek kranyal sinirlere de yayılım gösterebilirler (9). İnsidans ABD'de yapılan çalışmalara göre yıllık insidans 'de 11 olarak hesaplanmıştır (20). Otopsi çalışmalarına göre kanserden ölen hastaların yaklaşık % 25'inde SSS metastazı saptanmaktadır (11). Beyin metastazlarının görülme sıklığı yetişkinlerde ve çocuklarda farklılık gösterir. Yetişkinlerde en sık görülen beyin metastazları sırası ile akciğer (küçük hücreli ve adenokarsinoma), meme, melanoma, renal hücreli karsinom ve kolon (GİS) kanser metastazları olurken (22), çocukluk çağında görülen beyin metastazları da sıklık sırasına göre lösemi, lenfoma, osteojenik sarkom, rabdomyosarkom ve Ewing sarkomu metastazları olarak sıralanmaktadır. Akciğer kanseri metastazları tüm beyin metastazlarının yaklaşık % 40'ını oluşturmaktadır. Az görülen beyin metastazları da özafagus, orofarenks, melanoma dışı cilt kanseri metastazları ile prostat kanseri metastazlarıdır. Sık görülen beyin metastazlarının kümülatif (birikmiş) insidansı Tablo 1'de gösterilmektedir. Genel Kavramlar Beyin metastazları ile ilgili olarak bazı kavramlar bulunmaktadır. Tekil (single) metastaz, birincil odağı bilinen kanserin beyindeki tek metastazıdır. Soliter metastaz, sistemik kanserin bilinen tek odağı beyindir. Kaynağın yeri bilinmemektedir. Senkron metastaz hem birincil hastalık hem de metastazın aynı anda ortaya çıktığı metastazdır. Metakronik metastaz birincil hastalığın saptanmasından bir süre meydana gelen metastazdır. Özellikle başta küçük hücreli olmak üzere akciğer, meme ve melanomun beyin metastazları çoğul beyin metastazı yaparken kolorektal karsinom, akciğer adenokarsinom, tiroid kanseri ve renal hücreli karsinom metastazı genellikle tekil metastaz yapar (8). Renal hücreli karsinom, melanom, koryokarsinom ve akciğer tümörleri sıklıkla kanayan metastatik beyin tümörleridir (Şekil 1). Birincil Metastatik Tümörler Metastatik beyin tümörlerinde tedavinin amacı, diğer beyin patolojilerine benzer biçimde nörolojik semptomları önleme veya düzeltmek, yaşam süresini uzatmak, kalan yaşam kalitesini artırmak ve mümkünse şifa sağlamaktır. Ancak beyin metastazlarının şifa ile tedavisinden bahsetmek günümüzde olası görünmemektedir. Yeni tanı konan beyin metastazı tedavisi genel olarak cerrahi rezeksiyon, tüm beyin radyoterapisi ve stereotaktik radyocerrahidir (5). Kombine tedavi, kemoterapi, steroid tedavisi, hormon tedavisi, antikonvülzan tedavi, ışın duyarlılığını artırıcılar (motexafingadolinium, efaproxiral) ve moleküler hedefli ajanlar ile tedavi, metastatik beyin tümörlerinin diğer basamaklarını oluşturur. Akciğer küçük hücreli tümörü, lösemi, lenfoma, germ hücreli tümörler ve multipl miyelom beyin metastaları ışın tedavisine duyarlı olan tümörler (radyosensitif) olarak bilinirken melanom, renal hücreli kanser ve sarkom metastazları ışın dirençli olarak bilinirler (5). Ancak, ışın dirençli tekil beyin metastazlarının tedavisinde gamma knife, güvenli ve uygulanabilir bir tedavi yöntemi olduğu belirtilmektedir (7). 172

3 Tablo 1: Beyin metastazlarının kümülatif insidansı (22) < 1 ay (%) < 1 yıl (%) < 5 yıl (%) Akciğer Meme Melanom Renal hücreli Kolorektal Tablo 2: AANS/CNS kanıt sınıflaması ve öneri düzeyi Kanıt sınıflaması (evidence classification) Sınıf I (Class I) Sınıf II (Class II) Sınıf III (Class III) Öneri düzeyi (level of recomendation) Düzey I (Level I) Düzey II (Level II) Düzey III (Level III) Bir ya da daha fazla iyi tasarlanmış, randomize, kontrollü klinik çalışmalardan (bu tür çalışmaların genel değerlendirmesini ve meta-analizi de kapsayan) elde edilen kanıtlar Eş zamanlı kontrolleri ile birlikte, iyi tasarlanmış gözleme dayalı çalışmalardan elde edilen kanıtlar (örn. olgu kontrol ve kohort çalışmaları) Uzman (ekspert) düşünceleri, olgu serileri, olgu bildirimleri ve tarihsel kontrolleri olan çalışmalardan elde edilen kanıtlar Hasta yönetimi için genel olarak kabul edilen ve yüksek derecede klinik kesinlik ifade eden ilkeler (genellikle, doğrudan klinik soruları ilgilendiren Class I kanıt veya koşulların randomize klinik çalışmaları engellediği zaman karşı konulamaz Class II gerektirir) Hasta yönetimi için klinik kesinlik ifade eden öneriler [genellikle Class II kanıt veya Class III kanıt için kuvvetli düşünce birliği (konsensus) gerektirir] Hasta yönetimi için klinik yararın muallâk (belirsiz) (sonuçsuz veya çelişkili kanıt ya da düşünce) olduğu diğer stratejiler 173

4 Birincil sistemik hastalığın tutulumuna göre beyin metastazlarında tedavi yönlendirilebilir. Bazı hastalarda hiçbir girişim yapılmadan beklenebilirken tıkayıcı akut hidrosefali, herniasyon tehdidi ve kanama gibi yaşamı tehdit eden komplikasyonun düzeltilmesine yönelik olarak cerrahi tedavi yapılabilir. Bazı tümörlerin yerleşim yerleri ve sebep oldukları duruma göre tedavi seçeneği için hastaya zaman tanıması mümkün değildir. Orta hat yapılarında kaymaya sebep olmuş ve herniasyona giden bir temporal lop metastatik tümörü (Şekil 2) ile sağ frontal yerleşimli bir tümörü aynı kategoride değerlendirmemek gereklidir. Metastatik beyin tümörlerinde hastanın genel durumu ve beyin metastazlarının elvermesi halinde ise tercihli (elektif) tedavi yapılabilir. Şekil 1: A) Bilgisayarlı beyin tomografisi tetkikinde sol frontal yerleşimli kanamış lezyon (beyaz ok). B) Aynı lezyonun ameliyat sırasında dura açıldıktan sonraki görüntüsü (beyaz ok) Şekil 2: Sol temporal yerleşimli metastatik lezyonun (yıldız) aynı tarafta kitle etkisi ile sebep olduğu ödem ve sol yan ventrikülde kapanma görülmekte. 174

5 Beyin tümörlerinin ve rekürren beyin metastazlarının kanıta dayalı tedavilerinde klinik rehber oluşturmak amacıyla, tedavi yöntemleri kanıt ve öneri düzeylerini göre sınıflandırılmıştır (19). Bir dizi çalışma sonunda cerrahi rezeksiyon + tüm beyin radyoterapisi, genel durumu iyi, ekstrakranyal hastalığı kontrol altında, cerrahi olarak erişilebilir tek lezyonu olan hastalarda etkili bir yöntemdir (5,10). Bu konuda I. Sınıf kanıt (Class I evidence) bulunmaktadır. Cerrahi tedavi söz konusu olduğunda yeni nörolojik defisit yaratmadan lezyonu çıkartmak tedaviyi üstlenen nöroşirürjiyenin sorumluluğunda olduğu, özellikle > 3 cm tümörler için cerrahi düşünülmesi gerektiği, arka çukur ve temporal lop yerleşimli tümörlerde cerrahi dışı tedaviler için yeterli zaman olmayabileceği unutulmamalıdır (Şekil 2). Birden fazla kranyotomi yapılması çok önerilmemektedir. Tek kranyotomi ile mümkünse birden fazla tümör eksizyonu yapılabilir. Ayrıca, sağ frontal lop yerleşimli aynı yapıdaki tümör ile beyin sapında yerleşimli aynı yapıdaki tümörün aslında farklı tümörler olduğu unutulmamalıdır. Tümör hacmi < 10 ml (~ 3 cm çap) ve orta hat şifti > 1cm olan tümörlerde noninvaziv yöntem olarak güvenle stereotaktik cerrahi uygulanabilmektedir. Metastatik tümörün çapının > 3 cm olduğu veya önemli orta hat şiftinin ( > 1 cm) bulunduğu hastalarda cerrahi eksizyonun daha iyi olduğuna dair II. Sınıf kanıt (Class II evidence) bulunmaktadır (13). Yeni tanı konmuş beyin metastazlarının tedavisi ile ilgili olarak üç adet 3. düzey öneri (level III suggestion) bulunmaktadır. Bunlar sırası ile şunlardır; 1) Tekil beyin metastazına sahip (Karnofsky Performans Skalası=KPS) KPS 70 hastalarda, sadece tüm beyin ışınlaması ile kıyaslandığında, tek doz (Stereotaktik Radyo Cererrahi=SRC) SRC + tüm beyin ışınlaması daha uzun sağ kalım sağlamaktadır (13,15), 2)1-4 arasında metastatik beyin tümörü olan KPS 70 hastalarda tek doz SRC + tüm beyin ışınlaması, tüm beyin ışınlamasına kıyasla tümör kontrolü ve fonksiyonel koruma açsından daha üstündür (15) ve 3) Beyin metastazlarının tedavisinde, tüm beyin ışınlamasını takiben rutin kemoterapi kullanımının yaşam süresini artırdığı gösterilememiştir ve önerilmemektedir (16). Rekürren Metastatik Tümörler Primer hastalıkları kontrol altına alınmış hastalarda beyin metastazının lokal rekürrensi daha fazladır (17). Beyin metastazlarının rekürrens zamanı % 5.2 ile 7.1 ay arasında, rekürrens oranları da % arasında değişmektedir (3,6,14,21). Rekürrens zamanları melanom, küçük hücre dışı akciğer ve meme metastazları için sırasıyla ortalama 3.1, 8.7 ve 17.6 ay olarak saptanmıştır (14). Beyin metastazının lokal rekürrensinin ana sebebi tümör yatağında kalan neoplastik hücrelerdir. En bloc rezeksiyonun lokal rekürrensin azalmasında önemli bir yöntem olduğu öne sürülmektedir (2). Beyin metastazlarında, komşu normal beyin dokusu içine metastatik tümör hücresinin önemli derecede infiltrasyon yapmaktadır (4). Baumert ve ark. (4) yaptıkları otopsi çalışmasında 76 beyin metastazının 48'inde tümörü çevreleyen gliotik doku içerisinde metastaz infiltrasyonunu göstermişlerdir. Bu infiltrasyonların özellikle küçük hücreli akciğer tümörü metastazı ile melanom metastazlarında diğerlerine göre daha derinde olduğu saptanmıştır. Yoo ve ark. (23) rekürren beyin metastazı sebebiyle tedavi ettikleri 43 hastaya mikroskopik total rezeksiyon uyguladıklarını ve bununla rekürren oranını % 23.3 oranına kadar düşürdüklerini, bunu da tümör dokusu ile birlikte etrafındaki gliozis dokusundan da 5 mm kadar alanı alarak gerçekleştirdiklerini belirtmişlerdir. Patel ve ark. (17) ise tekil beyin metastazlarında rekürrensi etkileyen etkenleri araştırdıkları çalışmalarında rekürrens oranını % 15 olarak bulmuşlar ve 175

6 rekürrensi önlemek için metastatik beyin tümörünün tek parça halinde çıkarılması gerektiğini, parça parça çıkarma ile tümör hacminin 9.71 cm 3 'ten fazla olmasının rekürrensi artırdığını yazmışlardır. Bu çalışmaya göre metastaza sebep olan birincil hastalığın, tümörün beyinde yerleştiği alanın ve metastazın histopatolojik tipinin rekürrens oluşmasında istatistiksel olarak anlam ifade etmediğini belirtmişlerdir. Rekürren beyin metastazlarının tedavisinde göz önüne alınması gereken pek çok değişken bulunmaktadır. Yeterince uzun yaşayanlarda tedavinin nasıl yürütüleceği konusunda bir uzlaşma yoktur (5). Bindal ve ark. (6) rekürren beyin metastazlarında ikinci kez cerrahi eksizyon uygulamasının hastaların yaşam süresini artırdığını ve yaşam kalitesinin iyileştirdiğini ileri sürmüşlerdir. Bunun için de hastalarda birincil hastalığın sistemik durumunun, Karnofsky performans skorunun (KPS), rekürrens zamanının, hastanın yaşının ve birincil tümörün histolojik tipinin önemli olduğunu savunmuşlardır. Al-Zabin ve ark. (3) da sadece akciğer tümörünün sebep olduğu rekürren beyin metastazlarında yaptıkları çalışmada, KPS 70'in üzerinde olduğu ve tek kitle lezyonu veya tümör büyümesine bağlı nörolojik kötüleşme olan hastalarda ikinci kez cerrahi rezeksiyon uygulaması ile KPS'nun 80 ve daha üstüne çıktığını, nörolojik kötüleşmede % 66.6 oranda düzelme olduğunu, % 50 oranda normal fonksiyon kazanıldığını ve ortalama 8.3 ay ek yaşam süresi elde edildiğini saptamışlardır. Rekürren veya ilerleyici beyin metastazlarının sadece vinerolobine ve temozolomide gibi ilaçlarla yapılan tedavileri sonucunda ise araştırmacılar bu tedavilerin yararlı olmadığını saptayarak, bu tür hastaların tedavisinin palyatif olması gerektiğini ileri sürmüşlerdir (12). Rekürren veya ilerleyici beyin metastazlarının tedavisine kanıta dayalı klinik uygulama rehber oluşturması amacıyla geniş bir katılımla yapılan yeni bir çalışmada şu sorulara yanıt aranmıştır (1) : 1) Tüm beyin ışınlaması, stereotaktik ışın cerrahisi, cerrahi rezeksiyon veya kemoterapi göz önüne alındığında rekürren/ilerleyici beyin metastazlarının tedavisi için ne tür kanıt vardır? 2) Tüm beyin ışınlaması için, tümör histopatolojisinin tedavi sonucuna etkisi nedir? Tıbbi veri indekslerindeki özet taranarak inceleme kriterlerine uyan değer 81 yazı incelenmiş, bu konu ile ilgili olarak sadece 30 çalışmanın kayda değer olduğu kabul edilmiştir. Sonuçta, elde edilen bulgular şöyledir: İkinci soru ile ilgili olarak; bu çalışma sonucunda tüm beyin ışınlaması ve tümör histopatolojisi arasındaki ilişkiye dair bir çalışma saptanamadığı belirtilerek kanıta dayalı bir öneri yapılamayacağı sonucuna varılmıştır. Birinci soru ile ilgili olarak; halen, rekürren/ilerleyici metastatik beyin tümörleri tedavisinde hangi adjuvan tedavinin yararlı olduğunu gösteren class I ve class II kanıt yoktur. Level I ve level II öneri yapılamaz. Üçüncü düzeyde öneri olarak tedavi; aşağıdaki özellikler göz önüne alınarak her hasta için özelleştirilmelidir: Hastalığın yayılımı, metastazların sayısı ve hacmi, tümörün özgün yerinde veya başka yerde rekürrens veya progresyon gösterip göstermemesi, önceki tedavi yöntemi ve birincil kanserin tipi. Hastanın özel koşuluna ve tedavi eden hekimin kararına göre; Tekrar ışınlama (tüm beyin ışınlaması-stereotaktik ışın cerrahisi), cerrahi eksizyon, daha az eksizyon ve kemoterapi yapılabilir. Rekürren beyin metastazlarında tedavi kararı ve yöntemi seçerken önemli olan noktalar şunlardır: Rekürrensin semptomatik olup olmadığı, rekürrensi tedavisinde birincil olarak amaçlanan palyasyonun ne olduğu, uygulanacak tedavi yöntemi ile hangi semptomun giderileceği ve hasta yaşam kalitesinin nasıl etkileneceği (18). SONUÇ Ekstrakranyal hastalığı kontrol altında, cerrahi olarak erişilebilir tek lezyonu olan 176

7 birincil beyin metastazı olan genel durumu iyi hastalarda cerrahi rezeksiyon + tüm beyin radyoterapisi etkili bir yöntemdir. Rekürren ve/veya ilerleyici beyin metastazlarının tedavisi için halen uzlaşılmış bir tedavi protokolü bulunmamaktadır. Her hasta kendi durumuna göre değerlendirilmeli ve tedavi planı her hasta için özel olarak oluşturulmalıdır. Beyinde herniasyona yol açmış veya akut hidrosefaliye sebep olmuş metastatik tümörler gibi yaşamı tehdit eden durumların seçenekleri değiştirebileceği ve kısıtlayabileceği akılda tutulmalıdır. İzlenecek tedavi protokolünün hastanın beklentilerine uygun olmasına, kalan yaşam kalitesini olumsuz etkilememesine özen gösterilmesine dikkat edilmelidir. İletişim: Tayfun Hakan tayfunhakan@yahoo.com Gönderilme Tarihi: 23 Mart 2011 Revizyon Tarihi: 24 Şubat 2012 Kabul Tarihi: 01 Mart 2012 The Online Journal of Neurological Sciences (Turkish) This e-journal is run by Ege University Faculty of Medicine, Dept. of Neurological Surgery, Bornova, Izmir-35100TR as part of the Ege Neurological Surgery World Wide Web service. Comments and feedback: editor@jns.dergisi.org URL: Journal of Neurological Sciences (Turkish) Abbr: J. Neurol. Sci.[Turk] ISSNe KAYNAKLAR 1. Ammirati M, Cobbs CS, Linskey ME, et al. The role of retreatment in the management of recurrent/progressive brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2010; 96(1): Al-Shamy G, Sawaya R. Management of brain metastases: the indispensable role of surgery. J Neurooncol 2009;92(3): Al-Zabin M, Ullrich WO, Brawanski A, et al. Recurrent brain metastases from lung cancer: the impact of reoperation. Acta Neurochir (Wien) 2010; 152(11): Baumert BG, Rutten I, Dehing-Oberije C, et al. A pathology-based substrate for target definition in radiosurgery of brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66(1): Bhangoo SS, Linskey ME, Kalkanis SN. Evidencebased guidelines for the management of brain metastases. Neurosurg Clin N Am 2011; 22(1): Bindal RK, Sawaya R, Leavens ME, et al. Reoperation for recurrent metastatic brain tumors.j Neurosurg 1995;83(4): Clarke JW, Register S, McGregor JM, et al. Stereotactic radiosurgery with or without whole brain radiotherapy for patients with a single radioresistant brain metastasis. Am J Clin Oncol 2010; 33(1): Çobanoğlu S, Hamamcıoğlu MK. Metastatik beyin tümörleri. Kofralı F, Zileli M (ed), Temel Nöroşirürji, cilt 2, Ankara: Türk Nöroşirürji Derneği Yayınları, 2010: Fowler BZ, Crocker IR, Johnstone PA. Perineural spread of cutaneous malignancy to the brain: a review of the literature and five patients treated with stereotactic radiotherapy. Cancer 2005;103(10): Gaspar LE, Mehta MP, Patchell RA, et al. The role of whole brain radiation therapy in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2010; 96(1): Gavrilovic IT, Posner JB. Brain metastases: epidemiology and pathophysiology. J Neurooncol 2005; 75(1): Iwamoto FM, Omuro AM, Raizer JJ, et al. A phase II trial of vinorelbine and intensive temozolomide for patients with recurrent or progressive brain metastases. J Neurooncol 2008; 87(1): Kalkanis SN, Kondziolka D, Gaspar LE, et al. The role of surgical resection in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2010; 96(1): Kano H, Kondziolka D, Zorro O, et al. The results of resection after stereotactic radiosurgery for brain metastases. J Neurosurg 2009; 111(4): Linskey ME, Andrews DW, Asher AL, et al. The role of stereotactic radiosurgery in the management of patients with newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2010; 96(1):

8 16. Mehta MP, Paleologos NA, Mikkelsen T, et al. The role of chemotherapy in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2010; 96(1): Patel AJ, Suki D, Hatiboglu MA, et al. Factors influencing the risk of local recurrence after resection of a single brain metastasis. J Neurosurg 2010; 113(2): Perry A, Brat DJ. Practical Surgical Neuropathology: A Diagnostic Approach. Philadelphia: Livingstone, 2010: Robinson PD, Kalkanis SN, Linskey ME, et al. Methodology used to develop the AANS/CNS management of brain metastases evidence-based clinical practice parameter guidelines. J Neurooncol 2010; 96(1): Suki D: The epidemiology of brain metastases. Sawaya R (ed). Intracranial Metastases: Current Management Strategies, Malden, MA: Blackwell; 2004, pp Vecil GG, Suki D, Maldaun MV, et al. Resection of brain metastases previously treated with stereotactic radiosurgery. J Neurosurg 2005; 102(2): Wesseling P, von Deimling A, Aldape KD. Metastatic tumours of the CNS. In: Luois, DN, Ohgaki, H., Wiestler, OD, Cavenee, WK (eds) WHO classification of tumours of the Central Nervous System. IARC, Lyon, 2007, pp Yoo H, Kim YZ, Nam BH, et al. Reduced local recurrence of a single brain metastasis through microscopic total resection. J Neurosurg 2009; 110(4):