Glukoz Düzeylerinde Belirgin Azalma Sa lar 1,2

Transkript

1 ONAYLANMIfi LK DPP-4 NH B TÖRÜ 6 nkretin etkisini art rarak belirgin glukoz düflürümü sa lar. 1,2 Tip 2 diyabetli hastalar için YEN ek tedavi 1,a JANUVIA 100 mg Yepyeni bir fizyolojik etki mekanizmas yla belirgin HbA 1c azalmas sa lar. 1,2 Hipoglisemi riski düflük ve kilo üzerine genel etkisi nötrdür. 2,4,a Genellikle iyi tolere edilir. 4 Günde tek doz tedavi içindir. 1,b Glukoz Düzeylerinde Belirgin Azalma Sa lar 1,2 a JANUVIA tip II diyabet hastalar nda, diyet ve egzersize ek olarak tek bafl na kullan lan ajanla yeterli glisemik kontrol sa lamad nda, veya PPARγ agonistleri (ör. tiyazolidindiyon) ile birlikte kombine tedavi yap larak glisemik kontrolün gelifltirilmesinde endikedir. 1 b Daha fazla bilgi için güvenlik verilerine bak n z. Reçetelemeden önce lütfen reçeteleme bilgilerine baflvurunuz. Referanslar: 1. Januvia Kısa Ürün Bilgisi 2. Gallwitz B. Sitagliptin:Profile of a Novel DPP-IV Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes. Drugs of Today (1): Nauck M, Stöckmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986;29: Herman GA, Stevens C, Van Dyck K, et al. Pharacodynamics and drug action: pharmacokinetics and pharmacodynamics of sitagliptin, an inhibitor of dipeptidly peptidase IV, in healthy subjects: results from two randomised, doubledblind, placebocontrolled studies with single oral doses. Clin Pharmacol Ther. 2005;78:675 -'D Nauck M, Meininger G, Sheng D, et al, for the 024 Study Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared to the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007;9: Sa lık Bakanlı ı Tüm laç Fiyat Listesi COPYRIGHT MERCK & CO., INC., WHITEHOUSE STATION, N.J., U.S.A., 2008 TÜM HAKLARI SAKLIDIR JAN-2007-W DA 24-TEM-2009-JAN-2008-TR-1948-DA MERCK SHARP DOHME LAÇLARI LTD. fit. BALABANDERE CD. NO: ST NYE STANBUL TEL WEB YEN nkretinleri artır r. 1 a JANUVIA tip II diyabet hastalar nda, diyet ve egzersize ek olarak tek bafl na kullan lan ajanla yeterli glisemik kontrol sa lamad nda, veya PPARγ agonistleri (ör. tiyazolidindiyon) ile birlikte kombine tedavi yap larak glisemik kontrolün gelifltirilmesinde endikedir. 1 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA'n n tescilli markas d r.

2 YEN Tip 2 diyabetli hastalar için HbA 1C kontrolünün ötesinde optimal tedavi 2 Tip 2 diyabetli hastalarda tedavi hedefleriniz nelerdir? Hastalar n hedeflerine ulaflmas n sa lamak için HbA 1c azalt m Düflük hipoglisemi riski ve kilo art fl olmamas Yeni JANUVIA tedavi hedeflerine ulaflmanızı sa lamak için aktif inkretin düzeylerini artırır. 1 nkretinler, glukoza ba ml bir mekanizma arac l yla glukoz regülasyonunda temel rol oynarlar. 1 nkretinler gün boyunca sal n rlar ve g da al m na yan t olarak artarlar. nkretinler insülin sal n m n art r r ve glukagon sal n m n bask lar. nkretinler dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) enzimi taraf ndan h zla parçalan rlar. Tip 2 diyabetli hastalarda inkretin etkisi azalm flt r. 3 JANUVIA fizyolojik glukoz kontrolünü iyilefltirmek için DPP-4'ü inhibe ederek aktif inkretinleri art r r. 1 Glukoz al m n art r r ve karaci erde glukoz üretimini azalt r. 1 DPP-4 Pankreas Günde tek doz oral tedavi Gastrointestinal sistem JANUVIA DPP-4 ü inhibe ederek aktif inkretin düzeylerini artırır 1 β hücreleri Pankreas nsülin GLUKOZ KONTROLÜNÜ Y LEfiT R R 1 α hücreleri Glukagon Tip 2 diyabetteki önemli temel bozukluklar üzerinde etkinlik JANUVIA Tip 2 diyabet hastalar nda, diyet ve egzersize ek olarak tek bafl na kullan lan ajanla yeterli glisemik kontrol sa lanamad nda, veya PPARγ agonistleri (örne in, tiyazolidindiyon) ile birlikte kombine tedavi yap larak Tek doz JANUVIA 24 saat boyunca DPP-4'ü inhibe eder ( %80 inhibisyon) 1,4,a Karaci erde glukoz üretimini azalt r glisemik kontrolün gelifltirilmesinde endikedir. 1 a Çift-kör, randomize, plasebo kontrollü, alternatifli-panel çalıflma (protokol 001 ve 002) bir çalıflma merkezinde gerçeklefltirilmifltir. Çalıflmada bir kez oral olarak verilen sitagliptinin ( mg) glukoz konsantrasyonları normal olan 34 sa lıklı erkek gönüllüde güvenilirlik, tolerabilite, farmakokinetik ve farmakodinamik de erlendirilmesi yapılmıfltır. 4 02

3 Tedaviye JANUVIA eklenmesi SU ile karfl laflt r ld nda daha az hipoglisemiye neden oldu ve kilo art fl na yol açmadan belirgin HbA 1c azalt mlar sa lad 5 Metformin ile kontrol edilemeyen tip 2 diyabetli hastalarda yürütülen bir çal flmada (bafllang çtaki HbA 1c %6.5 ve %10), Tedaviye günde bir kez JANUVIA eklenmesi HbA 1c düzeyleri genifl bir aral kta olan hastalarda belirgin glukoz azalt mlar sa lad 5,a Ayn çal flmada, Sülfonilüreye göre daha az hipoglisemi görüldü ve kilo art fl yoktu 5,a mmol/l Primer son nokta Tüm hastalarda 52 haftada HbA 1c azalt mlar Post hoc analiz Kilo kayb Daha az hipoglisemi 52 haftada vücut a rl nda (kg) bafllang ca göre en küçük kareler ortalama de iflimi 52 haftada en az 1 hipoglisemi ata yaflayan hastalar n yüzdesi HbA1c'de Bafllang ca Göre Azalma, % Protokol popülasyonu (primer analiz olarak protokolde tan mlanan eflde erlik tasar m ) Metformin ( 1500 mg/gün) JANUVIA (günde bir kez) Metformin ( 1500 mg/gün) SU ( 20 mg/gün) Nauck M et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9: 'den uyarlanm flt r. Vücut A rl nda De iflim, kg Kilo art fl SU (n=416) 2.5 kg fark JANUVIA (n=389) Kilo kayb Tedavi edilen tüm hastalar popülasyonu; tedavi gruplar aras ndaki p< SU= sülfonilüre (glipizid). nsidans, % SU (n=584) JANUVIA (n=588) Tedavi edilen tüm hastalar popülasyonu; tedavi gruplar aras ndaki p< %85 oran nda daha az hasta hipoglisemi bildirdi SU ile benzer HbA 1c azalt mlar 5 laca ba l oldu u düflünülen yan etkilerin insidans JANUVIA (n=588) ile %14.5 iken SU (n=584) ile %30.3'dü; tedavi edilen tüm hastalar popülasyonu a Günde 1500 mg ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen tip 2 diyabetli 1172 hastada e JANUVIA eklenmesinin etkisini glipizide göre inceleyen randomize, çift-kör, paralel gruplu çal flma. Primer analiz 52 haftada bafllang ca göre HbA 1c de iflimi bak m ndan daha geride olmamay noninferiorite protokol (PP) yaklafl m na göre de erlendirdi (52 haftal k tedaviyi tamamlayan hastalar).5 JANUVIA Tip 2 diyabet hastalar nda, diyet ve egzersize ek olarak tek bafl na kullan lan ajanla yeterli glisemik kontrol sa lanamad nda, veya PPARγ agonistleri (örne in, tiyazolidindiyon) ile birlikte kombine tedavi yap larak glisemik kontrolün gelifltirilmesinde endikedir

4 JANUVIA genel olarak iyi tolere edildi 1 Tek bafl na ya da veya bir glitazon ile kombine tedavide 100 mg JANUVIA 'nın kullanıldı plasebo-kontrollü çalıflmalarda a stenmeyen olaylar n genel insidans düflüktü. 1 Yayg n olmayan ( 1/1,000, <1/100) laca ba l kabul edilen ve plaseboya göre daha s k bildirilen yan etkiler b Metformin ile kombinasyon Kilo kayb, anoreksi, üst abdominal a r, diyare, kan glukozunda düflüfl, uyku hali Yayg n ( 1/100, <1/10) Bulant Klinik çal flmalarda hipoglisemi oranlar plaseboya benzerdi: 1 Sitagliptin ile monoterapi ve veya pioglitazonla beraber kombine tedavi yapılan hastalarda oluflan hipoglisemi oranı, plasebo alan hastalarda oluflan hipoglisemi oranıyla benzer bulunmufltur. Sitagliptinin hipoglisemi oluflturdu u bilinen insülin, sülfonilüre gibi di er ilaçlarla kombine kullanımıyla ilgili yeterince çalıflma yapılmamıfltır. 1 Pazarlama sonrası deneyimde afla ıdaki ilave yan etkiler bildirilmifltir (sıklıkları bilinmemektedir): Anaflaksi, anjiyoödem, döküntü, ürtiker dahil aflırı duyarlılık reaksiyonları ve Stevens-Johnson sendromu dahil eksfoliyatif deri reaksiyonları 1 PPARγ ajan (pioglitazon) ile kombinasyon Hipoglisemi, kar nda fliflkinlik, periferik ödem b >%0.2 ve fark >1 hasta. JANUVIA monoterapisi alan hastalarda ilaca ba l kabul edilen ve plasebo alan hastalara göre daha s k bildirilen (>%0.2 ve fark >1 hasta) istenmeyen reaksiyonlar bafl a r s, hipoglisemi, kab zl k ve sersemlikti. laçla nedensel iliflkiden ba ms z olarak bildirilen ve JANUVIA ile tedavi edilen hastalar n en az %5'inde ve daha yayg n olarak ortaya ç kan advers olaylar üst solunum yolu enfeksiyonu ve nazofarenjittir. laçla nedensel iliflkiden ba ms z olarak bildirilen ve JANUVIA ile tedavi edilen hastalarda daha s k görülen (%5 düzeyine ulaflmayan ancak kontrol grubuna göre JANUVIA ile >%0.5 daha yüksek s kl kla ortaya ç kan) advers olaylar osteoartrit ve ekstremite a r s d r. a JANUVIA Tip 2 diyabet hastalar nda, diyet ve egzersize ek olarak, tek bafl na kullan lan bir ajanla yeterli glisemik kontrol sa lanamad nda, veya PPARγ agonistleri (ör. tiyazolidindiyon) ile birlikte kombine tedavi yap larak glisemik kontrolün gelifltirilmesinde endikedir

5 Hastalar n z n tedavi hedeflerine ulaflmalar na yard mc olmak için günde tek doz JANUVIA 100 mg JANUVIA dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörleri ad verilen bir oral antihiperglisemik ajan s n f na üyedir. JANUVIA afla daki durumlar için endikedir. 1 Tip II diyabet hastalarında, diyet ve egzersize ek olarak tek baflına kullanılan ajanla yeterli glisemik kontrol sa lanamadı ında, veya PPARγ agonistleri (ör. tiyazolidindiyon) ile birlikte kombine tedavi yapılarak glisemik kontrolün gelifltirilmesinde endikedir. JANUVIA nın 18 yafl altı etkinlik ve güvenlili ine ait bir bilgi bulunmamaktadır yafl için olan güvenlilik verisi sınırlıdır. JANUVIA 'n n pozolojisi ve uygulama flekli 1 Metformin veya PPARγ agonistleri (ör. tiyazolidindiyon) ile birlikte yapılan kombine tedavide önerilen doz günde bir defa 100 mg'dır. JANUVIA yiyeceklerle birlikte veya açken alınabilir. Böbrek yetmezli i olan hastalar Hafif böbrek yetmezli i olan hastalarda (kreatin klerensi 50 ml/dk) doz ayarlamas yapmaya gerek yoktur. Orta dereceli veya fliddetli böbrek yetmezli i olan hastalarda JANUVIA ile klinik çal flma deneyimi s n rl d r. Bu nedenle bu hasta popülasyonunda JANUVIA kullan m önerilmemektedir Karaci er yetmezli i olan hastalar Hafif ve orta dereceli karaci er yetmezli i olan hastalarda doz ayarlamas gerekmemektedir. fiiddetli karaci er yetmezli i olan hastalarla yap lm fl klinik çal flma bulunmamaktad r Böbrek yetmezli i Orta dereceli veya fliddetli böbrek yetmezli i olan hastalar s n rl deneyim oldu undan JANUVIA ile tedavi edilmemelidir. Bu ilac n önemli ölçüde böbrekler yoluyla at ld bilinmektedir. JANUVIA 'ya bafllamadan önce ve bafllad ktan sonra periyodik olarak böbrek fonksiyonunun ölçülmesi önerilir. Yafll hastalarda böbrek fonksiyonu daha yüksek olas l kla azalm fl olabilece inden yafll larda doz seçilirken dikkatli olunmal d r; bu hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi yararl olabilir. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi C. JANUVIA 'n n gebe kad nlarda kullan m na iliflkin yeterli veri mevcut de ildir. Hayvanlar üzerinde yap lan araflt rmalar üreme toksisitesinin bulundu unu göstermifltir. nsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Çocuk do urma potansiyeli bulunan kad nlar / Do um kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk do urma potansiyeli bulunan kad nlarda kullan m na iliflkin yeterli veri mevcut de ildir. Gebelik dönemi: Organogenez döneminde, s çanlara oral yoldan 250 mg/kg doza kadar veya tavflanlara 125 mg/kg'a kadar verilen JANUVIA teratojenik de ildir (önerilen günlük 100 mg'l k yetiflkin dozu temel al narak, insan n 20 ve 30 defaya kadar maruz kald dozdur). S çanlarda oral yoldan günde 1000 mg/kg (önerilen günlük 100 mg'l k yetiflkin dozu temel al narak insan n yaklafl k 100 defa maruz kald doz) doz al m nda fetal gö üs kafesi malformasyonlar n n (kaburgalar n oluflmamas, hipoplastik ve k vr ml kaburga) s kl nda hafif art fl saptanm flt r. Hamilelerde yeterli say da ve kontrollü yap lm fl çal flma bulunmamaktad r. Bu nedenle JANUVIA 'n n hamilelerdeki güvenlili i bilinmemektedir. JANUVIA di er oral antihiperglisemik ilaçlar gibi gerekli olmad kça gebelik döneminde kullan lmamal d r. Laktasyon dönemi: Yeni do an s çanlarda oral yoldan günlük 1000 mg/kg doz verildi inde her iki cinsiyette emzirme sonland r lmadan önce ortalama vücut a rl klar n n hafifçe düfltü ü, erkek s çanlarda ise emzirme sonland r ld ktan sonra vücut a rl klar n n artt gözlenmifltir. Ancak hayvan üreme çal flmalar, insanlar n oluflturaca cevaplar için daima ön bir ölçü oluflturmayabilir. JANUVIA 'n n insan sütüyle at l p at lmad bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yap lan çal flmalar, JANUVIA 'n n sütle at ld n göstermektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayaca na ya da JANUVIA tedavisinin durdurulup durdurulmayaca na iliflkin karar verilirken, emzirmenin çocuk aç s ndan faydas ve JANUVIA tedavisinin emziren anne aç s ndan faydas dikkate al nmal d r. laç Etkileflimleri 1 Kontrollü klinik çal flmalarda klinik yönden anlaml ilaç etkileflimleri gözlenmemifltir. Sitagliptinin digoksinin farmakokinetik özellikleri üzerinde küçük bir etkisi vard r. Digoksin dozaj nda ayarlama önerilmez. Ancak sitagliptin ve digoksin efl zamanl uyguland nda digoksin toksisitesi riski tafl yan hastalar bu yönden izlenmelidir. Yafll lar Yafla ba l doz ayarlamas na gerek yoktur. 75 yafl ve üstü hastalarda s n rl güvenlilik verisi bulunmaktad r. Bu hastalar yak ndan izlenmelidir. Çocuklar 18 yafl ndan küçük çocuklarda JANUVIA 'n n etkinlik ve güvenlili ine yeterli bilgi bulunmamaktad r. Hamilelerde kullan m JANUVIA 'nın gebe kadınlarda kullanımına iliflkin yeterli veri mevcut de ildir. Hayvanlar üzerinde yapılan arafltırmalar üreme toksisitesinin bulundu unu göstermifltir. nsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Kontrendikasyonlar 1 JANUVIA bileflimindeki maddelerden herhangi birine karfl afl r duyarl l olanlarda kontrendikedir. Özel Kullan m Uyar lar ve Önlemleri 1 Genel Tip I diyabetli hastalarda veya diyabetik ketoasidozu olan hastalar n tedavisinde kullan lmamal d r. GÜNDE B R GÜNDE B R Hipoglisemi Sitagliptin ile monoterapi ve veya pioglitazonla beraber kombine tedavi yap lan hastalarda oluflan hipoglisemi oran, plasebo alan hastalarda oluflan hipoglisemi oran yla benzer bulunmufltur. Sitagliptinin hipoglisemi oluflturdu u bilinen insülin, sülfonilüre gibi di er ilaçlarla kombine kullan m yla ilgili yeterince çal flma yap lmam flt r. TABLET TABLET 07 08

6 Reçete bilgisi JANUVIA KISA ÜRÜN B LG S 1. BEfiER TIBB ÜRÜNÜN ADI: JANUVIA 100 mg film kapl tablet. 2. KAL TAT F VE KANT TAT F B LEfi M Etkin madde: Sitagliptin 100 mg (128.5 mg sitagliptin fosfat monohidrat olarak) Yard mc maddeler: Yard mc maddeler için 6.1'e bak n z. 3. FARMASÖT K FORMU Film kapl tablet. Yuvarlak, bej renkli, bir yüzü 277 bask l film kapl tablet. 4. KL N K ÖZELL KLER 4.1 Terapötik endikasyonlar: Tip II diyabet hastalar nda, diyet ve egzersize ek olarak tek bafl na kullan lan ajanla yeterli glisemik kontrol sa lanamad nda, veya PPARγ agonistleri (ör. tiyazolidindiyon) ile birlikte kombine tedavi yap larak glisemik kontrolün gelifltirilmesinde endikedir. JANUVIA 'n n 18 yafl alt etkinlik ve güvenlili ine ait bir bilgi bulunmamaktad r. 75 yafl için olan güvenlilik verisi s n rl d r. 4.2 Pozoloji ve uygulama flekli: Pozoloji: Metformin veya PPARγ agonistleri (ör. tiyazolidindiyon) ile birlikte yap lan kombine tedavide önerilen doz günde bir defa 100 mg'd r. Uygulama flekli: JANUVIA yiyeceklerle birlikte veya açken al nabilir. Özel popülasyonlara iliflkin ek bilgiler Böbrek yetmezli i: Hafif böbrek yetmezli i olan hastalarda (kreatin klerensi 50 ml/dk) doz ayarlamas yapmaya gerek yoktur. Orta dereceli veya fliddetli böbrek yetmezli i olan hastalarda JANUVIA ile klinik çal flma deneyimi s n rl d r. Bu nedenle bu hasta popülasyonunda JANUVIA kullan m önerilmemektedir (bkz. 5.2 Farmakokinetik Özellikler). Karaci er yetmezli i: Hafif ve orta dereceli karaci er yetmezli i olan hastalarda doz ayarlamas gerekmemektedir. fiiddetli karaci er yetmezli i olan hastalarla yap lm fl klinik çal flma bulunmamaktad r (Child-Pugh skor >9). Pediyatrik popülasyon: 18 yafl ndan küçük çocuklarda JANUVIA 'n n etkinlik ve güvenlili ine yeterli bilgi bulunmamaktad r. Geriyatrik popülasyon: Yafla ba l doz ayarlamas na gerek yoktur. 75 yafl ve üstü hastalarda s n rl güvenlilik verisi bulunmaktad r. Bu hastalar yak ndan izlenmelidir. 4.3 Kontrendikasyonlar: JANUVIA bileflimindeki maddelerden herhangi birine karfl afl r duyarl l olanlarda kontrendikedir. 4.4 Özel kullan m uyar lar ve önlemleri: Genel uyar lar: Tip I diyabetli hastalarda veya diyabetik ketoasidozu olan hastalar n tedavisinde kullan lmamal d r. Hipoglisemi: Sitagliptin ile monoterapi ve veya pioglitazonla beraber kombine tedavi yap lan hastalarda oluflan hipoglisemi oran, plasebo alan hastalarda oluflan hipoglisemi oran yla benzer bulunmufltur. Sitagliptinin hipoglisemi oluflturdu u bilinen insülin, sülfonilüre gibi di er ilaçlarla kombine kullan m yla ilgili yeterince çal flma yap lmam flt r. Böbrek yetmezli i: Orta dereceli veya fliddetli böbrek yetmezli i olan hastalar s n rl deneyim oldu undan JANUVIA ile tedavi edilmemelidir. Hipersensitivite reaksiyonlar : JANUVIA ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonras ciddi hipersensitivite reaksiyonlar bildirilmifltir. Bu reaksiyonlar anaflaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendromu dahil eksfoliyatif deri reaksiyonlar d r. Reaksiyonlar n bafllang c sitagliptin ile tedaviye bafllanmas ndan sonraki ilk 3 ayda, baz lar ilk dozdan sonra görülmüfltür. E er bir hipersensitivite reaksiyonundan flüpheleniliyorsa JANUVIA kullan m na devam edilmemeli, reaksiyonlar n di er potansiyel nedenleri de erlendirilmeli ve gerekiyorsa alternatif bir diyabet tedavisine bafllanmal d r (bkz. 4.8 stenmeyen etkiler). Biyolojik test ile etkileflimler: Klinik çal flmalarda, günlük 100 veya 200 mg doz JANUVIA ile tedavi edilen hastalar n ürik asit ortalama de erinde (plasebo grubundan yaklafl k 0.2 mg/dl fark olup; ortalama referans de erleri 5.0 ila 5.5 mg /dl) az miktarda art fl saptanm flt r. Gut s kl nda hiçbir art fl bildirilmemifltir. Total alkalen fosfataz ortalama miktar ndaki (plasebo grubundan yaklafl k 5 IU/l fark olup, ortalama referans de erleri yaklafl k 56 ile 62 IU/l) düflmeye ba l olarak kemik alkalen fosfatazda da küçük miktarlarda bir düflüfl gözlenmifltir. Nötrofil say s ndaki art fl nedeniyle lökosit say m nda (lökosit say s nda plasebo grubuna göre yaklafl k 200 hücre/mikrol fark saptanm fl; ortalama lökosit say s yaklafl k 6600 hücre/mikrol) az miktarda art fl gözlenmifltir. Bu de ifliklik hepsinde olmamakla birlikte yar dan fazla say da çal flmada gözlenmifltir. Laboratuvar parametrelerindeki bu de iflikliklerin klinik olarak önemli olmad düflünülmektedir. JANUVIA ile tedavi s ras nda yaflam belirtilerinde veya EKG de (QT C aral n kapsayan) klinik olarak anlaml de ifliklikler saptanmam flt r. 4.5 Di er t bbi ürünlerle etkileflim ve di er etkileflim flekilleri: Di er ilaçlar n sitagliptin üzerine etkileri: Afla daki veriler sitagliptinin birlikte kullan lan tedavilerde klinik olarak anlaml etkileflimlerinin düflük oldu unu göstermektedir: Metformin: 50 mg sitagliptinin günde 2 defa çoklu dozlarda 1000 mg ile beraber kullan m, tip II diyabetli hastalarda in farmakokineti ini anlaml olarak de ifltirmemifltir. Siklosporin: P-glikoproteinin etkili bir probe inhibitörü olan, oral yoldan tek doz 600 mg siklosporinin ve yine oral yoldan tek doz 100 mg JANUVIA 'n n birlikte al nmas ile EAA ve C max de erleri s ras yla yaklafl k %29 ve %68 oran nda artm flt r. JANUVIA 'n n farmakokinetik özelliklerinde gözlenen bu orta derece de iflikliklerin klinik olarak anlaml oldu u düflünülmemektedir. Sitagliptinin renal klerensi anlaml olarak de iflmemifltir. Bu nedenle di er p-glikoprotein inhibitörleri ile de anlaml etkileflimler beklenmemektedir. laç etkileflmelerinin in vitro de erlendirmesi In vitro çal flmalar CYP2C8'in etkisiyle CYP3A4'ün sitagliptinin s n rl metabolizasyonundan sorumlu olan primer enzim oldu unu göstermifltir. Renal fonksiyonlar normal olan hastalarda metabolizasyon (CYP3A4 yoluyla metabolizasyon dahil), sitagliptin klerensinde küçük rol oynamaktad r. Ciddi renal yetmezli i veya son evre renal hastal (SERH) olan hastalarda metabolizma sitagliptin eliminasyonunda daha önemli rol oynamaktad r. Bu nedenle ciddi renal yetmezli i veya son evre renal hastal (SERH) olanlarda potent CYP3A4 inhibitörlerinin (ör: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromisin) sitagliptin farmakokineti ini de ifltirme olas l vard r. CYP3A4 inhibitörlerinin renal yetmezli i olan hastalardaki etkisi herhangi bir klinik çal flmada de erlendirilmemifltir. In vitro transport çal flmalar sitagliptinin p-glikoprotein ve OAT3'ün (organik anyon tafl y c s -3) substrat oldu unu göstermifltir. Klinik olarak anlaml etkileflim riskinin düflük olmas na ra men, OAT3 arac l yla tafl nan sitagliptin probenesid taraf ndan in vitro olarak inhibe edilmifltir. OAT3 inhibitörlerinin efl zamanl kullan m in vivo olarak incelenmemifltir. laç etkileflmelerinin in vivo de erlendirmesi Sitagliptinin di er ilaçlar üzerine etkileri: In vitro veriler sitagliptinin CYP450 izoenzimlerini inhibe etmedi ini ve indüklemedi ini göstermifltir. Klinik çal flmalarda, sitagliptinin;, gliburid, simvastatin, rosiglitazon, varfarin veya oral kontraseptiflerin farmakokinetik özelliklerine klinik olarak anlaml bir etkisi olmad saptanm flt r. CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ve organik katyonik tafl c lar n (OKT) substratlar ile ilaç etkileflimlerine neden olma e iliminin düflük oldu u in vivo çal flmalar ile gösterilmifltir. Sitagliptinin plazma digoksin konsantrasyonlar üzerine etkisi azd r ve in vivo olarak p-glikoproteinin hafif inhibitörü olabilir. Digoksin: Sitagliptinin plazma digoksin konsantrasyonlar üzerine etkisi düflüktür. Günde 100 mg JANUVIA ile 0.25 mg digoksin 10 gün boyunca beraber kullan ld nda, digoksinin plazma e ri alt nda kalan alanda (EAA) %11 ve ortalama doruk ilaç konsantrasyonunda (C max ) %18 art fl saptanm flt r. Digoksin veya JANUVIA için özel bir doz ayarlamas gerekmemektedir. Ancak sitagliptin ve digoksin efl zamanl kullan ld nda digoksin toksisitesi riski alt nda olan hastalar düzenli olarak takip edilmelidir. Metformin: Sitagliptinin günde 2 defa çoklu dozlarda bir OKT substrat olan ile beraber kullan m, tip II diyabetli hastalarda in farmakokineti ini anlaml olarak de ifltirmemifltir. Bu nedenle, sitagliptin OKT arac l transport inhibitörü de ildir. Sülfonilüre: Çoklu doz sitagliptin alan gönüllülerde bir CYP2C9 substrat olan gliburidin tekli doz farmakokineti i anlaml olarak de iflmemifltir. Gliburid gibi primer olarak CYP2C9 ile elimine olan di er sülfonilürelerde (ör. glipizid, torbutamid ve glimepirid) klinik olarak anlaml etkileflimler beklenmemektedir. Ancak sitagliptin ile sülfonilürenin birlikte al nmas nedeniyle oluflabilecek hipoglisemi riski bilinmemektedir. Simvastatin: Çoklu doz sitagliptin alan gönüllülerde bir CYP3A4 substrat olan simvastatinin tekli doz farmakokineti i anlaml olarak de iflmemifltir. Bu yüzden sitagliptin CYP3A4'e ba l metabolizman n inhibitörü de ildir. Tiyazolidindiyon: Çoklu doz sitagliptin alan gönüllülerde bir rosiglitazonun tekli doz farmakokineti i anlaml olarak de iflmemifltir. JANUVIA CYP2C8'e ba l metabolizman n inhibitörü de ildir. Varfarin: Çoklu doz sitagliptin tek doz varfarinin S(-) veya R() enantiyomerlerinin ölçümü ile de erlendirilen farmakokineti i veya farmadinami ini (protrombin INR ölçümü ile de erlendirilen) anlaml olarak de ifltirmemifltir. Çünkü S(-) varfarin primer olarak CYP2C9 ile metabolize olur, bu verilerin sonucu sitagliptinin CYP2C9 inhibitörü olmad n desteklemektedir. Oral Kontraseptifler: Sitagliptin ile birlikte kullan m noretindiron veya etinil östradiolün kararl durum farmakokineti ini anlaml olarak de ifltirmemifltir. 4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi C. JANUVIA 'n n gebe kad nlarda kullan m na iliflkin yeterli veri mevcut de ildir. Hayvanlar üzerinde yap lan araflt rmalar üreme toksisitesinin bulundu unu göstermifltir (bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). nsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Çocuk do urma potansiyeli bulunan kad nlar / Do um kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk do urma potansiyeli bulunan kad nlarda kullan m na iliflkin yeterli veri mevcut de ildir. Gebelik dönemi: Organogenez döneminde, s çanlara oral yoldan 250 mg/kg doza kadar veya tavflanlara 125 mg/kg'a kadar verilen JANUVIA teratojenik de ildir (önerilen günlük 100 mg'l k yetiflkin dozu temel al narak, insan n 20 ve 30 defaya kadar maruz kald dozdur). S çanlarda oral yoldan günde 1000 mg/kg (önerilen günlük 100 mg'l k yetiflkin dozu temel al narak insan n yaklafl k 100 defa maruz kald doz) doz al m nda fetal gö üs kafesi malformasyonlar n n (kaburgalar n oluflmamas, hipoplastik ve k vr ml kaburga) s kl nda hafif art fl saptanm flt r. Hamilelerde yeterli say da ve kontrollü yap lm fl çal flma bulunmamaktad r. Bu nedenle JANUVIA 'n n hamilelerdeki güvenlili i bilinmemektedir. JANUVIA di er oral antihiperglisemik ilaçlar gibi gerekli olmad kça gebelik döneminde kullan lmamal d r. Laktasyon dönemi: Yeni do an s çanlarda oral yoldan günlük 1000 mg/kg doz verildi inde her iki cinsiyette emzirme sonland r lmadan önce ortalama vücut a rl klar n n hafifçe düfltü ü, erkek s çanlarda ise emzirme sonland r ld ktan sonra vücut a rl klar n n artt gözlenmifltir. Ancak hayvan üreme çal flmalar, insanlar n oluflturaca cevaplar için daima ön bir ölçü oluflturmayabilir. JANUVIA 'n n insan sütüyle at l p at lmad bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yap lan çal flmalar, JANUVIA 'n n sütle at ld n göstermektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayaca na ya da JANUVIA tedavisinin durdurulup durdurulmayaca na iliflkin karar verilirken, emzirmenin çocuk aç s ndan faydas ve JANUVIA tedavisinin emziren anne aç s ndan faydas dikkate al nmal d r. Üreme yetene i (fertilite): JANUVIA 'n n insanlar üzerindeki üreme yetene ine iliflkin yeterli veri mevcut de ildir. 4.7 Araç ve makine kullan m üzerindeki etkiler: Araç ve makine kullan m na etkisi ile ilgili çal flma yap lmam flt r. Ancak araç ve makine kullan m s ras nda bafl dönmesi ve uyku hali görülebilece i göz önünde bulundurulmal d r. 4.8 stenmeyen etkiler: ki y la kadar devam eden 9 büyük klinik çal flmada, 2700'den fazla hasta tek bafl na veya, bir sulfonilüre ( ile birlikte veya hariç) veya bir PPARγ ajan ile kombine olarak günde bir kez JANUVIA 100 mg alm flt r. Bu çal flmalarda ilaca ba l oldu u düflünülen advers olaylar nedeniyle tedaviyi b rakma oran günde 100 mg ile %0.8 ve di er tedavilerle %1.5'di. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda kontrol ile tedavi edilen hastalara göre daha yüksek s kl kla (>%0.2; fark >1 hasta) ortaya ç kan, ilaca ba l oldu u kabul edilen hiçbir advers reaksiyon bildirilmemifltir. Metformin ile kombinasyon: Metformin ile sitagliptin 100 mg kombinasyonunu inceleyen 24 haftal k bir çal flmada, sitagliptin/ ile tedavi edilen hastalarda ve plasebo/ ile tedavi edilen hastalarda ilaca ba l oldu u kabul edilen advers reaksiyonlar n insidans s ras yla %9.3 ve %10.1'dir. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha yüksek s kl kla (>%0.2; fark >1 hasta) bildirilen, ilaca ba l oldu u kabul edilen advers reaksiyonlar afla da listelenmifltir: S kl klar flu flekilde tan mlan r: çok yayg n ( 1/10); yayg n ( 1/100, < 1/10); yayg n olmayan ( 1/1,000, < 1/100); seyrek ( 1/10,000, < 1/1,000) ve çok seyrek (< 1/10,000). Sinir sistemi bozukluklar : Yayg n olmayan: Uyku hali Gastrointestinal bozukluklar: Yayg n: Bulant Yayg n olmayan: Üst abdominal a r, diyare Araflt rmalar: Yayg n olmayan: Kan flekerinde düflme Sitagliptin 100 mg ile i inceleyen bir çal flmada, sitagliptin/ ile tedavi edilen hastalarda ve sulfonilüre/ ile tedavi edilen hastalarda ilaca ba l oldu u kabul edilen advers reaksiyonlar n insidans s ras yla %14.5 ve %30.3'dür. Sitagliptin/i sulfonilüre ajan / ile karfl laflt ran 1 y la kadar devam eden birlefltirilmifl çal flmalarda, sitagliptin 100 mg ile tedavi edilen hastalarda sulfonilüre ajan alan hastalara göre daha yüksek s kl kla (>%0.2; fark >1 hasta) bildirilen, ilaca ba l oldu u kabul edilen advers reaksiyonlar afla da listelenmifltir: Metabolizma ve beslenme bozukluklar : Yayg n olmayan: Anoreksi Araflt rmalar: Yayg n olmayan: Kilo kayb PPARγ ajan (pioglitazon) ile kombinasyon: Sitagliptin 100 mg ile pioglitazonu inceleyen 24 haftal k çal flmada sitagliptin/pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda ve plasebo/pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda ilaca ba l oldu u kabul edilen advers reaksiyonlar n insidans s ras yla %9.1 ve %9.0'd r. JANUVIA ile tedavi edilen hastalarda plasebo alan hastalara göre daha yüksek s kl kla (>%0.2; fark >1 hasta) bildirilen, ilaca ba l oldu u kabul edilen advers reaksiyonlar afla da listelenmifltir: Metabolizma ve beslenme hastal klar. Yayg n: Hipoglisemi Gastrointestinal hastal klar Yayg n: Kar nda fliflkinlik Genel bozukluklar Yayg n: Periferik ödem Ayr ca, tek bafl na sitagliptin 100 mg' plasebo ile karfl laflt ran 24 haftaya kadar devam eden monoterapi çal flmalar nda, sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda plasebo alan hastalara göre daha yüksek s kl kla (>%0.2; fark >1 hasta) bildirilen, ilaca ba l oldu u kabul edilen advers reaksiyonlar bafl a r s, hipoglisemi, konstipasyon ve bafl dönmesidir. Yukar da belirtilen ilaca ba l advers olaylara ek olarak, ilaçla nedensel iliflkiden ba ms z olarak bildirilen ve JANUVIA ile tedavi edilen hastalar n en az %5'inde ve daha yayg n olarak ortaya ç kan advers olaylar üst solunum yolu enfeksiyonu ve nazofarenjittir. laçla nedensel iliflkiden ba ms z olarak bildirilen ve JANUVIA ile tedavi edilen hastalarda daha s k görülen (%5 düzeyine ulaflmayan ancak kontrol grubuna göre JANUVIA ile >%0.5 daha yüksek s kl kla ortaya ç kan) advers olaylar osteoartrit ve ekstremite a r s d r. Pazarlama sonras deneyim: Pazarlama sonras deneyimde afla daki ilave yan etkiler bildirilmifltir (s kl klar bilinmemektedir): Anaflaksi, anjiyoödem, döküntü, ürtiker dahil afl r duyarl l k reaksiyonlar ve Stevens- Johnson sendromu dahil eksfoliyatif deri reaksiyonlar (bkz. 4.4 Özel kullan m uyar lar ve önlemleri). 4.9 Doz afl m ve tedavisi: Sa l kl bireylerde yap lan kontrollü klinik çal flmalarda, 800 mg'a kadar al nan JANUVIA 'n n tek bafl na kullan m genellikle iyi tolere edilmektedir. 800 mg doz JANUVIA kullan larak yap lan bir çal flmada QTc deki 8 msn'lik art fllar klinik aç dan önemli görülmemifltir (bkz. 5.1 Farmakodinamik Özellikler/Kalp Elektrofizyolojisi). nsanlarda 800 mg doz üzerinde çal flmalar yap lmam flt r. Afl r doz al m nda, bilinen genel yöntemlerle destekleyici tedaviler yap lmal d r, örne in: gastrointestinal kanaldan emilmemifl olan materyalin uzaklaflt r lmas, klinik olarak içinde elektrokardiyogram (EKG)'yi de içeren takipler yap lmal ve e er gerekirse hastane destek tedavisi al nmal d r. JANUVIA, orta derecede diyaliz edilebilir.klinik çal flmalarda, 3 ile 4 saatlik hemodiyaliz ifllemi sonras, verilen dozun yaklafl k % 13.5'inin uzaklaflt r lm fl oldu u saptanm flt r. Uzun süreli hemodiyaliz e er klinik olarak uygun ise yap labilir. JANUVIA 'n n periton diyalizi ile diyaliz edilip edilmeyece i bilinmemektedir. 5. FARMAKOLOJ K ÖZELL KLER 5.1 Farmakodinamik özellikler: Farmakoterapötik grubu: DPP-4 nhibitörü. ATC kodu: A10BH01. Etki mekanizmas : Sitagliptin bir DPP-4 inhibitörüdür ve tip II diyabetli hastalarda inkretin hormonlar n n inaktivasyonunu yavafllatarak etki gösterdi i düflünülmektedir. De iflmemifl, aktif hormonlar n konsantrasyonlar JANUVIA ile artar ve dolay s yla bu hormonlar n etkileri artmakta ve etki süreleri uzamaktad r. Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) ve glukoza ba ml insülinotropik polipeptid (GIP) gibi inkretin hormonlar gün boyunca barsak taraf ndan salg lan r ve yemekten sonra düzeyleri yükselir. Bu hormonlar DPP-4 ad verilen enzim taraf ndan h zla inaktive edilir. nkretinler glukoz homeostaz n n fizyolojik regülasyonundan sorumlu endojen sistemin bir parças d r. Kan glukoz konsantrasyonlar normal veya yüksek oldu unda, GLP-1 ve GIP siklik AMP'yi içeren hücre içi sinyalleflme yollar arac l yla pankreastaki beta hücrelerinden insülin sentezini ve sal n m n art r r. GLP-1 pankreastaki alfa hücrelerinden glukagon sekresyonunu da azalt r ve bu, karaci erde glukoz üretimini düflürür. Aktif inkretin düzeylerini yükselterek ve etki sürelerini uzatarak JANUVIA glukoza ba ml olarak insülin sal n m n art r r ve glukagon düzeylerini düflürür. Sitagliptin DPP-4 enzimi için seçicilik gösterir ve terapötik dozlarda oluflana yak n konsantrasyonlarda DPP-8 veya DPP-9 aktivitesini in vitro olarak inhibe etmez. Farmakodinamisi: Genel Tip II diyabetli hastalarda JANUVIA 'n n uygulanmas 24 saat süreyle DPP-4 enzim aktivitesinin inhibisyonuna yol açmaktad r. Oral glukoz yüklemesi veya bir ö ünden sonra, bu DPP- 4 inhibisyonu dolafl mdaki aktif GLP-1 ve GIP düzeylerinde 2-3 kat art fl, glukagon konsantrasyonlar nda azalma ve glukoza yan t olarak insülin sal n m nda art fla yol açarak daha yüksek C-peptid ve insülin konsantrasyonlar sa lam flt r. Glukagonda azalmayla birlikte bu insülin art fl daha düflük açl k glukoz konsantrasyonlar ve oral glukoz yüklemesi veya ö ünden sonra glukoz de iflikliklerinde azalma ile iliflkilidir. Sa l kl gönüllülerdeki çal flmalarda JANUVIA kan glukoz düzeyini düflürmemifl ve hipoglisemiye yol açmam flt r. Kan bas nc na etkisi: Bir veya daha fazla antihipertansif ilaç (anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin-ii antagonistleri, kalsiyum kanal blokörleri, beta blokörler ve diüretikler) alan hastalarda randomize, plasebo-kontrollü, çapraz planlama ile yap lan bir çal flma, JANUVIA 'n n ilaçlarla birlikte kullan ld nda genellikle iyi tolere edildi ini göstermifltir. Bu hastalarda, JANUVIA 'n n kan bas nc n orta derecede düflürme etkisi olup, günlük 100 mg al nan JANUVIA 'n n, plasebo ile karfl laflt r ld nda 24 saatlik ortalama ambulatuvar sistolik kan bas nc n plasebo alan gruptan yaklafl k 2 mmhg kadar daha fazla düflürdü ü saptanm flt r. Normal kan bas nc olan kiflilerde bu düflüfller gözlenmemifltir. Kalp elektrofizyolojisi Randomize, plasebo-kontrollü çapraz yap lan çal flmalarda, 79 sa l kl bireye oral yoldan tek doz 100 mg ve 800 mg JANUVIA (önerilen dozun 8 kat ) ve plasebo verilmifltir. Önerilen doz olan 100 mg'l k dozda, çal flman n herhangi bir zaman nda veya doruk plazma konsantrasyonu s ras nda elde edilen QT C aral nda bir etkinin oluflmad görülmüfltür. 800 mg'l k dozda JANUVIA verilmesinden 3 saat sonras nda oluflan QT C ' deki plasebo-düzeltmeli ortalama maksimum art fl 8.0 milisaniye olarak saptanm flt r. Bu art fl n klinik olarak önemli oldu u düflünülmemektedir. 800 mg dozda, JANUVIA 'n n doruk plazma konsantrasyonlar, 100 mg dozu takiben oluflan doruk plazma konsantrasyonlar ndan yaklafl k 11 kat daha fazla bulunmufltur. Günlük 100 mg (n=81) veya 200 mg (n=63) JANUVIA verilen tip II diyabetli hastalarda doruk plazma konsantrasyonu olufltu u düflünülen zamanda elde edilen elektrokardiyogram (EKG) verisine göre QT C aral nda anlaml de ifliklikler bulunmamaktad r. 5.2 Farmakokinetik özellikler: Genel Özellikler: JANUVIA 'n n farmakokinetik özellikleri, sa l kl bireylerde ve tip II diyabet hastalar nda genifl bir flekilde tan mlanm flt r. Emilim: Sa l kl bireylere 100 mg oral uygulama sonras nda, JANUVIA 'n n h zl ca emildi i ve doz uygulamas ndan sonraki bir ile dört saatlik süre içinde plazma doruk seviyelerine (medyan T max ) ulaflt gözlenmektedir. JANUVIA 'n n mutlak biyoyararlan m oran yaklafl k %87'dir. JANUVIA 'n n yüksek ya oranl yemeklerle birlikte al nmas n n ilac n farmakokineti i üzerine etkisi olmad ndan JANUVIA yiyeceklerle birlikte veya açken al nabilir. Da l m: JANUVIA 'n n plazma EAA de eri doza ba l, oransal olarak artmaktad r. Sa l kl gönüllülere verilen 100 mg tek doz sonras nda, ortalama plazma EAA de eri 8.52 μm.saat, C max 950 nm ve görünen terminal yar lanma ömrü (t1/2) 12.4 saat olarak saptanm flt r. lk doz plazma EAA de eri, dura an halde verilen 100 mg dozu takiben elde edilen plazma EAA de eriyle karfl laflt r ld nda %14 oran nda artm fl oldu u görülmüfltür. Sa l kl kiflilerde intravenöz tek doz 100 mg olarak verilmesini izleyen dura an durumda ortalama da l m hacmi 198 litredir. Plazma proteinlerine geçici olarak ba lanan fraksiyonlar düflüktür (%38). Biyotransformasyon: Kifliler aras veya ayn kiflide JANUVIA 'n n EAA de iflim katsay s de eri küçüktür (%5.8 ve %15.1). JANUVIA 'n n tip II diyabetli hastalarda ve sa l kl kiflilerdeki farmakokinetik özellikleri genellikle birbirine benzemektedir. JANUVIA esas olarak idrardan de iflmeden at l r ve metabolizmas az olan bir yoldur. JANUVIA 'n n yaklafl k %79'u idrarla de iflmeden at l r. [14C] ile iflaretli JANUVIA 'n n oral yoldan verilmesini takiben radyoaktivitenin yaklafl k %16's metabolit olarak at lm flt r. Alt metabolit eser miktarda saptanm flt r ve JANUVIA 'n n plazma DDP-4 inhibitör etkisine bir katk da bulunmad zannedilmektedir. In vitro çal flmalar JANUVIA 'n n s n rl metabolizmas için esas enzim sorumlulu unun CYP2C8'in katk s yla CYP3A4'de oldu unu göstermektedir. Eliminasyon: Sa l kl kiflilere [14C] ile iflaretli JANUVIA 'n n oral yolla verilmesinden sonra, radyoaktivitenin yaklafl k %100'ünün bir haftal k dozlama s ras nda feçes (%13) veya idrarla (%87) eliminasyonu görülmüfltür. 100 mg dozun oral yoldan al nmas n takiben oluflan görünen terminal t1/2 yaklafl k 12.4 saat ve renal klerens yaklafl k 350 ml/dakika olarak bulunmufltur. JANUVIA 'n n eliminasyonu esas olarak böbrekler yoluyla ve aktif tübüler sekresyonla olur. JANUVIA, renal eliminasyonda rol oynayabilecek insan organik anyon tafl y c s -3 (hoat-3) substrat d r. JANUVIA 'n n transportundaki hoat-3'ün klinik varl henüz anlafl lamam flt r. Her ne kadar bir p-glukoprotein inhibitörü olan siklosporin JANUVIA 'n n renal klerensini azaltmasa da, JANUVIA ayn zamanda kendi renal eliminasyonunda rol oynayabilecek bir p-glukoprotein substrat d r. Hastalardaki karakteristik özellikler: Böbrek yetmezli i: Tek doz, aç k bir çal flmada JANUVIA 'n n (50 mg doz), normal sa l kl bireylerle, de iflik derecelerde kronik böbrek yetmezli i olan hastalarda, farmakokinetik özellikleri karfl laflt r lm flt r. Çal flmada yer alan böbrek yetmezli i olan hastalar n, kreatin klerens de erleri temel al narak hafif (50 ile <80 ml/dk), orta dereceli (30 ile <50 ml/dk), fliddetli (<30 ml/dk) böbrek yetmezli i ve hemodiyalizde olan son evre böbrek hastal olarak s n fland r lmalar yap lm flt r. Hafif böbrek yetmezli i olan hastalarda, normal sa l kl kontrol bireyleri ile karfl laflt r ld nda JANUVIA 'n n plazma konsantrasyonunda klinik olarak anlaml bir art fl olmad görülmüfltür. Normal sa l kl bireyler ile karfl laflt r ld nda orta dereceli böbrek yetmezli i olan hastalarda JANUVIA 'n n plazma EAA de erinde yaklafl k 2 kat, fliddetli böbrek yetmezli i olanlarda ve hemodiyalizde olan son evre böbrek hastal hastalar nda 4 kat kadar bir art fl gözlenmifltir. JANUVIA hemodiyalizle orta derece at l r. Doz al m ndan 4 saat sonras nda bafllayarak 3-4 saat süreyle yap lan bir hemodiyaliz ifllemi sonras nda %13.5 oran nda at l m olur. Plazma konsantrasyonlar na ulafl m normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda, düflük doz alan Son evre böbrek hastal dahil orta dereceli ve fliddetli böbrek yetmezli i olan hastalarda deneyim çok s n rl oldu undan JANUVIA 'n n bu hastalarda kullan m önerilmemektedir. Karaci er yetmezli i: Hafif ve orta dereceli karaci er yetmezli i olan hastalarda (Child-Pugh skor 9) doz ayarlamas gerekmemektedir. fiiddetli karaci er yetmezli i olan hastalarla yap lm fl klinik çal flma bulunmamaktad r (Child-Pugh skor >9). Esas olarak böbreklerden at lmas nedeniyle, fliddetli karaci er yetmezli inde JANUVIA 'n n farmakokineti inin etkilenmedi i düflünülmektedir. Yafll lar: Yafla ba l olarak doz ayarlamas gerekmemektedir. Faz I ve Faz II çal flma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizleri temel al nd nda, yafl n JANUVIA 'n n farmakokineti inde klinik olarak anlaml bir etki oluflturmad görülmektedir. Yafll kiflilerde (65-80 yafl), gençlerle karfl laflt r ld nda plazma konsantrasyonlar n n %19 daha fazla oldu u görülmüfltür. Çocuklar: 18 yafl ndan küçük çocuklarda JANUVIA ile çal flma yap lmam flt r. Cinsiyet: Cinsiyeti temel alan bir doz de iflikli i gerekmemektedir. Cinsiyetin Faz I ve Faz II çal flma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizlerine ve Faz I farmakokinetik verilerin kompozit analizine ba l olarak JANUVIA 'n n farmakokineti ine klinik olarak anlaml bir etkisi saptanmam flt r. Irk: Irk temel alan bir doz de iflikli i gerekmemektedir. Irk n beyaz, hispanik, siyah rk, Asyal ve di er rk gruplar n da içeren Faz I ve Faz II çal flma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizlerine ve Faz I farmakokinetik verilerin komposit analizine ba l olarak JANUVIA 'n n farmakokineti ine klinik olarak anlaml etkisi saptanmam flt r. Vücut kütle indeksi: Vücut Kütle ndeksini temel alan bir doz de iflikli i gerekmemektedir. Vücut Kütle ndeksinin, Faz I ve Faz II çal flma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizlerine ve Faz I farmakokinetik verilerin kompozit analizine ba l olarak JANUVIA 'n n farmakokineti ine klinik olarak anlaml etkisi saptanmam flt r. Tip II diyabet: Tip II diyabetli hastalarda JANUVIA 'n n farmakokinetik özellikleri genellikle sa l kl kiflilerle benzerlik gösterir. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri: nsandaki maruz kal m düzeyinden 58 kat daha yüksek sistemik maruz kal m de erlerinde kemirgenlerde karaci er ve böbrek toksisitesi gözlenmifltir; ancak hiçbir etkinin gözlenmedi i düzeyin insandaki maruz kal m düzeyinin 19 kat oldu u saptanm flt r. S çanlarda klinik maruz kal m düzeyinden 67 kat daha yüksek maruz kal m düzeylerinde kesici difllerde anormallikler gözlenmifltir; 14 haftal k s çan çal flmas na dayanarak bu bulgu için hiç etki saptanmayan düzeyin 58 kat oldu u saptanm flt r. Bu bulgular n insanlar için önemi bilinmemektedir. Baz lar nöral toksisiteyi düflündüren, a zdan solunum, tükürük salg s nda art fl, beyaz köpüklü kusma, ataksi, titreme, aktivitede azalma ve/veya kambur postür gibi tedaviye ba l geçici fiziksel bulgular köpeklerde klinik maruz kal m düzeyinden yaklafl k 23 kat daha yüksek maruz kal m düzeylerinde gözlenmifltir. Ayr ca, insandaki maruz kal m düzeyinden yaklafl k 23 kat daha yüksek sistemik maruz kal m düzeylerine yol açan dozlarda histolojik olarak iskelet kas nda çok hafif ile hafif aras nda de iflen fliddette dejenerasyon da gözlenmifltir. Bu bulgular için hiç etki saptanmayan düzeyin klinik maruz kal m düzeyinin 6 kat oldu u saptanm flt r. Klinik öncesi çal flmalarda sitagliptinin genotoksik oldu u gösterilmemifltir. Sitagliptin farelerde karsinojenik de ildir. S çanlarda insandaki maruz kal m düzeyinden 58 kat daha yüksek sistemik maruz kal m düzeylerinde karaci er adenomlar ve karsinomlar n n insidans nda art fl görülmüfltür. Karaci er toksisitesinin s çanlarda hepatik neoplazi indüksiyonuyla iliflkili oldu u gösterildi inden, s çanlarda karaci er tümörlerinin insidans ndaki bu art fl bu yüksek dozda muhtemelen kronik hepatik toksisiteye k yasla sekonderdir. Yüksek güvenlilik aral (hiç etki saptanmayan bu düzeyde 19 kat) nedeniyle, bu neoplastik de iflikliklerin insanlar için önemli oldu u düflünülmemektedir. Çiftleflmeden önce ve çiftleflme süresince sitagliptin verilen erkek ve difli s çanlarda fertiliteyle ilgili hiçbir advers etki gözlenmemifltir. S çanlarda gerçeklefltirilen bir do um öncesi/sonras geliflim çal flmas nda advers etkiler görülmemifltir. Üreme toksisitesi çal flmalar insandaki maruz kal m düzeylerinden >29 kat daha yüksek sistemik maruz kal m düzeylerinde s çanlar n yavrular nda fetal kaburga malformasyonlar n n (kaburgalar yok, hipoplastik ve dalgal kaburga) insidans nda tedaviye ba l küçük bir art fl gözlenmifltir. Tavflanlarda insandaki maruz kal m düzeylerinden >29 kat daha yüksek maruz kal m düzeylerinde maternal toksisite gözlenmifltir. Yüksek güvenlilik aral nedeniyle bu bulgular insanlarda üreme yönünden bir riske iflaret etmemektedir. Sitagliptin emziren s çanlar n sütüne önemli miktarlarda geçer (süt/plazma oran : 4:1). 6. FARMASÖT K ÖZELL KLER 6.1 Yard mc maddelerin listesi: Her bir film tablet afla da yer alan yard mc maddeleri içermektedir: Mikrokristalin selüloz, Susuz dibazik kalsiyum fosfat, Kroskarmelloz sodyum, Magnezyum stearat, Sodyum stearil fumarat. Film kaplama. Polivinil alkol. Polietilen glikol (makrogol). Talk. Titanyum dioksit. K rm z demiroksit. Sar demiroksit. 6.2 Geçimsizlikler: Bildirilmemifltir. 6.3 Raf ömrü: 24 ay. 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler: 30 C'nin alt ndaki oda s cakl nda saklay n z. 6.5 Ambalaj n niteli i ve içeri i: Kutuda 28 film kapl tablet içeren PVDC blister ambalajlarda. 6.6 Befleri t bbi üründen arta kalan maddelerin imhas ve di er özel önlemler: Kullan lmam fl olan ürünler ya da at k materyaller "T bbi At klar n Kontrolü Yönetmeli i" ve "Ambalaj ve Ambalaj At klar Kontrolü Yönetmeli i"'ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAH B : Merck Sharp Dohme laçlar Ltd. fiti., Balabandere Cad. No: stinye - STANBUL, Tel : , Faks : , E-posta: msdturkeyinfo@merck.com 8. RUHSAT NUMARASI: 124/1 9. LK RUHSAT TAR H / RUHSAT YEN LEME TAR H : lk ruhsat tarihi: , Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YEN LENME TAR H KDV Dahil Perakende Sat fl Fiyat : YTL ( ) Daha genifl bilgi için firmamıza baflvurunuz. Reçete ile satılır. Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA'n n tescilli markas d r