Sitomegalovirüs (CMV), herpesvirus ailesinin bir üyesidir (HHV-5). Kısıtlı konak

Transkript

1 DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2007; 38:1-7 Sitomegalovirüs (CMV) infeksiyonlar Hasan Tezer 1, Gülten Seçmeer 2 1 Uzman Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara 2 Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara Sitomegalovirüs (CMV), herpesvirus ailesinin bir üyesidir (HHV-5). Kısıtlı konak yapısı, tipik intranükleer ve intrasitoplazmik inklüzyon cisimcikleri ve uzun hayat siklusu ile karakterizedir. 230 kb lık genom yapısıyla bilinen en büyük insan herpes virüsüdür. Çift iplikli lineer DNA genomu içerir. DNA nın çevresinde ikozahedral simetride bir kapsid yer alır. Kapsid dışında tegüment veya matriks olarak adlandırılan bir tabaka ve en dışta hepsini çevreleyen bir zarf bulunur. Virüsün izolasyonu ilk kez Smith tarafından 1956 yılında farede, 1965 yılında ise insan tükürük bezinde Smith, Weller ve Rowe un liderlik ettiği üç bağımsız grup tarafından gösterilmiştir. Sitomegalovirüs adı Weller tarafından infekte hücrelerde yaptığı değişiklikten ötürü kullanılmıştır. Daha sonra Virüs Toksonomi Komitesi tarafından HHV-5 olarak adlandırılmıştır [1-3]. Başlangıçta yalnız konjenital infeksiyonlarla ilişkili olduğu düşünülürken, ilerleyen yıllarda organ transplantasyonu ve immünsüpresif tedavi uygulamalarından sonra gelişen ciddi infeksiyonlarda da etken olarak saptanmıştır. Son yıllarda ateroskleroz oluşumundaki rolü tartışılmaya başlanmıştır. İnsan CMV si tükürük, idrar gibi infekte vücut sıvıları, seksüel temas, plasental transfer, anne sütü, kan transfüzyonu ve solid organ transplantasyonu ya da kemik iliği nakliyle bulaşabilmektedir [3]. Gelişmekte olan ülkelerde seroprevalansı %30-70 tir [4]. Bununla beraber yüksek riskli gruplarda, örneğin; homoseksüel erkeklerde, seroprevalans %90 ları aşabilmektedir [5]. Primer infeksiyondan sonra virüs kişide hayatı boyunca monositler, makrofajlar, nötrofil lökositler, lenfositler, vasküler endotel hücreleri, böbrek epitel hücreleri ve tükürük bezleri gibi çok çeşitli bölgelerde latent veya persistan olarak kalabilir [3]. CMV infeksiyonları immünkompetant ve immünkompromize kişilerde farklı klinik tablolara yol açmaktadır. KONJEN TAL ve NEONATAL NFEKS YON Seronegatif annelerin %1-2.4 ü primer CMV infeksiyonu geçirebilir. Bu bebeklerin %40 ı konjenital CMV infeksiyonu riski taşırken, %90 ı asemptomatik, %10 u ise semptomatik olarak doğar. Özellikle gebeliğin ilk trimestırında geçirilen primer CMV infeksiyonu sonrasında bebeklerde ağır konjenital infeksiyon bulguları ve anormalliklerin görülme riski en yüksektir. Gebelik öncesi herhangi bir dönemde geçirilmiş primer CMV infeksiyonu gebelik döneminde reaktivasyon şeklinde görülür veya seropozitif anneler gebelikleri sırasında ekzojen yoldan başka bir CMV suşu ile yeniden infekte olabilir (reinfeksiyon şeklinde) [6-9]. Gebe seronegatif anneye seropozitif bir donörden kan ürünü nakli yapılacak olursa, CMV 1

2 Tezer ve Seçmeer infeksiyonu bulaşarak konjenital infeksiyona neden olabilmektedir. CMV ile infekte lökositlerin plasental bariyeri geçerek, umbilikal kord aracılığıyla fetal dolaşıma katılmasıyla infeksiyon fetusa bulaşır. Virüs önce plasental dokuyu, sonra amniyotik hücreleri infekte eder. İnfekte amniyotik hücrelerin fetus tarafından aspirasyonuyla fetal orofarenkste çoğalan virüs daha sonra fetal dolaşımla hedef organlara ulaşır. Böbrek tubulus epitel hücreleri virüsün en çok çoğaldığı yerdir. Fetus idrar yoluyla amniyotik sıvıya haftalarda virüsü atmaya başladığından, prenatal tanı için amniyotik sıvı örneğinin asgari bu haftalarda bakılması önerilir [10]. Konjenital infeksiyonlu yenidoğanların %5-10 unda santral sinir sistemi (SSS) nin irreversibl tutulumunu gösteren bulgular gelişir. Bunlar; mikrosefali, ensefalit, nöbetler, sağırlık, mental ve motor retardasyon ve koryoretinit şeklindedir [11]. Nörolojik sekeller ve işitme kaybı en sık rastlanan sekellerden olup, semptomatik bebeklerin %50 sinde rastlanabilmektedir. İşitme kaybı ve koryoretinit diğer organ tutulumu olmadan da tek başına görülebilir ve yaşamın ilk yıllarında ilerleyici özelliktedir. Asemptomatik CMV infeksiyonu nedeniyle bu bebeklerin ileri yaş grubuna kadar izlemi gerekir. Altı ile dokuz yaşlarında en sık sağırlık, minimal beyin harabiyeti, koryoretinit ve okul adaptasyon güçlüğü gibi bulgular görülebilir. CMV infeksiyonu infekte genital sekresyon veya anne kanının aspirasyonuna bağlı olarak perinatal olarak da bulaşabilir ve genelde asemptomatik infeksiyon şeklinde seyreder. Perinatal infekte infantlarda hepatosplenomegali, lenfadenopati, hepatit, hemolitik anemi, pnömoni gibi bulgular da görülebilmektedir. Nörolojik sekel ya da işitme kaybı genellikle bu formunda görülmemektedir [12]. Konjenital ya da perinatal infeksiyonu olan yenidoğanlarda gansiklovir tedavi endikasyonları kısıtlıdır ve tartışma konusudur. Aktif koryoretinit, pnömoni ve ensefalit (SSS tutulumu) gibi ağır infeksiyonlarda tedavi önerilmektedir. Destekleyici tedavinin yanı sıra bu infantların işitme kaybı açısından izlemleri önemlidir [12]. Yapılan çalışmalarda semptomatik hastalığı olan ve CMV ye bağlı SSS tutulumu bulunan yenidoğanlarda uygulanan gansiklovir tedavisinin, altı aya kadar işitme üzerine koruyucu etkisinin olduğu gösterilmiştir [13]. Yapılan bir başka çalışmada da uygulanan gansiklovir tedavisiyle işitme kaybında artışın olmadığı saptanmıştır [14]. İmmünkompetan kişilerin infeksiyonu Primer CMV infeksiyonu immünkompetan kişilerde nadiren ciddi hastalık şeklinde görülür. Hastaların %10-20 sinde primer Epstein-Barr virüs (EBV) infeksiyonuna 2 benzer, iki-üç hafta süren ateş, miyalji ve servikal adenopatiyle seyreden heterofil antikor negatif mononükleoz sendromuna sebep olur (Şekil 1). EBV ile ilişkili mononükleozdan farklı olarak tonsillofarenjit ve splenomegali görülmez [13]. Komplikasyonları nadir olup, artrit, artralji, ülseratif kolit, pnömoni, hepatit, aseptik menenjit, miyokardit ve Guillian-Barre sendromu, trombositopeni ve hemolitik anemi gelişebilir [12,15]. Son yıllarda CMV nin indirekt olarak ateroskleroz gelişimine katkısının olduğu ileri sürülmektedir [16]. Solid organ transplantasyonu yapılan hastalar Transplant yapılan hastalarda CMV infeksiyonu iki şekilde gelişebilir: a. Serogenatif alıcıya CMV pozitif kan veya organ nakli (primer infeksiyon), b. CMV pozitif alıcıda infeksiyonu engellemek için uygulanan immünsüpresif tedaviye bağlı latent infeksiyonun aktivasyonu (reaktivasyon). Solid organ transplantasyonlarından sonra görülen CMV hastalıklarının spektrumu ve şiddeti, transplante Lenfositoz ya da > %10 atipik lenfosit Pozitif EBV mononükleoz EBV IgM Pozitif CMV mononükleoz Mononükleoz benzeri hastalık Monospot Negatif CMV IgM Negatif Şekil 1. CMV mononükleoz ayırıcı tanısı. Lenfositoz yok ya da < %10 atipik lenfosit HIV p24 antijen, HIV viral RNA ya da HIV-DNA için risk faktörü Negatif EBV için pozitif Toksoplazma, hepatit A, B, C, HHV-6 H ACETTEPE T IP D ERG S

3 Sitomegalovirüs (CMV) infeksiyonlar edilen organın tipine, alıcı ve vericinin transplantasyon öncesi serolojik durumlarına, seçilen immünsüpresif tedavi rejimine ve graft rejeksiyonunun şiddetine göre değişmektedir [17-19]. CMV ile ilişkili hastalığın başlangıçta transplante edilen organa lokalize kaldığı görülmüştür. Örneğin; karaciğer transplantasyonu yapıldıysa bu kişilerde hepatit görülme riski artmaktadır. Ancak bu sistemik olarak yayılarak pnömoni, enterit, hepatit, retinit ve SSS tutulumuna neden olabilir [19,20]. Retinit, AIDS li olguların aksine, transplant alıcılarında, daha nadiren ve genellikle geç dönemde görülmektedir. Transplantasyondan sonra en önemli risk faktörü viral replikasyonun sınırlanamaması nedeniyle gelişen primer CMV infeksiyonudur. CMV seropozitif alıcılarda gelişen sekonder infeksiyonlar genellikle asemptomatik ya da daha hafif seyretmektedir. Özellikle seropozitif organ nakli yapılan seronegatif alıcılar en büyük risk grubunu oluşturmaktadır [21]. Transplantasyondan sonra kullanılan immünsüpresif ajanlar latent virüs reaktivasyonuna neden olmaktadır [19]. Siklosporinin latent virüs reaktivasyonuna etkisi çok az olmakla birlikte, konağın infeksiyonu kontrol etme yeteneğini azaltmaktadır. Erken posttransplant dönemde, özellikle antitimosit globulin ve anti-cd3 monoklonal antikorları gibi T-hücre yanıtını yoğun olarak baskılayan ilaçların kullanıldığı hastalarda infeksiyon daha ağır seyretmektedir. Kortikosteroidler, tek başına CMV infeksiyon sıklığını arttırmaz, fakat diğer ajanlarla birlikte sinerjik etki gösterir. Yüksek doz kortikosteroidin azotioprin ile birlikte kullanılması durumunda, CMV reaktivasyonu çok artmaktadır. Ayrıca CMV, bazı herpes virüslerin de aktif indükleyicisidir. Transplant alıcılarında CMV hastalığı sırasında EBV antikor titresinde artış ve karaciğer transplantasyonundan sonra HHV- 6 ya karşı da serokonversiyonun olabileceği bildirilmektedir [21,22]. Kemik iliği nakli yapılanlar Genellikle CMV seropozitif bir vericiden, seronegatif alıcıya yapılan kök hücre nakillerinde kan ürünleriyle CMV bulaşmaktadır. Bu riski minimalize etmek için ya seronegatif donörlerin kan ürünlerini kullanmak ya da lökosit içermeyen kan ürünleri kullanmak gerekir [23]. CMV infeksiyonu riski allojeneik kök hücre nakli yapılanlarda otolog nakil yapılanlara göre daha fazladır, genellikle seropozitif alıcılardaki latent virüsün reaktivasyonuyla olmaktadır. Allojeneik kemik iliği nakli yapılanlar sadece seronegatif kan ürünleri alırsa CMV infeksiyonu insidansı %17 dir [24]. Allojeneik kemik iliği yapılanlarda CMV infeksiyonuna bağlı pnömoni en fazla görülen bulgudur. Mortalite oranı %60-80 olup, gansiklovirle beraber uygulanan CMV hiperimmünglobulin tedavisiyle bu oran %50 ye düşmektedir [25]. CMV pnömonisi artmış hipoksi ve ilerleyen solunum sıkıntısıyla karakterize olup, bunun viral replikasyon nedeniyle gelişen sitopatik etki ve konağa bağımlı immünopatolojik mekanizmalarla alakalı olduğu düşünülmektedir. CMV reaktivasyonuna sebep olan diğer bir önemli faktör de alıcıda gelişen graft versus host reaksiyonudur [26]. HIV infeksiyonları AIDS hastalarında görülen en önemli infeksiyonlardan birini CMV infeksiyonları oluşturmaktadır. Bu hastalıkta hemorajik retinal nekroz ve pamuk atığı tarzındaki infiltrasyonlarla karakterize retinit en fazla görülen bulgulardan biridir. Hastalarda retinal hücrelerde kalınlaşma ve ilerleyici retinal harabiyet sonucunda dört-altı ay içinde körlük gelişmektedir. Aktif antiretroviral tedavi (HAART) nin kullanılmasından sonra koryoretinitin görülme sıklığı %25 ten aşağı çekilmiştir [27]. Bu hastalarda görülen diğer bulgular ise ensefalopati, poliradikülopati gibi nörolojik bulgular ve pnömoni olup, oldukça ağır seyretmektedir. TANI Tanı, öykü ve fizik muayene bulgularının yanı sıra nonspesifik ve spesifik laboratuvar bulgularının birlikte değerlendirilmesiyle konulur [3,12,28] (Tablo 1). 1. Anamnez/fizik muayene Konjenital CMV infeksiyonunda SSS, kemik iliği, solunum sistemi, göz ve gastrointestinal sistem tutulabilir. İnfekte bebeklerin %5 inde ise ventrikülomegali, hepatit, sitopeni ve optik atrofi gibi atipik organ tutulumu görülebilir. Mikrosefali, sarılık, hepatosplenomegali ve peteşi ile doğan bebeklerde konjenital CMV infeksiyonu düşünülmelidir. İmmünkompetan kişilerde postnatal edinilen CMV infeksiyonları genelde subklinik seyreder, bazen kendini sınırlayan mononükleoz benzeri bulgularla seyredebilir (karaciğer fonksiyon testlerinde hafif bozulma, uzamış ateş, miyalji ve servikal lenfadenopati). İmmünkompromize kişilerde pnömoni, hepatit, koryoretinit, iridosiklit ve pankreatite sebep olabilir. 2. Nonspesifik testler Tam kan sayımı, karaciğer fonksiyon testleri, bilirubin, alkalen fosfataz gibi biyokimyasal testler, kranial X-ray, ultrasonografi, bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans incelemede periventriküler kalsifikasyonların saptanması. 3

4 Tezer ve Seçmeer Tablo 1. CMV tanısında kullanılan bazı testler ve özellikleri Seroloji Antikor saptanması 3-5 saat Primer CMV infeksiyonuna duyarlılığın anlaşılması, serokonversiyonun takibi Hücre kültürü Viral replikasyon 1-4 hafta Spesifik Hızlı hücre kültürü Viral replikasyon saat Spesifik Antijen pp65 antijeni 3-5 saat Duyarlılığı-özgüllüğü yüksek Moleküler yöntemler (PCR) DNA 1-6 saat Duyarlılığı-özgüllüğü yüksek, tedaviye yanıtın takibi CMV: Sitomegalovirüs, PCR: Polimeraz zincir reaksiyonu. 3. CMV-spesifik testler a. Seroloji: CMV-spesifik antikor (IgM/IgG) saptanması; antikorların saptanmasında nötralizasyon testleri (NT), kompleman fiksasyon (CF), indirekt floresan antikor (IFA), indirekt hemaglutinasyon (IHA), lateks aglutinasyon testi (LAT), enzim immünassay (EIA ELISA), radyo immünassay (RIA) ve antikompleman immünfloresan (ACIF) gibi yöntemler kullanılabilir. Ancak en sık ELISA yöntemi kullanılmaktadır. b. Viral kültürler: Negatif olduğunu göstermek için en az 21 gün beklemek gerekmektedir. En iyi olarak MRC-5 ve insan embriyosu akciğer fibroblast hücrelerinde üremektedir. Hızlı doku kültürü olarak shell-vial yöntemi kullanılmaktadır. c. Erken antijenlerin saptanması: Antijenemi testi; periferik kan polimorfonükleer lökositlerinde CMV nin alt matriks proteini olan pp65 i saptamaya yönelik hızlı ve kantitatif sonuç veren bir testtir. Duyarlılığı hücre kültürlerinden daha yüksektir ve hızlı hücre kültürlerinden daha erken dönemde saptanabilmektedir. Özellikle transplant hastalarında preemptif tedavi için sıklıkla kullanılan testtir. d. Moleküler yöntemler: CMV infeksiyonlarının tanısında nükleik asit dizilerinin tayinine yönelik moleküler yöntemler son yıllarda daha çok kullanılmaya başlanmıştır. Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemiyle klinik örneklerde viral DNA nın veya virüse ait mrna dizilerinin çoğaltılarak saptanması amaçlanmakta ve kan (lökosit, plazma, serum), idrar, beyin omurilik sıvısı, bronkoalveoler lavaj (BAL) sıvısı, amniyon sıvısı ve oküler sıvılar gibi örnekler de uygulanmaktadır. Duyarlılığı diğer testlerden daha yüksektir ve infeksiyon daha erken dönemde saptanabilmektedir. BAZI ÖZEL HASTALARDA KULLANILAN TESTLER 1. İmmünkompetan erişkinler Primer infeksiyonun tanısı CMV özgül IgM yanıtı veya serokonversiyonun gösterilmesine dayanır (Tablo 2). Primer infeksiyon sonrası IgM pozitifliği hafta sürebilir. Tek başına spesifik IgM varlığı gebe bir kadında primer infeksiyonu göstermekle beraber IgM ve IgG nin birlikte pozitif olduğu durumda CMV-IgG avidite testi ile primer/rekürrent infeksiyon ayırımı yapılabilir. İmmünkompetan kişilerde düşük avidite testi primer infeksiyonun önemli bir göstergesi olup, infeksiyonun haftadan daha kısa zamanda geçirildiğini ve infeksiyonun akut kazanıldığını, yüksek değer ise önceden geçirildiğini gösterir. Özellikle gebe annelerde bu ayırım önemlidir. 2. Konjenital infeksiyon Prenatal tanıda haftalarda alınan amniyotik sıvının incelenmesi gerekir. Amniyotik sıvıda PCR ile viral DNA nın tespiti veya klasik hücre kültürüyle ya da shell-vial yöntemiyle virüs izolasyonudur. Amniyon sıvıda PCR duyarlılığı %100, özgüllüğü %83 tür. Yaşa- Tablo 2. Bazı gruplarda CMV tanısı Klinik Tanı Konjenital infeksiyon Doğumda veya üç hafta içinde idrarda kültür pozitif ya da idrar, tükürük ve kanda CMV PCR pozitif Perinatal infeksiyon Dördüncü haftadan sonra virüs kültürü pozitif Sağlıklı kişide primer infeksiyon Özgül IgM yanıtı, serokonversiyon İmmünyetmezlikli kişide infeksiyon Biyopsi örneğinde ve dokulardan kültür pozitif, antijenemi testi ve PCR testi CMV: Sitomegalovirüs, PCR: Polimeraz zincir reaksiyonu. 4 H ACETTEPE T IP D ERG S

5 Sitomegalovirüs (CMV) infeksiyonlar mın ilk üçüncü haftasında yenidoğan bebeklerden alınan örneklerde kültürlerle virüs ekskresyonunun veya viral nükleik asitlerin gösterilmesi intrauterin infeksiyon tanısını desteklemesi yönünden değerlidir. Perinatal infeksiyon tanısı için dördüncü haftadan sonra kültürle virüs ekskresyonunun gösterilmesi gerekir. Kordon kanında spesifik IgM ve IgG antikorların saptanması diagnostiktir. 3. Organ transplantasyonu yapılanlar Serolojik testler, invaziv hastalık ve infeksiyonu ayırmada yetersizdir. IgM türü antikorların saptanması birçok hastada invaziv hastalık olmadan da saptanabildiğinden değersizdir. Ayrıca, ağır immünsüpresyon varlığında IgM yanıtı görülmeyebilir. Transplantasyon sonrası idrar veya tükürükte virüs ekskresyonu görülebileceğinden tanıda çok yardımcı değildir. Ancak BAL, biyopsi örnekleri ve kanda virüsün gösterilmesi invaziv hastalığı göstermek bakımından önemlidir. Antijenemi testi viral yükü gösterdiğinden özellikle invaziv hastalığı engellemek yönünden preemptif tedavi başlanmasına karar vermede yardımcıdır. Kantitatif PCR yöntemi de tanıda değer taşımaktadır. 4. HIV pozitif hastalar İnvaziv hastalık tanısı için biyopsi örneklerinde virüsün gösterilmesi gerekir. TEDAV Gansiklovir, foskarnet ve sidofovir gibi antiviral ajanlar, viral DNA polimerazı inhibe edip, viral replikasyonu durdurarak CMV hastalıklarının tedavisinde etkili olmaktadır (Tablo 3). Gansiklovir Gansiklovir bir deoksiguanozin analoğu olup, antiviral aktivite gösterebilmesi için fosforile olup gansiklovir trifosfata dönüşmesi gerekir. CMV nin UL97 geni gansikloviri, gansiklovir monofosfata çeviren bir viral protein kinaz kodlamaktadır, daha sonra selüler kinazlarla difosfat ve trifosfat şekline dönüşür. Gansiklovir trifosfat CMV-DNA polimerazın doğal substratı olan deoksiguanozin trifosfatın kompetitif inhibitörüdür. Ayrıca, viral DNA ya gansiklovir trifosfat bağlanması CMV-DNA zincirinin uzamasını önlemektedir. CMV ile infekte hücrelerde gansiklovir trifosfatın hücre içinde yarılanma ömrü 16.5 saat, asiklovir trifosfatın ise 2.5 saattir. Ayrıca, gansiklovir trifosfat, asiklovir trifosfata göre 10 kat daha fazla konsantrasyonda bulunmaktadır. Gansiklovir trifosfatın CMV-DNA polimeraz üzerine inhibitör etkisi asiklovir trifosfat kadar olmamakla birlikte, yüksek konsantrasyonu ve uzun yarılanma ömrü nedeniyle CMV replikasyonunun inhibisyonunda asiklovir trifosfattan daha etkilidir. İlacın kullanımı HIV lı hastalarda (özellikle retinit varlığında), kemik iliği ve organ transplantasyonu yapılan hastalarda tartışmalı olmakla beraber, ağır konjenital CMV infeksiyonu olan bebeklerde (SSS tutulumu, koryoretinit ve pnömoni) önerilmektedir. Gansiklovirin kullanılan tedavi edici ve profilaktik dozu genellikle, başlangıç tedavisi 14 ile 21 gün süreyle 10 mg/kg/gün intravenöz (IV) (iki dozda) olarak verilir. İmmünsüpresif tedavi alanlarda infeksiyonun relapsını önlemek ya da uzun süre profilaksi alanlarda idame tedavisi için uygulanan gansiklovir dozu; haftanın her günü 5 mg/kg/gün tek doz ya da haftanın beş günü 6 mg/kg/gün şeklindedir. Profilaktik oral gansiklovir (1,000 mg; üç doz) ilerlemiş AIDS li hastalarda CMV hastalık riskini azaltır [29]. Gansiklovire karşı direnç gelişimi de gösterilmiştir. En sık görülen, virüsün UL97 geninde mutasyon sonucunda ilacın fosforile edilememesine bağlı gelişmektedir. Daha az sıklıkta ise CMV-DNA polimeraz geninde mutasyon olabilir. İki direnç mekanizması birarada olursa yüksek dirençten söz edilmektedir. Foskarnet Foskarnet, CMV nin DNA polimerazını direkt olarak bağlayan bir pirofosfat analoğudur. Foskarnet reversibl kompetitif inhibitördür ve uzayan viral DNA ya inkorpore olmaz. Gansiklovire dirençli CMV retinitli hastalarda veya gansiklovirin tolere edilememesi durumunda kullanılır. Genellikle IV olarak günde üç kez 60 mg/kg üç hafta süreyle kullanılır ve 90 mg/kg/gün iki dozda idame tedavisine devam edilir. Foskarnet nefrotoksisite ve metabolik toksisiteye neden olur. Renal yetmezlik, hipokalsemi, hipomagnezemi ve hipofosfatemi yapabilir. Foskarnete dirençli vakalar da bildirilmiştir [29]. Sidofovir Sidofovir, sitozinin nükleotid analoğu olup, fosfonat grubu içerir ve viral enzimler tarafından fosforillenmesine gerek yoktur. Bu nedenle gansiklovire dirençli CMV infeksiyonlarında kullanılır. Hücresel enzimler tarafından sidofovir trifosfata çevrilir ve viral DNA polimerazın aktif inhibitörüdür. Sidofovir uzun süreli intraselüler konsantrasyona sahiptir. Haftada bir kez IV olarak 5 mg/kg verilir. Genellikle CMV retiniti olan hastaların tedavisinde kullanılmaktadır. Sidofovir renal tübüler hücrelerde irreversibl dejenerasyon ve nekroz yapabileceğinden önceden oral probenesid verilerek renal tübüler hücrelere etkisi engellenmektedir [29]. 5

6 Tezer ve Seçmeer Tablo 3. CMV infeksiyonlarında kullanılabilen ajanlar İlaç Etki mekanizması Öneriler CMV-hiperimmünglobulin CMV ye karşı pasif Allojeneik kök hücre transplant hastalarında profilaksi ile ilgili randomize hümoral bağışıklık sağlar. çalışmaların sonucu farklılık göstermiştir. Renal transplant hastalarında profilaksi ile ilgili randomize çalışmaların sonucunda ise immünglobulin verilenlerde CMV ile ilişkili sendromlarda azalma saptanmıştır. CMV ye bağlı pnömonide gansiklovir + hiperimmünglobulin altın standarttır, ancak randomize çalışmalar gereklidir. Kontrolsüz çalışmaların sonuçları farklılık göstermiştir. İntravenöz gansiklovir Nükleozid analoğudur. İnfekte hücrelerde UL97 nin gen ürünü ile monofosforile edilir ve DNA polimeraz UL54 ün Allojeneik kök hücre transplant hastalarında profilaksi ile ilgili iki randomize çalışma sonucunda viremi insidansında ve CMV ye bağlı hastalık insidansında azalma göstermiş ancak mortalitede azalma görülmemiştir. kompetitif inhibitörüdür. Kök hücre transplantasyonundan sonra, preemptif tedavi ile UL97 genindeki mutasyonlar nonselektif gansiklovir profilaksisinin karşılaştırıldığı randomize dirençle ilişkilidir. çalışmalarda profilaksinin invaziv hastalığı engellediği ama preemptif tedavinin geç hastalık, nötropeni ve mantar hastalığı açısından riskleri CMV assosiye hastalık ve sağkalım açısından eşitlendiğini göstermiştir. AIDS ve akciğer transplant hastalarında dirençlilik bildirilmiştir. Retinit tedavisinde, yüksek idame dozu gereklidir. AIDS hastalarında profilaksi CD4+ T-hücrelerin sayısı artana kadar devam etmelidir. CMV reaktivasyonunu engellemek için gansiklovir iki hafta süreyle 5 mg/kg/gün günde iki kez verilmelidir. Eğer nötropeni problemse G-CSF veya foskarnet kullanılabilir. Oral gansiklovir Yukarıdaki gibi Biyoyararlılık %5 oranındadır. Yirmi bir allojeneik kök hücre transplant hastasında zayıf tolerans ve yüksek oranda CMV infeksiyonu görülmüştür. Tedavide yeterli değildir. İdame tedavisinde rolü olabilir. İntraoküler gansiklovir Yukarıdaki gibi Göze implante edilebilen intraoküler araçlar aracılığıyla kullanılmaktadır. Retinit ilerlemesini (intravenöz gansiklovire karşı) geciktirir ancak retinal ayrılma ve endoftalmit yapabilir. Oral valgansiklovir Gansiklovir ön ilacı: Gansiklovirden daha iyi biyoyararlılığı vardır ve transplant Yukarıdaki gibi merkezlerinde profilaksi seçeneği olmaya başlamıştır. İntravenöz foskarnet Pirofosfat analoğu; CMV replikasyonunu CMV replikasyonunu inhibe eder, yan etkisi renal toksisite ve elektrolit imbalansıdır. inhibe eder. Allojeneik kök hücre transplant hastaları, renal ve karaciğer transplant hastalarında kombine foskarnet + gansiklovir profilaksisi ile tam doz gansiklovir monoterapisi karşılaştırıldığında sinerjistik etkisi görülmemiş ayrıca artmış toksisite saptanmıştır. İntravenöz sidofovir Haftada bir verilen asiklik nükleozid analoğu. CMV Allojeneik kök hücre transplant hastalarında CMV pnömonisi olanlara hücum tedavisinde kullanılabileceği gösterilmiştir. replikasyonunu engeller. Nefrotoksiktir (probenesid ile renal-tübül hasarını engellemek için beraber kullanılması gerekir). İkinci basamak tedavide kullanılır. İntraoküler fomiversen Antisens oligonükleotittir AIDS hastalarında CMV retiniti için ilk ve ikinci basamak olarak ve CMV majör erken proteinlerin kullanılabilecek güçlü ve spesifik bir ajandır. dönüşümünü engeller. Maribavir Benzimidazol ribonükleozidleri. İn vitro data ve biyoyararlılığı çok iyi olan ümit verici bir bileşiktir. İnsan CMV-DNA sentezi ve nüklear çıkışını inhibe eder. UL27 deki mutasyonlar dirençle ilgilidir. CMV: Sitomegalovirüs, AIDS: Kazanılmış immünyetmezlik sendromu, G-CSF: Granülosit koloni stimülan faktör. 6 H ACETTEPE T IP D ERG S

7 Sitomegalovirüs (CMV) infeksiyonlar Kaynaklar 1. McGavran MH, Smith MG. Ultrastructural, cytochemical, and microchemical observations on cytomegalovirus (salivary gland virus) infection of human cells in tissue culture. Exp Mol Pathol 1965; 76: Chen DH, Jiang H, Lee M, Liu F, Zhou ZH. Three dimensional visualization of tegument/capsid epidemiology and treatment. Interactions in the intact human cytomegalovirus. Virology 1999; 260: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Principles and practice of infectious diseases. 5 th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000: Pass RF. Epidemiology and transmission of cytomegalovirus. J Infect Dis 1985; 152: Sohn YM, Oh MK, Balcarek KB, Cloud GA, Pass RF. Cytomegalovirus infection in sexually active adolescents. J Infect Dis 1991; 163: Whitley RJ. Congenital cytomegalovirus infection: epidemiology and treatment. Adv Exp Med Biol 2004; 549: Stagno S, Pass RF, Cloud G, et al. Primary cytomegalovirus infection in pregnancy: incidence, transmission to fetus, and clinical outcome. JAMA 1986; 256: Gaytant MA, Steegers EA, Semmekrot BA, Merkus HM, Galama JM. Congenital cytomegalovirus infection: review of the epidemiology and outcome. Obstet Gynecol Surv 2002; 57: Boppana SB, Fowler KB, Britt WJ, Stagno S, Pass RF. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection in infants born to mothers with preexisting immunity to cytomegalovirus. Pediatrics 1999; 104: Fowler SL. A light in darkness: predicting outcomes for congenital cytomegalovirus. J Pediatr 2000; 137: Boppana SB, Pass RF, Britt WJ, Stagno S, Alford CA. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection: neonatal morbidity and mortality. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: Gandhi MK, Khanna R. Human cytomegalovirus: clinical aspects, immune regulation, and emerging treatments. Lancet Infect Dis 2004; 4: Kimberlin DW. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr 2003; 143: Michaels MG, Greenberg DP, Sabo DL, Wald ER. Treatment of children with congenital cytomegalovirus infection with ganciclovir. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: Veldhuis W. Coombs-negative severe haemolytic anaemia in an immunocompetent adult following cytomegalovirus infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23: Zhou YF, Leon MB, Waclawiw MA, et al. Association between prior cytomegalovirus infection and the risk of restenosis after coronary atherectomy. N Engl J Med 1996; 335: Stephan F, Meharzi D, Ricci S, Fajac A, Bernaudin JF. Evaluation by polymerase chain reaction of cytomegalovirus reactivation in intensive care patients under mechanical ventilation. Intensive Care Med 1996; 22: Cook CH, Yenchar JK, Kraner TO, Davies EA, Ferguson RM. Occult herpes family viruses may increase mortality in critically ill surgical patients. Am J Surg 1998; 176: Razonable RR. Epidemiology of cytomegalovirus disease in solid organ and hematopoietic stem cell transplant recipients. Am J Health-Syst Pharm 2005; 62: Brennan DC. Cytomegalovirus in renal transplantation. J Am Soc Nephrol 2001; 12: Schnitzler MA, Lowell JA, Hardinger KL, Boxerman SB, Bailey TC, Brennan DC. The association of cytomegalovirus sero-pairing with outcomes and costs following cadaveric renal transplantation prior to the introduction of oral ganciclovir CMV prophylaxis. Am J Transplant 2003; 3: Bailey TC, Powderly WG, Storch GA, et al. Symptomatic cytomegalovirus infection in renal transplant recipients given either Minnesota antilymphoblast globulin (MALG) or OKT3 for rejection prophylaxis. Am J Kidney Dis 1993; 21: Bowden RA, Slichter SJ, Sayers M, et al. A comparison of filtered leukocyte-reduced and cytomegalovirus (CMV) seronegative blood products for the prevention of transfusion associated CMV infection after marrow transplant. Blood 1995; 86: Goodrich JM, Boeckh M, Bowden R. Strategies for the prevention of cytomegalovirus disease after marrow transplantation. Clin Infect Dis 1994; 19: Ljungman P. Immune reconstitution and viral infections after stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 1998; 21(Suppl 2): Osarogiagbon RU, Defor TE, Weisdorf MA, Erice A, Weisdorf DJ. CMV antigenemia following bone marrow transplantation: risk factors and outcomes. Biol Blood Marrow Transplant 2000; 6: Jacobson MA. Treatment of cytomegalovirus retinitis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1997; 337: Cytomegalovirus Infection. Red book 2006: Report of the Committee on Infectious Diseases. 27 th ed. Elk Grove Village, II: American Academy of Pediatrics 2006; Long SS, Pickering LK, Prober CG. Pediatric infectious diseases. Vol 2. 2 nd ed. Churchill Livingstone, 2003: