Polikistik Over Sendromlu Kişilerde Antimülleriyan Hormon, Gonadotropin ve Testesteron Seviyelerindeki Değişimler

Transkript

1 ARAŞTIRMA Polikistik Over Sendromu T A D Polikistik Over Sendromlu Kişilerde Antimülleriyan Hormon, Gonadotropin ve Testesteron Seviyelerindeki Değişimler Antimullerian hormone, Gonadhotrophine and Testesterone Changes in Polycystic Ovarian Syndrome Anıl Murat Sever 1, Seval Zeren 2, Mehmet Baki Şentürk 3, Yusuf Çakmak 1 1 Batman Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Hastanesi, Batman, Türkiye 2 Özel Kolan Hastanesi, Jinekoloji ve Obstetrik Bölümü, İstanbul, Türkiye 3 Zeynep Kamil Kadın Hastalıkları ve Doğum, Çocuk Hastalıkları Hastanesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye Özet Amaç: Bu çalışmanın amacı Polikistik over sendromu (POS) olan kişilerdeki antimüllerian hormon, gonadotropinler (FSH, LH) total testesteron değişimleri ile homeostaziz model (HOMA) sonuçlarını araştırmaktır. Gereç ve Yöntemler: Prospektif kontrollü çalışmada 50 polikistik over sendromu olan olgu 38 sağlıklı kişilerle karşılaştırıldı. Kan antimüllerian hormon, gonadotropin, testesteron ve HOMA sonuçları iki grup arasında karşılaştırıldı. Karşılaştırma için student t testi ile pearson ki kare testi kullanıldı. P değerinin 0.05 altında olması anlamlı sonuç olarak kabul edildi. Bulgular: İki grup arasında vüvut kitle indeksi ile menarş yaşı arasında fark yoktu (p>0.05). AMH, LH/FSH oranı ile total testesteron POS olgalrında daha yüksek iken (p<0.05), HOMA değerleri iki grup rsında benzerdi (p>0.05). Sonuç: AMH değerleri POS lu kişilerde anovulasyon ve buna bağlı olarak artan immatür folikül sayısından ötürü yüksektir. Anahtar Kelimeler: Antimüllerian hormone, menarş, polikistik over sendromu Abstract Aim: The aim of this study was to evaluate changes of anti mullein hormone (AMH), gonadotrophines (LH; FSH), total testosterone and result of homeostasis model assessment (HOMA) in women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Materials and Methods: Prospective controlled study was conducted. Fifty women with PCOS and 38 healthy women were compared. Student t test and Pearson chi square test were used for comparison two groups in terms of AMH, LH/FSH ratio, total testosterone and HOMA. A value of p was considered meaningful under Yazışma Adresi: Dr. Mehmet Baki ŞENTÜRK Zeynep Kamil Kadın Hastalıkları ve Doğum, Çocuk Hastalıkları Hastanesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Op. Dr. Burhanettin Üstünel caddesi, No 10, 34668, Üsküdar/İstanbul, Türkiye Tel: Fax: dr.baki77@gmail.com Results: There was no significant difference between two groups with respect to body maid index and year of menarche (p>0.05). AMH, LH/FSH ratio and testosterone were higher in PCOS group (p<0.05) while value of HOMA was not different between two groups (p<0.05). Conclusion: AMH level is high in PCOS patients because of chronic an ovulation and elevated number of immature follicles. Key Words: Anti mullerian hormone, menarche, polycystic ovarian syndrome Tıp Araştırmaları Dergisi; 2016: 14(1):

2 Sever ve ark. P olikistik over sendromu (POS) üreme çağındaki kadınların yaklaşık %6.6 ile 8 ini etkileyen yaygın endokrinolojik bir bozukluktur (1,2). Polikistik overlerde anovulasyon sonucu primer, sekonder ve tersiyer folliküllerin sayısında artiş olurken matur follikül sayısında ise azalma mevcuttur (3). Antimüllerian hormon (AMH) ise dimerik bir glikoprotein olup primer, preantral ve küçük antral foliküllerin granülosa hücrelerinden salgılanır. Serum AMH konsantrasyonu overdeki küçük folikül sayısı ve bu nedenden ötürü ovarian rezerv ile koreledir (4). Önceki çalışmalar POS hastalarında antral folikül sayısı arttığı için AMH konsantrasyonun da buna paralel olarak artığını göstermiştir ve POS tanısında kullanılabileceğini öne sürmüştür (5,6). Bu çalışmada POS tanısı konulmuş olgular ile POS olmayan iki grup arasında AMH oranları ile Lüteinizan hormon Folikül stimülan hormon oranları (LH/FSH), total testosteron ve homeostasis model (HOMA) oranları karşılaştırıldı. Gereç ve Yöntemler Bu çalışma Eylül 2011 ile Eylül 2012 tarihleri arasında Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği nde etik kurul onayından sonra yapılmıştır. POS tanısı Roterdam kriterlerine göre konulan 50 fertil olgu incelendi (7,8). Kontrol grubu ise fertil ve over yetersizliği ya da şüphesi olmayan aynı zamanda POS olmayan 38 olgudan oluşmaktaydı. Çalışmaya alınma kriterleri; yeni POS tanısı olması veya daha önce tedavi alınmamış olması (çalışma grubu), reprodüktif dönemde olup POS tanısı olmaması (kontrol Grubu), prolaktin seviyesi ve tiroid fonksiyon testlerinin normal olması, çalışmaya katılıma gönüllü olunması olarak belirlendi. Çalışmaya alınmama kriterleri ise; daha önce tedavi almış POS hastaları, premenstruel ile postmenstruel yaş grubu, ilave endokrin bozukluk olan hastalar (hiperprolaktinemi, hipertiroidi, hipotiroidi vs.), çalışmaya katılıma gönüllü olunmaması, infertil olan ya da daha önce infertilite tedavisi alanlar, over yetersizliği olan olgular şeklinde belirlendi. Çalışmaya katılan bütün olgulardan menstruasyonlarının 3.günü FSH, LH, troid stimülan hormon, serbest tiroksin, prolaktin, progesteron, estradiol, total testosteron, bakıldı. Yine menstrüasyonun 3.günü antral folikül sayısı için ultrasonografi uygulanmıştır (Toshiba İstyle TA510 marka 5 mhz ultrason probu). Hormonal ölçümler için ELİSA yöntemi (Beckman Coulter, Anti-AMH Gen II ELİSA A560026, USA) kullanıldı. POS tanısı olan hastalar ile kontrol grubu hastalar arasında AMH, vücut kitle indeksi (VKİ), LH/FSH düzeyleri, total testesteron düzeyleri, HOMA skoru karşılaştırılmıştır. Bulguların istatistiksel değerlendirmesi SPSS (version 13) programı ile gercekleştirildi. Tanımlayıcı istatistikler yanında iki grup arasındaki parametrelerin karşılaştırılmasında student t testi, Pearson ki-kare testi uygulandı. p değeri <0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular Gruplar arasındaki ortalama yaş, menarş yaşı, VKİ tablo 1 de görülmektedir. Çalışma grubunda ortalama yaş 24 iken kontrol grubunda 33 dür. POS olan grup daha genç yaşa sahiptir (p=0.000). İki grup arasında menraş yaşı ile VKİ açısından iki grup arasında fark saptanmamıştır (p>0.01) (Tablo 1). İki grup arasındaki hormonal parametreler tablo 2 de görülmektedir. AMH düzeyleri POS grubunda daha yüksek bulunmuştur (p=0.000). Benzer şekilde LH/FSH oranı ile total testosteron oranı POS grubunda daha fazla görülmüştür (p<0.01). Buna karşın HOMA değeri iki grup arasında benzerdi (p>0.01) (Tablo 2). Tablo 1. Olguların Karakteristiği PKOS KONTROL p Yaş (yıl) 23,94±6,0 33,51±6,9 0,000 * Menarş yaşı (yıl) 13,26±1,6 13,09±0,9 0,561 VKİ (kg/m 2 ) 25,22±5,6 24,35±6,14 0,496 studet t test VKİ: Vücut kitle indeksi Tablo 2. İki Grup Arasındaki Parametrelerin Karşılaştırılması PCOS KONTROL p AMH 4, , ,000 * HOMA 2,93±2,36 2,44±2,07 0,321 LH/FSH 1,95±0,91 0,96±0,30 0,000 * Total Testosteron 35,05±18,13 15,68±4,73 0,000 * Pearson Ki kare Test AMH: Anti müllerian Hormon, HOMA: Homeostasis Model Değerlendirmesi, LH: Lüteinizan Hormon, FSH: Folikül Stimulan Hormon Tartışma Çalışma sonucu göstermiştir ki POS olan grupta AMH değerleri POS olmayan gruba oranla daha fazladır. Ayrıca LH/FSH oranı, total testesteron POS olan hastalarda daha yüksek bulunmuştur. AMH, dimerik bir glikoprotein olup klinik pratiğe kötü ovarian cevabın göstergesi olarak Tıp Araştırmaları Dergisi; 2016: 14(1):

3 Polikistik Over Sendromu ARAŞTIRMA girmiştir. Foliküllerin FSH sensivitesini azaltarak folikülogenezi korumaktadır. AMH seviyeleri ovarian folikül rezervi ve gücünü tam olarak yansıtmakta ve ovarian yaşlanma ve rezervi göstermede sensitif bir marker olarak kabul edilmektedir (9,10,11). AMH ovarian antral foliküllerin granüloza hücrelerinden salgılanmaktadır (12-14). Overde primordial antral folikül sayısı arttıkça AMH seviyesi de yükselme eğilimindedir. Özellikle ovulasyonun olmadığı ve bu primordial folikül deposunun giderek arttığı amenoreik POS hastalarında oligomenoreik POS hastalarına göre daha fazla olduğu görülmektedir (15). POS olan hastalar daha geniş preantral folikül havuzuna sahip oldukları için buradan salgılanan serum inhibin-b konsantrasyonları da daha yüksek olmaktadır. Yüksek inhibin-b konsantrasyonları FSH yı baskılamaktadır. Böylece folikül gelisimde ve dominant folikül seçiminde duraksama olmakta, sonuçta anovulasyon ve menstruel düzensizlikler olusmaktadır (16). Çalışmamızda AMH seviyeleri POS grubunda kontrol grubuna oranla anlamlı derecede yüksektir (p=0,000). POS hastalarında AMH yüksekliği daha önce belirtilen literatür bilgilerine paralel olarak bizim çalışmamızda da gösterilmiştir. Ayrıca bulgularımız Türkiye den bir çalışma ile de benzerlik arzetmektedir (17). Serbest testosteron düzeyleri anovulasyonlu ve hirsutizmli kadınlarda androjenik mikroçevrenin artışına bağlı olarak artmaktadır (18). Bağış ve arkadaşlarının (19) çalışmasında Hastaların %38.7 sinde total testosteronun, %14.6 sında ise serbest testosteronun yüksek olduğu görülmüştür. Turan ve arkadaşlarının çalışmasında POS lu hastalarda serbest testosteron yüksekligi %48 olarak tespit edilmiştir. Kogure ve arkadaşlarının (20) 2012 yılı çalışmalarında testosteron seviyelerinin POS grubunda kontrol grubuna kıyasla yüksek olduğu belirtilmiştir. Çalışmamızda sözü edilen yayınlar ile uyumlu olarak total testosteron seviyeleri POS grubunda kontrol grubuna kıyasla istatistikesel olarak anlamlı oranda yüksek olarak bulunmuştur. Yüksek LH ve düşük FSH şeklindeki anormal gonadotropin salgısı POS lu hastalarda yaygın olarak görülmektedir (21). Bu anormallik anovulasyonun devam etmesine bağlı olarak progesteron sekresyonunun olmaması, antral folikül sayısının ve ovarian volumun artışına bağlıdır (22,23). Turan ve arkadaşlarının (24) çalısmasında POS hastalarının %54 ünde bu anormal oran görülmüştür iken, Bağış ve arkadaşları (19) ise sadece %15 olarak bildirmişleridr. Bizim çalışmamızda POS grubundaki vakaların %39,62 sinde LH/FSH>2 olarak tespit edilmiştir. POS grubunda LH/FSH ortalaması 1,9531±0,91806; kontrol grubunda 0,9677±0,30607 olarak bulunmuştur (p=0,000). Bizim POS grubunda HOMA 2.93±2.36, kontrol grubunda 2,44±2,07 olarak bulunmuştur. HOMA değeri POS grubunda daha yüksek olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanamamıştır. Bağış ve arkadaşlarının (19) yaptıkları çalışmada POS hastalarında HOMA değeri 2.67±1.79 olarak yayınlanmıştır. Kogure ve arkadaşlarının (20) POS ile kontrol grubunun karşılaştırıldığı bir çalışmasında POS grubunda HOMA değeri 2.3±2.32, kontrol grubunda değeri 1.06±0.79 olarak bulunmuştur (p=0.01). Çalışmamızda elde edilen HOMA değerleri belirtilen çalışmalar ile örtüşmektedir. Ancak çalışmamızda kontrol grubu ile POS vakaları arasında HOMA değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark görülmemiştir. HOMA değeri artışı beraberinde insülin resistansı gibi metabolik sendromda görülen birtakım klinik bulgular POS olgularının da da görülmektedir (25). Bu ortak klnik bulgularından ötürü özellikle de obez POS hastalarında da AMH artışı ile beraber diğer bulguların (hiperinsülinemi, açlık kan şekeri yüksekliği, yüksek dansiteli kolesterolün düşük olması gibi) varlığı aynı zamanda bu hastalarda metabolik sendrom ve kompikasyonları hakkında bilgilendirmeyi gerekli kılmaktadır. Çalışmamızda POS grubundaki vakaların VKİ ortalaması 25,22±5,67 olarak bulunmuştur. Bu oran Turan ve arkadaşlarının çalışmasındaki VKİ ortalamasına benzemektedir. Turan ve arkadaşlarının (24) çalışmasında POS sendromlu hastaların ortalama vücut kitle indeksi 24,1±4,4 olarak verilmiştir. Bağış ve arkadaşlarının (19) çalışmasında POS hastalarının VKİ ortalamaları 28.34±7.04 olarak belirlenmiştir. A.B.D de DeUgarte (26) ve arkadaşlarının çalışmalarında 271 POS hastasının ortalama VKİ leri 36.4±9.6 olarak bulunmuştur. Anovulatuar kadınlarda total primordial folikül sayısı da dahil her aşamadaki folikül sayıları aynı yaş grubundaki normo-ovulatuar kadınlarınkinden fazladır. Bu nedenle folikül havuzunun tükenmesi daha geç olmaktadır. Daha ötesinde yaşla birlikte havuzdaki folikül sayısının azalmasını yavaşlatan AMH sayesinde POS lu hastalarda ovaryan yaşlanmanın geciktigi ve over rezervinin daha iyi korunduğu ve ilerleyen yasla iliskili olarak ortaya çıkan menstruel döngü düzensizlikleri ve sonunda gerçeklesen menopoz POS hastalarında daha geç yaslarda oluşmaktadır (27-30). Sınırlı sayıda olgu incelendiği için çalışmanın limitasyonu olarak kabul edilebilir. Öte yandan prospektif çalışma olması, kontrol grubunun olması ve diğer hormonal parametrelerin çalışılarak Tıp Araştırmaları Dergisi; 2016: 14(1):

4 Sever ve ark. detaylandırılması çalışmanın avantajı olarak kabul edilebilir. Sınırlı sayıda olguya rağmen çalışma göstermiştir ki POS olgularında AMH seviyesi yüksek seyretmektedir. Bu immatür preantral ya da antral foliküllerin artışına bağlıdır. Kaynaklar 1. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. J Clin Endorcinol Metab.2004;89: Kousta E, White DM, Franks S. Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation. Hum Reprod Update 1997;3: Barnes R, Rosenfield R L. The Polycystic Ovary Syndrome: Pathogenesis and Treatment. Ann intern Med 1989; 110: Weenen C, Laven JS, von Bergh AR, et al. Anti- Mullerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment. Mol Hum Reprod 2004;10: Pigny P, Merlen E, Cortet-Rudelli C, et al. Elevated serum level of anti-mu llerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome: relationship to the ovarian follicle excess and to the follicular arrest. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Laven JS, Mulders AG, Visser JA, Themmen AP, De Jong FH, Fauser BC. Anti-Mu lllerian hormone serum concentrations in normoovulatory and anovulatory women of reproductive age. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: Rotterdam ESHRE/ASRM Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to potycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81: Rotterdam ESHRE/ASRM Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004; 19: Picard J.Y., Josso N. Purification of testiculer anti-mullerian hormone allowing direct visualization of the pure glycoprotein and determination of yield and purification factor. Mol Cell Endocrinol. 1984;34(1): Usta T, Oral E. Is the measurement of anti- Müllerian hormone essential? Department of Obstetrics & Gynecology Bagcilar Education and Research Hospital, Istanbul, Turkey.Curr Opin Obstet Gynecol Jun;24(3): , 11. Behringer RR, Finegold MJ, Cate RL. Müllerian inhibiting substance function dur-ing mammalian sexual development. Cell 1994; 79: Teixeria J, Maheswaran S, Donahoe PK. Müllerian inhibiting substanc, an in-structive developmental hormone with diagnostic and possible therapeutic ap-plications. Endoc Rev 2001; 22(5): Matzuk MM, Burns KH, Viverios MM, Eppig JJ. Intercellular communication in the mammalian ovary: oocytes carry the conversation. Science 2002; 296(5576): Hirobe S, He WW, Lee MMi, Donahoe PK. Müllerian inhibiting substance mes-senger ribonucleic acid expression in granulosa and sertoli cells coincides with their mitotic activity. Endocrinology 1992; 131: Seyam, Emad M.; Mohamed, T.G.; Hasan, Momen M.; Abd Al Mawgood, Marwa H. Evaluation of ultrasonographic and Anti- Mullerian Hormone (AMH) changes as predictors for ovarian reserve after laparoscopic ovarian drilling for women with polycystic ovarian syndrome Middle East Fertility Society Journal (2014) 19, Elting MW, Karsen J.M, Lyset TM. Women with PCOS gain regular menstrual cycles when aging Hum. Reprod 2000; 15: Uludağ SZ. Polikistik over sendromlu hastalar ile aynı yaş grubu normo-ovulatuar hastaların over rezevlerinin karşılastırılması. Tıpta Uzmanlık Tezi. Kayseri, Horton R, Hawks D, Lobo R. 3 alfa,17 beta androstenediol glucuronide in plysma : A marker of androgen action in idiopatic hirsutism. J C I,1982; 69: Halil Tayfun Bağış, Servet Hacıvelioğlu, Bülent Haydardedeoğlu ve ark. Polikistik Over Sendrom lu Kadınlarda İnsulin Rezistansı Bozulmuş Oral Glukoz Testi Ve Diabetes Mellitus Sıklığı; 235 Hastanın Analizi Başkent Üniversitesi Adana Uygulama Ve Araştırma Merkezi, Kadın Hastalıkları Ve Doğum Anabilim Dalı, Ankara Başkent Üniversitesi Adana Uygulama Ve Araştırma Merkezi, Aile Hekimliği Birimi, Ankara Türk Jinekoloji Ve Obstetrik Derneği Dergisi, (Tjod Derg), 2008; 5 (2): Kogure GS, Piccki FK, Vieira CS, Martins Wde P, Reis RM. Analysis of muscle strength and body composition of women with Polycystic Ovary Syndrome. Rev Bras Ginecol Obstet ;34(7): Fritz MA, Speroff L, editors. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; p Shim AR, Hwang YI, Lim KJ, et al. Inappropriate gonadotropin secretion in polycystic ovary syndrome: the relationship with clinical, hormonal and metabolic charac- teristics. Korean J Obstet Gynecol 2011;54: Wiser A, Shehata F, Holzer H, et al. Effect of high LH/FSH ratio on women with polycystic ovary syndrome undergoing in vitro maturation treatment. J Reprod Med. 2013;58(5-6): Tıp Araştırmaları Dergisi; 2016: 14(1):

5 Polikistik Over Sendromu ARAŞTIRMA 24. Turan V, Erdogan M, Yeniel Ö, Ergenoglu M, Kazandı M. Polikistik over sendromu tanısı konmuş 89 hastanın biyokimyasal, hormonal kan parametrelerinin ve klinik bulgularının incelenmesi Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Dogum Anabilim Dalı, İzmir, Türkiye Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Bilim Dalı, İzmir, Türkiye,Ege Tıp Dergisi / Ege Journal of Medicine 2011, 50 (3): , 25. İslamoğlu Y, Koplay M, Sunay S, Açıkel M. Obezite ve metabolik sendrom. Tıp Araştırmaları Dergisi: 2008 : 6 (3): De Ugarte CM, Bartolucci AA, Azziz R. Prevalence of insulin resistance in the polycystic ovary syndrome using the homeostasis model assessment; 2005;83(5): Mulders AG, Laven JS, Eijkemans MJ, et al. Changes in anti-müllerianhormone serum concentrations over time suggest delayed ovarian ageing in normogonadotrophic anovulatory infertility. Hum Reprod. 2004;19: Piltonen T, Morin-Papunen L, Koivunen R, et al. Serum anti-müllerian hormone levels remain high until late reproductive age and decrease during metformin therapy in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2005; 20: Dahlgren E, Johansson S, Lindstedt G, et al. Women with polycystic ovary syndrome wedge resected in 1956 to 1965: a long-term follow-up focusing on natural history and circulating hormones. Fertil Steril. 1992; 57: Bili H, Laven J, Imani B, Eijkemans MJ, Fauser BC. Age-related differences in features associated with polycystic ovary syndrome in normogonadotrophic oligo-amenorrhoeic infertile women of reproductive years. Eur J Endocrinol. 2001; 145: Tıp Araştırmaları Dergisi; 2016: 14(1):