T.C. Sağlık Bakanlığı İstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Kliniği Klinik Şefi: Uzm. Dr.

Transkript

1 T.C. Sağlık Bakanlığı İstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Kliniği Klinik Şefi: Uzm. Dr. Müferet ERGÜVEN AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ OLGULARINDA GEN MUTASYONLARI VE HASTALIK AĞIRLIK SKORLAMASI İLİŞKİSİ; KOLŞİSİN TEDAVİSİNİN KAN B12 VİTAMİNİ DÜZEYLERİNE ETKİSİNİN ARAŞTIRILMASI Uzmanlık Tezi Dr. Sare Gülfem ÖZLÜ İSTANBUL

2 ÖNSÖZ Hastanemizdeki çalışmalarımızda bize huzurlu bir ortam sağlayan Başhekimimiz Sayın Doç. Dr. Rafet YİĞİTBAŞI na, Uzmanlık eğitimim boyunca her türlü bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, azmini ve insancıl yaklaşımını daima kendime örnek aldığım ve alacağım değerli hocam Sayın Dr.Müferet ERGÜVEN e; Kliniğimiz Başhekim yardımcısı Sayın Dr.Asım YÖRÜK e; Kliniğimiz Şef yardımcısı Sayın Dr. Olcay YASA ya, Uzmanlık eğitimim süresince yardımlarını esirgemeyen klinik bilgi ve tecrübeleri ile bizi yönlendiren uzmanlarıma, birlikte çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum sevgili asistan arkadaşlarıma, çok değerli hemşire ve personelimize Sahip olduğum tüm güzelliklerin mimarı; evlatları olmaktan gurur duyduğum sevgili annem Yadigar ÖZLÜ ve sevgili babam Mustafa ÖZLÜ ye ; yürek atışlarını hep yanı başımda hissettiğim kardeşlerime, ve her zaman, hep burada olan sevgili Zehra-Halil ÖZLÜ ve Kebire-Muharrem ÖZLÜ çiftlerine... Bir yürek dolusu sevgi ve teşekkürlerimle... Dr. Sare Gülfem ÖZLÜ 2

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ 1 GENEL BİLGİLER 2 Tanım 2 Genetik 2 Etyopatogenez 7 Klinik Bulgular 9 Laboratuar Bulguları 13 Tanı 13 Genetik Tanı 16 Hastalık Ağırlık Skorlaması 17 Amiloidoz 18 Tedavi 20 B12 Vitamini Eksikliği 22 Kolşisin Vitamin B12 Düzeyleri İlişkisi 29 HASTALAR VE YÖNTEMLER 30 BULGULAR 34 TARTIŞMA 53 SONUÇLAR 61 ÖZET 62 REFERANSLAR 63 3

4 GİRİŞ VE AMAÇ: Ailesel Akdeniz Ateşi (AAA) ; özellikle Akdeniz çevresindeki ülkeleri ( Sefardik Museviler, Ermeniler, Araplar ve Türkler ) etkileyen; tekrarlayan ateş ve poliserozit atakları ile karakterize; otozomal resesif geçişli olduğu düşünülen bir hastalıktır (1-11). Hastalık klinik olarak farklı şekillerde presente olabileceğinden patognomonik klinik ve biyolojik bulguların yokluğunda tanı oldukça zorlaşır (1). Tanı; Tell-Hashomer kriterleri esas alınarak konulmaktadır yılında; hastalıktan sorumlu olan genin saptanması ile birlikte; gen mutasyon analizi incelemeleri şüpheli olgularda yardımcı tanı yöntemi olarak gündeme gelmiştir (12). AAA; değişik etnik kökenli hastalarda farklı klinik bulgularla seyreder. MEFV geni saptandıktan sonra yapılan çalışmalarda, genetik mutasyonların hastalığın seyri üzerine etkisi araştırılmıştır. Dewalle ve arkadaşları Yahudi toplumlarında hastalığın ağır seyretmesinin M964V mutasyonları ile ilişkili olduğunu göstermişlerdir (13). Arap toplumunda hastalığın daha hafif seyretmesinin de M694V mutasyonunun yaygın olmaması ile ilintili olduğu savunulmuştur. Çalışma amacımız klinik olarak AAA tanısı almış olan 192 pediatrik yaş grubu hastasının genetik mutasyonlarının araştırılması ve bu mutasyonların hastalığın klinik seyri ve komplikasyon gelişimi üzerindeki etkilerini belirlemek ve ayrıca kolşisin tedavisi ile oluşabilecek yan etkiler açısından hastaları değerlendirmekti.kolşisinin B12 vitaminin intestinal emilimini bozarak bu vitaminin düzeylerini azaltabileceği bilgisinden yola çıkılarak uzun dönemli kolşisin tedavisi almakta olan ve ek hastalığı olmayan hastalarımızın B12 vitamini düzeyleri de değerlendirildi.(14) 1 4

5 GENEL BİLGİLER TANIM: Ailevi Akdeniz Ateşi, çoğu kez ateşle birlikte olan, periton, plevra ve deriyi tutabilen ortalama saat süren; kendiliğinden iyileşen ve belirsiz aralıklarla (bir hafta ile bir yıl) tekrarlayan akut iltihap atakları ile ortaya çıkan bir hastalıktır. Otozomal resesif geçişli olup; Türkler, Sefardik Yahudiler, Ermeniler ve Araplar gibi, Akdeniz kökenli topluluklarda daha sık görülmektedir (1-11). TARİHÇE: Hastalık ilk kez 1908 yılında Janeway ve Rosenthal tarafından,16 yaşında rekürrent ateş, karın ağrısı ve lökositozu olan Yahudi bir kızda An unusual paroxsymal peritonitis adı ile tanımlanmıştır (15) yılında ise hastalık; Siegal tarafından kendisinde ve New York ta yaşayan 10 Ashkenazi Yahudisinde aynı tablonun olmasının saptanması ile Benign Paroksismal Peritonitis adı ile yeniden tanımlanmıştır (16). Hastalığın ailesel geçişi ve amiloidozla olan ilişkisi 1951 yılında Mamau ve Kattan tarafından gösterilmiştir (13) ve 1958 yılları arasında İsrail li araştırıcı Heller hastalığın ayrıntılı tanımlamasını yapmıştır (17). Hastalık daha çok Akdeniz kökenli halklarda görüldüğü için, Heller in önermiş olduğu Familial Mediterranean Fever adı bugün hastalığı tanımlamak için kullanılmaktadır (1-11, 15) yılında ise kolşisinin hastalığın ataklarını ve amiloidoz nefropatisini önlediği ve hatta bazen düzelttiği gösterilmiştir (18,19). GENETİK: 1992 yılında 16.kromozomun kısa kolunda (16p13.3) sırasıyla telomer-d16s246-mefv- D16S138-sentromer olarak belirlenmiş olan AAA geni (MEFV) 1997 yılında iki ayrı araştırma grubu tarafından (Fransız AAA Konsorsiyumu ve Uluslararsı AAA Konsorsiyumu) yürütülen çalışmalar sonucu pozisyonel olarak klonlanmıştır (20, 21, 22, 23, 24). 15 kblık bir bölgeyi kapsayan MEFV geni, 10 eksondan oluşmakta ve 781 aminoasitlik bir proteini kodlamaktadır (21, 25, 22, 26, 27). Aynı anda bulunan genin oluşturduğu proteine Fransız grubu Marenostrin:Akdeniz ; diğer grup ise Pyrin:Ateş ismini vermiştir. 5

6 Bu gen daha çok monosit ve granülositlerde yüksek düzeyde eksprese edilen bir proteine dönüştürülür. AAA geni lokalizyonunun tam olarak belirlenmesi ve klonlanmasından sonra, 1997 yılından itibaren hastalıkla ilgili mutasyonlar tanımlamaya başlanmıştır. Mutasyon analizlerinde; klonlanan cdna'da dört yanlış anlamlı mutasyon Met680IIe; Met694Val; Val726AIa; Met694IIe tanımlanmıştır (21, 25, 28, 30, 31) de bu dört mutasyona ek olarak, 10. eksonda dört yeni nadir mutasyon (692 de delesyon, Lys695Arg, Ala744Ser, Arg761His); 5.eksonda bir Phe479Leu ; ve 2.eksonda ise üç mutasyon daha (Glu148Gln, Glu167Asp, Thr267Iıe) bildirilmiştir (28, 30, 32). Günümüzde ise bu gende 40 farklı mutasyon tanımlanabilmiştir. Genin 10. eksonu mutasyonlar için hassas bir bölgedir. 10.eksondaki M694V, M680I, M694I ve V726A mutasyonları, taşıyıcı ya da hasta kromozomlardaki AAA mutasyonlarının %85 ini oluşturur (20, 22, 32, 33). AAA da en sık görülen 4 mutasyon (missense mutasyon) pyrin proteininin karboksi terminal bölgesinde bulunmuştur. AAA vakalarının büyük çoğunluğundan, hangi etnik kökenden olursa olsun, bu mutasyonların sorumlu olduğu tespit edilmiştir (34). Nadir görülen mutasyonlar genellikle Avrupalılar gibi Ailesel Akdeniz Ateşinin yaygın olarak görülmediği toplumlarda bulunur. AAA li hastalar genellikle homozigot veya karma heterozigot (2 allelde farklı 2 mutasyon taşıyan) olarak görülmektedir (33, 35, 36). Bazı AAA li hastalarda aynı kromozom üzerinde farklı iki mutasyon varlığı bildirilmiştir (28, 30). Bazı İsrailli AAA hastalarının iki mutasyonu (V726 ile E148Q) birlikte taşıdıkları gösterilmiştir (29, 30). Bu çifte mutasyon Yahudi, Arap, Dürzilerde de gösterilmiştir.bir Ürdün lü hastada ise V726A/E148Q mutasyonları birlikte saptanmıştır (30). AAA li hastalarda yapılan bu genetik çalışmalar sonucunda; hastalığın fenotipik varyasyonlarının belirli mutasyonların varlığına atfedilebileceği düşüncesi ortaya çıkmıştır (12, 37). Akdeniz mutasyonu olarak da bilinen M694V mutasyonu Ashkenazi olmayan Yahudiler, Türkler, Ermeniler ve Araplar arasında saptanmıştır. Bu mutasyonu taşıyan kromozomlar üzerinde yapılan haplotip analizleri göstermiştir ki bu mutasyon belirli bir ırksal bölümde yaklaşık olarak belki de 2000 yıldan fazla zamandan beri mevcuttur (38). Amiloidozu olan hastalarda en fazla saptanan mutasyon bu olduğu için bu mutasyonu taşıyan 6

7 hastalarda amiloidoz gelişme riskinin yüksek olduğu öne sürülmüştür (37, 16). Bu bulguların tersine olarak da Val726AIa mutasyonu da bir şekilde farklı etnik gruplar arasında saptandı; Ashkenazi Yahudileri, Dürziler, Iraklı Yahudiler, Ermeniler gibi; ve bu grupta amiloidozun daha az olduğu gözlendi. Bu bulgu da Val726AIa mutasyonunun amiloidozdan koruyucu olabileceğini düşündürdü (37, 16).FatoşYalçınkaya ve arkadaşlarının yurdumuzda yapmış oldukları bir çalışmada ise Val726A mutasyonunun amiloidozdan korumadığı gösterilmiş; böylece bu mutasyonun sadece Yahudilerde amiloidozdan koruyucu olabileceği diğer etnik gruplar için bunu öne sürmenin çok da doğru olmayacağı belirtilmiştir (39). İsrail ve Kuzey Afrika da yapılan çalışmalarda, homozigot M694V mutasyonunun daha ciddi tablolar ile sonuçlanabileceği öne sürülmüştür (16, 13, 17, 40). Ancak AAA li Türk hastalarda yapılan çalışmalar bu düşüncenin aksini ortaya koymaktadır (41, 42). Bu bulgular, bilinmeyen çevresel etmenler ve/veya etnik kökene bağımlı genetik değişimlerin de hastalığın prognozunda rolü olabileceğini akla getirmektedir (2, 3, 43). MUTASYON EKSON NÜKLEOTİD NÜKLEOTİD ETNİK GRUP DEĞİŞİMİ 148E-Q G-C Arap,Ermeni,Dürzi,Türk,Fransız 167 E-D G-C Ermeni 267 T-I C-T Polonya,Alman olmayan Musevi 369 P-S C-T 408 A-G G-A 479 F-L C-G Ermeni 680 M-I G-C Ermeni,Türk 680 M-I G-A 681 T-I C-T 692I-del AAT del Dürzi(Suriye kökenli) 694 M-V A-G Yahudi,Ermeni,Arap,Türk 694 M-I G-A Arap,Türk 694M-del ATG-del 695K-R A-G Yahudi,Türk 726 V-A T-C Dürzi(Suriye),Yahudi,Türk 744 A-S T-C Arap,Türk 761 R-H G-A İtalyan,Ermeni,Türk Tablo 1 : Etnik kökenlere göre MEFV mutasyonlarının dağılımı 7

8 Türkiye de yapılan AAA mutasyon analizleri sonucu saptanan MEFV gen mutasyonu dağılımları tablo 2a ve 2b de görülmektedir. Mutasyonlar N (1636) % M694V ,317 M680I 83 5,073 V726A 47 2,872 E148Q 4 0,244 Bilinmeyen ,491 Tablo 2a Hasta genotipleri N (818) % M694V/M694V ,581 M694V/M680I 24 3,300 M694V/V726A 19 2,322 M694V/Bilinmeyen ,848 M680I/M680I 16 1,955 M680I/V726A 4 0,489 M680I/Bilinmeyen 20 2,444 V726A/V726A 3 0,366 V726A/Bilinmeyen 18 2,200 E148Q/E148Q 2 0,244 Bilinmeyen ,244 Tablo 2b ETYOPATOGENEZ: Hastalığın etyopatogenezi kesin olarak aydınlatılamamakla birlikte ; immünolojik bir olayın rol oynadığı düşünülmektedir (9, 10, 11, 44). Ailesel Akdeniz Ateşinde en belirgin patolojik özellik serozal yüzeylerdeki inflamasyondur. Bu bölgelerden alınan sıvı ve doku örneklerinde belirgin bir nötrofil birikimi gözlenir. Fakat nötrofillerin hangi mekanizma ile inflamasyon bölgesinde biriktikleri belli değildir. Yapılan ilk çalışmalarda nötrofillerin normal fonksiyon ve morfoloji gösterdikleri saptanmıştır (26, 30, 32). Başka bir çalışmada ise bu nötrofillerin yüksek ısıda fazla lizozim salgıladıkları saptanmıştır (45). Ailesel Akdeniz Ateşinde C-reaktif protein ve serum amiloid A nın ataklar sırasında arttığı uzun süreden beri bilinmektedir (1, 8, 9, 46). Bu sebeple AAA da akut faz yanıtından sorumlu olan sitokinlerle ilgili çalışmalar yapılmıştır. Ailesel Akdeniz Ateşli hastalarda yapılan çalışmalarda atak sırasında fitohemaglutinin ile indüklenmiş mononükleer hücrelerden TNF ve IL-1 salgılanmasının azaldığı gösterilmiştir (47, 48). Bu azalma; ataklar 8

9 sırasında, TNF ve IL-1 üretiminin doyuma ulaştığı ve yeni bir uyarıya yanıt veremediği şeklinde yorumlanmıştır. İnterlökin-1, IL-6 ve IL-8 in de ataktaki hastalarda, ataksız döneme göre arttığı gösterilmiştir (49, 50). Yapılan başka bir çalışmada ise ataktaki hastalarda TNF düzeyi kontrol grubuna göre artmış olarak bulunmuştur (51). Tüm bu sitokinlerdeki değişikliklerin AAA nin patolojisindeki esas bozukluklar olmaktan daha çok ikincil değişiklikler olduğu düşünülmektedir. Bugün için bu patolojik değişiklikleri açıklayacak en önemli hipotez, atakların inflamatuar yanıtın düzenlenmesindeki bir bozukluktan kaynaklandığıdır. Normalde peritoneal ve sinovyal sıvılar komplemanın C5a fragmanının kemotaktik aktivitesini engelleyen inhibitör bir protein taşırlar. Bu proteinin işlevi, normal koşullarda çeşitli nedenlerle aktive olan C5a yı nötralize etmek ve inflamasyonu aşırıya kaçmadan kontrol altında tutmaktır; eksikliğinde seröz zarlarda inflamasyon ortaya çıkar. Yapılan çalışmalarda da hastaların eklem ve sıvı örneklerinde C5a inhibitör aktivitesi saptanmamıştır (52). Bir başka çalışmada ise aynı proteinin proinflamatuar bir sitokin olan IL-8 i de inhibe ettiği gösterilmiştir (53). IL-8 nötrofilleri uyararak adezyon moleküllerinin sunumunu böylece kemotaksisisi arttırır. Hastalıkla ilgili MEFV geninin klonlanmasından sonra genin ürünü olan pyrin/marenostrinin inhibitör ptotein olduğu savunulmaktadır (54). Bu gen esas olarak nötrofillerde ekprese olmaktadır (55). Son zamanlarda nötrofillerden daha az olmak üzere sinovyal sıvı ve fibroblast kültürlerinde de eksprese olduğu gösterilmiştir (56). Bu gende oluşan mutasyonlar, pyrin/marenostrin molekülünde yapısal değişiklikler oluşturup bu proteinin inflamasyondaki baskılayıcı işlevini ortadan kaldırmaktadır. Hastalığın ataklar halinde olmasının sebebinin, mutasyona uğramış bu molekülün normal koşullarda işlevini görmesi, fakat bazı durumlarda (örneğin stres) inflamasyonu engelleyememesinden kaynaklandığı ileri sürülmektedir (55). Asıl olarak nötrofillerde ekprese olmuş bir gen mutasyonunun hangi yolla serozal zarlarda inflamasyonu oluşturduğu da iyi bilinmemektedir. KLİNİK BULGULAR 9

10 Hastalık tipik olarak yineleyen ateş ve poliserosit atakları ile ortaya çıkar. Atakların süre ve sıklığı kişiden kişiye değişiklik göstermekle birlikte, atak süresi en sık saat arasında olmaktadır. Sıklığı ise genellikle iki haftada bir ile iki ayda bir arasında olmak üzere kabaca 1 hafta ile bir yıl arasında değişmektedir. Bazı hastalarda titreme gibi ön semptomlar görülse de klasik olarak AAA de ataklar akut olarak başlamaktadır. Atak esnasında hasta kötü görünümlü; soluk ve huzursuzdur. Hastalık %90 hastada 20 yaş; %80 hastada ise 10 yaş altında başlamaktadır. Ortalama başlangıç yaşı ise 4-5 yaştır. Süt çocukluğu ve ilerleyen yaşlarda da AAA tanısı alan vakalar olmakla birlikte 40 yaşın üzerindeki tanılarda şüpheli olunmalıdır. Çocuklarda hastalık, kız-erkek her iki cinste eşit olmasına rağmen; erişkin erkeklerde kat daha sık görülür. Bu da kadın cins hormonlarının atakları önleyici özellikte olmasına bağlanmaktadır. ATEŞ AAA de hemen her atak sırasında görülen en önemli ve en sık bulgudur. Ateş genellikle 38ºC nin üzerindedir. Genellikle saat sürer ancak nadir de olsa üç günden daha uzun süren olgular bildirilmiştir (1-11). Son derece nadir de olsa bazı vakalarda ateş olmadığı gibi sadece ateşle seyreden vakalar da vardır. KARIN AĞRISI Karın ağrısı; ateşten sonra en sık rastlanan bulgudur ve hastaların %95 inde görülür. Aseptik serozite bağlı olarak oluşan karın ağrısı bazen karnın bir bölgesinden kaynaklanabilirse de tüm karna da yayılabilir. Fizik muayenede karında duyarlılık ve distansiyon saptanır. Karın ağrıları, en sık akut batın tablosu ile karışabilir. Bu nedenle 10

11 hastaların %30-40 ına laparoskopi, apendektomi ya da kolesistektomi uygulanabilir (1-11). Karın ağrısına çoğunlukla kabızlık eşlik eder fakat %20 sinde diare oluşabilir. Ülkemizde yapılan bir çalışmada karın ağrısı atağından sonra hastaların %47 sinde ilk hafta içerisinde gaitada gizli kan pozitifliği saptanmıştır. Atak sonrası diare hastalığın tipik bulgusudur (7, 10). Karın ağrısı bazen karında hafif rahatsızlık hissi olarak da ortaya çıkabilir. Karın ağrısı atağı genellikle saat sürer nadiren 3 haftaya kadar uzayan olgular saptanmıştır. EKLEM BULGULARI Hastaların yaklaşık %75 inde görülür (57).Çocuklarda erişkinlerden daha sıktır. Eklem yakınma ya da bulgularını içeren ataklar, hemen her zaman o atakta yalnızca bir eklemin etkilenmesi şeklinde görülür. En sık tutulan eklemler alt ekstremite eklemleridir. Fakat özellikle büyük eklemlerin bulunduğu ekstremitelerde de akut monoartrit görülebilir (1, 4 ). Genellikle mono/oligoartiküler, sekel bırakmayan, gezici olmayan ve simetriktir. Çocuklarda nadiren poliartiküler, gezici ya da uzamış tipte artritler görülür. Eklem bulguları hasar bırakmadan iyileşir. Nadiren kronik ve destrüktif seyredebilir. Bu durumda en sık tutulan eklemler kalça ve diz eklemleridir. Eklem tutulumunun süresi birkaç gün ile bir hafta arasında değişir. Hastalardan alınan sinovyal sıvı örneği bulanık, viskositesi azalmış ve nötrofilden zengindir. Gram boyama ve kültür sonuçları negatiftir (1, 2, 11). TORASİK BULGULAR Hastaların yaklaşık %40 ında genellikle ani başlangıçlı, unilateral plevral efüzyon şeklinde olup hızla rezolusyona uğramasıyla infeksiyondan ayırt edilebilir. İnspirasyonla artan unilateral göğüs ağrısı, nefes darlığı, hızlı yüzeyel solunum ile karakterizedir (1-11). Vakaların %5 inden azında perikardit gelişir. Kronik konstruktif perikardit ve tamponada dönüşüm nadirdir. 11

12 CİLT BULGULARI AAA li hastaların %20-25 inde çeşitli cilt bulguları görülebilir. En tipik cilt bulgusu erizipel-like eritem dir. Genellikle diz ile ayak bileği arasında, ayak sırtında keskin kenarlı, sıcak, hassas, şiş, kırmızı plaklar ile kendini gösterir. Uni veya bilateral olabilir, kendiliğinden iki-üç günde düzelir (1-11). Hastalarda ayrıca; livedo retikülaris, eritema nodozum ve diğer vaskülitik döküntüler görülebilir (39, 59). KAS BULGULARI Vakaların %30-40 ında kas tutulumuna ait bulgular ortaya çıkabilir (9, 60).Genellikle alt ekstremitede akşamları yorgunlukla ortaya çıkan maksimum iki günde istirahat veya nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ) ile düzelen kas ağrıları şeklinde görülür. Ateş ve objektif bir bulgu yoktur. Uzamış febril myalji; şiddetli, paralize edici kas ağrısı, ateş, abdominal ağrı, diare ve purpura ile karakterize olup 6 hafta kadar sürebilir; kas enzimlerinde, EMG de ve kas biopsisinde anormal bir bulgu saptanamaz. Hastaların genellikle atak geçirmedikleri dönemde özellikle baldır kaslarında belirgin ağrı ile ortaya çıkar. Kolşisin ve NSAİİ a cevapsızdır. Prednizolon tedavisine hızlı yanıt verir (59, 61). Beraberinde hiperglobulinemi, vaskülitik döküntü, nefrit olması ve prednisolona cevap vermesi nedeniyle patogenezde otoimmünite suçlanmaktadır. Yapılan bir çalışmada hastaların %1.7 sinde saptanmıştır (62). Ayrıca tedavide kullanılan kolşisinin de myopatiye yol açtığı bildirilmiştir. Bu klinik tablo uzamış febril myaljiden ayırt edilmelidir (63). VASKÜLİT AAA vakalarında Henoch-Schönlein Purprası (HSP) en sık görülen vaskülit olup % 5-7 oranında görülür, Poliarteritis nodoza (PAN) %1 ve Behçet hastalığı da nispeten sık görülmektedir. Hastaların bir kısmı önce HSP sonra AAA tanısı almaktadır. PAN ise hastalığın seyri sırasında ortaya çıkar, ancak daha ağır seyretmekte ve perirenal hematom gibi 12

13 ciddi komplikasyonlara yol açmaktadır. Şimdiye kadar 30 AAA hastasının kendisinde veya bir-ikinci derece akrabasında Behçet hastalığı olduğu bildirilmiştir. DİĞER SİSTEM TUTULUMLARI Scrotal tutulum: Çocuklarda ve genç erişkinlerde daha sıktır (%5 ten daha az ). Tunica vaginalis inflamasyonu ile genellikle unilateral ağrı ve kızarıklıkla giden akut skrotum tablosu oluşur. AAA da ateş ve ağrının dereceli ( 12saat) gelişmesi ve sintigrafide hiperperfüzyon saptanması ile testis torsiyonundan ayrılabilir. Ancak rekürren akut skrotal ataklar ile hidrosel, adhezyon ve kan damarlarında strangülasyon ile nekroz gelişip orşiektomiye giden vakalar bildirilmiştir. Nörolojik tutulum: Baş ağrısı, aseptik menenjit, febril konvülziyon ve EEG anormallikleri görülür. Tiroid tutulumu: Nadiren görülebilir; bazı hastalarda hipertiroidi bazılarında hipotiroidi görülebilir. Splenomegali: gelişebilir. %10-60 vakada <5 cm, reaktif olarak veya amiloid birikimi nedeni ile splenomegali 13

14 LABORATUAR BULGULARI Ailesel Akdeniz Ateşine özgü tanı koydurucu laboratuar bulgusu yoktur. Ataklar sırasında eritrosit sedimentasyon hızı, C-reaktif protein, fibrinojen, serum amiloid A proteini gibi akut faz reaktan düzeyleri yükselir (1-11). Akut atak sırasında tümör nekrosis faktör, interlökin-1 ve interferon sekresyonu belirgin olarak artmaktadır (64, 66). Akut atak sırasında geçici proteinüri görülebilir. İdrar bulguları amiloidozu olmayan hastalarda normaldir. AAA sinovitinde sinovial sıvı oldukça bulanıktır; inflamatuar sıvı özellikleri ile aynıdır. Ancak sinovial sıvı viskositesini korur ve sterildir (67). TANI: Hastalığın tanısında klinik bulgular, aile hikayesi ve moleküler tarama birlikte kullanılır. Klinik bulgular ortaya çıktığında (atakta) ateş ölçümü ve laboratuar tetkikleri değerlidir. Tanı için değişik kriterler geliştirilmiş olup en sık Tell-Hashomer kriterleri kullanılmaktadır(68). TELL-HASHOMER KRİTERLERİ Major Kriterler: 1.Peritonit, sinovit veya plöritin eşlik ettiği tekrarlayan ateş atakları 2.Predispoze hastalık olmadan AA tipi amiloidoz olması, 3.Sürekli kolşisin tedavisine iyi yanıt Minör Kriterler: 1.Tekrarlayan ateşli ataklar 2.Erizipel benzeri eritem 3.Birinci derece akrabalarda AAA olması Kesin tanı: 2 major veya 1 major 2 minör kriter Muhtemel tanı:1 major ve 1 minör kriter 14

15 LİVNEH VE ARKADAŞLARININ ÖNERDİĞİ YENİ KRİTERLER Major Kriterler: 1-4 Tipik Ataklar ( tekrarlayan 3 aynı karakterde, atak süresinin saat olması ve ateşli olması; ateş 38ºC) 1.Yaygın peritonit 2.Plörit (tek taraflı)veya perikardit 3.Monoartrit (kalça, diz, ayak bileği) 4.Yalnızca ateş (rektal ısının olması) 5.İnkomplet abdominal ataklar Minör Kriterler: 1.İnkomplet göğüs atakları 2.İnkomplet artrit atakları 3.Egzersizle bacak ağrısı 4.Kolşisine iyi yanıt İnkomplet Ataklar Vücut ısısının <38ºC, Sürenin daha uzun veya kısa olması (6 saat-1 hafta) Abdominal atak boyunca peritoneal bulguların olmaması Lokalize abdominal ataklar Spesifik eklemlerden başka eklem tutulumu Destekleyici Kriterler: Ailesinde AAA bulunması Etnik köken Atakların 20 yaşından önce başlaması Atağın ciddi yatak istirahati gerektirmesi Atakların kendiliğinden geçmesi 15

16 Ataklar arası semptom olmaması Geçici enflamasyonu gösteren anormal test cevabı (lökositoz, ESH, fibrinojen, SAA artışı) Tekrarlayan proteinüri ya da hematüri Gereksiz laparotomi veya apendektomi hikayesi Akraba evliliği Kesin tanı için 1 major kriter veya; En az iki minör kriter veya; 1 minör 5 destek kriter veya; 1 minör ve destekleyici kriterlerden ilk 5 tanesinin 4 ü gerekmektedir. GENETİK TANI Klinik tanı kesinse genetik tanı ne olursa olsun tanı değişmemekte ve tedaviye devam edilmektedir. Genetik tanı, özellikle klinik tanının şüpheli olduğu durumlarda önemlidir ve şüpheli klinik varlığında genetik mutasyon (+/+) saptanırsa tanı kesinleşir ve tedavi başlanır. Aile taramalarında asemptomatik bireylerde mutasyon saptanması, düşük penetrasyonlu bir mutasyona veya preklinik safhada olan hastanın erken saptanmasına bağlı olabilir.bazı otörler klinik bulgular olmasa da kötü prognozu gösteren M694V mutasyonlu hastaların tedavi edilmesini önerirler. Bütün bu bulgular, tanıda hala klinik gidiş ve aile hikayesinin genetik tanıya daha üstün olduğunu, sadece klinik şüpheli vakalarda genetik tanıya gidilmesi gerektiğini göstermekte ve genetik teşhisin minör veya destekleyici bir kriter olarak kabul edilmesi gerektiğini vurgulamaktadır. Tablo 3 te AAA inin genetik tanısına günümüz yaklaşımı verilmiştir. Klinik tanı Genetik tanı Son tanı Tedavi kararı Kesin AAA +/+;+/-;-/- Kesin AAA Kolşisin Şüpheli AAA +/+ +/-;-/- Kesin AAA Şüpheli AAA Kolşisin Takip veya terapötik çalışma AAA(-) +/+ +/-;-/- Preklinik veya düşük penetrans Taşıyıcı,AAA(-) Klinik ve proteinüri takibi Tedavi ve takip 16

17 HASTALIK AĞIRLIK SKORLAMASI Hangi hastada hastalığın nasıl seyrettiğini belirleyebilmek için aşağıdaki kriterler ve puanlama sistemi geliştirilmiştir: I)Başlangıç Yaşı: 5 yaş altı: 3 puan 5-10 yaş arası: 2puan yaş arası:1 puan 20 yaş üstü: 0 puan II)Atak Sıklığı: Ayda ikiden fazla:3 puan Ayda 1-2 atak: 2 puan Ayda bir ataktan az: 1 puan III)Atakları kontrol altına alan kolşisin dozu: Yanıtsız: 4 puan 2mg/gün: 3 puan 1.5mg/gün: 2 puan 1mg/gün: 1 puan IV)Eklem Tutulumu: Uzamış artrit: 3 puan Akut eklem tutulumu: 2 puan V)Erizipel benzeri eritem: Varsa: 2 puan VI) Amiloidoz: Varsa: 3 puan Fenotip II şeklinde ortaya çıkarsa : 4 puan Skorlama Hafif hastalık: 2-5 puan Orta Hastalık: 6-10 puan Ağır hastalık: 10 puan üstü. 17

18 AMİLOİDOZ AAA inin en önemli ve prognozu en çok etkileyen komplikasyonu amiloidozdur (1-11; 69-72). Burada AA tipi amiloidoz oluşur ve son dönem böbrek yetersizliğine kadar ilerleyebilen progresif nefropati ile karakterizedir. Amiloid A proteini; karaciğer tarafından sentezlenen bir akut faz proteini olan serum amiloid A nın bir parçalanma ürünüdür. AAA ile ilişkili amiloidozda en sık gözlenen klinik tablo nefrotik sendromdur. Hastalar genellikle normotansiftir ve hematüri gözlenmez (73). Kolşisinin yaygın kullanıma girmesinden sonra AAA hastalarının çok az bir kısmında amiloidoz gelişmektedir. AAA de amiloidoz gelişim prevelansı; atakların süresi, sıklığı ve şiddetinden bağımsızdır. (73). Fenotip II hastalarında ateş ve inflamasyon ataklarından önce amiloidoz gözlenmesi bu görüşü destekleyen bir bulgudur. Kolşisin kullanımından da önce, amiloidozun tüm dünyada bu hastalığın sonucu olarak benzer sıklıkta gözlenmemesi nedeni ile amiloidoz gelişiminin etnik köken, heredite ve çevresel faktörlerden etkileniyor olduğunu düşündürmüştür. Örneğin Ashkenazi olmayan Yahudiler (%80) ve Türklerde (60) daha sık gözlenmektedir (1, 74). Ancak son çalışmalarda amiloidozun Türk hastalarda %7-13 oranında olduğu saptanmıştır (8) Daha önceki çalışmalarda yüksek oranda gözlenmesinin nedeni ; çalışmaların nefroloji kliniklerinden bildiriliyor olmasına ve kolşisin kullanımından önceki döneme ait çalışmalar olmasına bağlanmaktadır. Ashkenazi Yahudileri, Araplar ve Iraklılarda amiloidoz daha az görülmektedir. Kolşisin profilaksisinden önceki dönemde dahi Ermenistanda yaşayan Ermenilerde amiloidoz sıklığının Amerikada yaşayan ırktaşlarına oranla daha sık olmasından yola çıkılarak amiloidoz gelişiminde çevresel faktörlerin de rolü olduğu öne sürülmüştür. Yapılan çalışmalarda; ailesinde amiloidoz olan hastalarda amiloidoz gelişme riskinin 4 kat arttığı saptanmıştır. SAA1 ve SAA2, sekonder amiloid plaklarının ana kompenenti olan AA1 ve AA2 serum prekürsörleridir. Her ne kadar SAA nın uzamış yüksek plazma seviyeleri AA proteinlerinin depolanmasına yol açsa da SAA nin bu yüksek konsantrasyonları tek başına amiloidoz gelişimi için yeterli değildir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda amiloidogenez için SAA geninin polimorfizmi üzerinde durulmaktadır (75) Son zamanlarda Cazeneuve ve arkadaşlarının yapmış oldukları bir çalışmada, 18

19 Ermenistanda yaşayan 137 Ermeni hastanın SAA1 polimorfizmini değerlendirmişlerdir. SAA1α/α genotipinin amiloidoz riskini 7 kat arttırdığını saptamışlardır (76). Ülkemizde yapılan bir çalışmada da benzer sonuçlar elde edilmiştir.(76) Amiloidoz en sık böbrekler başta olmak üzere; gastrointestinal sistem (malabsorpsiyon, diare), karaciğer (hepatomegali), dalak (splenomegali), kalp (restriktif kardiomyopati, EKG bulguları, konjestif kalp yetmezliği), tiroid (hipotiroidi), sürrenal (adrenal yetmezlik) ve testisler tutulabilir. Amiloidoz iki farklı klinik ile ortaya çıkar: Fenotip I: Klasik klinik tablo ile birlikte amiloidoz vardır. Fenotip II: Amiloidozu açıklayacak herhangibir klinik tablo ya da AAA bulguları olmadan hastanın doğrudan amiloidoz tablosu ile presente olduğu durumdur. Amiloidozun seyri; preklinik, proteinürik, nefrotik ve üremik olmak üzere 4 döneme ayrılır (72). Kolşisin tedavisi böbrek amiloidozuna hiç etkili olmayabilir veya proteinüri gerileyebilir hatta kaybolabilir. AAA ateşi olan hastalarda, nefritik bir idrar sedimenti olmaksızın, sürekli proteinürinin varlığı amiloidozu düşündürmelidir. Amiloidoz tanısı submukozayı da içeren rektal biopsi ile %60-%80; kemik iliği biopsisi ile %80, abdominal yağ biopsisi ile %40, gingiva biopsisi ile %19 oranında koyulabilir. Ancak tanı kesin olarak böbrek biopsisi ile konulmaktadır. Amiloidozun tanısı ve izleminde ß2 mikroglobulin ve mikroalbüminürinin AAA li hastalarda da marker olarak kullanılabileceği belirtilmektedir. Kolşisin tedavisi uygulanmazsa transplante hastalarda da böbrekte amiloidoz yeniden gelişebilmektedir. Amiloidoz Dışı Glomerulopatiler: Ailevi Akdeniz Ateşli hastalarda ayrıca IgM nefropatisi, IgA nefropatisi, fokal ve difüz glomerulonefrit, mezengiokapiller glomerulonefrit de bildirilmiştir. Ancak bu hastalıkların koinsidental bir durum mu yoksa hastalığın bir sonucu olarak mı ortaya çıktıkları henüz netlik kazanmamıştır (59, 62, 77). 19

20 TEDAVİ: AAA de düşük yağlı diyet, psikoterapi, antibiyotik, steroid, antipiretik, klorokin ve fenilbutazon gibi pek çok tedavi yöntemleri denenmiştir (1). İlk kez 1972 yılında Emir ÖZKAN ve Goldfinger tarafından bir bitki alkaloidi olan kolşisin tedavide etkin ajan olarak tanımlanmıştır. Arkasından Zemer ve arkadaşları yapmış oldukları çalışmalarla kolşisinin AAA ataklarını ve amiloidoz gelişimini önlediğini belirlemişlerdir.erişkin hastalarda tedavi 1mg/gün olarak başlanır ve remisyon elde edilene kadar 1.5-2mg/güne kadar çıkarılabilir. 2 mg/gün üzerindeki dozlarda tedavi etkinliği değişmemekte; yan etki insidansında ise artış olmaktadır. Çocuklarda ise tedavinin 1.2 mg/m2/gün hesabı ile başlanması daha uygun olmakta ve başlama dozu mg/gün olabilmektedir. %65 hastada komplet remisyon, %35 hastada kısmi remisyon elde edilirken %5 kadar hastanın da yanıtsız kalabileceği yapılan çalışmalarda saptanmıştır (78). Tedaviye yanıtsız hastalarda; ilacın yeterince emilemediği, hepatik ve safra yolları ile atılımın artmış olabileceği ve hastalarda genetik farklılık olabileceği düşünülmelidir (57, 79). Cevapsız olan hastalarda da amiloidoz gelişimini önlemek amacı ile tedaviye devam edilmesi gerekmektedir. Kolşisin polimorfonükleer lökositlerin sitokin üretimini modüle etmektedir; nötrofillerde α-selektin ve vasküler endotel üzerinde e-selektin oluşumunu değiştirmektedir (80). Bu adezyon molekülleri; extravazasyon ve inflamasyon alanına migrasyon için gereklidir. Kolşisin lökosit kemotaksisini ve extraselüler alana kollagen migrasyonunu önler. Böylece antiinflamatuar etki gösterir. Mitoz ve motilite için gerekli olan hücre içi fibriler yapı oluşumunu engeller (82, 83, 84, 85). Hücre bölünmesini metafazda durdurur, bu şekilde amiloid alt birimlerinin amiloid fibrillerine dönüşümünü engellediği düşünülür. AAA li hastaların periton ve diğer serozal sıvılarında C5a inhibitör azlığı saptanmıştır.nötrofiller C5a salınan bölgeye kemotaktik olarak ilerlerler. Bu etki C5a tarafından düzenlenir. AAA de kontrolsüz inflamasyondan C5a inhibitör eksikliği sorumlu tutulmuştur. Kolşisinin inflamasyonun başlangıcındaki C5a salınımını önlediği düşünülmektdir. Ancak inflamasyon hız kazandığında (akut atakta) kolşisin kullanımının etkinliğibilinmemektedir. Kolşisin amiloidoz gelişmiş olan hastalara da verilmelidir. Amiloidoz nedeni ile gelişen 20