TROMBOS TOZUN E L K ETT R NG S DEROBLASTLI REFRAKTER ANEM

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJ DERNE HematoLog 2012: 2 1 Dr. Meliha Nalçac İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Çapa, İstanbul e-posta: mnalcaci@hotmail.com Tel: Anahtar Sözcükler Ring sideroblast, trombositoz, refrakter anemi, JAK 2, RARS-T TROMBOS TOZUN E L K ETT R NG S DEROBLASTLI REFRAKTER ANEM ÖZET Dünya Sağlık Örgütü 2001 yılında hematopoetik neoplazmları sınıflandırmış, daha sonra 2008 de bu sınıflama yeniden düzenlenmiştir. Bu sınıflamalarda yer alan miyelodisplastik sendrom/miyeloproliferatif neoplazm grubunda alt grup olarak sınıflanamayan miyelodisplastik sendrom/miyeloproliferatif neoplazm kavramı ortaya konmuştur (1,2). Sınıflanamayan miyelodisplastik sendrom/miyeloproliferatif neoplazm kavramı içinde hem sideroblast artışı hem de devamlı yüksek trombosit sayısı olduğu saptanan az sayıda hastanın içine alındığı nadir görülen farklı bir tanısal kategori tanımlanmıştır. Trombositozun eşlik ettiği ring sideroblastlı refrakter anemi tanısı konan bu hastalarda son yıllarda esansiyel trombositemiye benzer oranda JAK2 ve MPL mutasyonları saptanmıştır (1). Bu hastaların miyeloproliferatif neoplazi olmaktan çok sınıflanamayan miyelodisplastik sendrom/miyeloproliferatif neoplazmlar içinde bir ara sendrom olduğu kabul edilmektedir (1). Trombositozun eşlik ettiği ring sideroblastlı refrakter anemi insidensi bilinmeyen, muhtemelen nadir görülen bir hastalıktır (3). Dünya Sağlık Örgütü 2008 ölçütlerine göre trombositoz (450000/mm 3 ün üzerinde) olan bir hastada, kemik iliğinde % 15 ve üzerinde ring sideroblast olması, kemik iliğinde blast oranının % 5 in altında bulunması ve kemik iliğinde esansiyel trombositemiye benzer şekilde değişken morfolojili megakaryositik proliferasyonun saptanması trombositozun eşlik ettiği ring sideroblastlı refrakter anemi (RARS-T) tanısı için gereklidir (3). 132

2 TROMBOS TOZUN E L K ETT R NG S DEROBLASTLI REFRAKTER ANEM 133 JAK2 mutasyonu olan RARS-T li olgularda prognozun daha iyi olduğu bilinmektedir (1,3,4). Hastanın sitopenilerini artırmayacak şekilde esansiyel trombositemiye benzer tedaviler önerilmektedir (1,5). TANIMLAMA Miyeloid neoplazmlar içinde yer alan miyelodisplastik sendromlar (MDS) inefektif hematopoez ve periferik sitopenilerle karakterize bir grup hastalığı içerirken miyeloproliferatif neoplazmlar (MPN) ise, tipik olarak olgun kan hücrelerinin aşırı yapımı ile tanımlanmaktadır. (1,2). MDS ve MPN farklı hastalık grupları olarak belirlenmesine rağmen bazı ara olguların varlığı arada kesin sınırlar olmadığını ortaya koymaktadır. Hem MDS hem MPN bulgularına sahip bu olguları sınıflandırmak zor olmaktadır (1). Kombine sitopeni ve sitozlarla karakterize bu hastalıklarda kemik iliği hem MDS benzeri inefektif, hem MPN benzeri efektif hematopoezden dolayı hipersellülerdir (3). Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) yaptığı sınıflamada MDS ve MPN arasında yer alan MDS/MPN grubunu tanımlamıştır. Bu grupta klinik bulgular MDS ye benzer şekilde displazili sitopeni veya MPN ye benzer şekilde organomegalili sitoz ya da her iki gruba benzer bulgular gösteren bir klinik tablo şeklinde olabilir (3). MDS/MPN grubunda 4 subtip yer almaktadır. Bunlar kronik miyelomonositer lösemi, jüvenil miyelomonositer lösemi, bcr-abl negatif atipik kronik miyeloid lösemi ve sınıflandırılamayan MDS/MPN başlığı altında sıralanmaktadır. Sınıflanamayan MDS/MPN grubu içinde yer alan trombositozun eşlik ettiği ring sideroblastlı refrakter anemi moleküler ve klinik düzeyde hem miyelodisplastik hem de miyeloproliferatif özellikler taşıyan, miyeloid neoplazm olarak kabul edilmiş bir antitedir (2-8). RARS-T ilk kez 2001 de sınıflanamayan MDS/MPN grubu içinde bir ara sendrom olarak bildirilmiştir yılından beri JAK2 ve MPL mutasyonlarının RARS-T olgularının bir çoğunda pozitif bulunduğu bildirilmektedir (1,6). JAK2 ve MPL mutasyonları, RARS-T ve esansiyel trombositozda (ET) benzer sıklıkta bulunmaktadır (1). Bu iki hastalığın benzer yönleri değerlendirilirken sideroblastik anemi ve ET tanılarının RARS-T ile ilişkisinin tarihçesini de gözden geçirmek gerekebilir. Epstein ve Godel tarafından 1934 de bildirilen trombositozlu, splenomegalisi olan, tekrarlayıcı deri ve mukoza kanamaları tanımlayan hasta bildirilmiş ilk ET olgusu olarak kabul edilmektedir (1). Dameshek 1951 de kronik miyeloproliferatif hastalık kavramını tarif etmiştir (7). Björkman tarafından 1956 da bildirilen kemik iliğinde sideroblastların bulunduğu idiopatik anemili 4 hasta bugün ring sideroblastlı refrakter anemi (RARS) tanısı ile değerlendirdiğimiz hastalar için ilk örneklerdir. Bu grup hastalar 1982 de FAB sınıflamasına göre MDS olarak sınıflandırılmıştır (1). Trombositozu olan idiopatik sideroblastik anemili hastaların 1977 de yapılan bir çalışma ile lösemik progresyon riski daha düşük olan daha iyi prog-

3 : 2 1 HematoLog nozlu hastalar olduğu gösterilmiştir (9). Gupta ve arkadaşları 1999 da MDS olguları içinde trombositozun RARS tanılı hasta grubunda daha sık olarak saptandığını, bu hastaların % sinde trombositoz olduğu bildirmişlerdir (1,10,11). RARS-T 2001 de DSÖ sınıflaması içinde bir provizyonel antite olarak yer almıştır (1,12). Tek dizide displazili edinsel sideroblastik anemi (DSÖ ye göre RARS) klonal bir kök hücre hastalığıdır. RARS eritroid displazi, mitokondrial ferritinin birikimi, eritrosit olgunlaşmasında defekt ve anemi ile kendini gösterir. Bu hastaların bir kısmında aynı zamanda trombositozda saptandığı için 2001 yılından beri bu hastalar RARS-T grubu altında sınıflanmıştır. Klinik olarak RARS-T hem RARS ve ET bulguları hem de miyelofibrozdaki bazı özellikleri gösterirler (13). RARS-T de bir klonal hastalık olarak kabul edilmektedir (2). ET yıllık insidensi 100 binde arasında, MDS insidensi yılda 100 binde 12,6 dır. RARS olguları ise MDS olgularının % i kadar olup RARS insidensi yılda 100 binde 2 den fazla değildir. RARS-T insidensi bilinmemektedir. FAB sınıflamasına göre MDS hastalarının % 0.7 sinin RARS-T tanılı hastalar olduğu düşünülmektedir. Tanı sırasında median yaş 7. dekat olup, cinsiyet farklılığı mevcut değildir (3). Trombositozun eşlik ettiği ring sideroblastlı refrakter anemi olgularının esansiyel trombositozun ya da ring sideroblastlı refrakter aneminin bir formu olup olmadığı veya ayrı bir hastalık olup olmadığı tartışma konusu olmuştur (1,3). MDS inefektif hematopoeze bağlı sitopenilerle karakterizedir. Defektli eritropoez hipoproliferatif/suprese veya hiperproliferatif/ inefektif form şeklinde olabilir. Hipoproliferatif eritropoez kemik iliğinde eritroid prekürsörlerin azalması ile karakterize olup, ileri evre MDS, hipoplastik MDS, bazı 5 q eksikliği olguları ve ileri derecede kemik iliği fibrozu olan MDS li hastalarda görülür. İnefektif hiperproliferatif eritropoez ilikte eritrosit haline olgunlaşamadan intramedüller apopitoza uğrayan eritroblastların artmış bulunması ile karakterizedir. Bu tip eritropoez tipik olarak RARS da görülür, aynı zamanda RA nin bir alt tipinde ve bazen orta derecede blast artışı ile giden RAEB olgularında görülür (13). TANI ÖLÇÜTLER RARS-T 2001 DSÖ sınıflaması ile MDS ve MPN bulguları gösteren ancak her iki gruba da tamamen yerleştirilemeyen bir hastalık olarak tanımlanmıştır. DSÖ 2001 de trombosit sayısının uzun süreli olarak /mm 3 ün üzerinde olması, kemik iliğinde ise ring sideroblast oranının % 15 ve üzerinde bulunması, blast oranının % 5 in altında saptanması ve ET ye benzer yapıda megakaryositik proliferasyon olması durumunu RARS-T olarak tanımlanmıştır (1,14). Bu tanı için aynı zamanda bcr-abl negatifliği bulunması ve trombositozla birlikte olduğu bilinen 3. kromozom ve 5. kromozom anormalliklerinin de olmaması gereklidir (1,3).

4 TROMBOS TOZUN E L K ETT R NG S DEROBLASTLI REFRAKTER ANEM 135 Patolog Shaw 2005 de trombositozlu ring sideroblastlar (RST) kavramını ortaya atmış ve gerekli tanısal ölçütleri yeniden düzenlemiştir. RST tanısı için gerekli bulunan bu ölçütler 6 aydan uzun süreli 500 bin/mm 3 ün üzerinde trombositoz varlığı, kemik iliğinde %15 ve üzerinde ring sideroblast bulunması ve konvansiyonel tetkiklerle normal sitogenetik bulgular saptanması şeklinde sıralanmaktadır. Tanı için trombositoz yapan diğer nedenler ve alkolizm gibi ring sideroblast yapan nedenler dışlanmalıdır (1,3,8,11). Shaw ölçütlerine göre ayrıca kemik iliğinde blast % 3 ün altında olmalı, periferik kanda blast bulunmamalıdır. Burada anemiden söz edilmediği için RST ile RARS-T eşdeğer değildir. Anemi önemli bir farktır. RST de erken evrede hemoglobinin normal olabileceği unutulmamalıdır (1,11). Dünya Sağlık Örgütü 2008 de yaptığı sınıflamada da RARS-T nin bir provizyonel antite olarak kabul edilmesinin devamına karar vermiş, ancak tanı ölçütleri içinde yer alan trombosit sayısını 600,000/mm 3 den 450,000/ mm 3 e indirmiştir (3,6). Buna göre provizyonel antite olarak kabul edilen RARS-T için tanı ölçütleri periferik kan bulguları ve kemik iliği bulguları şeklinde ikiye ayrılmıştır. Periferik kan bulguları uzun süreli 450,000/mm 3 ve üzerinde trombosit sayısı olması, refrakter anemi bulunması, dolaşan blast yokluğu, kemik iliği bulguları ise kemik iliğinde % 15 ve üzerinde ring sideroblast olması, diseritropoezli inefektif eritroid proliferasyon, büyük atipik megakaryosit proliferasyonu ve % 5 den az blast olması şeklinde sıralanmıştır (3,6). Kemik iliğinde ring sideroblast varlığı anormal eritropoezi gösteren önemli bir tanı ölçütüdür (15). Ring sideroblast demir yüklü mitokondrilerin Prusya mavisi ile boyanarak gösterilebilir hale geldiği eritroblastlardır. Ring sideroblast eritroblast nükleusunun en az 1/3 ünü çevreleyecek şekilde ve en az 5 siderotik granül içeren eritroblast olarak tanımlanmaktadır (2,16). JAK2 VE MPL MUTASYONLARI JAK2-V617F hematopoetik hücrelerde ortaya çıkan bir somatik mutasyondur. Bu nokta mutasyonu JAK2 tirozin kinazın konstitütif aktivasyonuna ve STAT5 in fosforilasyonuna yol açar. JAK2 V617F kinaz ekspresyonu in vitro büyüme faktöründen bağımsız hücre çoğalmasına neden olur (8,17). JAK2 mutasyonu bcr-abl negatif MPN lerin önemli bir kısmında saptanabilmektedir (1,8,17). Somatik JAK2 mutasyonu ET ve primer miyelofibrozda (PMF) olguların yarısında, polisitemia verada (PV) ise, hemen hemen hepsinde pozitif bulunmaktadır (1,4,17). RARS-T olgularında ise olguların % ünde, ET ye benzer şekilde ortalama % 58 lik oranda JAK 2 pozitifliği saptanmıştır (1,3,10,12,14,15,18,19). JAK2 pozitif olan RARS-T olgularında prognozun daha iyi olduğu bilinmektedir (1,3, 4,14). RARS- T olgularında bu mutasyonun varlığında 5 yıllık sürvi % 86 iken, wild tip JAK de % 62 dir (1). RARS-T tanılı hastalarda JAK2 mutasyonuna göre daha az sıklıkta MPL W515L mutasyonları da saptanmaktadır (3,7). MPL geninin trombopoetin reseptörünü kodladığı bilinmektedir (1).

5 : 2 1 HematoLog RARS-T de diğer MDS/MPN subtiplerinde olduğu gibi spesifik bir sitogenetik veya moleküler genetik bulgu bildirilmemiştir. Olguların %10-25 inde spesifik olmayan sitogenetik anormallikler saptanmaktadır (3). PROGNOZ VE TEDAV RARS-T tanılı hastaların yaşam süresi ET ye benzer şekilde olup, RARS tanılı hastalara göre daha iyidir (2,6, 20). Prognozu benzer iki hastalık olan ET ve RARS-T de kemik iliği morfolojisi benzerdir. ET li hastalarda tespit edildiği bilinen iki nokta mutasyonu JAK2 ve MPL mutasyonları RARS-T de de aynı sıklıkta bulunur. ET ve RARS-T arasındaki fark RARS-T da ring sideroblastların kemik iliğinde % 15 ve üzerinde olmasıdır (1). JAK2 mutasyonu RARS-T de prognozu etkileyebilir, fakat ring sideroblast olmasının MDS de kendi başına prognoz üzerine etkisi yoktur (1). Tedavi konusunda belirli bir fikir birliği mevcut değildir. Anemi ve nötropeni için destek tedavisi önerilirken, trombositoz nedeniyle aspirin tedavisi yapılmasının ve sitoredüktif tedavi uygulanmasının gerekli olup olmadığı açık değildir. Sitoredüktif tedavi anemiyi artırabilir (1,5). Bu hastalarda trombohemorajik komplikasyon riski bilinmemektedir (1,13,20). PDGFRB rearranjmanı olan MDS/MPN tanılı hastalarda imatinib kullanımı FDA tarafından önerilmektedir. JAK2 pozitif olan venöz trombozlu bir RARS-T olgusunda imatinib tedavisi ile parsiyel cevap elde edildiği bildirilmiştir (1). Transfüzyona bağımlı 2 RARS-T olgusunda lenalidomid tedavisi ile transfüzyon bağımlılığının ortadan kalktığı ve hastalardan birinde JAK 2 kaybı ile tam moleküler remisyon elde edildiği görülmüştür (5). Kaynaklar 1. Wardrop D, Steensma DP. Is refractory anaemia with ring sideroblasts and thrombocytosis (RARS-T) a necessary or useful diagnostic category. Br J Haematol 2009; 144: Luca M, Della Porta MG, Pietra D, Boveri E, Pellagatti A, Galli A et al. Molecular and clinical features of refractory anemia with sideroblasts associated with marked thrombocytosis Blood 2009; 114: Hall J, Foucar K. Diagnosing myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm: laboratory testing strategies to exclude other disorders. Int Jnl Lab Hem. 2010; 32: Schmitt-Graeff AH, Teo SS, Olschewsk M, Schaub F, Haxelmans S,Kirn A et al. JAK2 mutation status identifies subtypes of refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis. Haematologica. 2008; 93: Huls G, Mulder AB, Rosati S,van de Loosdrecht AA, Vellenga E, de Wolf JT. Efficacy of single agent lenalidomide in patients with JAK2 mutated refractory anemia with sideroblasts and thrombocytosis. Blood 2010; 1162: Vardiman JW, Thiele JT, Arber DA, Brunning RD, Borowitz MJ, Porvit A et al. The 2008 revision of thje World health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009; 114:

6 TROMBOS TOZUN E L K ETT R NG S DEROBLASTLI REFRAKTER ANEM Tefferi A, Thiele J, Vardiman JW. The 2008 World Health Organization Classification System for myeloproliferative neoplasms. Cancer. 2009; 115: Renneville A, Quesnel B, Charpentier A, Terriou L, Crinquette A, Lai J-L et al. High occurrence of JAK 2 V617F mutation in refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis. Leukemia. 2006; 20: Streeter RR, Presant CA, Reinhard E. Prognostic significance of thrombocytosis in idiopathic sideroblastic anemia. Blood 1977; 50: Boissinot M, Garand R, Hamidou M, Hermouet S. The JAK2-V617F mutation and essential thrombocytemia features in a subset of patients with refractory anemia with ring sideroblasts (RARS). Blood 2006; 108: Shaw GR. Ringed sideroblasts with thrombocytosis: an uncommon mixed myelodysplastic/ myeloproliferative disease in older adults. Br J Haematl 2005; 131: Gurevich I, Luthra R, Konoplew SN, Yin CC, Medeiros LJ, Lin P. Refractory anemia with ring sideroblasts associated with marked thrombocytosis: a mixed group exhibiting a spectrum of morphologic findings. Am J Clin Pathol 2011; 135: Hellström-Lindberg E, Cazzola M. The role of JAK2 mutations in RARS and other MDS. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008; Gattermann N, Billiet J, Kronenwelt R, Zipperer E, germing U, Nollet F et al. High frequency of the JAK2 V617F mutation in patients with thrombocytosis and ringed sideroblasts more than 15% considered as MDS/MPD, unclassifiable. Blood 2007; 109: Steensma DP, Tefferi A. JAK2 V617F and ringed sideroblasts: nonnecessarily RARS-T. Blood. 2008; 111: Mufti GJ, BennettJM, Goasguen J, Bain BJ, Baumann I, Brunning R et al. Diagnosis and classification of myelodysplastic syndrome: International Working Group on morphology of myelodysplastic syndrome consensus proposals for the definition and enumeration of myeloblasts and ring sideroblasts. Haematologica. 2008; 93; Jekarl DW, Han SB, Kim M, Lim J, Oh EJ, Kim Y et al. JAK2 V617F mutation in myelodysplastic syndrome, myelodsyplastic syndrome/myeloproliferative neoplasm, unclassifiable, refractory anemia with ring sideroblasts with thrombocytosis and acute myeloid leukemia Korean J Hematol 2010; 45: Remacha AF. Occurrence of the JAK2 V617F mutation in the WHO provisional entity: myelodysplastic/myeloproliferative disease, unclassifiable- refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis. Haematologica. 2006; 91: Flach J, Dicker F, Schninger S, Kohlmann A, Haferlach T, Haferlach C. Mutations of JAK2 and TET2 but not CBL are detectable in a high portion of patients with refractory anemia with ringed sideroblasts and thrombocytosis. Haematologica. 2010; 95: Bang SM: Is RARS-T a new disease entity or a subtype of RARS or ET? Korean J Hematol. 2010; 45: