ISSN: Cilt: 4, Sayı: 4, BioExPERT. Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl

Transkript

1 ISSN: Cilt: 4, Sayı: 4, 2014 BioExPERT

2 BioExPERT Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji-Romatoloji Bilim Dalı, İzmir Yazarlar Doç. Dr. İsmail Şimşek Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara Doç. Dr. Şenol Kobak Şifa Üniversitesi Bornova Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Romatoloji Bilim Dalı, İzmir Prof. Dr. Fatoş Önen Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Romatoloji Bilim Dalı, İzmir Doç. Dr. Sibel Zehra Aydın Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul BioEXPERT Yıl: 4 Sayı: 4 Sayfa: 1-32 ISSN: YEREL SÜRELİ Sigma Publishing Dan. ve Org. Dış Tic. Ltd. Şti. adına; İmtiyaz Sahibi Gönül Simpson Yayın Danışmanı İlkay Marangoz Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Yazarlar Doç. Dr. İsmail Şimşek Doç. Dr. Şenol Kobak Prof. Dr. Fatoş Önen Doç. Dr. Sibel Zehra Aydın Yazı İşleri Müdürü (Sorumlu) Gönül Simpson İdare Yeri ve Yazışma Adresi Sigma Publishing Danışmanlık ve Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti. Vişne 2 Bölgesi, Çayırgüzeli Sok. No:14 Zekeriyaköy Sarıyer / İstanbul Tel : Faks : info@sigmapublishing.com Sertifika No: Has Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti. Yüzyıl mahallesi, MAS-SİT Matbaacılar Sitesi, 3. Cadde, 199A, Bağcılar İstanbul Tel: Sertifika No: Bu dergide yayınlanan yazı ve şekillerin sorumluluğu yazarlarına aittir. Sigma Publishing herhangi bir sorumluluk kabul etmemektedir.

3 BioExPERT İçindekiler y Önsöz.... II Prof. Dr. Nurullah Akkoç y Spondiloartrit Alanından son Bir Yılda Yapılan Çalışmalar Doç. Dr. İsmail Şimşek y Spondiloartrit Tedavisinde Adalimumab ile Yapılan Çalışmalar Doç. Dr. Şenol Kobak y Psöryatik Artritte Biyolojik Tedavilerin Kullanımı Prof. Dr. Fatoş Önen y Spondiloartrit Tedavisinde İnfliksimab ve Golimumab ile Yapılan Çalışmalar Doç. Dr. Sibel Zehra Aydın

4 BioExPERT Önsöz Değerli BioExpert Okuyucuları, Bu yılın son sayısında sizler için son bir yılda spondiloartrit (SpA)/ankilozan spondilit (AS) de biyolojik ilaçlarla yapılan makaleleri ele aldık. Geçen yıl adalimumab, infliksimab ve sertolizumab ile radyolojik hasar gelişmemiş, non-radyografik (nr) aksiyal spondiloartritli (axspa) hastalarda yapılan ve yayınlanan randomize kontrollü çift kör (RKÇK) çalışmalara, bu yıl etanercept ile yapılan yeni bir RKÇK çalışma eklendi. Bu yıl ayrıca erken axspa lı hastalarda etanercept ile yapılan ESTHER çalışmasının 3. yıldaki klinik etkinlik sonuçları da yayımlandı. Dr. İsmail Şimşek Bioexpert in bu sayısında axspa da etanercept ile yapılan bu ve diğer çalışmaları; ayrıca sertolizumab ile yapılan bir çalışmayı sizler için gözden geçirdi. Son zamanlarda IL-23/IL-17 eksenini bloke eden ajanların AS ve psöryatik artrit tedavisindeki etkinlikleri araştırılmaktadır. Bir IL-17A monoklonal antikoru olan sekukinumab hem AS de hem de psöryatik artritte; IL-12 ve IL-23 ün ortak bir alt-birimi olan p40 a karşı geliştirilmiş bir antikor olan ustekinumab ise açık bir çalışmada AS de (TOPAS çalışması), RKÇK çalışmalarda da psöryatik artritte (PSUMMIT-1 ve PSUMMIT-2) denenmiştir. Dr. Şenol Kobak IL-23/IL-17 eksenini bloke eden ajanlar ile AS de yapılan çalışmaları ve gene AS de adalimumab ile yapılan çalışmaları sizler için derledi. IL-23/IL-17 eksenini bloke eden ajanların psöryatik artritte etkisini araştıran çalışmalar ve bu hastalıkta son bir yılda tüm biyolojiklerle yapılmış çalışmalar Dr. Fatoş Önen tarafından, AS de infliksimab ve golimumab ile son bir yılda yayınlanmış çalışmalar ise Dr. Sibel Zehra Aydın tarafından özetlendi. Umarız daha önceki tüm sayılar gibi bu sayı da hepinize yararlı olur. Prof. Dr. Nurullah Akkoç Aralık, 2014

5 Cilt 4, Sayı 4 BioExPERT İsmail Şimşek Spondiloartrit Alanından son Bir Yılda Yapılan Çalışmalar Spondiloartrit (SpA) alanında geçtiğimiz yıl yayınlanan çalışmaları incelediğimizde bu çalışmaların 4 alanda yoğunlaştığını görüyoruz. Bunlar; non-radyografik aksiyal SpA (nr-axspa) tedavisinde Tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-α) inhibitörü (TNF-i) ajanların etkinliği, TNF-i lerinin hastalığın radyolojik progresyonu üzerine etkileri, TNF-i lerinin maliyet yönünden daha etkin kullanımı için geliştirilebilecek stratejiler ve bu ajanların uzun süreli kullanımında gözlenebilecek yan etkiler. Bu bölümde yukarıda sayılan alanlardan öne çıkan bazı makaleleri sizler ile tartışacağız. Ankilozan spondilit (AS) nin son birkaç yıldır en çok ilgi çeken araştırma başlıklarından birisi inflamasyon ile radyolojik hasar arasındaki ilişkidir. Bu konunun gündemin üst sıralarına yerleşmesinin en önemli nedeni ise RA da yıllardır duymaya alıştığımız Radyolojik hasar inflamasyonun sonucudur, inflamasyonu kontrol altına alırsanız radyolojik hasarı önlersiniz dogmasının AS hastalarında geçerli olmayabileceği yönünde çalışmaların yayınlanmasıdır. TNF-i lerinin AS hastalarında hastalığın aktivitesini baskılama konusundaki etkinliği şüphe götürmemekle beraber, TNF-i kullanan hastaların 2-4 yıl takip edilerek historik kohortlarla karşılaştırıldığı çalışmalarda bu ilaçların radyolojik progresyonu azaltıcı etkisi gösterilememiştir. Dahası TNF-i lerinin inflamasyon üzerine olan etkilerinden bağımsız olarak, uzun süreli kullanımda yeni kemik oluşumunu arttırabileceği yönünde görüşler de mevcuttur. Tüm bunlar göz önüne alındığında TNF-i lerinin uzun süreli kullanımının radyolojik progresyon üzerine etkisini araştıran çalışmalara ihtiyaç duyulduğu aşikârdır. Baraliakos ve ark. nın çalışması bu soruya yanıt arayan çalışmalar içerisinde en uzun takip süresine sahip olması nedeniyle ayrıca önemlidir (1). Çalışma esasen 2 kohort ve bu kohortların 2014 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. karşılaştırılması esasına dayalı bir çalışmadır. Kohortlardan ilki DIKAS (Deutsche Infliximab Kohorte für AS) olarak adlandırılan ve AS hastalarında infliksimabın etkinliğini araştıran bir çalışmanın 8 yıllık takibinden oluşan bir kohort; orijinal çalışmadaki 69 hastanın 22 tanesi (8 yıllık takipleri olan) bu kohorta dâhil edilmiş. Diğer kohort TNF-i kullanmayan ve yılları arasında takip edilen bir AS kohortu olan Herne kohortu (HC). Bu kohortun orijinalindeki 146 hastadan 8 yıllık takipleri olan 34 hasta bu çalışmaya dâhil edilmiş. Her iki kohorttaki hastaların bazal özellikleri karşılaştırıldığında DIKAS kohortundaki hastaların daha genç, daha kısa hastalık süreleri olan, BASDAI ve BASFI skorları daha yüksek hastalar olduğu dikkat çekiyor. Radyolojik skorlama msasss yöntemiyle yapılmış. Sekiz yıllık takipte her iki kohortta da radyolojik progresyon gözlenmiş, DIKAS kohortunda ortalama yıllık radyolojik progresyon 0.9 ± 0.8, HC de 1.5 ± 1.4 ünite olarak bulunmuş. Bazal msasss değerlerine göre düzeltme yapılarak yenilenen analizde HC deki radyolojik progresyon DIKAS kohortuna göre anlamlı ölçüde yüksek bulunmuş (8. yılda HC de DIKAS a göre 4.5 ünite daha fazla, p=0.047). Çalışmanın ilginç bulgularından birisi ilk 4 yılda kohortlar radyolojik progresyon yönünden farklılık göstermez iken farkın 4 ve 8. yıllar arasında gelişmesidir. Araştırmacılar klinisyen için daha pratik bir sonuç olan yeni sindesmofit gelişimini de her iki kohortta karşılaştırmışlar. Sonuç olarak, 8. yılın sonunda HC de yeni sindesmofit sayısı DIKAS kohortuna göre anlamlı oranda yüksek bulunmuş (6.4 ± 4.8 vs. 4.6 ± 6.4, p=0.007). Bazalde sindesmofit varlığının yeni sindesmofit gelişimini arttırdığı bilinen bir gerçek. Çalışmaya dâhil edilen kohortlarda bazalde sindesmofit görülme oranları farklı; DIKAS kohortundaki hastaların %54.5 inde bazalde sin- 1

6 BioExPERT desmofit var iken bu oran HC de %79.4. Yeni sindesmofit gelişimi her iki kohort için bazalde sindesmofiti olan ve olmayan hastalar olacak şekilde yeniden analiz edildiğinde, bazalde sindesmofiti olmayan AS hastalarında, DIKAS kohortunda HC ye göre yeni sindesmofit gelişimi belirgin olarak az saptanmış. Her iki kohorttaki hasta sayısının az olması çalışmanın bir dezavantajı olmakla beraber, bu çalışma 8 yıl boyunca takip edilen ve radyolojik verisi olan TNF-i tedavisi altındaki hastaları içermesi nedeniyle gündelik pratiğimiz açısından önemli sonuçları barındırıyor. Biyolojik ajanlar ile tedavi ettiğimiz ankilozan spondilit (AS) hastalarının tedaviden bir miktar fayda görmelerini takiben ilk sordukları sorulardan biri ilacın dozunu azaltma ya da ilacı tamamen kesmelerinin mümkün olup olmadığıdır. Literatürde etanercept (ETN) in haftada 50 mg dan daha düşük dozlarının da AS hastalarında etkin olabildiğine dair Kore, İspanya ve İran dan yapılmış çalışmalar mevcuttur. İtalya dan De Stefona ve ark. tarafından yürütülen açık etiketli prospektif çalışmada AS hastalarında haftada 2 defa 25 mg ETN uygulaması ile remisyon elde edildikten sonra, dozun haftada bir 25 mg ve hatta iki haftada bir 25 mg a azaltılıp azaltılamayacağı araştırılmış (2). Çalışmanın yazarlar tarafından açık etiketli olarak tanımlanması her ne kadar randomize bir çalışma algısı uyandırsa da, çalışma esasen gözlemsel bir çalışma. Çalışmaya modifiye New York kriterlerini karşılayan ve NSAİİ kullanmasına rağmen hastalığı son 1 yıldır aktif olan (BASDAI 4) 38 AS hastası dâhil edilmiş. Çalışma grubunun ortalama hastalık süresi 3.4 yıl ve ortalama hastalık aktivitesi (BASDAI) 6.8. Çalışmaya katılan tüm hastalara haftada 2 defa 25 mg ETN başlanılmış ve hastalar 1 yıl boyunca 3 ayda bir standart hastalık aktivite ölçekleriyle takip edilmişler. Çalışmada doz azaltımı için şöyle bir protokol izlenmiş; haftada 2 defa 25 mg ETN ile tedaviye başlanılan hastalar eğer 12. ve 16. haftalarda parsiyel remisyonda ise haftada bir 25 mg ETN tedavisine geçilmiş. Haftada bir 25 mg ETN tedavisi ile 24 ve 28. haftalarda parsiyel remisyonda olan hastalarda ilaç Cilt 4, Sayı 4 dozu 2 haftada bir 25 mg a düşürülmüş ve 36 ve 46. haftalarda da parsiyel remisyon durumu devam ettiyse çalışmanın sonuna kadar bu doz ile devam edilmiş. Bunun aksine yukarıdaki kontrol dönemlerinde parsiyel remisyon elde edilememesi durumunda tedavi şeması bir öncekine döndürülmüş. Bir örnekle açıklamamız gerekirse hasta 12. haftada parsiyel remisyona ulaştı ve ETN dozu haftada bir 25 mg a düşürüldü, diyelim. Şayet 24. haftada yapılan değerlendirmede remisyon durumu devam etmiyor ise ETN dozu tekrar haftada iki defa 25 mg a yükseltilmiş. Çalışmaya katılan hastaların 21 tanesi (%55) 12. haftada parsiyel remisyona ulaşmış ve bu hastalarda tedavi rejimi haftada bir 25 mg ETN olarak değiştirilmiş. On ikinci hafta itibarı ile tedaviye yanıt veren ancak remisyona ulaşamayan 9 hasta haftada 2 defa 25 mg uygulamaya devam ederken, yanıt alınamayan 8 hasta çalışmadan çıkartılmış. On ikinci haftada parsiyel remisyonda olup haftada bir ETN tedavisine devam eden 21 hastadan 20 tanesi 24. haftada da remisyonda kalmış ve bu 20 hastada tedavi iki haftada bir 25 mg olarak yeniden düzenlenmiş. Otuz altıncı hafta itibarı ile bu 20 hastanın 4 tanesinde reaktivasyon olması nedeniyle haftada bir 25 mg uygulamasına geri dönülmüş. Çalışmanın sonu olan 48. hafta itibarı ile çalışmaya katılan 38 hastanın 18 (%47) tanesi remisyonda olarak değerlendirilmiş. Bu şekilde remisyondaki hastaların 4 tanesi (%10) haftada bir, 14 tanesi (%37) 2 haftada bir 25 mg ETN uygulaması ile remisyon durumunu korumuş. Bu çalışma bize ETN tedavisi kullanan AS hastalarında 3 ay gibi bir sürede parsiyel remisyon elde edilmesi durumunda tedavi şemasının kademeli olarak hafifletilebileceğini gösteriyor. Çalışmanın diğer önemli bir bulgusu da doz azaltımı sonrası hastalığın yeniden aktifleşmesi durumunda bir önceki doza dönülmesini takiben yeniden remisyona ulaşılabilmesi. Çalışmaya katılan hasta sayısının az olması bu çalışmanın bir kısıtlılığı olmakla beraber, buradan elde edilen sonuçlar gündelik pratiğe aktarılabilir ve son derece umut verici. Biyolojik ilaçların yüksek maliyeti araştırmacıları Hem bu ilaçları kullanıp hem de maliyeti düşü- 2

7 Cilt 4, Sayı 4 rebilir miyiz? ya da Bunu nasıl başarabiliriz? sorularına yöneltiyor. Bir önce tartıştığımız çalışmada olduğu gibi hastalardan alınan klinik yanıta göre dozun azaltılması ya da doz aralarının açılması bu yöndeki girişimlere bir örnek olabilir. Diğer taraftan ilaç kan düzeylerine bakarak hasta için en uygun olacak tedavi doz ve aralığını belirlemek, aynı amaca hizmet eden farklı bir yöntem. Biyolojik ilaçlar ile yaptığımız tedavilerde infliksimab dışındaki ajanlarda standart tedavi dozları uyguluyoruz. Yapılan çalışmalar bireyler arasında aynı doz ve aralıkta ilaç kullanımına rağmen ciddi farklılıklar olabileceğini gösteriyor. Hollandalı araştırmacılar AS hastalarında ilaç kan düzeylerine bakarak ETN tedavisinin optimize edilip edilemeyeceğini araştıran bir çalışma yürütmüşler (3). Çalışma prospektif bir kohort çalışması. Çalışmaya tek bir romatoloji merkezinde AS tanısı almış ve ETN başlanan 162 hasta dâhil edilmiş. Çalışma gözlemsel olmakla beraber hastalara TNF-i kullanımı nispeten standart. Hastaların tümünde NSAİİ lerin yeterli süre ve maksimum tolere edilebilen dozda kullanılmasına rağmen yanıt alınamaması veya NSAİİ kullanımının kontrendike olması durumunda ETN tedavisine başlanılmış. Tüm hastalara ETN haftada bir 50 mg dozunda başlanılmış, gerektiğinde dozun artım ya da azaltımına doktor kararıyla izin verilmiş. Ayaktan takip edilen hasta kohortu bazal 4, 12, ve 24. haftalarda hem hastalık aktivitesi hem de ETN kan düzeyleri yönünden değerlendirilmiş. Toplamda sadece 14 (%8.6) hasta 24 haftalık takibi tamamlayamamış. Bu hastaların büyük kısmında neden tedavi etkisizliği olarak saptanmış. Çalışmanın primer amacı olan hastaların klinik yanıtları ile ETN kan düzeylerinin ilişkisinin araştırılmasında; 24. haftada AS- DAS <2.1 olan hastalardaki ETN kan düzeyleri (3.8 mg/l; IQR ), ASDAS 2.1 olanlardan (2.3 mg/l; IQR ) belirgin ölçüde yüksek olarak bulunmuş. Yapılan genelleştirilmiş tahmin denklemleri (generalized estimating equation; GEE) analizinde ETN konsantrasyonu ile hastalık aktivitesi (ASDAS, BASDAI, CRP, sedimentasyon) arasındaki belirgin ilişki gösterilmiş. Araştırmacılar serum ETN düzeylerini dört ayrı çeyreğe ayırarak hastalık aktivitesi ile olan BioExPERT ilişkisini de analiz etmişler. Yirmi dördüncü haftada ASDAS 2.1 olan hastaların %35 inde ETN düzeyi düşük olarak (<1.80 mg/l) bulunmuş. Diğer taraftan ETN düzeyi yüksek olan hastaların %36 sında ASDAS <2.1 olarak bulunmuş. Bu yönüyle araştırmacıların yanıtı en çok merak ettikleri soru kan düzeyi düşük olanlarda dozun arttırılmasının ya da yüksek olanlarda azaltılmasının klinik sonuçlarının nasıl olacağı. Bu sorunun yanıtı maalesef bu çalışmada mevcut değil; bu çalışmada bulunan konsantrasyon-etki eğrisinde net bir cut-off değer saptanamamış. Bu konu ile ilgili olarak çözülmesi gereken ilk sorun ETN için tedavi penceresinin ne olduğunun ortaya konulması. Diğer anti-tnf ajanlarda anti-ilaç-antikor gelişiminin ilacın kan düzeyini ve dolayısıyla etkinliğini azalttığı biliniyor. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda ETN ye karşı antikor gelişimi ya hiç gösterilmemiş ya da gelişen düşük düzeydeki antikorların ilacın etkinliği üzerinde bir rolü olmadığı gösterilmiş durumdadır. Dolayısıyla karşımızda ETN tedavisinin bireyselleştirilmesi ile ilgili olarak çözüm bekleyen önemli sorunlarda birisi hangi bireysel faktörlerin ETN nin kan düzeyinin bireyler arasında farklılık göstermesinden sorumlu olduğunun ortaya konulmasıdır. Vücut kütle indeksi, başlangıçtaki BASDAI düzeyi gibi faktörlerin kan ilaç düzeylerindeki farklılıktan sorumlu olabileceği ileri sürülse de, bu konu tam olarak açıklığa kavuşturulabilmiş değildir. Sonuç olarak ilaç kan düzeylerinin ölçülerek tedavinin şekillendirilmesi başta maliyet olmak üzere pek çok yönden çekici bir konu gibi durmakla beraber, bu yaklaşımın günlük pratiğe uygulanabilmesi için daha kapsamlı çalışmaların yapılmasına ihtiyaç var gibi duruyor. Yakın zamana kadar bir hastayı axspa olarak tanımlayabilmek için düz grafide (x-ray) sakroiliitin gösterilmesi şarttı. Diğer taraftan son yıllarda manyetik rezonans görüntülemenin (MRG) yaygınlaşması ile beraber düz grafileri normal olan hastalarda MRG de inflamasyonun görülebileceğinin ve bunun klinik öneminin ortaya konulması, ASAS tarafından yeni aksiyel SpA sınıflama kriterlerini geliştirilmesine yol açtı. Yeni sınıflama kriterlerine göre, axspa sınıflama kriterleri- 3

8 BioExPERT ni karşılayan ancak düz grafilerde patoloji saptanmayan hastaları non-radyografik (nr) axspa (nr-axspa) olarak değerlendiriyoruz (bu durumda radyografik sakroiliiti olanları da AS olarak tanımlıyoruz). nr-axspa hastalarının bir bölümü klinik kriterleri (HLA-B27 kolu) bir bölümü de görüntüleme (MRG) kriterlerini karşılayan hastalardan oluşuyor. Yeni sınıflama kriterlerinin kullanıma girmesi ve nr-axspa hastalarının da en az AS hastaları kadar hastalığın sonuçlarından etkilendiğinin gösterilmesini takiben bu hasta grubunda TNF-i tedavisinin etkinliğini araştıran çalışmalar da literatürde sıkça görülmeye başladı. Bu çalışmalardan biri de Dougados ve ark. nın NSAİİ yetersiz yanıt veren (ancak kullanmaya devam eden) nr-axspa hastalarında ETN nin etkinliğini araştıran çalışmasıdır (4). Çalışmaya semptom süresi 3 aydan uzun, 5 yıldan kısa, en az 4 hafta süreyle, en az 2 NSAİİ kullanmasına rağmen hastalığı aktif (BASDAI 4) ve en az 14 gündür bir NSAİİ yi stabil dozda kullanan nr-axspa hastaları dâhil edilmiş. Tahmin edileceği üzere çalışmanın en kritik dışlanma kriteri düz grafide sakroiliitis varlığı. Çalışma için taranan tüm hastaların MRG leri merkezi olarak yeniden değerlendirilmiş ve bu değerlendirmede normal bulunması durumunda HLA-B27 testi de negatif ise hasta çalışma dışında bırakılmış. Çalışmaya toplam 215 hasta dâhil edilmiş ve ETN ve plasebo olmak üzere 2 kola randomize edilmiş. Çalışmanın çift-kör dönemi 12 hafta olup bu dönemi tamamlayan hastalar kabul etmeleri durumunda 92. haftaya kadar süren açık etiketli ETN tedavisi bölümüne dâhil edilmişler. Çalışmanın primer sonlanım ölçütü olarak ASAS40 belirlenmiş. Klinik etkinlik değerlendirmelerine ek olarak, Spondylarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) MRG skoru da çalışmanın başlangıcı ve 12. haftanın sonunda değerlendirilmiş. Çalışmaya katılan hastaların %81 i nr-axspa için görüntüleme kolu (MRG pozitif), %19 u ise klinik kol (MRG negatif, HLA-B27 pozitif) kriterlerini karşılamaktaymış. Çalışmaya katılan hastaların hastalık süreleri ortalama 2.5 yıl ve BASDAI ortalamaları 6, ASDAS-CRP ortalamaları 3 civarında. On ikinci hafta itibarıyla primer sonlanım ölçütü olan ASAS40 yanıtına Cilt 4, Sayı 4 ETN kolundaki hastaların %32 si plasebo kolundakilerin %16 sı ulaşmış (p=0.006). Diğer hastalık aktivite ölçeklerinde de (ASAS20, ASDAS, BASDAI 50 gibi) 12. hafta itibarı ile ETN tedavisi plasebodan üstün olarak bulunmuş. ETN tedavisi ile gözlenen klinik yanıta ek olarak, ETN kullanan hastalarda plasebo ile kıyaslandığında hem sakroilyak eklem hem de omurga SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) değerlerinde 12. haftada anlamlı azalma saptanmış. Çalışmanın açık etiketli döneminde ( haftalar arasında) ilk 12 haftada plasebo alan hastalar da ETN tedavisi almışlar. Açık etiketli dönemin sonunda (24. hafta) ilk 12 haftada ETN alan grupta ASAS40 yanıt oranı %44 olarak bulunurken, başta plasebo alıp 12. haftada ETN tedavisine geçen grupta ASAS40 yanıtı %52 oranında gözlenmiş. Buradan şu çıkarım yapılabilir; 12. haftada ETN ile elde edilen etki 24. haftada korunarak ve artarak devam etmiş. SpA tedavisinde TNF-i lerine yanıtta belirleyici olduğu düşünülen iki faktör var; CRP ve MRG de sakroiliit varlığı. Daha önce yapılmış çalışmaların verilerine dayanılarak bu iki faktörün hastalığın non-radyografik formunda tedaviye yanıtta daha belirleyici olduğu düşünülüyor. Bu çalışmanın sonuçlarının analizinde CRP değerlerini normal ve yüksek olarak ayırarak analiz yaptıklarında; CRP değerinin normal ya da yüksek olması ile ASAS40 yanıtı arasında bir ilişki saptamamışlar. Ancak CRP değerinin sürekli değişken olarak alınarak analiz edilmesi durumunda, CRP değerleri ile ASAS40 yanıtı arasında pozitif bir ilişki saptanmış. Araştırmacılar, başta sakroilyak MRG de inflamasyon bulgusu olup olmaması, SPARCC skoru, HLA-B27 durumu, entesit, üveit hikâyesi, vb faktörler ile tedavi yanıtı arasında bir ilişki olup olmadığını da incelemişler, ancak herhangi bir ilişki bulamamışlar. ETN nin AS deki etkinliği uzun yıllardır biliniyor. Bu çalışmanın yapılma nedeni ise temelde radyografik SpA (AS) de etkili olan bir tedavinin nr-axspa da etkili olup olmayacağının ortaya konulması. Bu çalışmadan elde edilen sonuçların AS de ETN ile yapılan klinik çalışmaların sonuçlarıyla karşılaştırılmasında bazı yanıtlar (ASAS20 gibi) AS hasta popülasyonunda daha 4

9 Cilt 4, Sayı 4 iyi bulunurken, bazı yanıtlar benzer ya da nr-axspa popülasyonunda daha iyi bulunmuş (BAS- DAI50 gibi). Esasen bu çalışmanın sonuçlarının karşılaştırılabileceği nr-axspa hastalarında farklı TNF-i leri ile yapılmış iki araştırma mevcut. Bunlardan ilki adalimumab ile yapılmış olan Ability-1 çalışması (5). Bu çalışmanın 12. haftadaki ASAS40 yanıtları ETN çalışması ile büyük benzerlik göstermekte. Diğer çalışma sertolizumab ile nr-axspa hastalarında yapılan RAPID-axSpA çalışması olup bu çalışmada elde edilen sonuçlar ETN den üstün gözüküyor (6). Her iki çalışmaya katılan hasta grubunun bazal özellikleri incelendiğinde RAPID-axSpA çalışmasındaki hastaların daha büyük bir bölümünde CRP düzeylerinin yüksek olduğu görülmekte. Serum CRP düzeyinin yüksekliğinin TNF-i tedavisine iyi yanıtla ilişkili olduğu bilinmekte olup, ETN çalışmasının araştırmacıları tedavi etkinliği anlamında iki ajan arasında gözlenen farkın bundan kaynaklı olabileceği yorumunu yapmışlar. Sonuç olarak bu çalışma bize diğer TNF-i lerinde olduğu gibi ETN nin de nr-axspa hastalarında etkili bir tedavi seçeneği olduğunu göstermekte yılında SpA ile ilgili yapılan yayınların en çok yoğunlaştığı konulardan birisi de nr-axspa tedavisi ile ilgili olanlar. Adalimumab ve ETN nin bu hasta popülasyonunda etkinliğini gösteren çalışmalara ek olarak TNF-i pazarına bu ajanların ardından eklenen sertolizumabın (CZP) da bir çalışması yayınlandı (6). CZP nin axspa da etkinliğini araştıran RAPID-axSpA çalışması 24 haftalık faz 3 plasebo kontrollü randomize bir çalışma olup; çalışmaya hem AS hem de nr-axspa hastaları dâhil edilmiş. Çalışma hasta popülasyonun yeni ASAS axspa sınıflama kriterlerine göre seçilmesi nedeniyle de bir ilki gerçekleştirmiş. Çalışmaya alınma kriterleri daha önce bu hasta grubunda yapılan çalışmalarınkine büyük ölçüde benzerlik gösteriyor. Çalışmaya hastalığı aktif olan (BASDAI ve spinal ağrı skoru 4 ve üzerindeki) hastalar alınmış. Buna ek olarak hastaların NSAİİ tedavisine yanıtsız olması ve CRP değerlerinin yüksek olması ya da MRG de aktif sakroiliitis bulgularının olması şartı aranmış. Benzer çalışmalardan farklı BioExPERT olarak daha önce TNF-i kullanmış olan hastalar da çalışmaya dâhil edilmiş; ancak bu grup ilacı primer yetersizlik nedeniyle kesmemiş olma koşulu getirilmiş. Çalışma esasen 204 haftalık ve hâlihazırda devam eden bir çalışma ancak bu makalede çalışmanın 24 haftalık plasebo kontrollü döneminin sonuçları paylaşılmış. Çalışmaya toplam 325 hasta dâhil edilmiş ve hastalar iki farklı doz uygulaması olan CZP (2 haftada bir 200 mg ve 4 haftada bir 400 mg) ve plasebo kolu olmak üzere toplam 3 kola randomize edilmiş. Çalışmada hastalar modifiye NY kriterlerini karşılama, katıldıkları merkez ve önceden TNF-i kullanma durumlarına göre tabakalı olarak randomize edilmişler. nr-axspa çalışmalarında sık karşılaşılan problemlerden birisi ve belki de en önemlisi direkt grafilerin yorumlanmasında çalışmaya hastayı alan merkez ile merkezi değerlendirmeyi yapanlar arasındaki uyumsuzluklar. Araştırmacılar hastaları çalışmaya hastayı alan merkezin direkt grafileri değerlendirmesine göre sınıflamışlar ancak sonradan merkezi değerlendirmeye göre de bir sensitivite analizi yapmışlar ve bir fark olmadığını sonuç bölümünde belirtmişler. Çalışmanın primer sonlanım ölçütü olarak 12. haftadaki ASAS20 yanıtı belirlenmiş. ASAS tarafından önerilen pek çok değerlendirme ölçeği de sekonder sonlanım ölçütleri arasında yer almış. RAPID-axSpA çalışmasının sonuçlarını incelerken bu çalışmanın AS ve nr-axspa hastaları olmak üzere iki ayrı hasta grubunu bir arada bulundurduğunu akılda tutmak gerekiyor. Tahmin edileceği üzere nr-axspa hastaları AS hastalarına göre daha genç, hastalık süreleri daha kısa ve de CRP düzeyleri daha düşük. Çalışmanın primer sonlanım noktası olan 12. hafta ASAS20 tedavi yanıt oranlarında hem AS hem de nr-axspa grubunda, her iki CZP uygulamasında plaseboya göre üstünlük gösterilmiş. Yapılan lojistik regresyon analizinde AS ve nr-axspa grubunda CZP etkinliği yönünden bir fark gösterilememiş. On ikinci haftadaki ASAS20 oranlarına bakıldığında hem AS hem de nr-axspa gruplarında CZP kollarında %60, plasebo kolunda da %40 gibi yanıt oranları görmekteyiz. Gerek AS gerekse nr-axspa hastalarında 12. hafta için ASAS40 5

10 BioExPERT yanıt oranı CZP kollarında %40-50, plasebo kolunda %15-20 arasında bulunmuş. Çalışmada değerlendirilen tüm ölçeklerde (ASDAS, BAS- DAI, BASMI, BASFI) ASAS yanıtında gözlenene benzer şekilde CZP kollarının plaseboya üstünlüğü hem 12 hem de 24. haftadaki değerlendirmelerde gösterilmiş. Sonuç olarak RAPID-axSpA çalışması her iki CZP doz rejiminin de, gerek AS gerekse nrax-spa hastalarında etkili olduğunu, bu etkinin hızlı bir şekilde başlayıp kullanım süresince artarak devam ettiğini, çalışmanın gözlem süresi boyunca ciddi bir yan etkinin olmadığını ortaya koyması nedeniyle önemlidir. TNF-i kullanımının ciddi infeksiyon, fırsatçı infeksiyon, nadir olarak da malinite gelişimi ile ilişkili olabileceği biliniyor. Bu konu TNF-i lerinin romatoid artrit hastalarında kullanımında detaylı olarak araştırılmış olmakla beraber AS hastalarında elimizdeki veriler daha sınırlıdır. Randomize kontrollü çalışmalar ile ilaç yan etkileri konusunda bilgi sahibi olmak çoğu zaman mümkün değildir. Bunun temel nedenleri çalışmaya katılan hasta sayılarının az ve çalışma süresinin kısa olmasıdır. Bu nedenle randomize kontrollü çalışmalar ve bunların açık etiketli uzatmalarının havuzlanarak analiz edildiği çalışmalar ile sıkça karşılaşıyoruz. Etanerceptin 5 randomize kontrollü ve 4 açık etiketli, toplam 9 çalışmasının verilerinin havuzlanarak analiz edildiği böyle bir çalışma van der Heijde ve ark. tarafından yapıldı (7). Toplam 9 çalışmadaki 1323 hastanın (ETN=887, Sulfasalazin (SSZ)=187, Plasebo=249) verisinin incelenmesi sonucunda ETN için 1131 hasta-yıllık veri toplanmış. Çalışmaların sadece çift-kör dönemleri dikkate alındığında ETN tedavisinin ciddi infeksiyon, inflamatuar barsak hastalığı gelişimi ya da alevlenmesi ve malinite sıklığında plaseboya kıyasla bir artışa neden olmadığı görülmekte. Ciddi infeksiyon (RR:2.19) ve inflamatuar barsak hastalığı gelişimi (RR:1.09) plaseboya kıyasla ETN kullanan hastalarda artmış gibi görülse de bu artış istatistiksel öneme kavuşmamış. Randomize kontrollü dönemde hiç malinite gelişen hasta olmamış. Açık etiketli uzatma döneminde Cilt 4, Sayı 4 6 hastada malinite ve 2 hastada da melanoma dışı cilt kanseri gelişmiş. Genel popülasyonda beklenen malinite oranları ile kıyaslandığında ETN kullanan hastalarda malinite gelişiminde anlamlı sayılabilecek bir artış olmadığı sonucuna varılmış. Bu tür çalışmalar netice olarak bir post-hoc çalışma olmanın getirdiği kısıtlılıkları taşısa da, bu çalışma şu ana kadarki ETN kullanan AS hastalarındaki en geniş veri setini kullanma gibi bir avantaja sahip ve bu nedenle ETN nin ciddi infeksiyon, fırsatçı infeksiyon ve malinite gelişimi yönünden güvenilir bir ilaç olduğu yönündeki verileri dikkate alınmalıdır. Erken dönem axspa da TNF-i lerinin etkin olduğu (hem AS hem de nr-axspa hastalarında) yapılan kısa süreli klinik çalışmalar ile gösterilmiş durumdadır. AS hastalarında, TNF-i lerinin uzun süreli etkinliğini gösteren yeterli sayıda çalışma olmakla beraber özellikle erken axspa hastalarında 3 yıl ve üzerinde etkinlik verileri yeterli değildir. ESTHER çalışması, erken dönem (5 yıldan az hastalık süresi olan) ve sakroilyak eklem veya omurga MRG de aktif inflamasyonun gösterildiği axspa hastalarının ETN (n=40) ve SSZ (n=36) kollarına randomize edilerek etkinliklerinin karşılaştırıldığı bir çalışmadır. Çalışmanın ETN grubunda hastaların %50 sinin klinik remisyonu yakaladığı, buna karşın SSZ kolunda %19 unun remisyona ulaştığı 48 haftalık sonuçları daha önce yayınlanmıştı (8). Çalışmanın bundan sonraki açık etiketli döneminde SSZ kullanıp yetersiz yanıt alınan hastalar da ETN tedavisine switch edilmiş. Araştırmacılar başlangıçta hangi kolda olursa olsun kesintisiz olarak 3 yıl süreyle ETN tedavisi başlanan 61 hastayı analize dâhil etmişler; bu hastalardan 42 tanesi 3 yıllık takip süresini tamamlayabilmiştir (9). Bu kohorttaki hastaların yaklaşık yarısı AS (%51) yarısı ise nr-axspa (%49) hastasıymış. Tüm hasta grubu bir arada değerlendirildiğinde kohortun %41 i 3 yıllık ETN tedavisi sonunda ASDAS a göre inaktif hastalık kategorisine, %30 u ise parsiyel remisyona ulaşmış. Hastaların tedavinin ilk yılında ne almış olduğu (ETN veya SSZ) sonuçları etkilememiş. Üç yıl süreyle ETN tedavisi alan hastaların AS veya nr-axspa 6

11 Cilt 4, Sayı 4 alt gruplarına ayrılarak analiz edilmesi sonucunda gruplar arasında tüm klinik, MRG ve laboratuvar parametrelerinde (CRP) benzeri şekilde düzelme gösterilmiş. Sonuç olarak araştırmacılar erken SpA hastalarında x-ray tutulumunun olup olmamasından bağımsız olarak (AS vs. nr-axspa), uzun süreli ETN tedavisinin gerek klinik, gerekse radyolojik ve laboratuvar parametrelerde düzelme ile ilişkili olduğunu göstermişler. Bu çalışmanın önemli sayılabilecek sonuçlarından biri de remisyon ile ilgili bulgularıdır. SpA hastalarında RA hastalarına benzer şekilde remisyonun nasıl tanımlanması gerektiği bu makalede tartışılmış. SpA için farklı remisyon tanımlamalarının birbiri ile olan uyumları incelenmiş. ASDAS ölçümünde inaktif hastalık ve ASAS için parsiyel remisyon kriterlerini karşılayan hastaların büyük bir bölümünün (sırasıyla %64 ve %72) MRG ile remisyon kriterlerini karşılamadığı gösterilmiş. Her ne kadar MRG de inflamasyonun tam baskılanması remisyon tanımı için çekici bir hedef gibi dursa da MRG de persistan inflamasyonun uzun vadeli sonuçlarının ne olduğunu halen bilmiyoruz ve bunun için uzun dönem takipli çalışmalara ihtiyacımız var. Kaynaklar 1. Baraliakos X, Haibel H, Listing J, Sieper J, Braun J. Continuous long-term anti-tnf therapy does not lead to an increase in the rate of new bone formation over 8 years in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis Apr;73(4): PubMed PMID: Epub 2013/03/19. Eng. 2. De Stefano R, Frati E, De Quattro D, Menza L, Manganelli S. Low doses of etanercept can be effective to maintain remission in ankylosing spondylitis patients. Clin Rheumatol May;33(5): PubMed PMID: BioExPERT 3. Kneepkens EL, Krieckaert CL, van der Kleij D, Nurmohamed MT, van der Horst-Bruinsma IE, Rispens T, et al. Lower etanercept levels are associated with high disease activity in ankylosing spondylitis patients at 24 weeks of follow-up. Ann Rheum Dis May 7. PubMed PMID: Dougados M, van der Heijde D, Sieper J, Braun J, Maksymowych WP, Citera G, et al. Symptomatic efficacy of etanercept and its effects on objective signs of inflammation in early nonradiographic axial spondyloarthritis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheumatol Aug;66(8): PubMed PMID: Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, Mease PJ, Maksymowych WP, Brown MA, et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis: results of a randomised placebo-controlled trial (ABILITY-1). Ann Rheum Dis Jun;72(6): PubMed PMID: Landewe R, Braun J, Deodhar A, Dougados M, Maksymowych WP, Mease PJ, et al. Efficacy of certolizumab pegol on signs and symptoms of axial spondyloarthritis including ankylosing spondylitis: 24-week results of a double-blind randomised placebo-controlled Phase 3 study. Ann Rheum Dis Jan;73(1): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: van der Heijde D, Zack D, Wajdula J, Sridharan S, Koenig AS. Rates of serious infections, opportunistic infections, inflammatory bowel disease, and malignancies in subjects receiving etanercept vs. controls from clinical trials in ankylosing spondylitis: a pooled analysis. Scand J Rheumatol. 2014;43(1): PubMed PMID: Song IH, Hermann K, Haibel H, Althoff CE, Listing J, Burmester G, et al. Effects of etanercept versus sulfasalazine in early axial spondyloarthritis on active inflammatory lesions as detected by whole-body MRI (ESTHER): a 48-week randomised controlled trial. Ann Rheum Dis Apr;70(4): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Song IH, Hermann KG, Haibel H, Althoff CE, Poddubnyy D, Listing J, et al. Consistently Good Clinical Response in Patients with Early Axial Spondyloarthritis After 3 Years of Continuous Treatment with Etanercept: Longterm Data of the ESTHER Trial. J Rheumatol Jul 15. PubMed PMID:

12 BioExPERT Cilt 4, Sayı 4 Şenol Kobak Spondiloartrit Tedavisinde Adalimumab ile Yapılan Çalışmalar Aktif Non-radyografik Spondiloartritli Hastalarda Adalimumab Kesildikten Sonra Gelişen Aktivasyon Sonrası Tekrar Başlanan Adalimumabın Uzun Dönem Etkinliği Bilindiği gibi, ASAS tarafından geliştirilen uluslararası aksiyal spondiloartrit (SpA) klasifikasyon kriterleri sadece radyolojik kanıtlı aksiyal SpA (axspa) hastaları değil, aynı zamanda non-radyografik aksiyal SpA (nr-axspa) hastaları da gündeme getirmiştir (1). Bu hasta grubunda, adalimumabın etkinliği ile ilgili yapılan ilk plasebo-kontrollü çalışmada, daha önceki yapılan AS çalışmalarında olduğu gibi eşit etkinliğe sahip olduğu gözlenmiştir (2). Non-radyografik SpA da adalimumabın etkinliğini araştıran bir Faz 3 çalışmada ise plaseboya göre üstün bulunmuştur (3). Daha sonraki çalışmalarda, non-radyografik aksiyal SpA da infliksimab ve etanerceptin de etkinliği gösterilmiştir (4,5). Bu hasta grubunda alınan sonuçlar, iyi yanıt alan hastalarda ilacın kesilmesi ve tekrar ilacın başlaması ile benzer sonuçlar alıp alınamayacağı sorusunu gündeme getirmiştir. Bu çalışmada 1 yıllık süre içinde adalimumab tedavisine iyi yanıt (ASAS40 kriterlerine göre %40 iyileşme) gösteren ve ilaç kesildikten sonra aktivasyon nedeniyle tekrar ilaç başlanan hastaların verileri rapor edilmiştir (6). Çalışma dizaynına bakacak olursak, ASAS40 yanıt alan hastalar 2 yıl süre ile takip edilmiş. Alevlenme gösteren hastalara tekrar adalimumab başlanmış ve 2 yıl süre ile kullanılmış. Alevlenme, herhangi bir zamanda bazal değeri ile kıyaslanan ASAS40 cevaplarda kayıp olarak tanımlanmış. Sonlanım parametreleri, ASAS40, ASAS parsiyel yanıt kriterleri, BASDAİ ve ASDAS olarak tanımlanmış. İstatistik yöntem olarak, bazal ve tedavi sonrası değerleri kıyaslamak için Wilcoxon testi kullanılmış ve p 0.05 anlamlı kabul edilmiş. Bazal özelliklerinin ve klinik parametrelerin prediktif değerini araştırmak için univariate ve multivariate regresyon analizi ve Student s t-testi yapılmış. Çalışmaya dâhil edilen 48 hastanın 38 i birinci yıla ulaşmış. Bir yıl tedavi sonrası tüm hastalarda adalimumab kesilmiş, ASAS40 cevap sağlanan 24 hastanın takibi devam etmiş. On üç hastada ASAS40 kriterlerine göre kısmi yanıt elde edilmiş. Bir yıllık takip süresi içinde 24 hastanın 4 ünde (%17) ASAS40 yanıtları devam etmiş ve ilaç almamışlar. Bir hasta takipten çıkmış, 24 hastanın 19 (%79) unda adalimumab kesildikten ortalama 14.7 ± 5.5 hafta sonra alevlenme olmuş. Regresyon analizinde alevlenme için herhangi bir prediktör faktör saptanmamış. Alevlenme gösteren hastalara tekrar adalimumab başlanmış. Bir yıl tedavi sonrası, 19 hastanın 12 sinde (%69) ASAS40 yanıtı, 9 (%47.4) hastada ise ASAS kısmi remisyon yanıtı alınmış. Tedavinin 2. yılında ASAS40 yanıtı hastaların %73.7 sinde, ASAS kısmi remisyon yanıtı ise hastaların %63.2 sinde devam etmiş. Ortalama BASDAİ 5.1 den birinci yılda 2.8, ikinci yılda 2.4 e düşerken; ASDAS değeri ise 3.4 ten birinci yılda 1.2 ve ikinci yılda 1.5 e düşmüş. Bu çalışmada, 1 yıllık adalimumab tedavisine iyi yanıt alan non-radyografik SpA lı hastaların %83 ünde ilaç kesildikten sonra tekrar alevlenme (ortalama süre 14.7 hafta) görüldüğü rapor edilmiştir. Bu veriler, 1 yıl etanercept alan aksiyal SpA hastaların relaps oranı (%69) ve ortalama relaps süresi (24.4 hafta) ile benzerdir. Başka bir çalışmada, erken aksiyal SpA lı (ortalama hastalık süresi 15 ay ve MR da aktif inflamasyon bulguları) hastalarda infliksimabın etkinliği araştırılmış. Tedavi kesildikten sonra (16. hafta), hastaların %40 dan fazlasında iyi yanıt devam ettiği gösterilmiştir. Bu veriler, non-radyografik aksiyal SpA hastaların çoğunda kronik inflamatuar hastalık devam ettiğini ve sürekli tedaviye ihtiyaç olduğunu göstermektedir Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.

13 Cilt 4, Sayı 4 Sonuç olarak adalimumab kesildikten sonra çoğu non-radyografik SpA lı hastalarda alevlenme meydana gelmektedir, fakat tekrar ilaç başlandıktan sonra iyi yanıtlar alınmaktadır. Ankilozan Spondilitin Tedavisinde Adalimumabın Etkinliği ve Güvenliliği: Randomize, Plasebo Kontrollü ve Çift-kör Çalışmaların Meta-Analiz Sonuçları Ankilozan Spondilit (AS), aksiyal ve periferik eklem tutulumu yapan, ankiloz ve sakatlık ile sonuçlanan bir kronik inflamatuar hastalıktır. Farklı çalışmalarda gösterilen hastalık prevalansı % arasında değişmektedir. İnflamatuar tip bel ağrısı, hareket kısıtlığı yanı sıra ilerlemiş olgularda fonksiyonel kapasitede ve hayat kalitesinde azalma ile karakterizedir. Hastalığın tedavisinde son birkaç yıla kadar sadece NSAİİ ve fizik tedavi yöntemleri gündemdeydi. Anti-TNF-alfa ilaçlar, bu hastalığın tedavisinde yeni bir umut oldular ve birçok çalışmada bu ilaçların etkinliği ve güvenliliği gösterildi ve ASAS çalışma grubunun da önerilerinde yer aldılar. Adalimumab; AS hastalarındaki belirtilerin, semptomların ve fonksiyonel özürlülüğün tedavisinde etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmış, tamamen insan kaynaklı, ilk anti-tnf monoklonal antikor preparatıdır. Adalimumab ile plasebo-kontrollü çalışmalarda aktif AS tedavisinde ilaç genellikle her 2 haftada bir subkutan 40 mg dozda kullanılmıştır ve bu uygulamada etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmıştır. Erişkin AS hastalarında adalimumab tedavisinin etkinlik ve güvenliliğini değerlendirmek üzere yakın zamanda yapılan meta-analitik bir çalışmada, bu alanda adalimumab tedavisinin plaseboya karşı test edildiği önceki araştırmaların sistematik bir incelemesi yapılmıştır (7). Bu meta-analizde PubMed, EMBASE, Web of Science ve Cochrane Library veri tabanlarındaki araştırmaları taramak için ankilozan spondilit ve adalimumab anahtar kelimeleri kullanılmış, sadece İngilizce basılmış olan yayınlar değerlendirmeye alınmış ve bu yayınlarda 3 temel kriter dikkate alınmıştır: endikasyon olarak AS varlığı, adalimumab tedavisinin plaseboya karşı randomize uygulanması ve hastalıkla ilişkili en azından bir adet klinik sonucun değerlendirmeye alınmış BioExPERT olması. Tedavi süresi 12 veya 24 hafta olan çalışmalar değerlendirmeye alınmıştır. İki farklı bağımsız araştırmacı tarafından belirlenen formlara her çalışmanın kayıtları yapılmış. Primer sonlanım noktalar olarak, ASAS20 yanıtı, BASDAİ, BASDAİ50 yanıtı ve sağlıkla-ilişkili hayat kalitesi alınmış. Sekonder sonlanım noktaları olarak; yan etki, ciddi yan etki, infeksiyon, ilaç kesilmesi ve enjeksiyon yeri reaksiyonu gibi güvenlik parametreleri değerlendirilmiş. Seçilen yayınlarda kalite değerlendirmesi yapılırken dikkate alınan 5 temel parametre şunlardır: randomizasyon varlığı ve randomizasyon yönteminin uygunluğu, çift-kör tasarım varlığı ve çift-kör tasarımın uygunluğu ve çalışmadan çekilme veya çıkarılma yöntemleri. Tarama sonrası tüm kriterlere uygun bulunup incelemeye alınan 8 randomize kontrollü klinik araştırmada toplam 993 gönüllünün verileri analiz edilmiştir. Plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında 12 haftalık tedavide adalimumab uygulananlarda ASAS20 ve BASDAI50 skorları ile sağlıkla ilişkili hayat kalitesinin belirgin farklı olduğu ve bu farkın 24 haftalık tedavide daha da arttığı saptanmıştır. Adalimumab alan hastalarda plasebo grubundan daha yüksek oranda gözlenen en temel advers olay enjeksiyon yerinde reaksiyon olarak saptanmıştır. Sonuçta bu meta-analitik çalışma AS hastalarında adalimumab tedavisinin ciddi advers olay veya infeksiyon riskinde artış gibi güvenlilik sorunu yaratmadığını ve hastalık halini ve fizyolojik fonksiyonları belirgin şekilde düzelttiğini ve tedavide etkili olduğunu ortaya çıkarmıştır. Yetişkin Çinli Aktif Ankilozan Spondilitli Hastalarda Adalimumabın Etkinliği ve Güvenliliği: Bir Randomize Kontrollü Çalışmanın Sonuçları Bu çalışma, bir TNF-alfa inhibitörü olan ve Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa gibi batı toplumlarında ankilozan spondilit hastalarında etkinliliği ve güvenliliği gösterilmiş olan adalimumabın Çinlilerde etkinliğini ve güvenliliğini araştırmak üzere tasarlanmıştır (8). On iki haftalık çift kör, randomize plasebo kontrollü dönemden sonra 12 hafta tüm hastaların açık etiketli 40 mg dozda gün aşırı sub- 9

14 BioExPERT kutan adalimumab aldığı ve son dozdan sonra 70 gün izlem içeren bu Faz 3 klinik araştırmada yaş arası AS New York kriterlerine göre aktif hastalığı olan ve 1 NSAİ ilaca yanıtı yetersiz kalan veya tolerans sorunu olan 344 hasta (115 plasebo ve 229 adalimumab grubu) dâhil edilmiştir. Daha önce TNF-α inhibitörleri veya herhangi diğer bir biyolojik tedavi alan veya çalışma başlamadan önceki son 28 günde geleneksel Çin tıbbı uygulamalarını kullanan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Metotreksat ( 25 mg/hafta), sulfasalazin ( 3 g/gün), prednizon ( 10 mg/gün), NSAİ ilaçlar ve/veya analjeziklerin kullanımına izin verilmiş; ancak doz ayarlamaları, bu tedavilerin başlaması/ sonlandırılması gibi uygulamalara sadece açık etiketli dönemde izin verilmiştir. Etkinlik ve güvenlilik değerlendirmesi açık etiketli çalışma tamamlanıncaya kadar 0, 2 ve 4. haftalarda ve her 4 haftada bir yapılmıştır. Birincil etkinlik göstergesi olarak ASAS20 kapsamında 12. haftada yanıt veren hasta yüzdesi alınmıştır; ayrıca son yıllarda geliştirilmiş olan AS hastalık aktivite skoru (ASDAS), spinal mobilite, hastalık aktivitesi, fiziksel fonksiyon ve hayat kalitesi gibi parametreler de değerlendirilmiştir. Çalışmanın çift kör tedavili ilk 12 haftası sonunda adalimumab tedavisi alan hastalarda ASAS20 yanıtlılığı plaseboya oranla daha yüksek bulunmuştur ve plasebo ve adalimumab grupları arasındaki ASAS20 yanıt farkının tedavinin 2. haftasından itibaren başladığı dikkati çekmiştir. ASAS40, ASAS 5/6 ve ASDAS inaktif hasta oranı tedavi grubunda belirgin olarak yüksek saptanmıştır. Güvenlilik açısından değerlendirildiğinde sadece bir hastada tüberküloz gözlendiği ve herhangi bir malinite, lenfoma veya lupus benzeri demiyelinizasyonla ilgili hastalık gözlenmediği bildirilmiştir. Dolayısıyla aktif AS si olan Çinli hastalarda da adalimumabın batılı hastalardakine benzer şekilde tedavide etkili olduğu, özellikle NSAİİ tedaviye yanıtsız veya tolerans problemi olan hastalarda fiziksel fonksiyonları ve hayat kalitesini iyileştirdiği, ayrıca iyi tolere edilebilen ve genel olarak güvenli sayılabilecek bir ilaç olduğu düşünülmüştür. Cilt 4, Sayı 4 Periferik Spondiloartritte Adalimumab Serum Düzeyleri ve Anti-Adalimumab Antikorları: Tedavi Kesildikten Sonra Hastalığın Nüksü veya Tedaviye Klinik Yanıt ile Hiçbir İlişkisi Yok TNF inhibisyonu periferik ve axspa tedavisinde oldukça etkili bir yöntem olmasına rağmen olasılıkla anti-ilaç antikor (AİA) gelişmesi nedeniyle hastaların büyük bir bölümünde yanıtsızlık veya tedaviye toleransta bozulma dikkati çekmektedir. Bu nedenle adalimumab için de benzer bir tablo olasılığını değerlendirmek için yapılan bu çalışmada periferik spondiloartritli 26 hastaya 12 hafta çift kör ve 12 hafta açık etiketli olmak üzere 12 veya 24 hafta boyunca adalimumab uygulanmıştır (9). Randomize plasebo kontrollü bu klinik araştırmada ilacın serum düzeyleri ile klinik yanıtın korelasyonu ve tedaviye yanıt olarak ilaca karşı antikor gelişimi değerlendirilmiştir. Bu çalışmada tedavi dönemi sonunda AS hastalık aktivite skoru (ASDAS) inaktif olan hastalar yanıtlı hasta olarak değerlendirilmiş, ayrıca tedavi kesildikten sonra relaps varlığında veya yokluğunda 16 haftalık bir izlem de yapılmıştır. Son ilaç dozundan 2 hafta sonra ve relaps olduğunda ya da 16 haftalık izleme döneminin sonunda serum örnekleri alınmış ve örneklerden adalimumab ve AİA düzeyleri sırasıyla ELISA ve RIA yöntemleriyle ölçülmüştür. Son ilaç dozundan 2 hafta sonra serum adalimumab düzeyi ortalama 11.5 µg/ml olarak ölçülmüştür. Tedaviye yanıtı olan veya olmayan hastalar arasında serum adalimumab düzeyleri açısından fark saptanmamıştır; dolayısıyla bu düzeylerin, tedaviye yanıtın boyutu ve süresiyle ya da tedavi sonlandırıldığında ölçülen hastalık aktivite göstergeleriyle veya relaps gelişimi ya da relaps gelişim zamanıyla ilgisi olmadığı düşünülmüştür. Tedavi sonunda 26 hastanın 6 sında (%23) serum adalimumab AİA düzey pozitifliği saptanmıştır; tedavi süresi 12 ve 24 hafta olan hastalar arasında, ayrıca tedaviye yanıtı olan ve olmayan hastalar arasında ölçülebilir adalimumab AİA ları açısından bir fark bulunmamıştır. Serum adalimumab AİA titresi ile ilaç düzeyleri arasında negatif bir korelasyon saptanmıştır. Sonuç olarak periferik spondiloartritli hastalarda adalimumab serum düzeyleri ve adalimu- 10

15 Cilt 4, Sayı 4 mab AİA oluşumu ile tedaviye verilen klinik yanıt veya tedavi sonlandırıldıktan sonra relaps ortaya çıkma durumu arasında açık bir ilişki bulunmamaktadır. Ankilozan Spondilitli Hastalarda Ön Üveit Nüks Oranını Adalimumab Anlamlı Azaltır AS de omurgaya ek olarak gözler (ön üveit), barsaklar (inflamatuar barsak hastalığı) ve cilt (psöryazis) gibi diğer organlar da etkilenmektedir. İnfliksimab, etanercept, adalimumab ve golimumab gibi farklı TNF blokerlerinin AS deki spinal inflamasyonu düzeltmede etkili olduğu bilinmektedir. Ancak AS nin omurga dışı manifestasyonlarındaki etkinliği kısmen araştırılmıştır ve yapılan çalışmalar da çoğunlukla retrospektif araştırmalar veya açık etiketli çalışmalardır. Bu çalışmada, spinal hastalık aktivitesi nedeniyle adalimumab kullanan AS hastalarında, tedavinin ön üveit atak sıklığını ne kadar etkilediği araştırılmıştır (10). Hollanda da Jan van Breemen Enstitüsü polikliniğine ard arda gelen, TNF-blokeri tedavisine uyan kriterlere sahip ve en az 12 haftadır iki haftada bir 40 mg adalimumab kullanan 100 AS hastası taranmış ve 90 tanesi çalışmaya alınmıştır, 13 hasta daha sonra çeşitli nedenlerle çalışmadan ayrılmış ve çalışma 77 hastayla tamamlanmıştır. Hastalardan çalışmaya başlamadan önce adalimumab tedavisi almakta oldukları en az 1 yıllık sürede ön üveit hikayeleri sorgulanmıştır ve çalışma başlangıcında ve sonrasında yıllık olarak bir oftalmolog tarafından muayeneleri yapılmıştır. İlk 2 yılda yıllık göz muayeneleri yapılmış ve üveit saptandığında aynı hekim tarafından tedavileri verilmiştir. Adalimumab tedavisi sırasındaki atak sayısı tedavi öncesi atak sayısıyla kıyaslanmıştır. Ayrıca hastalar bir hekim ve hemşire tarafından sistemik bulgular ve laboratuvar verileri açısından düzenli olarak taramadan sonraki 2 hafta içinde ve tedavi başladıktan sonra ilk yıl 1, 3, 6, 9 ve 12. aylarda ve daha sonra 6 ayda bir izlenmiştir. Çalışmanın primer hedefi tedavi öncesi ve sonrası atak oluşumunu araştırmaktır, ancak ikincil hedefler ASAS20, ASAS40 ve BASDAI yanıtlarını ölçerek hastalık aktivitesini belirlemektir. Üveiti olan hastalarda olmayanlara oranla BioExPERT HLA-B27 antijen prevalansı daha yüksek, herhangi bir dönem üveit geçiren hastalarda BAS- MI daha düşük ve ortalama hastalık süresi daha uzun bulunmuştur. Toplamda hastaların %87 si tedavi başlamadan önce, %57 si tedavi sürecinde oftalmolog tarafından görülmüştür. Yetmiş yedi hastanın 51 i (%66) tedavi öncesi dönemde üveit atağı geçirmemiştir; adalimumab tedavisi sırasında ilk kez atak geçiren hasta olmamıştır; 7 hastada (%9) kronik üveit saptanmıştır; ancak bu durum adalimumab tedavisi sırasında değildir. Adalimumab tedavisi sırasında üveit atağı geçiren hasta sayısında %62 lik, her bir hastanın atak sayısında (kronik üveitler de dahil) ise %72 lik bir azalma olmuştur. Tüm izlem dönemi boyunca üveit atağı geçirmeyen hasta oranı %87 dir. Hastaların %56 sında ASAS20 yanıtı alınmıştır, hastalık aktivitesinde belirgin iyileşme gözlenmiştir. Sonuç olarak adalimumab tedavisinin AS hastalarında üveit atağını azalttığı saptanmıştır. Spondiloartrit Tedavisinde anti-tnf Dışındaki Biyolojikler ile Yapılan Çalışmalar Aktif Ankilozan Spondilitli Hastaların Tedavisinde Ustekinumab: 28 haftalık, Prospektif, Açık Etiketli Proof-of-Concept Çalışmanın Sonuçları (TOPAS) Ustekinumab, insanda IL-12 ve IL-23 gibi sitokinlerin p40 protein alt birimine yüksek afinite ve spesifite ile bağlanan ve bu iki sitokini inhibe eden, tam bir insan IgG1κ monoklonal antikorudur. Psöryazis ve psöryatik artrit ve Crohn hastalığı tedavisinde klinik araştırmaları tamamlanmış olan bu sitokin inhibitörünün AS hastalarında etkinlik ve güvenliliğinin incelendiği prospektif, açık etiketli ve tek kollu bir klinik araştırmada taranan 22 hastadan 20 tanesine 4. ve 16. haftalarda 90 mg ustekinumab subkutan olarak uygulanmıştır (11). Primer sonlanım noktası olarak çalışmanın 24. haftasında ASAS40 yanıtına ulaşan hasta oranı alınmıştır. Sekonder parametreler olarak ASAS20, ASAS5/6, ASAS kısmi remisyon, BASDAI50, ASDAS, BASFI, BASMI, EQ5D ve ASQoL gibi indeksler, CRP düzeyleri ve eritrosit sedimentasyon hızı gibi laboratuvar parametreleri değerlendirilmiştir. Üç hasta 11

16 BioExPERT yanıt yokluğundan ötürü çalışmayı erken bırakmıştır, 17 hasta protokolü tamamlamıştır. Yirmi dördüncü haftada hastaların %65 i ASAS40 yanıtına ulaşmıştır. ASAS20, ASAS5/6 ve ASAS kısmi remisyon oranları ise sırasıyla %75, %50 ve %30 olarak saptanmıştır. Hastaların %55 inde BASDAI50 yanıtı elde edilmiş, ASDAS skorunda klinik olarak önemli ve majör düzelmeler sırasıyla %50 ve %20 oranında görülmüştür. Yirmi dördüncü haftada hastaların %35 inde ASDAS inaktif hastalık saptanmıştır. Hastalar tarafından rapor edilen diğer tüm parametrelerde ve sakroilyak eklem ile omur MR görüntülerindeki aktif inflamasyonda düzelme bulunmuştur. Klinik yanıtla MR görüntülerindeki inflamasyondaki ve serum CRP düzeylerindeki düzelme arasında korelasyon olduğu gözlenmiştir. Ayrıca tedavi esnasında hastaların NSAİ ilaç alımında belirgin bir azalma olmuştur. Çalışma boyunca hastalar solunum yolu infeksiyonu, rinit, abdominal ağrı ve huzursuzluk, baş ağrısı ve diyare gibi hafif ve orta şiddette 92 advers olay bildirmiştir, gözlenen en ciddi advers olay ise bir hastada raporlanan sırt ağrısında kötüleşmedir, ancak bu advers olay hastanın çalışmadan çıkarılmasını gerektirmemiştir. Sonuç olarak ustekinumabın aktif AS hastalarında semptom ve belirtileri düzeltmede etkili ve iyi tolere edilebilen bir ilaç olduğu düşünülmüştür. Ankilozan Spondilitin Tedavisinde Anti- İnterlökin 17A Monoklonal Antikor Sekukinumab: Randomize, Çift-Kör Plasebo Kontrollü Çalışma Interlökin 17 (IL-17) AS oluşumunda anahtar sitokinlerden birisidir ve sekukinumab ise tamamen insan kaynaklı monoklonal anti-il-17a antikorudur. Sekukinumab (anti-il-17a), iksekizumab (anti-il-17a) ve brodalumab (anti-il-17ra) gibi IL-17 blokerlerinin SpA ile ilişkili inflamatuar bir cilt hastalığı olan psöryaziste etkinliği faz 2 araştırmalarla gösterilmiştir. SpA nın farklı bir formu olan psöryatik artritte sekukinumabın klinik etkinliğinin araştırılması da güncel bir konudur. Dolayısıyla aktif AS hastalarında sekukinumabın etkinlik ve güvenliliğini incelemek üzere 4 Almanya, 2 İngiltere ve Cilt 4, Sayı 4 2 Hollanda olmak üzere Avrupa da 6 merkezde yürütülen, çift kör, randomize, plasebo kontrollü, faz 2 bir klinik araştırma tasarlanmıştır (12). Çalışmada yaş arasında 37 hasta taranmış ve çalışmaya dâhil edilen 30 hasta 4:1 oranında randomize edilmiştir. Hastaların 6 tanesi plasebo alırken 24 hasta günde 2 kez 10 mg/kg dozda intravenöz infüzyonla sekukinumab kullanmıştır. Daha önceki toksisite verileri 4 haftadan fazla sürede ilacın kullanımını uygun bulmadığından bu çalışmada sekukinumab tedavi süresi 3 hafta ile sınırlandırılmıştır. Dört haftalık tarama, 24 haftalık izlem süresi olan bu çalışmada primer etkinlik göstergesi olarak 6. haftada ASAS20 yanıtı alınmıştır. Ancak 4 haftalık tarama döneminde, 0, 8, 15, ve 29. günlerde ve 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 ve 28. haftalarda ASAS20, ASAS40, ASAS5/6 ve BASDAI yanıtları ve ASQoL skorları da değerlendirilmiş; biyolojik parametreler olarak eritrosit sedimentasyon hızı, CRP, S100-proteinleri A8, A9 ve A12 ölçülmüştür. Ayrıca 6. ve 28. haftalarda tüm omurga sajital MR görüntülemesi yapılmış ve IL-17A ilişkili hedef 13 gende tek nükleotid polimorfizmi araştırılmıştır. Güvenlilik verileri 28. hafta sonuna kadar toplanmıştır. Dozlama hatası nedeniyle çalışma dışı bırakılan bir hasta dışında temel etkinlik değerlendirmesi sekukinumab alan 23, plasebo alan 6 hastada yapılmış, 30 hastanın tümünün güvenlilik verisi alınmıştır. Altıncı haftada ASAS20 yanıtı sekukinumab alan hastalarda %59 iken plasebo grubunda %24 olarak saptanmış ve ilacın plaseboya üstünlüğü anlamlı bulunmuştur. Altıncı haftada tüm ASAS ölçeklerine ve BASDAI skorlarına göre yanıt görülmüştür. İlk 3 haftadaki yükleme dozu uygulaması nedeniyle 28. haftada yanıt hızında azalma saptanmıştır. Sekukinumab alan hastaların %52 sinde tedavinin 29. gününde hayat kalitesi göstergesi olarak ASQoL skorunda 2 veya daha fazla yükselme olmuştur, plasebo grubunda bu oran %33 tür. Biyolojik parametrelerde 6. haftada belirgin düşme saptanmıştır ve bu düşme ASAS20 ve ASAS40 yanıtıyla korelasyon göstermektedir; ayrıca direkt MR görüntüleme ile aksiyal inflamasyon incelendiğinde MRG skorunda da azalma olmuştur; tüm bu bulgular klinik yanıtın inflamasyon paramet- 12

17 Cilt 4, Sayı 4 relerinde azalmayla birlikte olduğunu göstermektedir. Genetik biyobelirteç olarak ERAP1 geninde tek nükleotid polimorfizmi rs30187, in vitro endopeptidaz aktivitesinde azalmaya neden olur ve AS den korunmayla ilişkilidir. Sekukinumab alan hastalarda 6. haftada ASAS20 yanıtıyla rs30187 polimorfizmi arasında kuvvetli bir ilişki saptanmıştır ve çalışma boyunca ASAS40 ile de benzer korelasyon dikkati çekmiştir. Güvenlilik verilerinin analizinde sekukinumab ile plasebo arasında fark saptanmamıştır, sekukinumab grubunda gelişen tek ciddi advers olay Staphylococcus aureus kaynaklı subkutan absedir, bunun dışında hastalardan bildirilen advers olaylar nazofarenjit ve başağrısıdır. İlaca karşı antikor gelişimi veya immün yanıt oluşumunun klinik belirtileri rapor edilmemiştir. Sonuç olarak sekukinumabın etkinlik ve güvenliliğini kanıtlamak için daha fazla hasta sayısı içeren ve daha uzun süreli tedavi protokolü ile gerçekleştirilecek olan çalışmalara ihtiyaç vardır. Ankilozan Spondilitin Tedavisinde Sarilumab: Faz II, Randomize, Çift Kör, Plasebo Kontrollü Çalışmanın Sonuçları (ALIGN) Piyasada ruhsatlı TNF-α inhibitörü ilaçlarla AS tedavisi tam olarak kontrol edilememektedir. AS hastalarında sakroilyak eklem biyopsilerinde TNF-α ve interlökin (IL)-6 düzeyleri yüksek bulunmaktadır ve bu sitokinlerin AS deki inflamasyona aracılık ettiği düşünülmektedir. Dolaşımdaki IL-6 düzeyleri ile spinal inflamasyon arasında bir korelasyon vardır ve AS de TNF-α blokajı ile elde edilen klinik ve radyolojik yanıt IL-6 ve CRP düzeylerindeki düşmeyle korelasyon göstermektedir. Dolayısıyla AS hastalarında IL-6 nın blokajı umut verici bir terapötik yaklaşımdır. Sarilumab, romatoid artrit tedavisi için geliştirilmiş olan ilk tam insan kaynaklı monoklonal IL-6Rα antikorudur. Sarilumabın NSAİ ilaçlarla tedaviye rağmen aktif olan AS hastalarında kullanımına yönelik ve etkinlik ve güvenliliğin değerlendirildiği ilk klinik araştırma, daha önce anti-tnf tedaviye veya biyolojik tedaviye yanıtsızlık öyküsü bulunmayan hastalarda çok yakın bir tarihte gerçekleştirilmiştir (13). Avrupa, Kanada ve ABD de 68 merkezde yürütülen BioExPERT çok merkezli, 1:1 oranında randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel tasarımlı, faz 2 nitelikli bu klinik araştırma 4 hafta tarama, 12 hafta tedavi ve 6 hafta tedavi sonrası izlem olmak üzere 22 hafta sürmüştür. Çalışmada en ideal doz ve dozlama rejimini saptamak da amaçlandığından hastalar 12 hafta subkutan plasebo veya farklı dozlarda sarilumab (iki haftada bir 100, 150 veya 200 mg veya her hafta 100 veya 150 mg, ara haftalarda plasebo) almıştır. Etkinlik için değerlendirilen primer parametre 12. haftadaki ASAS20 yanıtıdır. İkincil parametreler olarak ASAS40, ASAS kısmi remisyon, ASAS5/6, omurga MR görüntüleme skoru, ASDAS, BASDAI, BASMI, hs-crp değeri ve göğüs ekspansiyonu değerlendirilmiştir. Taranan 563 hastadan 301 tanesi randomize edilmiş ve her tedavi grubuna yaklaşık hasta alınmıştır, 39 hasta 12. haftaya ulaşmadan çalışmadan çıkmıştır. Çalışma dışı kalmanın en temel nedenleri gelişen advers olaylar ve etkinlik kaybıdır. On ikinci haftada ASAS20 yanıtı ve sekonder etkinlik parametreleri açısından sarilumab dozları ve farklı uygulamaları ile plasebo arasında bir fark bulunamamıştır. En iyi klinik yanıt haftada bir uygulanan 150 mg ile alınmıştır; ancak bu yanıt da plasebodan farklı değildir. hs-crp düzeyi düşüşü ile ASAS20 yanıtı ilişkisi, ASA5/6 yanıt hızı, sırt ağrısında azalma düzeyi sadece bu dozda anlamlı bulunmuştur. Çalışma boyunca en azından bir kez tedavi gerektiren advers olay (nötropeni, gastrointestinal bozukluklar, ALT yüksekliği) gelişen hasta oranı sarilumab grubunda plaseboya oranla 2 kat fazla bulunmuştur. Bu advers olayların doz ve dozlama ile ilişkisi yoktur. Şiddetli veya ciddi infeksiyon riskinde artış gözlenmemiştir. Sarilumabla ilişkili en temel advers etkiler nötropeni ve ALT, total kolesterol, LDL yüksekliğidir. Sonuç olarak subkutan uygulanan sarilumab genel olarak iyi tolere edilebilen bir ilaçtır, ancak NSAİ ilaçlara dirençli olan veya tolerans sorunu olan aktif AS hastalarında plaseboya oranla istatistiksel veya klinik anlamlı bir etki oluşturamamaktadır. IL-6 yolunun AS de klinik hastalık aktivitesinde önemli bir rol oynamadığı ve dolayısıyla bu hastalıkta etkili bir ilaç hedef molekülü olamayacağı düşünülmüştür. 13

18 BioExPERT Cilt 4, Sayı 4 Kaynaklar 1. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewe R, Listing J, Akkoc N, Brandt J, et al. The development of Assessment of Spondylo- Arthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis. Part II. Validation and final selection. Ann Rheum Dis 2009;68: Haibel H, Rudwaleit M, Listing J, Heldmann F, Wong RL, Kupper H, et al. Efficacy of adalimumab in the treatment of axial spondylarthritis without radiographically defined sacroiliitis: results of a twelve-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial followed by an open-label extension up to week fifty-two. Arthritis Rheum 2008;58: Van der Heijde D, Kivitz A, Schiff MH, Sieper J, Dijkmans BA, Braun J, et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2006;54: Song IH, Hermann K, Haibel H, Althoff CE, Listing J, Burmester G, et al. Effects of etanercept versus sulfasalazine in early axial spondyloarthritis on active inflammatory lesions as detected by whole-body MRI (ESTHER): a 48-week randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2011;70: Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, Mease P, Maksymowych WP, Brown MA, et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis: results of arandomised placebo controlled strial (ABILITY-1). Ann Rheum Dis 2013;72: Haibel H, Heldmann F, Braun J, Listing J, Kupper H, Sieper J. Long-term efficacy of adalimumab after drug withdrawal and retreatment in patients with active non radiographically evident axial spondyloarthritis who experience a flare. Arthritis Rheum 2013; 65:8: Wang H, Zuo D, Sun M, Hua Y, Cai Z. Randomized, placebo controlled and double-blind trials of efficacy and safety of adalimumab for treating ankylosing spondylitis: a meta-analysis. Int J Rheum Dis 2014; 17: Huang F, Gu J, Zhu P, Bao C, Xu J, Xu H, Wu H, Wang G, Shi Q, Anderson J, Pangan AL. Efficacy and safety of adalimumab in Chinese adults with active ankylosing spondylitis: results of a randomised, controlled trial. Ann Rheum Dis 2014, 73: Paramarta JE, Baeten DL. Adalimumab serum levels and antidrug antibodies towards adalimumab in peripheral spondyloarthritis: no association with clinical response to treatment or with disease relapse upon treatment discontinuation. Arthritis Res Ther. 2014, 16(4): R van Denderen JC, Visman IM, Nurmohamed MT, Suttorp-Schulten MS, van der Horst-Bruinsma IE. Adalimumab significantly reduces the recurrence rate of ön uveitis in patients with ankylosing spondylitis. J Rheumatol Aug 1. pii: jrheum Poddubnyy D, Hermann KG, Callhoff J, Listing J, Sieper J. Ustekinumab for the treatment of patients with active ankylosing spondylitis: results of a 28-week, prospective, open-label, proof-of-concept study (TOPAS). Ann Rheum Dis 2014; 73: Baeten D, Baraliakos X, Braun J, Sieper J, Emery P, van der Heijde D, McInnes I, van Laar JM, Landewé R, Wordsworth P, Wollenhaupt J, Kellner H, Paramarta J, Wei J, Brachat A, Bek S, Laurent D, Li Y, Wang YA, Bertolino AP, Gsteiger S, Wright AM, Hueber W. Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013; 382: Sieper J, Braun J, Kay J, Badalamenti S, Radin AR, Jiao L, Fiore S, Momtahen T, Yancopoulos GD, Stahl N, Inman RD. Sarilumab for the treatment of ankylosing spondylitis: results of a Phase II, randomised, double-blind, placebo-controlled study(align).ann Rheum Dis 2014 Feb 18. doi: /annrheumdis

19 Cilt 4, Sayı 4 BioExPERT Fatoş Önen Psöryatik Artritte Biyolojik Tedavilerin Kullanımı Psöryatik artrit (PsA), psöryazisli hastalarda ortaya çıkan, periferik eklemler, aksiyel iskelet, tendonlar ve entezis bölgelerini etkileyen kronik inflamatuar romatizmal bir hastalıktır (1). Hastalık, yaşam kalitesinin bozulmasına ve mortalitenin artmasına neden olabilmektedir (2). PsA da non-steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ), glukokortikoidler ve hastalık modifiye edici ilaçlar (DMARD) ile tedaviye başlanmakta; yanıt alınamayan hastalarda TNF-α inhibitörleri (TNFi) ne geçilmektedir. T-helper (Th) 17 hücrelerin PsA patogenezinde önemli rollerinin olduğunun düşünülmesi, interlökin (IL)-17 ve IL-23 e karşı geliştirilmiş biyolojik ilaçların da tedavide araştırılmasına neden olmuştur. Bu derlemede, PsA tedavisinde biyolojiklerin kullanımı ile ilgili olarak, son bir yıl içerisinde yayınlanmış önemli çalışmaların gözden geçirilmesi amaçlanmıştır. Psöryatik Artrit Tedavisinde Golimumab Kavanaugh ve ark., aktif PsA olan hastalarda, bir TNFi olan golimumab ile 2 yıllık tedavinin klinik ve radyografik etkinliğini ve güvenliliğini araştırmışlardır (3). Golimumab; romatoid artrit (RA) ve ankilozan spondilit (AS) tedavilerinde etkinliği gösterilmiş, 4 haftada bir s.c. olarak uygulanan bir insan anti-tnf monoklonal antikorudur (4). Aynı araştırıcılar, daha önce 405 aktif, erişkin PsA hastasında yaptıkları GO-RE- VEAL adlı faz III, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada, golimumabın 4 haftada bir uygulanan 50 mg veya 100 mg lık dozlarının tedavinin 24. ve 52. haftalarında artrit ve psöryazisi düzeltmede ve radyografik ilerlemeyi azaltmada başarılı olduklarını göstermişlerdir (5, 6). Yüksek dozlarla tedavide sadece deri bulguları ile ilişkili sonlanım noktalarında sayısal olarak daha yüksek yanıtlar elde edilmiş, onun dışında 50 mg ile 100 mg doz arasında etkinlik açısından 2014 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. fark gözlenmemiştir. Çalışmadaki tüm hastalar 24. haftadan başlayarak 50 mg veya 100 mg golimumab almışlar; 52. haftadan sonra da, açık-etiketli uzun dönem uzatma çalışmasına dâhil edilmişlerdir. Bu dönemde gereken hastalarda doz, 50 mg dan 100 mg a çıkarılmış, yine 4 haftada bir s.c. olarak uygulanmıştır. Burada, uzatma çalışmasının (3) 2 yıllık etkinlik ve güvenlilik sonuçları değerlendirilmiştir: İlacın iki farklı dozunun etkinliği; Amerikan Romatizma Derneği yanıtında %20 (ACR20) ve 28 eklemde, CRP ile yapılan hastalık aktivite skorlarında (DAS28-CRP) iyi/orta derecede düzelme, Psöryazis Alan ve Ciddiyet İndeksinde %75 (PASI75) iyileşme ve PsA-modifiye Sharp/van der Heijde skorlarında (SHS) değişme ölçütleriyle değerlendirilmiştir. Sonuçta; 2 yıl süren golimumab tedavisinin 50 ve 100 mg lık dozları ile hastaların sırayla %63 ve %70 i ACR20; %77 ile %86 sı DAS-28 CRP ve %56 ile %72 si PASI75 yanıtı vermiştir. Golimumab ile tedavi edilen hastalarda ortalama PsA-modifiye SHS de 0.36 düşme gözlenmiştir. İki yıllık uzatmada yeni bir güvenlilik sorunu ortaya çıkmamıştır. Ciddi düzeydeki istenmeyen etkiler, golimumab 50 ve 100 mg alan hastaların sırasıyla %6.5 ve %8 inde görülmüştür. Çalışma protokolünde yer alan tarama ve koruyucu tedavi sonucunda hiçbir hastada tüberküloz (TB) gelişmemiştir. Hastaların %5.4 ünde 104. haftadan itibaren golimumaba karşı otoantikorlar ortaya çıkmıştır. MTX ile birlikte golimumab kullanan hastalarda otoantikor gelişiminin daha az olduğu görülmüştür. Etik olarak 3-6 aydan daha fazla plasebo kullanımının mümkün olmaması nedeniyle seçilen bu çalışma dizaynı, ilacın uzun süreli etkinlik ve güvenliliğini değerlendirmek için tam olarak yeterli olmasa da, golimumab 50 mg ve 100 mg ile 2 yıl süren tedavinin aktif PsA hastalarında 15

20 BioExPERT klinik düzelmeye ve radyografik ilerlemede baskılanmaya neden olduğu söylenebilir. 50 mg dan 100 mg lık doza çıkmanın faydası oldukça sınırlıdır. Güvenlilik verileri de; ilacın 2 dozu arasında ve diğer TNF-i ilaçlarla karşılaştırıldığında benzerdir. TB yönünden tarama ve gereken hastalarda koruyucu tedavinin yapılmasında fayda vardır. Sonuç olarak; bu çalışma, golimumabın konvansiyonel tedaviye yanıtsız aktif PsA lı hastaların tedavisinde kullanılabileceğini düşündürmektedir. PsA Tedavisinde TNFi ile Birlikte MTX Kullanılmalı mıdır? Genel olarak, RA da TNFi ile birlikte MTX kullanımının etkinliği arttırdığı kabul edilmektedir. İlk yayınlar AS tedavisinde TNFi tedaviyle birlikte MTX verilmesinin tedavinin etkinliğini değiştirmediğini söylerken, daha yeni bir gözlemsel çalışma, infliksimaba MTX eklenmesinin infliksimaba karşı antikor oluşumunu azaltarak daha etkili sonuçlara neden olduğunu göstermiştir (7). PsA tedavisinde ise bu konuyla ilgili bilgilerin kısıtlı olması nedeniyle bu çalışma düzenlenmiştir (8). Çalışmada, Norveç DMARD Longitudinal Gözlemsel Çalışması (NOR-DMARD) verileri analiz edilmiştir. İlk kez tek başına veya MTX ile birlikte TNFi başlanan PsA lı 440 hasta (170 i monoterapi, geriye kalan 270 i birlikte MTX kullanmakta) çalışmaya alınmıştır. Tek başına TNFi kullanan hastalarla, TNFi+MTX kullanan hastaların başlangıçtaki klinik özellikleri, şiş eklem sayısı dışında birbirine benzer bulunmuştur. Başlangıçtaki şiş eklem sayısının, ek olarak MTX alanlarda daha fazla olduğu görülmüştür. İki grup arasında, 3, 6 ve 12. aydaki tedaviye yanıt oranları ve ilaçta kalım süreleri karşılaştırılmıştır. İlaç kesilmesini önceden tahmin ettirebilen göstergeleri tanımlamak için cox regresyon analizi kullanılmıştır. Sonuçlar her 2 grupta 3, 6 ve 12. aydaki tedaviye yanıt oranlarının benzer olduğunu göstermiştir. İlaçta sağkalım süresi, TNFi+MTX kullanan grupta sınırda anlamlılık gösterir şekilde (p=0.07) daha uzun bulunmuştur. İnfliksimab alan hastalarda bu farkın daha belirgin (p=0.01) Cilt 4, Sayı 4 olduğu saptanmıştır. Adalimumab ile de benzer eğilim görülmüştür. Birlikte MTX kullanılmaması ve halen devam eden sigara içiciliği, TNFi kesilmesinde bağımsız prediktörler olarak saptanmışlardır. Sigaranın PsA gelişiminde rolü olduğu düşünülmekle birlikte, ilaç kesilmesinde de rolü olabileceği ilk kez bu çalışmada gösterilmiştir. Bu çalışmanın sonuçları, özellikle monoklonal antikor kullanan PsA hastalarında, TNFi ile birlikte MTX verilmesinin ilaçta sağkalım oranını yükselttiğini düşündürtmektedir. Psöryatik Artrit Tedavisinde Ustekinumab PsA nın ciddi sakatlıklara ve iş gücü kayıplarına neden olması, TNFi tedaviler ile her hastada istenilen sonuçların elde edilememesi, başka tedavi seçeneklerini araştırmayı gerektirmiştir. Son yıllardaki veriler, Th 17 hücrelerin inflamasyonun ve doku hasarının ortaya çıkışında anahtar rollerinin olduğunu göstermektedir (9). Bu sitokin yolağı, Th 17 hücrelerin gelişimi için gerekli olan IL-23 ün veya bu hücreler tarafından üretilen primer sitokin olan IL-17 nin aktivitesinin blokajı yoluyla baskılanabilir. Ustekinumab; IL-12 ve IL-23 tarafından paylaşılan ortak p40 alt-ünitesine bağlanan bir insan immunoglobulin G1κ monoklonal antikorudur. Bu monoklonal antikor, faz 3 çalışmaların ardından ciddi ve orta dereceli psöryazis tedavisinde kullanılmak üzere onay almıştır. Ustekinumab, faz 2 çalışmanın ardından yapılan büyük çaplı faz 3 çalışmaları olan PSUMMIT-1 (10) ve PSUMMIT-2 (11) den sonra yakın geçmişte, ABD ve Avrupa da, PsA tedavisi için de onay almıştır. Bu bölümde, sözü edilen son 2 çalışma ve bu çalışmalara katılan hastaların radyolojik verilerinin değerlendirildiği üçüncü bir çalışma (12) gözden geçirilecektir: PSUMMIT 1 çalışması, aktif PsA lı hastalarda ustekinumab tedavisinin 1 yıllık etkinlik ve güveliliğinin araştırıldığı faz 3, çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır (10). Bu çalışmaya Avrupa, Kuzey Amerika ve Asya-Pasifik bölgelerinden toplam 104 merkez katılmıştır. Çalışmaya 5 veya daha fazla hassas ve şiş eklemi olan ve C-reaktif protein (CRP) düzeyleri 3.0 mg veya üzerinde olan aktif PsA lı hastalar alınmıştır. Hastalar 45 mg ustekinumab, 16