Derleme / Review Venöz Tromboembolizm Profilaksisi Prophylaxis of Venous Thromboembolism

Transkript

1 ISSN Derleme / Review Venöz Tromboembolizm Profilaksisi Hatice Kılıç 1, Nazmiye Kapusuz 2, H. Canan Hasanoğlu 3 1 Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği, Ankara 2 Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kalp Damar Cerrahisi Kliniği, Ankara 3 Yıldırım Beyazıt Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara Geliş tarihi:05/11/2013 Kabul tarihi:19/02/2014 Özet Hastanedeki ölümlerin en yaygın nedenlerinden birisi pulmoner embolism dir (PE). Rutin otopsiler, Hastanedeki tüm ölümlerin %10-25 ini PE lerin oluşturduğunu göstermektedir. Bu hastaların bir kısmında PE ye yol açan terminal hastalıklar mevcutken önemli bir kısmınında tamamen sağlıklı bireyler oldukları gözlendi. Hastanede yatan her 100 hastadan yaklaşık birinin PE ye bağlı öldüğü tahmin edilmektedir. Bu hastaların yarısından fazlasının etkin profilaksi ile kurtarılması mümkündür. PE lerin %90 dan fazlasının bacaklardaki derin ven trombozu orijinli olduğu saptanmıştır. DVT ise genellikle uzun dönemde proksimal ven trombozlu hastalarda kronik bacak ülserleri ve postromboflebitik sendrom gibi komplikasyonlara yol açabilen bir durumdur. PE hastanedeki ölümlerin önlenebilir en yaygın nedenidir. Bununla birlikte PE sıklıkla silik bir kliniğe sahiptir ve tüm DVT olgularının %80 den fazlası klinik bulgu vermez. Bu nedenle PE ve DVT olgularının etkin bir şekilde profilaksi ile önlenmesi, olası birçok komplikasyonun üstesinden gelinmesini sağlayabilir. Bu derlemede dahili ve cerrahi hastalarda venöz tromboembolizm profilaksisinin ACCP 2013 klavuzundaki güncellenen bilgiler ışığında incelenmesi amaçlandı. Zamanında ve etkin bir şekilde yapılan tedavi yaklaşımı ile VTE ye bağlı gelişebilecek mortalite ve morbiditeyi en aza indirgemek mümkündür. Üstelik, PE ve DVT ye karşı alınan önlemlerin maliyeti, bu hastalıklar geliştiğindeki tedaviye göre maliyet yarar ilşkisi açısından daha ekonomiktir. Anahtar Kelimeler: Pulmoner emboli, derin ven trombozu, profilaksi, ACCP 2013 rehberi Abstract One of the most common causes of death in the hospitalized patient is pulmonary embolism (PE). Routine autopsies estimate that from 10 to 25 percent of all deaths in hospital involve emboli in the lung. While many of these individuals may have had a terminal illness leading to embolism, a significant number of deaths occur in patients who might otherwise have lived normal and healthy lives. It is estimated that one in 100 patients admitted to a hospital dies because of PE. It appears possible than more than one-half of these at-risk patients could be saved if effective prophylaxis was used. In more than 90 percent of cases of PE, the thrombosis originates in the deep veins of the legs. Deep vein thrombosis (DVT) is a condition that leads to long-term complications such as the post-phlebitic syndrome and chronic leg ulcers in a large proportion of patients who have proximal vein thrombosis. Pulmonary embolism remains the most common preventable cause of death in hospital. However, PE is often silent and more than 80 percent of all deep vein thrombi too have no clinical signs. Clearly, if both PE and DVT can be prevented from occurring in the first place with a effective prophylaxi, many of these problems could be overcome. It was aimed to investigate prophylaxis of venous tromboembolism in medical and surgical patients in the light of current information of ACCP 2013 in this review. With a timely and effective prophylaxis of venous tromboembolism, it is possible to reduce the incidence of mortality and morbidity related with this complication. Keywords: Pulmonary embolism, deep vein thrombosis, prophylaxis, ACCP 2013 guideline İletişim adresi: Hatice Kılıç Ankara Atatürk Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği, Ankara, Türkiye Tel.: ; Faks: ; drhaticeb@yahoo.com Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tüm hakları saklıdır, tamamen ve kısmen tıpkıbasımı yasaktır

2 Venöz tromboembolismin (VTE) akut ve kronik komplikasyonları hasta ve toplum için büyük bir yük oluşturmaktadır. Venöz tromboembolizme bağlı hastalıkların oluşturduğu yükü azaltmak, etkili bir birincil koruma, doğru tanı, akut trombozun uygun tedavisi ve uzun dönem etkili bir ikincil koruma yaklaşımıyla olanaklıdır (1). Venöz tromboembolizm, hastane ölümlerinin yaklaşık %10 undan sorumludur (2-5). Ölen hastaların %25 i cerrahi kliniklerinde, %75 i dahili kliniklerde yatmakta olan hastalardır. Tromboprofilaksinin amacı riskli hastalarda henüz DVT oluşmadan, DVT ve PTE tehdidinin önlenmesidir. Buna primer profilaksi adı verilmektedir. Primer profilaksi hastalıktan korunmada en etkin yoldur. Buna karşın, hem cerrahi hem de medikal hastalarda çoğu kez ihmal edilir ya da doğru uygulanmaz. Venöz tromboembolide profilaksi derin ven trombozu ve pulmoner emboliyi önlemek amacı ile yüksek riskli hasta grubunda uygulanmaktadır. Profilaksi üzerine çalışmalar yıllardır yürütülmesine rağmen tedavide elde edilen başarılar kadar başarılı sonuçlar elde edilememistir. Bütün cerrahi işlemler, cerrahi teknik, yandaş hastalıklar, trombofili ve fiziksel durumlar venöz tromboemboli riskini arttırır. Cerrahi teknikte, örneğin laparatomi, artroplasti, turnike kullanmak, primer veya sekonder cerrahi komplikasyonlar, genel anestezi veya epidural anestezi, cerrahi tanıda gecikme venöz tromboemboli riskini arttırmaktadır. Ancak bu risklere ragmen profilaksi yapılmasında en çok tartışılan konu kanama riskinin de artacağı düsüncesidir. Venöz tromboemboli riski önemsenmemekle birlikte, cerrahlarda bilinçsiz bir kanama riski korkusu vardır. Halbuki yüksek riskli hastalarda proflaksi yapılsa bile pulmoner emboli riski ortadan kaldırılamamaktadır. Amerika Birlesik Devletlerinde yaygın proflaksi kullanılmasına rağmen pulmoner emboliye bağlı hastane ölümleri yılda bin civarındadır. Bu nedenle terazinin bir yanına pulmoner emboliyi diğer yanına da kanama riskini koyarak karar vermek gerekir. Cerrahi hastalarda venöz tromboemboli riski artmakla beraber trombofili araştırılması yapılmadığı için esas risk bilinemez. Bu nedenle tüm cerrahi ve medikal vakalarda riskler değerlendirilerek proflaksi risk grupları belirlenir. Unutulmamalıdır ki en düşük risklilerde bile PE riski vardır. Venöz tromboemboli riski medikal hastalarda çok daha önemlidir ve pulmoner embolilerin % 75 i hastanede yatan ciddi medikal gruptaki hastalarda görülür. Cerrahi hastalardaki risk seviyeleri hem ameliyata bağlı risk faktörü hem de hastaya ait risk faktörleri ile ilişkilidir. Düşük riskli cerrahi geçirecek bir hastanın örneğin paraplejisi varsa, hastanın DVT riski yükselir (6). Tromboprofilakside Kullanılan İlaçlar Venöz tromboembolizmin korunma ve tedavisinde kullanılan mevcut antikoagülan ilaçlar varfarin, standart heparin (SH), düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH), faktör Xa inhibitörleri ve direkt trombin inhibitörleridir (7). Ülkemizde var olan ilaçlar ve ruhsatlar endikasyon alanları Tablo 1 de verilmiştir. Tablo-1: Ülkemizde kullanılan ilaçlar ve ruhsatları İlaçlar Medikal hastalarda VTE tromboprofilaksi Cerrahi hastalarda VTE tromboprofilaksi VTE tedavi Standart heparin DMAH Enoksaparin Dalteparin Bemiparin Nadroparin Tinzaparin Parnaparin K vitamini antagonisti Varfarin sodyum Faktör Xa inhibitörü Fondaparinuks Faktör Xa inhibitörü Apixoban (Eluquil jenerik adı) (Ülkemizde yakın zamanda piyasada olması bekleniyor, atrial fibrilasyonda endikasyonu mevcut) Faktör Xa inhibitörü Rivaroxaban (Xarelto:jenerik adı) Direkt trombin inhibitörü Dabigatran (Pradaxa:jenerik adı) (Atrial fibrilasyonda endikasyonu mevcut) Abdominal ve majör ortopedik cerrahi Düşük doz fraksiyone olmamış heparin (SH) Venöz tromboembolizm (VTE) koruyucu tedavisinde ilk kullanılan ilaç SH dir. Fraksiyone olmamış heparinler plaseboya göre DVT ve PTE oluşma riskini sırasıyla %56 ve %58 oranında azaltmaktadır (8). DMAH lerle kıyaslandığında VTE insidansı ve mortalitesi üzerine etkileri eşittir. Günde 2-3 kez 5000 IU subkutan olarak uygulanır (9). Yüksek riskli hastalarda günde üç kez 5000 IU olarak kullanılmalıdır. Uygulama biçimi ve medikal hastalarda profilaktik etkileri konusunda kanıtların daha az olması dezavantajlarıdır. Bu nedenle medikal hastaların profilaksisinde daha az sıklıkta kullanılmakta ve kılavuzlar tarafından daha az önerilmektedir (10). Düşük molekül ağırlıklı heparinler (DMAH) Medikal hastaların VTE profilaksisi için rutin olarak önerilen ilaçlar DMAH lerdir. Heparinlerin koruyucu tedavi dozları Tablo 2 de verilmiştir (11-13). Düşük molekül ağırlıklı heparinlerin, standart heparine kıyasla avantajları, biyoyararlanımlarının yüksek (%25-30 a karşılık %90-95), plazma yarı ömürlerinin uzun olması; trombosit, hemoastaz ve osteoporoz yan etkilerinin standart heparine göre daha az olmasıdır. - H. Kılıç et al. 119

3 Tablo- 2: Medikal hastalarda VTE profilaksisinde kullanılan ilaçlar ve dozları İlaçlar Fondaparinuks Fraksiyone olmamış heparin (SH) Enoksaparin Dalteparin Nadroparin Tinzaparin Parnaparin Doz 2.5 mg/gün S.C IU 2-3* doz/gün S.C. 1 mg/kg/12 saat veya 1.5 mg/kg/24 saat (180 mg ı geçmeyecek; 1 mg =100 U) (40 mg/gün S.C) 100 IU/kg/12 saat veya 200 IU/kg/24 saat (18000 IU yi geçmeyecek) (5000 IU/gün S.C.) 85.5 IU/kg/12saat veya 171 IU/kg/24 saat (17100 IU yi geçmeyecek) (3400 IU/gün S.C.) 175 IU/kg/24 saat 6400 IU/24 saat *Riski yüksek hastalarda günde üç doz (ağır medikal hastalık ve trombofili öyküsü, alt ekstremite paralazisi gibi) Fondaparinuks Medikal hastaların VTE profilaksinde, faktör Xa inhibitörü olan fondaparinuks yeni bir tedavi seçeneğidir. Akut kalp ve solunum hastalıkları, infeksiyon ve inflamatuar barsak hastalıkları nedeniyle yatmakta olan hastalarda fondaparinuks günde 2.5 mg sc olarak uygulanmalıdır (14). Tedavi dozu 50 kg altında hastalarda 5 mg/gün, kg arası hastalarda 7.5 mg/gün ve 100 kg ın üstü hastalarda 10 mg/gün dür. Fondaparinuksun ülkemizde bu endikasyonda ruhsatı bulunmamaktadır (14). Mekanik yöntemler Mekanik yöntemler olarak intermittan pnömatik kompresyon (İPK) ve elastik çoraplar kullanılabilir. Ancak medikal hastalarda mekanik yöntemlerin tek başlarına etkili oldukları konusunda yeterli kanıt yoktur. Bu nedenle medikal hastalarda rutin kullanımları önerilmemektedir (2, 10, 11). Mekanik koruyucu tedavi yöntemleri; antikoagülan tedavinin kontrendike olduğu hallerde ve kanama riski yüksek hastalarda kullanılmalıdır. Koruyucu etkiyi artırmak amacı ile antikoagülan tedaviye ek olarak da uygulanabilir. Pnömatik kompresyonun hastayı hareketsiz kılması paradoks olarak VTE riskini artırabilir. Elastik çorapların ise hastanın konforunu bozması ve sürekli kullanılmaları gerektiğinden hastanın tedaviye uyumunu olumsuz etkiler. Bu nedenle hastaların eğitilmesi ve uyumun izlenmesi gerekir. Profilaktik tedavi için genel öneriler: Düşük molekül ağırlıklı heparin ve düşük doz SH eşit etkiye sahiptir (8, 15). DMAH ler, yan etki profili ve kullanım kolaylığı açısından daha avantajlıdırlar (12, 13, 16). VTE profilaksisinde aspirinin yeri olmadığı düşünülmektedir. Ancak son yıllarda profilakside kullanımının faydalı olduğuna dair çalışmalar mevcuttur (17). Profilaksi dozları belirlenirken böbrek fonksiyonları dikkate alınmalıdır. Özellikle yaşlı hastalarda ve kanama riski yüksek hastalarda bu konuda özen gösterilmelidir. Profilaksi uygulanan hastalarda spinal ya da epidural anestezi yapılacaksa dikkatli olmak gerekir. Tedavi süresi konusunda yeterli veri yoktur. Ancak bu süre en az yirmisekiz gün olmalıdır (12,13). Yeni rehberlerde ise hasta mobilize olana kadar profilaksiye devam edilmesi önerilmektedir. Tedavi süresi riskin devamlılığına göre daha da uzun olabilir (18). Profilaksi, kanama riskini artırmaksızın VTE riskini % oranında azaltır. Mekanik koruyucu tedavi yöntemleri kanama riski yüksek hastalara önerilir veya antikoagülan tedavinin yanı sıra verilebilir. Medikal Hastalarda VTE Profilaksisi Medikal hastalarda VTE profilaksisi, bugün için hastalığın önlenmesinde en etkili ve güvenli yöntemdir. Bu olgularda koruyucu tedavi yapılmadığı durumlarda, hastanede DVT oluşma riski %10-40 dır (19, 20). Hastaların %84 ünde birden fazla risk birlikte bulunmaktadır (21-24). Bu hastalarda profilaksi kararını; yatış nedeni olan hastalıklar, eşlik eden diğer hastalıklar (medikal risk faktörleri) ve kolaylaştırıcı ek risk faktörlerinin (yaş, obezite, immobilizasyon gibi) varlığı belirler. Hasta aşağıda belirtilen risk faktörleri ve eşlik eden medikal hastalıkları açısından değerlendirilir (Şekil 1). Bu değerlendirme sonucuna göre hastaya uygun profilaksi belirlenir. ACCP 2013 rehberinde dahili hastalıkların profilaksisine dair belirtilen durumlar 2008 den farklı olarak vurgulanmıştır: Kritik dahili hastalığı olan hastalarda DVT açısından rutin ultrason önerilir. Bu grup hastalarda DMAH, düşük doz SH ya da fondaparinuks önerilir (Grade 2C). Kritik hastalığı olan dahili hastalarda; kanama riski yüksek ya da kanaması varsa; kademeli artan basınçlı varis çorabı (Grade 2C) ya da intermittant pnömotik kompresör (İPK) uygulanır (Grade 2C). Bu grup hastalarda; kanama riski düştüğünde mekanik yerine farmakolojik profilaksi uygulanır (Grade 2B). PTE açısından ilave risk faktörleri olmayan kanser hastalarında DMAH, düşük doz SH önerilmez (Grade 2B) ya da Warfarin önerilmez (Grade 1B). PTE açısından ilave risk faktörleri olan (daha önce geçirilmiş VTE; immobilizasyon; hormonal terapi; talidomid, lenalidomid, anjiogenez inhibitörleri ile tedavi) kanser hastalarında DMAH, düşük doz SH önerilir (Grade 2B). Santral venöz katater takılan kanser hastalarında rutin DMAH, düşük doz SH profilaksisi önerilmez (Grade 2B) ya da Warfarin önerilmez (Grade 2C). Evde kronik immobil ya da hemşire bakımındaki hastalara rutin tromboflaksi önerilmez (Grade 2C). Artmış PTE riski olan hastalar; daha önce PTE geçirenler, yakın zamanda cerrahi ya da travma öyküsü olanlar, aktif kanseri olanlar, gebeler, östrojen kullanımı, ilerlemiş yaş, hareket kısıtlılığı, morbid obezite, ya da bilinen trombofili öyküsü olan hastalar uzun süreli yolculuk yapacaksalar belirtilen kurallara göre yolculuk olmalıdır: Baldır kası egzersizi, sık ambulasyon, koridor boşluğu olan koltuklarda yolculuk önerilir. Bu grup hastalarda mmhg basınçlı diz altı varis çorabı önerilir. Diğer uzun yolculuk yapacak olan hastalara varis çorabı önerilmez. Uzun süre yolculuk yapacak olanların aspirin ya da antikoagulan kullanmaları gerekmez. Daha önce PTE öyküsü olmaksızın asemptomatik trombofilisi olanlara uzun süreli günlük mekanik ya da farmakolojik profilaksi önerilmez (Grade 1C) (6). 119 Venöz Tromboembolizm Profilaksisi H. Kılıç ve ark.

4 Hastada aşağıdaki medikal hastalık ya da koşullardan biri var mı? Kanıtlanmış Akut MI Akut kalp yetersizliği NYHA III/IV Aktif kanser-tedavi gerektiren Ağır infeksiyon hast./sepsis Solunumsal hastalıklar (solunum yetersizliği ± mekanik ventilasyon; kronik solunumsal hastalığın akut alevlenmesi) Romatizmal hastalıklar (alt ektremite akut artriti ve vertebra kompresyonu dahil) İskemik inme Parapleji Sadece konsensus Inflamatuar hastalık ve yatağa bağımlılık Inflamatuar barsak hastalığı Farmakolojik profilaksinin kontrendikasyonu var mı? HAYIR DMAH (1x1), SH (2-3x1) veya fondaparinuks (Süre 6-14 gün) Dahili hastalığı olan tüm olgular profilaksi açısından değerlendirilmelidir. Hasta> 40 yaş ise ve Hareket kısıtlılığı mevcutsa EVET Şekil 1: Dahili Hastalarda VTE profilaksisi Hastada aşağıdaki predispozan risk faktörlerinden biri var mı? Akut medikal hastalığı olan hastada kanıtlanmış VTE öyküsü Kanser öyküsü Komplike akut infeksiyon hastalığı Yaş > 75 years Konsensus güçlü kanıtlara dayanan Uzamış yatağa bağımlılık Yaş > 60 Variköz venler Obezite Hormon tedavisi Gebelik/post-partum Nefrotik sendrom Dehidratasyon Thrombofili ya da trombositos Farmakolojik profilaksinin kontrendikasyonu var Mekanik tromboprofilaksi yöntemleri: İntermittan pnömatik kompresyon, elastik kompresyon bandajı veya varis çorabı uygulanır Cerrahi Hastalarında VTE Profilaksisi Cerrahi hastalarda yaş, obezite, malignite, geçirilmiş VTE öyküsü, variköz venler, trombofilik bozukluklar VTE riskini artırmakta olup yapılan operasyon tipi ve süresi, anestezi yöntemi, immobilizasyon, dehidratasyon ve sepsis de DVT gelişiminde etkili risk faktörleridir (25, 26). Derin ven trombozu sonrası obstrüksiyon ve venöz reflüye bağlı olarak post-trombotik sendrom tablosu sıklıkla (%25-65) gelişebilmektedir. Günümüzde cerrahi uygulanan olgularda; erken mobilizasyon, gelişmiş perioperatif bakım, tromboprofilaksinin uygulanması ile DVT komplikasyonlarının gelişim riski azaltılabilmektedir. Düşük doz, fraksiyone olmamış heparin (SH) ve DMAH ile cerrahi olgularda yapılan profilaksi, DVT gelişimini %68-76 oranında azaltmaktadır (27, 28). Cerrahi olgular arasında DVT gelişim insidansı risk sınıflamasına göre dört grup tanımlanmıştır. Risk sınıflması için ACCP 2013 rehberinde 2008 den farklı olarak risk skorlamaları ön plana çıkarılmıştır. Büyük serili çalışmaları ile validasyonu yapılmış Roger ve Caprini skorlamaları risk sınıflmasında kullanılmaktadır (Tablo 3 ve tablo 4) (6, 29, 30). Her bir gruptaki olgular için DVT önleme stratejileri geliştirilmiştir. Bu gruplar ve her gruba uygun profilaksi önerileri Tablo 5 de özetlenmiştir (2, 6, 25). ACCP 2013 rehberinde hastaların kanama riskleri ön plana alınarak profilaksi önerileri yapılmıştır. Ayrıca nonortopedik olgulardaki cerrahi risk skorlamalarına göre VTE profilaksi önerilerinde bulunulnuştur (Tablo 6). İlk defa profilakside düşük doz aspirin rehberde yer almıştır. Ortopedik cerrahi hastalarında ise Total kalça artroplastisi (TKA), Total diz artroplastisi (TDA), Total kalça kırığı (TKK) operasyonu yapılacak hastalara preoperatif 12 saat önce DMAH başlanır, postoperatif en az 12 saat devam edilir. TKA, TDA yapılacak hastalara DMAH a ilaveten IPK kullanılır. DMAH alternatifleri: fondaparinux, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, düşük doz SH (hepsi Grade 2B), warfarin, veya aspirin (hepsi Grade 2C). Major ortopedik cerrahilerde artmış kanama riski varlığında IPK önerilir (Grade 2C). Enjeksiyon veya IPK e uyum güçlüğü olan hastalarda fondaparinux, apixaban veya dabigatran (alternatifi rivaroxaban veya warfarin (hepsi Grade 1B) uygulanır (6). Tablo 3: Genel cerrahi ve vasküler cerrahi hastalarında venöz tromboemboli risk indeksi (Roger Skoru)*. Risk faktörü Endokrin cerrahi dışındaki cerrahiler Solunumsal ve hemic 9 Torakoabdominal anevrizma, embolektomi/trombektomi, venöz rekonstrüksiyon ve endovasküler onarım Anevrizma 4 Ağız, damak 4 Mide, barsak 4 Cilt 3 Herni 2 ASA ya* göre fiziksel durum değerlendirmesi 3, 4 veya Bayan cinsiyet 1 İşle ilgili relatif değer > Her bir durumun varlığı iki puan 2 İlerlemiş kanser Postoperatif 30 gün için kemoterapi öyküsü Preoperatif serum sodyum düzeyi< 145 mmol/l Preoperatif 72 saat önce 4 ünite eritrosit transfüzyonu Hastanın entübe olması Her bir durumun varlığı bir puan 1 Yaranın temiz veya kontamine olması Preoperatif hematokrit<38% Preoperatif bilirubin düzeyi 1.0 mg/dl Dispne varlığı Serum Albumin düzeyi < 3.5 mg/dl Hastanın klinik aciliyeti Her bir durumun varlığı sıfır puan 0 ASA ya* göre fiziksel durum sınıfı 1 İşle ilgili relatif değer <10 Erkek cinsiyet Risk Skoru Kısaltmalar: ASA, American Society of Anesthesiologists; RVU, relative value unit. (*6, 29). 7 H. Kılıç et al. 120

5 Tablo 4: Cerrahi hastalarda Pulmoner Emboli açısından risk katsayıları (Caprini Skorlaması*). Düzeyi Profilaksi uygulanmadığında DVT riski (%) 1 Puan Değerinde Risk Faktörü yaş 2. Planlanmış minör cerrahi 3. Geçirilmiş majör cerrahi (<1 ay) 4. Varis Risk 5. Enflamatuvar bağırsak hastalığı hikayesi 6. Bacakta şişlik 7. Obezite (VKİ >25) 8. Akut miyokart enfarktüsü 9. Konjestif kalp yetersizliği (<1 ay) 10.Sepsis (<1 ay) 11.Ciddi akciğer hastalığı (pnömoni dahil) (<1ay) 12. Anormal akciğer fonksiyonları (KOAH) 13. Hastanın yatak istirahatinde olması 14. Diğer risk faktörleri 2 Puan Değerinde Risk Faktörleri yaş 2. Artroskopik cerrahi 3. Mevcut ya da geçirilmiş kanser 4. Majör cerrahi (>45 dakika) 5. Laparoskopik cerrahi (45 dakika) 6. Yatağa bağımlı hasta 7. Sabitleyici alçı/atel/sargı (<1ay) 8. Santral venöz girişim 3 Puan Değerinde Risk Faktörleri >75 yaş 2. DVT/PE hikayesi 3. Ailevi tromboz hikayesi 4. Faktör-V-Leiden pozitifliği 5. Protrombin 20210A pozitifliği 6. Yüksek serum homosistein değerleri 7. Lupus antikoagülan pozitifliği 8. Antikardiyolipin antikorları pozitifliği 9. Heparine bağlı trombositopeni (HIT) 10. Diğer konjenital veya edinsel trombofililer var ise tipi 5 Puan Değerinde Risk Faktörleri Elektif majör alt ekstremite artroplastisi 2. Kalça, pelvis, veya bacak kırığı (<1ay) 3. İnme (<1ay) 4. Politravma (<1ay) 5. Akut spinal kord hasarı (felç) (<1ay) Risk Durumu Düşük (Risk Skoru:0-1) Orta (Risk Skoru:2) Yüksek (Risk Skoru:3-4) Çok yüksek (Risk Skoru 5) Kadınlarla İlgili Risk Faktörleri (Her Biri 1 Puan) 1. Oral kontraseptif veya HRT kullanımı 2. Hamilelik veya postpartum (<1 ay) 3. Açıklanamayan ölü doğum, toksemili veya gelişme gerilikli prematüre doğum, tekrarlayan spontan düşük 3 ACCP 2013 rehberinde risk skorlamalarına göre profilaksi ön plana çıkmıştır. Hastaların demografik verileri, genetik alt yapıları, klinik ve loboratuvar değerleri ve komorbit hastalıklarına göre risk değerlendirmesi yapılmaktadır. ACCP 2013 rehberinde validasyonu yapılmış Caprini veya Roger skorları önerilmektedir. Tabloda Caprini risk skorlaması izlenmektedir (*6, 30). Tablo 5: Cerrahi olgularda VTE riskine göre profilaksi önerileri. Risk Düzeyi Profilaksi uygulanmadığında DVT riski (%) Düşük risk <10 Ek risk faktörü* olmayan <40 yaş olguda minör cerrahi Orta risk Ek risk faktörü olan olguda minör cerrahi Ek risk faktörü olmayan yaş olguda cerrahi Orta riskli olguda kanama riski yüksek ise Yüksek risk >60 yaş olguda cerrahi Ek risk faktörü olan yaş olguda cerrahi Yüksek riskli olguda kanama riski yüksek ise Çok yüksek risk Multiple risk faktörü varlığında cerrahi, diz veya kalça artroplastisi, kalça kırığı cerrahisi, major travma, spinal kord yaralanması Çok yüksek riskli olguda kanama riski yüksek ise Profilaksi önerileri Tromboprofilaksiye gerek yok. Erken ve etkin mobilizasyon önerilir. DMAH (1x1), SH (2-3x1) veya fondaparinuks Mekanik tromboprofilaksi** DMAH (1x1), SH (2-3x1) veya fondaparinuks Mekanik tromboprofilaksi** DMAH (1x1), fondaparinuks, oral vitamin K antagonistleri veya Mekanik tromboprofilaksi + DMAH/SH Mekanik tromboprofilaksi** *Ek risk faktörleri: Geçirilmiş VTE, malignite varlığı, moleküler hiperkoagülabilite **Mekanik tromboprofilaksi yöntemleri: İntermittan pnömatik kompresyon, elastik kompresyon bandajı veya çorabıdır. Yüksek kanama riski azaldığında antikoagülan profilaksiye geçiş düşünülmelidir. Tromboembolizm Tanı Ve Tedavi Uzlaşı Raporu (2010) ndan alınmıştır (28). ACCP 2013 rehberinde ise tablodaki bilgilerde değişiklik izlenmemiştir (6). 121 Venöz Tromboembolizm Profilaksisi H. Kılıç ve ark.

6 Tedavi süresi Mevcut kanıtlar en az 28 gün koruyucu tedavi önermektedir (12, 13). Ancak dört haftalık profilaksinin yeterli olup olmadığı tartışma konusudur. ACCP 2013 rehberinde güçlü öneri 35 gün mutlaka verilmeli, risk devam ettiği sürece tedavi uzatılması önerilmektedir (Örneğin postoperatif dönemde hasta mobilize oluncaya kadar) (6). Profilakside uygulama yöntemleri Düşük doz standart heparin (SH) (2-3 x 5000 IU) ve düşük moleküler ağırlıklı heparin (DMAH) (enoksoparin 40 mg/gün, dalteparin 5000 IU/gün, nadroparin 3400 IU/gün), DVT insidansını azaltmada eşit derecede etkin tedaviler olup, %68-76 risk azalması sağlarlar (6, 28). Düşük molekül ağırlıklı heparin ile daha az yara hematomu ve majör kanama komplikasyonu bildirilmektedir. Ortopedik olgularda yeni antikoagülanlardan fondaparinuks (2.5 mg/gün S.C.) profilakside DMAH kadar etkindir. Aspirin kullanımının cerrahi olgularda da profilakside kullanılmamaktadır (5, 25). Rehber bilgileri bu yönde iken ACCP 2013 rehberinde major ortopedik cerrahiler olan total kalça kırığı (Grade 1B), total kalça artroplastisi (Grade 1B), total diz artroplastisi (Grade 2C), yapılacak hastalarda profilakside aspirin önerilmektedir (6). Mekanik yöntemlerden, intermittan pnömatik kompresyon (İPK) cihazları her dakikada 10 saniye süreli mmhg eksternal ritmik kompresyon sağlayarak etki gösterir (6, 31). Elastik kompresyon bandajı ve/veya İPK; antikoagülanların kontrendike oldukları orta riskli hastalarda tek başına kullanıldıklarında da etkilidirler. Ayrıca yüksek riskli hastaları korumada antikoagülanlarla birlikte kullanıldıklarında daha etkili olmaktadırlar. Diz uzunluğunda bandajlar baldır uzunluğundaki bandajlara göre eşit ölçüde etkili, daha ucuz, hasta uyumu açısından daha iyidir. Elastik kompresyon bandajı ya da çorabı asemptomatik DVT gelişimini %50-60, İPK ise %69 oranında azaltır. Ancak bu yöntemlerin tek başına PTE profilaksisindeki etkinlikleri daha azdır (6, 28). İntermittan pnömatik kompresyon veya elastik kompresyon çoraplarının kullanılamadığı veya antikoagülanların kontrendike olduğu, çok yüksek riskli olgularda vena kava inferior filtreleri kullanılabilir. Yüksek riskli cerrahi olgularda tek ajanla profilaksi yerine, günümüzde optimum profilaksinin elastik kompresyon bandajı/ipk ve DMAH gibi kombinasyonlar ile elde edilmesi önerilir (6, 25, 28, 31). Farmakolojik tromboprofilaksi veya antikoagülan kullanımına karar verildiğinde kanamayı kolaylaştıran durumlar ve risk faktörleri mutlaka gözden geçirilmelidir. Günümüzde profilaktik filtre kullanımı multi-travmatik hastalarda PE oluşmasını engellemek içindir. Filtre kullanımının gerektiği travma hasta grupları; aktif kanama ve spinal kord hasarına bağlı quadripleji ya da paraplejidir. Profilaksinin çeşidini, süresini ve yoğunluğunu içinde olduğu risk sınıfı tayin eder. Düşük riskli hasta grubunda erken mobilizasyon yeterli olmakla beraber kalan tüm risk gruplarında DMAH ler rutin olarak kullanılmaktadırlar. Risk sınıfı arttıkça DMAH lerin dozları da artmakta ve en yüksek risk grubunda profilaksiye İPK da eklenmelidir. Genel cerrahi hastaları için en etkili profilaktik ajanın DMAH olduguna dair çok sayıda çalışmalar vardır (6, 25, 28). Bu çalışmalarda DMAH ile sırası ile düşük doz heparin, aspirin ve warfarin karşılaştırıldığında gerek güvenilirlilik açısından gerekse etkinlik açısından DMAH ler üstün bulunmuştur (32-36). Yoğun bakımda yapılan bir çalışmada profilaksiye rağmen %39 DVT tespit edilmistir. Üst ektremitede görülen tüm DVT lerin hemen hepsi santral katatere bağlı iken, alt ekstremitedekilerin %33 ü katater nedeni ile oluşmuştur. Bu çarpıcı sonuç nedeni ile uzun süre katater takılacak hastalarda DMAH ile profilaksi önerilmektedir (37, 38). Profilakside dikkat edilmesi gereken diğer bir konu da profilaksinin ne kadar devam etmesi gerektiğidir. Yapılan tüm çalışmalar göstermiştir ki, venöz tromboz süreci hastahaneden taburcu olduktan sonraki ilk 2 ay içinde de devam etmektedir. Özellikle günümüzde hastaneden mümkün olduğunca erken taburcu ettiğimiz hastaların evde de profilaksilerinin devam etmesi gerektiğini unutmamak gerekir. Örneğin kalça ameliyatlarında proflaksi yapılmazsa hastaneden çıktıktan sonra da risk iki aya kadar devam eder. Cerrahi sonrası hastalar için hastanede yapılan proflaksi ile yeterli olmamaktadır. Erken taburcu edildikleri, çıkış öncesi DVT taraması yapılmadıkları için asemptomatik hastalar belirlenemez veya bir kısmında evlerinde geç DVT görülebilir, bu nedenle pulmoner emboli gelişip ölüme sebep olabilmektedir. Günümüzde uzun dönem proflaksi gittikçe yerleşmeye başlamıştır. Özellikle ortopedik hastalarda erken mobilize edilmelerine rağmen hastalar hastaneden de erken çıkarıldıkları için ortalama % 25 inde iki aya kadar pulmoner emboli gelişebilmektedir ve bu yüzden yüksek riskli ortopedi grubunda proflaksi uzun dönem yani 1 ile 1.5 ay arası yapılmaktadır. ENOXACAN II çalışmasında abdominal kanser cerrahisi sonrası 6-10 gün ve gün 40 mg /gün enoksaparin kullanan hasta grupları karşılaştırıldığında; uzun dönem kullanan grupta VTE insidansı %60 oranında azalmıştır ve bu yarar 3 aylık takip döneminde de sürmüştür. Uzatılmış profilaksi, kanama insidansında artışa sebep olmamıştır. Uzun dönem proflaksiye ekonomik açıdan bakacak olursa taburcu olduktan sonra üç hafta devamlı proflaksi bir milyonda 601 kişinin hayatını kurtarmaktadır ve her kurtarılan hastanın hayatının maliyeti para ile ölçülemeyeceği gibi ölçüldüğü zamanda bunun çok yüksek olduğu gösterilmektedir (30, 39). VTE profilaksisinde ACCP 2013 rehberinde önerilen yeni jenerasyon antikoagulanlar farmakolojik olarak iki grupta incelenmektedir: 1-Antifaktör Xa inhibitörleri: a)rivaroxoban: 10 mg formda 10 ve 30 tablet; 15 mg formda ise 28 tablet içermektedir. Türkiye rutin dışı endikasyonla, sağlık bakanlığına ilgili formları ile bildirilerek hastaya reçete edilebilmektedir. Hastalarda kanama yan etkisi ile etkinlik arası denge gözetilerek tedavi kararı verilmelidir. Hastalarda warfa- H. Kılıç et al. 122

7 rine göre düzenli kan takibi ile monitorizasyonu gerekmemesi avantajına sahiptir. b)apiksoban: Ülkemizde yakın zamanda piyasada olması bekleniyor, atrial fibrilasyonda endikasyonu mevcut. 25 mg 2x1 düşük dozda önerilmektedir. Büyük serili bir çalışmada 5mg 2x1 dozda uygulandığında arteryel trombotik komplikasyonlar bildirilmiştir (40). Özellikle major ortopedik cerrahi (TKK, TKA ve TDA) hastalarında endikasyonu mevcuttur (6). 2-Direkt trombin inhibitörleri: a)dabigatran: Ülkemizde atrial fibrilasyonda endikasyonu mevcut. Dozu 150 mg 2x1 uygulanmaktadır. Büyük serili bir çalışmada plasebodan fazla warfarinden az kanama riskine sahip olduğu görülmüştür (41). Özellikle major ortopedik cerrahi (TKK, TKA ve TDA) hastalarında endikasyonu mevcuttur (6). Travmada profilaksi Travmalı hastalarda derin ven trombozu riskinin açıkça belirlenmesi üzerine rutin proflaksi uygulanmaya başlanmıştır. Profilaksi uygulamalarının etkinlikleri hakkında değişik yayınların olmasına rağmen venöz tromboembolizm oranını düşürdükleri gösterilmistir (6, 32, 36, 42). En çok uygulanan proflaksi yöntemi farmakolojik olandır. Cilt altına düşük doz klasik heparin (5.000 unite 2 veya 3x1 olarak kullanılır), düşük molekül agırlıklı heparinler, pnömotik kompresyon aletleri ve filtreler proflaktik yöntem olarak uygulanır. Her birinin kendine göre sınırlamaları vardır. Majör travma hastaları yüksek riskli ortopedik hastalar gibi kabul edilmelidir. Diğer bir proflaksi yöntemi olan intermittan pnömatik kompresyon aletleri kanama riski yüksek hastalarda yalnız başına veya farmakolojik profilaksiye ilave olarak uygulanmaktadır (6, 43). Teorik olarak İPK, stazı önleyip venöz velositeyi arttırırken, fibrinolitik akvitiyeyi azaltıp venöz dilatasyon sonucu oluşacak endotel harabiyetini azaltır. Travmada proflakside farklı sonuçları görmek travma hastalarında birden fazla faktörün olaylara karışması nedeni ile şaşırtıcı değildir. Her hastada travma sonrası VTE gelisimi; travmanın şiddeti ve kendine göre olan davranışı, staz, venöz harabiyet ve hiperkoagulabilite açısından farklı olmaktadır. Genel cerrahide kullanılan proflaksi yöntemleriyle travma hastalarında aynı etkinliği elde etmek mümkün değildir. Örneğin visseral organ yaralanmasına sebeb olmuş bir travma hastasında venöz tromboemboli proflaksisi, spinal kord yaralanması meydana gelmiş olana göre farklıdır. Özet Medikal hastalarda tromboprofilaksi önerileri: 1- Konjestif kalp yetersizliği, ağır bir solunum hastalığı, aktif kanser, akut iskemik inme, akut enfeksiyon hastalığı veya inflamatuar bir hastalık nedeniyle hastaneye yatırılan, yatağa bağımlı olan veya hastanede yatmakta olup VTE öyküsü bulunan, VTE gelişimi için bir veya daha fazla ek risk faktörü bulunan hastalarda, DMAH (enoksaparin 40 mg 1x1 veya dalteparin 5000 IU 1x1), düşük doz SH (5000 IU 3x1) ya da fondaparinuks ile tromboprofilaksi yapılmalıdır (Çok güçlü öneri). 2- Venöz tromboembolizm için risk faktörleri bulunan hastalarda farmakolojik tromboprofilaksi kontrendike ise, mekanik tromboprofilaksi uygulanmalıdır (Çok güçlü öneri). Kanama riski geçince farmakolojik profilaksiye başlanmalıdır. Akut medikal hastalık nedeniyle yatağa bağımlı olan kanser hastalarında, diğer yüksek riskli medikal hastalar gibi rutin tromboprofilaksi uygulanmalıdır. Kanser hastaları ek VTE risk faktörü varsa profilaksi uygulanmalıdır, başka faktör yok ise profilaksi önerilmez. (Çok güçlü öneri). 3- Yoğun bakım ünitesine alınan her hastada VTE risk değerlendirmesi yapılmalı, VTE riski orta-yüksek olanlarda DMAH ya da düşük doz SH ile tromboprofilaksi yapılmalıdır (Çok güçlü öneri). Yoğun bakım hastalarında rutin olarak yatak başı ultrason yapılmalıdır. 4- İskemik inmeli hastalarda DMAH, düşük doz SH (Çok güçlü öneri), erken mobilizasyon ve basınçlı elastik çorap (BEÇ) uygulanmalıdır (Zayıf öneri). 5- Hemorajik inmeli veya kanama riski bulunan iskemik inmeli hastalarda BEÇ ile birlikte Aralıklı pnömotik kompresör (APK) uygulanmalıdır (Zayıf öneri). 6- Sekiz saatten uzun süreyle uçak yolculuğu yapan kişilere rahat, bol giysiler giymeleri, bol sıvı tüketmeleri ve bacak kaslarını sıklıkla çalıştırmaları önerilmelidir (Güçlü öneri). 7- Evde kronik bakım hastası olan immobil hastalara rutin profilaksi önerilmez (Güçlü öneri). 8- Ek risk faktörleri bulunan ve uzun yolculuklar yapan kişilerin bu önlemlere ek olarak, ayak bileğinde mmhg basınç sağlayan diz altı BEÇ giymeleri (Zayıf öneri) veya uçak kalkmadan önce bir kez profilaktik dozda DMAH almaları önerilmelidir (Zayıf öneri). Bu yolcuların VTE profilaksisi amacıyla Aspirin ya da antikoagülan tedavi almaları önerilmez (Çok güçlü öneri). 9- Asemptomatik trombofilisi olan hastalara rutin profilaksi önerilmez. Tromboprofilaksinin zamanlaması önerileri: 1- Majör cerrahi girişimlerde tromboprofilaksi amacıyla DMAH kullanılan hastalarda, tromboprofilaksiye ameliyattan 12 saat önce başlanmalı ve postoperatif en az 12 saat devam edilmelidir (Çok güçlü öneri). 2- Majör cerrahi girişimlerde tromboprofilaksi amacıyla fondaparinuks kullanılan hastalarda, tromboprofilaksiye ameliyattan 6-8 saat sonra veya ertesi gün başlanmalıdır (Çok güçlü öneri). 3- Cerrahi girişimden önce yatmış olan hastalara profilaksi 12 saat önce, aynı gün gelmiş hastalarda 6-8 saat sonra başlanmalıdır (Çok güçlü öneri). 4- Üç günden uzun süreyle yatağa bağımlı olacak tahmin edilen riskli medikal hastalarda tromboprofilaksiye hemen başlanmalıdır (Çok güçlü öneri). 123 Venöz Tromboembolizm Profilaksisi H. Kılıç ve ark.

8 Tromboprofilaksi süresiyle ilgili öneriler: 1- Total kalça artroplastisi, total diz artroplastisi ya da kalça kırığı cerrahisi yapılan hastalarda tromboprofilaksi en az 10 gün süreyle yapılmalıdır (Çok güçlü öneri). 2- Total kalça artroplastisi ve kalça kırığı cerrahisi yapılan hastalarda, tromboprofilaksi cerrahi sonrası 35 güne kadar uzatılmalıdır (Çok güçlü öneri). 3- Total diz artroplastisi uygulanan hastalarda diğer VTE risk faktörleri dikkate alınarak tromboprofilaksinin cerrahi sonrası 35 güne kadar uzatılması düşünülmelidir. (Zayıf öneri). 4- Majör ortopedik cerrahi geçiren ve asemptomatik olan hastalarda taburcu edilirken rutin dopler US taraması yapılması önerilmez (Çok güçlü öneri). Ortopedi hastalarında tromboprofilaksi önerileri: 1- Ortopedik cerrahi hastalarında ise Total kalça artroplastisi (TKA), Total diz artroplastisi (TDA), Total kalça kırığı (TKK) operasyonu yapılacak hastalara preoperatif 12 saat önce DMAH (1 mg/kg/12 saat) ya da fondaparinuks (7,5 mg/gün) tedavi dozunda başlanır, postoperatif en az 12 saat devam edilir. 2- TKA, TDA yapılacak hastalara DMAH a ilaveten IPK kullanılır. DMAH alternatifleri: fondaparinux, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, düşük doz SH (hepsi Grade 2B), varfarin, veya aspirin (hepsi Grade 2C). 3- Major ortopedik cerrahilerde artmış kanama riski varlığında APK önerilir (Grade 2C). Kanama riski azaldığında mekanik yöntemin yerine farmakolojik tromboprofilaksi uygulanmalı ya da ona eklenmelidir (Güçlü öneri). 4- Enjeksiyon veya APK e uyum güçlüğü olan hastalarda fondaparinux, apixaban veya dabigatran (alternatifi rivaroxaban veya warfarin (hepsi Grade 1B) uygulanır (6). 5- Elektif TKA, TDA hastalarında tromboprofilaksi için yalnız başina aspirin, düşük doz heparin ve tek başına mekanik profilaksi kullanılmamalıdır (Tümü çok güçlü öneri). 6- Ek tromboembolik risk faktörü bulunmayan, diagnostik artroskopi yapılan hastalarda, erken mobilizasyon dışında rutin olarak tromboprofilaksi uygulanmamalıdır (Zayıf öneri). 7- Artroskopik diz cerrahisi yapılan hastalarda, başka DVT risk faktörlerinin de varlığı söz konusu olduğunda veya komplikasyonlu bir girişimi takiben DMAH ile tromboprofilaksi yapılmalıdır (Çok güçlü öneri). 8- Nonortopedik cerrahi; major travma ve spinal kord cerrahisi olgularında hastalarında ise benzer ilkeler geçerlidir. Yüksek riskli olgularda kanama riski yok ise DMAH veya fondaparinuks ve APK birlikte uygulanır. Pulmoner embolizmin uzun süreli tedavisi (ikincil profilaksi) önerileri: 1- Geçici bir risk faktörüne ikincil gelişen PE si olan hastalarda, 3 ay boyunca warfarin ile tedavi uygulanmalıdır (Çok güçlü öneri). 2- Tetiklenmemiş PE hastalarında, en az 3 aylık varfarin tedavisi önerilmektedir (Çok güçlü öneri). Üç aylık antikoagülan tedaviden sonra, tüm hastalarda uzun süreli tedavinin risk-yarar oranı değerlendirilmelidir (Güçlü öneri). İlk atağını geçiren, kanama riski bulunmayan ve düzgün antikoagülan takibi yapılabilen hastalarda ve ikinci atağını geçirenlerde uzun süreli tedavi önerilir (Çok güçlü öneri). Pulmoner embolizm ve kanser hastalarında uzun süreli antikoagülan uygulamasının ilk 3-6 ayında DMAH uygulaması önerilir (Çok güçlü öneri). Daha sonra DMAH veya warfarin ile kanser iyileşene kadar veya uzun süreli olarak antikoagülasyon yapılmalıdır (Güçlü öneri). 3- Uzun süreli antikoagülasyon yapılan hastalarda tedavinin risk-yarar oranı düzenli aralıklarla değerlendirilmelidir (Güçlü öneri). 4- Warfarin dozu hedef INR 2.5 ( ) olacak şekilde ayarlanmalıdır (Çok güçlü öneri). İlk 3 aylık uygulamayı takiben daha seyrek INR takibi yapılabilecek olan hastalarda, tedavinin kesilmesi yerine düşük yoğunluklu tedavi önerilir (INR aralığı: ), (Çok güçlü öneri). Kaynaklar 1. Ho WK, Hankey GJ, Lee CH, et al. Venous thromboembolism: diagnosis and management of deep venous thrombosis. MJA 2005;182: Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al. Prevention of VTE. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004; 126: Lindblad B, Eriksson A. Autopsy verified PE in surgical department: analysis if period from1951 to Br J Surg 1991; 78: Stein PD, Henry JW. Prevelance of acute PE among patients in a general hospital and at autopsy. Chest 1995; 108: Anonymous: Collebarative overview ofrandomized trials of antiplatelet therapy: III. Reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients. Antiplatelet trialists collebaration. Br Med J 1994; 108: Physicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel Holger J. Schuünemann and for the American College of Chest Gordon H. Guyatt, Elie A. Akl, Mark Crowther, David D. Gutterman, Evidence-Based Clinical Practice Guidelines ed: American College of Chest Physicians Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th Executive Summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel Chest 2012;141: Duhl AJ, Paidas MJ, Ural SH, et al. Antithrombotic therapy and pregnancy: consensus report and recommendations for prevention and treatment of venous thromboembolism and adverse pregnancy outcomes. Am J Obstet Gynecol 2007;197:457. H. Kılıç et al. 124

9 8. Mismetti P, Laporte-Simitsidis S, Tardy B, et al. Prevention of VTE in internal medicine with unfractionated heparin or LMWH: a meta-analysis of randomized clinical trials. Thrombosis Haemost 2000; 83: Piazza G, Goldhaber SZ. Acute pulmonary embolism Part II: Treatment and prophylaxis. Circulation 2006; 114: Turpie AGG, Leizorovicz A. Prevention of VTE in medicaly ill patients: Postgrad Med J 2006; 82: Nicolaides AN, et al. International Consensus Statement Guidelines compiled in accordance with the scientific evidence. Int Angiol 2006; 25: Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, et al. A comparison of enoxaparine with placebo for the prevention of VTE in acutely ill medical patients. N Engl J Med 1999; 341: Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG, et al. Randomized placebo controlled trial of daltaparine for the prevention of VTE in acutely ill patients. Circulation 2004; 110: Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS,et al. Eficcacy and safety of fondaparinux for the prevention of VTE in older acute medical patients. BMJ 2006; 332: Kleber F-X, Witt C, Vogel G, et al. Randomized comparison of enoxaparine with SH for prevention of VTE in medical patients with heart failure and severe respiratory disease. Ann Heart J 2003; 145: Samama MM, Kleber F-X. An update on prevention of VTEin hospitalized acutely ill medical patients. Thromb J 2006; 4: Warkentin TE. Aspirin for Dual Prevention of Venous and Arterial Thrombosis. N Engl J Med 2012; 367: Hull RD, Schellong SM, tapson VF, et al. Extendedduration thromboprophylaxis in acutely ill medical patients with recent reduced mobility: methodology for the EXCLAIM study. J Thromb Thrombolysis. 2006; 22: Arcelus JI. Caprini JA. Prevention after hospital discharge. In: Goldhaber SZ. Etidor. Prevention of venous thromboembolism. New York: Marcel dekker. 1993; Anderson F, Wheeler HB. Venous thromboembolism risk factors and prophylaxis. Clin Chest Med 1995; 2: Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism. Results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED). The PIOPED Investigators. JAMA 1990; 263: Anderson FA, Wheeler HB. The prevelance of risk factors for VTE among hospitilzed patients. Arch Intern Med 1992; 152: Heit JA, O Fallon WM, Petterson TM, et al. relative impact of risk factors for DVT and PE: a population based study. Arch Intern Med 2002; 162; Anderson FA, Spencer FA. Risk factors for VTE Circulation 2003: 107 (23 suppl 1): Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, et al. Prevention of Venous Thromboembolism: (8th Edition). Evidence-Based Clinical Practice Guidelines American College of Chest Physicians. Chest 2008; 133: Nicolaides AN, Breddin HK, Carpentier P, et al. Thrombophilia and venous thromboembolism. International Consensus Statement. Int Angiol 2005; 24: Nicolaides AN, Fareed J, Kakkar AK, et al. Prevention and treatment of venous thromboembolism. International consensus statement. Guidelines according to scientific evidence. Int Angiol 2006; 25: Arseven O, Sevinç C, Alataş F, ve ark. Türk Toraks Derneği Pulmoner Tromboembolizm Tanı Ve Tedavi Uzlaşı Raporu 2010; 10 : Rogers SO, et al. Multivariable Predictors of Postoperative Venous Thromboembolic Events after General and Vascular Surgery: Results from the Patient Safety in Surgery Study J Am Coll Surg 2007;204: Kurtoğlu MH, Sivrikoz E. Derin Ven Trombozu: Tanı, Tedavi, Proflaksi. Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2008;5 : Turpie AGG, Chin BSP, Lip GYH. Venous thromboembolism: pathophysiology, clinical features and prevention. BMJ 2002; 325: Knudson M, Morabito D, Paiement G, et al: Use of low molecular wieght heparin in preventing thromboembolism in trauma patients. J Trauma 1996; 41: Kurtoğlu M, Alimoğlu O, Ertekin C, ve ark. Yoğun bakım ünitesinde takibi gereken ciddi yanıkların değerlendirilmesi. Ulus Travma Derg, 2003; 9: Sipahi F: Pelvik tümör hastalarında venöz tromboemboli profilaksisi, Uzmanlık Tezi, Geerts W, Jay R, Code K, et al.a comparison of low dose heparin with low molecular weight heparin as prophylaxis against venous thromboembolism after major trauma. N Engl J Med 1996; 335: Kurtoglu M, Büyükkurt D, Kurtoglu M, ve ark. Politravmatize yogun bakım hastalarında düsük molekül agırlıklı heparin (DMAH) ile venöz tromboembolizm (VTE) proflaksisi (Genisletilmis Seri). Ulus Travma Derg. 2003; 9: Kurtoglu M, Büyükkurt D, Kurtoglu M, ve ark. Politravmatize yogun bakım hastalarında düsük molekül agırlıklı heparin (DMAH) ile venöz tromboembolizm (VTE) proflaksisi (Genisletilmis Seri). Ulus Travma Derg. 2003; 9: Bern M, Lokich JJ, Wallach SR, et al. Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central venous catheters: a randomized prospective trial. Ann Intern Med 1990; 112: Monreal M, Alastrue A, Rull M, et al. Upper extremity deep venous thromobosis in cancer patients with venous access devices: Prophylaxis with a low molecular weight heparin (fragmin) Thromb Haemost 1996; 75: Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Apixaban for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2013; 8: Schulman S, Kearon C, Kakar AK, et al. Extended Use of Da bi gat ran, Warfarin, or Placebo in Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2013: 368;8: Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2008;29: Kurtoglu M, Yanar H, Bilsel Y, et al. Venous thromboembolism prophylaxis after head and spinal trauma: Intermittent pneumatic compression devices versus low molecular weight heparin. World J Surg 2004; 28: Venöz Tromboembolizm Profilaksisi H. Kılıç ve ark.