DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİNİN TİROİD HORMONLARI ÜZERİNE ETKİSİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi II. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Klinik Şefi: Doç. Dr. GÜLNUR TOKUÇ DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİNİN TİROİD HORMONLARI ÜZERİNE ETKİSİ ( UZMANLIK TEZİ ) DR. FATMA TAVUKÇU ERGİN İSTANBUL

2 ÖNSÖZ Hastanemiz Başhekimi Sayın Doç. Dr. Selami ALBAYRAK a, Uzmanlık eğitimim süresince ve tez çalışmamda üstün bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım; disiplinli olduğu kadar hoşgörülü ve sevecen olan, her zaman desteğini hissettiğim; ve kendime öğrenme ve öğretme azmini örnek alacağım sayın hocam Doç. Dr. Gülnur TOKUÇ a sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Her zaman sevgi ve desteğini gördüğüm, asistanlık eğitimime büyük katkısı olan I. Çocuk Kliniği Şefi Doç.Dr. Ayça VİTRİNEL e, kısa süreli de olsa birlikte çalışma imkanı bulduğum Biyokimya bölümü Klinik Şefi Dr. Asuman ORÇUN a, İnfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Dr. Serdar ÖZER e, I. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Şefi Doç.Dr. Orhan ÜNAL a ve II. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Şefi Doç.Dr. Cem TURAN a teşekkürlerimi sunarım. Asistanlık hayatımda her türlü destek ve yardımlarını gördüğüm I. Çocuk Kliniği Şef Yardımcısı Dr. Yasemin AKIN a, Dr. Kamil ESMER e, Dr. Nadir GİRİT e, Dr. Engin TUTAR a, Dr. Perran BORAN a ve Dr. Şehmir ŞİMŞEK e; bilgisi ve yardımseverliği ile her zaman destek bulduğum ve tezimde büyük emeği geçen II. Çocuk Kliniği Başasistanı Dr. Sedat ÖKTEM e; tüm Çocuk Kliniği uzman ve başasistanlarına; çalışma fırsatı bulmaktan mutluluk duyduğum Dr. Öznur KILIÇ, Dr. Özlem CANTÜRK, Dr. Esin ŞAN UĞUZBALABAN, Dr. Figen TEMEL, Dr. Neslihan ÇİÇEK DENİZ ve Dr. Tuba GİRAY a; asistanlık hayatımı kolaylaştıran, her zaman desteğini hissettiğim, dostum Dr. Özlem KETENCİ ALTIKARDEŞLER e ve bütün asistan arkadaşlarıma; kliniğimizin bütün hemşire, laborant ve yardımcı personeline teşekkürlerimi borç bilirim. Bütün hayatım boyunca, her şartta yanımda olan, beni yetiştiren ve sonsuz sabır gösteren annem Şükran TAVUKÇU, babam Mehmet TAVUKÇU ya ve kardeşime; hiçbir zaman sevgisini, desteğini ve anlayışını esirgemeyen eşim Bülent ERGİN e ve biricik kızım DİDEM e sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Dr.Fatma TAVUKÇU ERGİN 2

3 KISALTMALAR DEA: Demir eksikliği anemisi Hb: Hemoglobin Hct: Hematokrit MCV: Ortalama eritrosit volümü (Mean cell volume) MCH: Ortalama eritrosit hemoglobini (Mean cell hemoglobin) MCHC: Ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (Mean cell hemoglobin concentration) RDW: Eritrosit dağılım genişliği (Red cell distribution width) TDBK: Total demir bağlama kapasitesi T 3 :Triiyodotironin T 4 : Tiroksin ft 3 : Serbest T 3 ft 4 : Serbest T 4 TSH: Tiroid stimüle edici hormon (tirotropin) TRH: Tirotropin releasing hormon TPO: Tiroid peroksidaz TG: Tiroglobulin TBG: Tiroid bağlayan globulin 3

4 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 SAYFA GENEL BİLGİLER... A.ANEMİ... 2 B.DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ... 5 C.TİROİD BEZİ VE METABOLİZMASI D.DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ VE TİROİD HORMON METABOLİZMASI İLİŞKİSİ MATERYAL VE METOD BULGULAR TARTIŞMA ÖZET KAYNAKLAR

5 GİRİŞ VE AMAÇ Dünyada pek çok insan özellikle az gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde anemiden etkilenmektedir (1). Demir eksikliği anemisi (DEA), dünya genelinde anemilerin en yaygını ve pratik hekimlikte en fazla karşılaşılanı olduğu gibi, dünya nüfusunun %30 unu etkilemektedir(2). Bu oran çocukluk çağında %50-80'lere kadar çıkmaktadır (1). DEA ülkemizde önemli bir halk sağlığı sorunudur. 0-5 yaş grubu çocukların ortalama %50 si, okul çağı çocuklarının % 30 u anemiktir (3,4,5). DEA hematolojik- nonhematolojik birçok sisteme etkisi olan bir hastalıktır.hücresel fonksiyonlarda biokimyasal değişiklikler, büyüme, psikomotor gelişme, davranış, zihinsel gelişme, immun sistem, fiziksel kapasite, gastrointestinal sistem, termoregulasyon üzerine etkileri vardır(6). Son yıllarda yapılan az sayıdaki çalışmada, demir eksikliğinin tiroid hormon metabolizmasını etkilediği; tiroid hormon sentezinin ilk basamaklarını katalizleyen tiroid peroksidaz enziminin, demire bağımlı olduğu ileri sürülmüştür. Çocuklarda sık görülen demir eksikliği anemisinde, tiroid fonksiyonları hakkındaki çalışmalar sınırlı olup bu konudaki verilerin hemen hepsi hayvan deneylerinden sağlanmıştır. Bu çalışma, çocuklarda demir eksikliği anemisinin tiroid hormon metabolizması üzerine etkisi olup olmadığının araştırılması için planlanmıştır. 5

6 GENEL BİLGİLER A. ANEMİ Yaş Hemoglobin (gr/dl) ortalama sınır alt Hematokrit (%) ortalama alt sınır MCV (fl) ortalama alt sınır 6 ay- 2 yaş 2-4 yaş 5-7 yaş 8-11 yaş yaş -kız erkek yaş -kız erkek 12,5 12,5 13,0 13,5 13,5 14,0 14,0 15,0 11,0 11,0 11,5 12,0 12,0 12,5 12,0 13, Anemi sözcük olarak eritrosit kitlesinde veya hemoglobin konsantrasyonunda azalma anlamına gelir. Normal hemoglobin ve hematokrit değerleri her yaş grubunda farklıdır(tablo 1). Aneminin varlığı sıklıkla hastanın hemoglobininin yaşa ve cinse özgü normal değerlerle karşılaştırılması ile belirlenir(7). Aneminin bir hastalıktan çok başka birincil olayların belirtisi olduğunu bilmek önemlidir. Aneminin en kolay nicel tanımlaması hemoglobin ve hematokrit değerlerinin o yaş ve cins için ortalamadan iki standart sapma aşağıda olmasıdır. Tablo 1.Yaşa göre normal Hb, Htc ve MCV değerleri(8) A1. ANEMİLERİN SINIFLANDIRILMASI Anemiler fizyolojik veya morfolojik ilkelere göre sınıflandırılabilir. Çoğu kez ayırıcı tanıyı yapabilmek için her iki sınıflamanın da kullanılması gerekir. Anemiye yol açabilecek 6

7 birçok hastalık olduğundan bu ayırımı yapabilmek amacıyla anemi nedenleri fonksiyonel bozukluklara göre iki ayrı kategoride incelenir: 1.Eritrosit yapım bozuklukları: Bu durumda eritropoezisin büyük kısmı inefektif olabileceği gibi tümüyle yetersiz de olabilir.ilk sözedilen durumda kemik iliği retikülosit evresine geçmeden duraklamış eritroblastlar içerir. İkinci durumda ise mutlak eritroblastopeni vardır. 2.Hızlı eritrosit yıkımı veya eritrosit kaybı. İnfant ve çocukluk çağında anemiler fonksiyonel dağılımlarına göre 3 kategoride incelenirler : Anemilerin fizyolojik sınıflandırılması (8,9) A.Eritrosit üretim bozukluklarına bağlı anemiler 1.Kemik iliği yetmezliği a. Aplastik anemi (konjenital- akkiz) b. Saf eritrosit aplazisi Konjenital: Diamond- Blackfan sendromu, Aase s sendromu Akkiz: Çocukluk çağının geçici eritroblastopenisi c. Kemik iliği tutulumu Maligniteler Osteopetrozis Myelofibrozis (kronik renal hastalık, D Vitamin eksikliği) İnfeksiyonlar (tüberkülozis) d. Pancreas yetmezliği- kemik iliği hipoplazisi sendromu 2.Eritropoetin üretiminde bozukluk a.kronik renal hastalık b.hipotiroidizm, hipopituitarizm c.kronik inflamasyon d.protein malnütrisyonu e.oksijene affinitesi azalmış hemoglobin tipleri B. Eritrosit maturasyon bozuklukları ve inefektif eritropoeze bağlı anemiler 1.Sitoplazmik maturasyon anomalileri 7

8 a. Demir eksikliği anemisi b. Talasemi sendromları c. Sideroblastik anemiler d. Kurşun zehirlenmesi 2.Nükleer maturasyon anomalileri a. Vitamin B12 eksikliği b. Folik asit eksikliği c. Tiamine cevap veren megaloblastik anemi d. Folat metabolizmasına bağlı kalıtsal anormallikler e. Orotik asidüri 3.Primer diseritropoetik anemiler 4.Eritropoetik protoporfiri 5.Pankreas disfonksiyonu ve kemik iliği prekürsörlerinin vakuolizasyonu ile giden refrakter sideroblastik anemi C.Hemolitik Anemiler 1.Hemoglobin defektleri a. Yapısal (HbSS, HbSC) b. Sentez defektleri 2.Eritrosit membran defektleri 3.Eritrosit metabolizma defektleri 4.Antikorlara bağlı hemoliz 5.Eritrositlerin mekanik hasarı 6.Hemolitik üremik sendrom, trombotik trombositopenik purpura, DİC 7.Eritrositlerin termal hasarı 8.Oksidanlara bağlı eritrosit hasarı 9.Enfeksiyon ajanlarına bağlı eritrosit hasarı 10.Paroksismal nokturnal hemoglobinüri 11.Plazma lipidlerine bağlı eritrosit membran anormallikleri 12.Hipersplenizm Anemiler aynı zamanda eritrosit boyutları ve morfolojilerine göre alt gruplara ayrılabilirler. Bu tip sınıflandırmada anemiler eritrosit MCV ve MCHC değerlerine göre mikrositik, normositik ve makrositik olarak gruplandırılırlar(10). (tablo 2) 8

9 Tablo 2. Aneminin morfolojik sınıflaması(10). MORFOLOJİK SINIFLANDIRMA A. Mikrositik anemiler B.Makrositik anemiler C. Normositik anemiler 1.Demir eksikliği anemisi 2. Kronik kurşun zehirlenmesi 3. Talasemi sendromları 4. Sideroblastik anemiler 5. Kronik hastalık anemisi 6.Stabil olmayan Hb'e bağlı bazı konjenital hemolitik anemiler 1. Megaloblastik kemik iliği olanlar 1. Konjenital hemolitik anemiler Vitamin B12 eksikliği Hemoglobin varyantları Folik asit eksikliği Eritrosit enzim defektleri Herediter orotik asidüri Eritrosit membran bozuklukları Tiamine cevap veren anemi 2. Megaloblastik kemik iliği olmayanlar Aplastik anemi Hipotiroidizm Karaciğer hastalıkları Diamond -Blackfan sendromu Kemik iliği infiltrasyonu Diseritropoetik anemiler 2. Kazanılmış hemolitik anemiler Antikorlarla oluşan Mikroanjiopatik hemolitik anemiler Akut infeksiyonlara sekonder 3. Akut kan kaybı 4.Dalakta göllenme 5. Kronik renal hastalıklar B. DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ (DEA) Demir eksikliği anemisi, kemik iliğinde eritropoezin sürdürülebilmesi için gerekli olan demirin yetersizliğinin sebep olduğu anemi olarak tanımlanmaktadır. DEA, süt çocukluğu ve çocukluk çağında en sık görülen hematolojik hastalıktır(11). Dünya Sağlık Örgütünün araştırmasına göre demir eksikliği bebeklerin %20-25 ini, dört yaşına kadar olan çocukların %43 ünü ve 5-12 yaş arasındaki çocukların %37 sini etkilemektedir(12). B1. DEMİR DAĞILIMI Demir, oksijen transport ve kullanılmasında fonksiyon gösteren hem proteinlerinin üretimi için gereklidir(13). Demir, ferröz (Fe+2) ve ferrik (Fe+3) durumlar arasında birbirine dönüşme özelliği nedeniyle oksijenasyon, hidroxilasyon ve benzeri diğer birçok metabolik 9

10 olayı katalize eder(14). Toplam vücut demir miktarı yaklaşık 3-4 gramdır ve çoğu eritrosit yapısındaki hemoglobinde bulunur(15). Demir içeren hemoglobin, miyoglobin ve sitokromlar toplam vücut demirinin %70-90 ını içerir. Geri kalan kısım ise ferritin ve hemosiderin olarak karaciğer, dalak ve kemik iliğinde depolanır(13). Eritrosit yıkımı sonucu ortaya çıkan hem ve hemoglobin hemopeksin ve haptoglobulin tarafından alınır, ve tekrar eritrosit yapımında kullanılmak üzere kemik iliğine veya depolanmak üzere karaciğere taşınır(16). Günlük demir ihtiyacının yaklaşık 20 mg ı hemoglobin katabolizmasından sağlanır. Geri kalan ise demir depolarından veya demir emilimi ile sağlanır(17). Demir metabolizmasının incelenmesinde başlangıç noktasını genelde serum demiri ve demir bağlama kapasitesinin ölçümü oluşturur. Tam demir bağlama kapasitesi (TDBK) transferrinin indirek ölçümüdür, demirin bağlanacağı miktarı gösterir. Serum demiri *100/ TDBK transferrin saturasyonunu gösterir ve % sınırları normal değerleri oluşturur (1). Transferrin reseptörleri ise çoğu hücre yüzeyinde bulunan, transferrine bağlı demirin hücreye girişini kolaylaştıran di-sülfid bağlı transmembran proteinleridir. Demir eksikliğinde miktarı artar (1). Demir kompartmanları: Hemoglobin: Vücuttaki en büyük demir kompartmanıdır. Depo demiri: Ferritin ve hemosiderin olmak üzere iki formda bulunur.serum ferritini başlıca intrasellüler demir depo proteinidir, en fazla bulunduğu yer demir içeren bileşiklerin sentezinin olduğu eritroid ana hücreler ile demir metabolizması ve depolanmasında rol oynayan makrofaj ve hepatositlerdir (14). Ferritin az miktarda plazmada da bulunur ve çoğu kez serum miktarı ile tüm demir deposu arasında uyum vardır. Ancak bir akut faz reaktanıdır ve demir eksikliğine işaret eden değeri mcg/dl nin altıdır. Hipotiroidi ve C vitamini eksikliğinde de düşük bulunabilir (1). 10

11 Hemosiderin: Kemik iliği, dalak ve karaciğer gibi organlarda demir birikimi sonucu oluşur. Demirin aşırı arttığı durumlarda tüm dokularda da birikebilir. Hemosiderinin içindeki demirin kullanılabilirliği ferritinden çok daha azdır (14). Myoglobin demiri: İskelet ve kalp kası miyoglobin içerir ve miyoglobinde yaklaşık 130 mg demir bulunur. 6-8 mg dır. Diğer doku demiri: Enzimlerin, sitokrom ve miyoglobin yapısındaki demirdir. Yaklaşık Labil havuz: Hem ve depo demir yapısına girmeden önce plazmadan ayrılarak interstisyel ve intrasellüler alana giren demir miktarını gösterir. Yaklaşık 80 mg dır. Transport demiri: Plazmada transferrine bağlı olarak bulunan demirdir. Transferrin, primer olarak hepatositlerde sentezlenen, lokal olarak beyin ve testis dokusunda da sentezlendiği gösterilen, dalton ağırlığında bir proteindir. Her transferrin molekülünde iki ferrik demir bağlanma kısmı vardır. Normal koşullarda transferrinin 1/3 ü demir ile bağlıdır. Plazmadaki transferrin konsantrasyonu genellikle total demir bağlama kapasitesiyle ölçümü ile hesaplanır. Dolaşımdaki demirin transferrine bağlanmasının önemi şudur: Fizyolojik durumlarda çözünebilir demir sağlar. Demir aracılı serbest radikal toksisitesini önler. Demirin hücre içi transportunu kolaylaştırır(14,17). Normal koşullarda eritrosit prekürsörleri hem yapımı için gerekenden fazla protoporfirin sentez ederler ve bu fazlalık hücrede yaşamı boyunca kalır, buna serbest eritrosit protoporfirini (FEP) denir. Kandaki hipokromik hücrelerin oranı ile korelasyon gösterir ve demir eksikliğinde aneminin ağırlığından çok süresi ile ilgili bir artma olur (1). 11

12 B2. DEMiR EMiLiM VE KULLANIMI Vücut demir depoları, diyetle alınan ve gastrointestinal, üriner sistem ve derideki hücrelerin yıkımı ile atılan demir arasındaki sabit denge ile korunmaya çalışılır. Bu denge demir emilimi ile sağlanır. Demir emiliminin regülasyonu normal demir dengesi için temeldir. Bu regülasyonu etkileyen faktörler şunlardır: Diyet demirinin tipi ve miktarı Vücut demir ihtiyacı Vücut demir depolarının durumu Eritropoez Hipoksi(14). Demir emilimi, sınırlı olarak intestinal kanalın bütün bölümlerinden gerçekleşse de, başlıca emilim yeri duodenumdur(1,17). Emilim hem veya ferröz şeklinde olmaktadır, buranın asidik ortamı ferröz (iki değerli) demirin emilimine yardımcıdır. Hidroklorik asit, askorbik asit gibi diğer indirgeyici maddeler de emilime yardımcı olurken; fosfatlar, fitatlar, tannat, antasitler olumsuz etkiler. Ferrik (3 değerli) demir ise ancak mide asiti ile 2 değerli ferröz haline indirgendikten sonra absorbe edilebilir (1). Emilen demir miktarı, sindirilen demir miktarının artması ile artar; ancak çok fazla miktarda alındığında emilim yüzdesi azalır. Sağlıklı insanlarda dietteki demirin yaklaşık % 10 u emilir. Emilen demir miktarı, anemi varlığında veya artmış eritropoez varlığında artarken, kemik iliği hipoplazi varlığında azalır(17). Çocuklardaki demir emilimi genellikle erişkinden fazladır. Anne sütündeki demirin %50 si emilirken, zenginleştirilmemiş inek sütü formulalarındaki demirin %10 u emilmektedir(18). 12

13 Demir barsaklardan emildikten sonra mukozal hücrelerden kana geçer, transferrin proteini ile ilikteki gelişmekte olan eritrositlere taşınır. İlik, karaciğer ve dalakta başlıca retiküloendotelyal hücrelerde depolanır(1). Demirin efektif kullanımı için; 1.Transferrin ile demirin transportu 2.Kemik iliğindeki eritrosit prekürsörlerinin hücre membranındaki reseptörlerine transferrin-ferrik demir komplexinin bağlanması 3.Transferrin-ferrik demir- reseptör komplexinin sitozole alınması 4.Sitozolde transferrinden Fe+3 ün serbestlenmesi 5.Fe+3 ün indirgenmesi 6.Mitokondrial membranlarda Fe+2 nin intraselüler transportu 7.Demirin mitokondriye alınması 8.Mitokondride demir ve protoporfirinden hem oluşması 9.Hem in mitokondriden sitozole bırakılması 10. Hem in hemoglobin yapısına girmesi gerekmektedir(17). transferrin B 3. ETYOLOJİ Çocuklarda demir eksikliğine yol açan en sık üç neden şöyledir: Hızlı büyüme nedeniyle demir gereksiniminin artması Yetersiz demir alımı Kan kaybı Demir eksikliğinin en önemli nedeni, diyetle alınan demir ile büyüme ve metabolik fonksiyonlar için gerekli demir ihtiyacı arasındaki dengesizliktir. Çocuklarda hızlı büyüme nedeniyle yıkılan eritrositlerden sağlanan demir miktarı sadece %70 dir. Bu dönemde eritropoez ve diğer yaşamsal fonksiyonlar için gereken demirin %30 unun diyetle alınması gerektiğinden diyet eksiklikleri daha kolay demir eksikliğine neden olmaktadır(14). Günlük besinsel demir gereksinimi: Erkek:1 mg 13

14 Adolesan:2-3 mg Reproduktif yaşta kadın:2-3 mg Gebeler:3-4 mg dır(19). Erişkinlerde demir eksikliğinin en sık sebebi olan kan kaybı çocukluk yaş grubunda daha az demir eksikliğine neden olmaktadır. Gene erişkinlerde intestinal kan kaybı lokalize anatomik bölgelerden (ülser,malignansi) olmasına karşın infant ve çocukta daha çok diffüz kan kaybı şeklindedir. Çocuklarda inek sütü verilmesi veya demir içermeyen inek sütlü mamalar ile beslenmeyi takiben sıklıkla demir eksikliği gelişmektedir. Süt çocukluğu çağında diyetteki inek sütünün demir eksikliğine yol açmasının sebebi yalnızca gastrointestinal kanamaya yol açması değil, aynı zamanda demir içeriğinin az olmasıdır. İntestinal kan kaybına yol açan bir diğer faktör de kronik aspirin alımıdır. Peptik ülser ve intestinal karsinomalar daha çok erişkinde demir eksikliğine yol açan nedenlerdir, ancak çocuklarda da neden olabilmektedir. Perinatal dönemde fetomaternal hemoraji, plasental zedelenme, ikizden ikize kanama gibi nedenler de demir eksikliğine yol açmaktadır. Postnatal periodda kan değişimi de demir eksikliğinin bir nedenidir. Meckel divertikülü, intestinal duplikasyonlar, hemorajik telenjiektazi, hiatus hernisi, divertikül gibi konjenital anomaliler demir eksikliğine yol açmaktadır. Hemofili ve diğer herediter koagulasyon defekti olan hastalarda kanamalara bağlı olarak sıklıkla demir eksikliği gelişmektedir(14). Parazit enfestasyonlarından kancalı kurt infeksiyonları (başlıca Necator americanus ve Ancylostoma duodenale) dünyanın birçok yerinde endemik olan ve sıklıkla asemptomatik seyreden infeksiyonlardır ve bunlar mikroskopik kan kaybına yol açarak demir eksikliğine sebep olurlar. Kurşun, kobalt, strontium gibi metaller demirin gastrointestinal absorbsiyonunu etkileyebilir. Ancak bunlardan sadece kurşun ciddi bir problemdir(20). DEA Etyolojisi(13) Yetersiz alım Artmış demir ihtiyacı Büyüme düşük doğum ağırlıklı bebekler Prematüreler ikizler veya multiple doğumlar gebelik adolesan dönem konjenital siyanotik kalp hastalığı Kan kaybı 14

15 A. Prenatal, perinatal dönem 1.Plasental Transplasental, retroplasental, intraplasental kanama Plasenta previa Doğumda veya doğum sonrası fetal kan miktarının azlığı (fetomaternal kanama), fetofetal kanama 2.Umblical Umblical kord rüptürü Postexchange transfüzyon B.Postnatal 1.Gastrointestinal sistem Primer DEA kan kaybı ile GİS değişikliğine sebep olur; bu da varolan DEA ni agreve eder. (Demir eksikliği olan çocukların %50 sinde gaytada kan pozitiftir.) Isıya labil proteini nedeniyle olduğu öne sürülen inek sütü hipersensitivitesi: kan kaybı ve eksudatif enteropati ile sonuçlanır. Anatomik barsak lezyonları (varisler, hiatus hernisi, ülser, leiomyomata, ileitis, Meckel divertikül, duplikasyon, herediter telenjiektazi, polipler, kolit, hemoroid); altta yatan barsak hastalığının(alerjik gastroenteropati, intestinal lenfanjiektazi gibi) neden olduğu eksudatif enteropati Aspirin, steroid, indometasin, fenilbutazon alımına bağlı gastrit Barsak parazitleri (kancalı kurtlar: N.Americanus, A. duodenale) 2.Henoch-Schönlein purpurası 3. Safra kesesi: hemokolesistit 4.Akciğer: pulmoner hemosiderosis, Goodpasture s Sendromu, IgA eksikliği ile birlikte defektif demir mobilizasyonu 5.Burun: rekürren epistaxis 6.Uterus: menstrüel kayıplar 7.Kalp: intrakardiak myotoma,kapak protezleri 8.Böbrek: travmatik hemolitik anemi, hematüri, nefrotik sendrom(trnansferrin idrar ile kaybedilir.), hemosiderinüri, paroxismal nokturnal hemoglobinüri, paroxismal soğuk hemoglobinürisi 9.Extracorporeal: hemodializ,travma 15

16 Emilim bozukluğu Malabsorption sendromları, çölyak hastalığı, uzamış ağır diare, postgastrektomi,inflamatuar barsak sendromu B4. RİSK FAKTÖRLERİ Normal term infantlar ilk dört ay demir eksikliğini önleyecek düzeyde demir depolarıyla doğarlar. Daha sonra hızlı büyümeyi karşılayabilecek düzeyde demirin emilimi gerekir. Dördüncü aydan 12. aya kadar 0,7 mg/24saat büyüme için, 0,2 mg/24saat ise normal dışkı kayıplarının karşılanması için olmak üzere beslenme yoluyla günde ortalama 0,9 mg demir emilmelidir(7). Bu nedenle nutrisyonel DEA en sık 6-24 aylar arasında görülür (21). Altı aydan önce görülen demir eksikliği daha çok prematurite, düşük doğum tartısı (22,23), neonatal anemi, perinatal kan kaybı gibi doğumda demir depolarının azalması durumlarında görülür. Ayrıca hızlı büyüme, kronik hipoksi, beslenme hataları, altı aydan fazla tek başına anne sütü ile besleme, inek sütüne 12 aydan erken başlama, fazla inek sütü alımı, çay alımı, yetersiz C vitamini ve et alımı da DEA ne eğilimi arttırmaktadır(24,25,26,27). B5. KLİNİK BULGULAR Demir eksikliği yalnızca anemiyle belirlenen hematolojik bir hastalık değil, birçok fonksiyonu etkileyen sistemik bir bozukluktur (27). DEA nde tüm anemilerde görülen anemiye sekonder genel klinik bulgular olabileceği gibi hiçbir klinik bulgu olmaksızın rutin laboratuar incelemeleri sırasında da tanı konulabilir. DEA nde birçok sistemle ilgili bulgular olabilir(14). Demir eksikliğine eşlik eden semptomlar aneminin hangi hızla geliştiğine ve derecesine bağlıdır(1,14). Solukluk, irritabilite, iştahsızlık, taşikardi, sistolik üfürüm sık rastlanan bulgulardır(27). Vakaların %10-15 inde dalak büyümüştür (1, 20, 27). Kalvariumda diploe genişleyebilir, pika dikkat çekebilir; demir eksikliği olan çocuk buz (pagofaji), toprak (jeofaji) gibi değişik maddeler yiyebilir. İştahsızlığın bir sonucu olarak çocuğun büyümesi geri kalabilir. DEA olan çocukların boylarına göre düşük tartılı oldukları, ve demir ilavesi ile büyümenin normalleştiği bildirilmektedir. Demir eksikliğinin anemi dışı bulguları arasında özellikle üzerinde durulan psikomotor gelişim, davranış ve bilişsel işlev üzerine etkisidir. Demir eksikliğinde eritrosit yapımının etkilenmesinden çok önce, merkezi sinir sistemindeki 16

17 demir azalır. Bu azalma dopamin, serotonin ve noradrenalin gibi nörotransmitterlerin sentezi, fonksiyonu, degradasyonu için gerekli demire bağımlı enzimlerin aktivitesini bozar. Sütçocuklarında görülen çabuk ağlama, korku, çekingenlik, anneye aşırı düşkünlük gibi davranış bozuklukları demir tedavisi ile kısa sürede düzelirken kognitif fonksiyon bozukluğunun, anemi düzelmiş olmasına karşın yıllar sonra da devam ettiği bildirilmiştir (27). Bazı çalışmalarda demir eksikliğinin tiroid metabolizması üzerine de etkileri olduğu, tiroid hormon sentezinin başlangıç basamaklarını katalizörü olan tiroid peroxidaz enziminin demire bağımlı olduğu bildirilmiştir. Ayrıca demir eksikliğinin tiroid hormon metabolizmasının santral sinir sistemi kontrolünü de etkilediği belirtilmiştir (28). Demir eksikliğinin dokular üzerine etkisi 1.Gastrointestinal sistem anoreksi( sık-erken dönemde) pika- pagofaji (buz) ve jeofaji (toprak) atrofik glossit disfaji ösofageal webler gastrik asidite azalması eksudatif enteropati- GİS ten protein, albumin, immunglobulin, bakır, kalsiyum, eritrosit kaybı malabsorpsiyon sendromu sadece demir veya generalize malabsorpsiyon (xyloz, yağ, vitamin A, duodenojejenal atrofi) sitokrom oxidaz ve süksinik dehidrojenaz aktivitesi azalması disakkaridaz azalması (özellikle laktaz) kurşun ve kadmiyumun emiliminin artması intestinal permeabilite indexinin artması 2.Santral sinir sistemi irritabilite halsizlik ve azalmış aktivite iletişim bozuklukları 17

18 mental-motor gelişim testlerinde gerilik okul başarısında belirgin azalma kognitif performansda azalma katılma nöbetleri papilödem 3. Kardiovasküler sistem egzersiz ve istirahat KTA da ve kardiak outputta artma kardiak hipertrofi plazma volüm artışı digitale tolerans artışı kalp yetmezliği 4.Kas- iskelet sistemi miyoglobin ve sitokrom C de azalma uzun süreli çalışma performansında azalma egzersizde doku laktik asidozunda hızlı artış ve mitokondrial o-gliserofosfat oksidaz aktivitesinde azalma radyolojik kemik değişiklikleri, diploe mesafesinde genişleme kırık iyileşmesinde gecikme 5.İmmunolojik sistem infeksiyonlara eğilimin artması Klinikte demir tedavisi ile akut hastalık sıklığında azalma, iyileşme hızında artma;demir eksikliğinde solunum yolu hastalıklarında artış görülür. Laboratuar olarak ise, lökosit transformasyonunda azalma lökosit öldürme fonksiyonunda azalma lökosit myeloperoksidazında azalma cilt hipersensitivitesinde azalma demir eksikliği olan hayvanlarda infeksiyonlara eğilim olur. 6.Hücresel değişiklikler Eritrositler inefektif eritropoez 18

19 eritrosit yarı ömründe azalma otohemolizde artış eritrosit rijiditesinde artış sülfhidril inhibitörlerine artmış hassasiyet hem yapımında azalma gama ve alfa globin sentezinde azalma alfa globin monomerlerinin eritrosit membranında presipitasyonu glutatyon peroksidaz ve katalaz aktivitesinde azalma glikoliz hızında artış NADH- methemoglobim redüktazda artış eritrosit glutamik oksaloasetik transaminazda artış serbest eritrosit protoporfirininde artış kemik iliği hücrelerinde DNA ve RNA sentezinde azalma Diğer dokular hem içeren enzimlerde azalma(sitokrom C, sitokrom oksidaz) demir içeren enzimlerde azalma (süksinik dehidrogenaz, akonitaz) monoamin oksidazda azalma (MAO) üriner norepinefrin ekskresyonunda artma tirozin hidroxilazda azalma (tirozin==> dihidroxifenilalanin) hücresel büyüme, DNA, RNA ve hücre proteinlerinde değişiklikler kısa süreli demir azlığını takiben persistan beyin demir noksanlığı plazma çinko düzeyinde azalma B6. TANI Demir eksikliğinin sebebinin alım azlığı mı, kan kaybı olduğunu ortaya çıkaracak dikkatli anamnez ve fizik muayene yapılmalıdır. Progresif DEA nde bir dizi biyokimyasal ve hematolojik bozukluklar meydana gelir. İlk olarak dokulardaki depo demir düzeyleri (kemik iliği hemosiderin) düşer. Serum ferritin düzeyi, depo demir düzeyini yansıtır. Normal düzeyi yaş gruplarına göre değişmesine rağmen serum düzeyinin 12 ng/ml nin altında olması demir eksikliğini düşündürür. Enfeksiyon ve 19

20 inflamatuar hastalık durumlarında bu değer ng/ml ye kadar çıkabilir. Ferritin düzeyinin düşmesinden sonra, serum demir seviyesi düşer, demir bağlama kapasitesi artar, transferrin saturasyon yüzdesi düşer. Eksiklik ilerlediğinde eritrositler küçülür ve Hb konsantrasyomnu azalır. Periferik yaymada eritrositlerin hipokrom, mikrositer olması Hb 10 gr/dl nin altına düştüğünde görülür. Eritrositlerin morfolojik karakteristiklerini en iyi, ortalama eritrosit hemoglobini (MCH) ve ortalama eritrosit volümü (MCV) gösterir. MCH düzeyi genellikle MCV ile paralellik gösterir. MCHC düzeyi büyüme sırasında ve çoğu hastalık seyrinde sabit kalır. 35 gr/dl nin üstündeki yüksek değerler sferositoz için karakteristik iken, düşük düzeyler en çok DEA nde görülür. Eritrosit dağılım genişliği (RDW) de demir eksikliği anemisi tanısında önemlidir. Retikülosit sayısı genellikle normaldir, ancak kanamanın neden olduğu ciddi demir eksikliği anemisinde %3-4 e kadar artabilir. Demir eksikliğinde trombositoz görülürken ağır demir eksikliğinde trombositopeni daha sıktır. Prototoporfirin hem sentezinde demirden bir önceki basamakta yer alır. Demir eksikliği olduğu zaman kullanılamaz, normoblastlar içinde birikir ve serbest eritrosit protoporfirini artmış olan eritrositler dolaşıma bırakılır. Serum transferrin reseptör düzeyi (STfR) demir eksikliği anemisi için oldukça sensitif bir parametredir. Demir eksikliğinde normalden yüksekken, kronik hastalık anemisinde hafif derecede yükselir. Tedaviye cevap alınması, demir kullanımından sonra aneminin düzelmesi en önemli tanı yöntemidir(8,14,29). 1. Eritrosit morfolojisi: (hipokromi, anizositoz, poikilositoz) 2. Hipokromi ve mikrositozun eritrosit indexleri ile desteklenmesi a. MCV de azalma(12-24 ay <70fl, ay <73fl, 2-12 yaş <76fl) b. MCH nin 27 pg ın altında olması c. MCHC nin 30gr/dl nin altına düşmesi d. RDW nin 17 nin üzerinde olması 3.Serbest eritrosit protoporfirininde artma 4.Serum ferritininde azalma 5.Serum demirinde azalma a.tdbk de artma b.transferrin saturasyonda azalma (%16 nın altında) 6.Terapötik demir tedavisine cevap a.tedaviyi takiben 5-10 gün arasında retikülositoz 20

21 b.retikülositozu takiben Hb de 0,25-0,4gr/dl/gün ve Hct de %1/gün artış c.mikrositozda 3-4 ayda tam düzelme 7.Serum transferrin reseptör düzeyinde artış 8.Kemik iliği incelemesi a. Eritroblastlarda sitoplazmik maturasyonda gecikme b. Demir içeren eritroblast sayısının demir boyama ile incelenmesi, bu hücrelerde azalma veya yokluk DEA nin laboratuar bulguları hastalığın dönemlerine göre değişebilir. 1. Prelatent dönem: Anemi görülmez, demir depoları azalır, ferritin düşer. 2. Latent dönem: Eritropoez etkilenir. Ferritin düşük, demir depoları tükenmiştir. Eritrosit protoporfirini, RDW ve serbest transferrin düzeyi artar. 3.Demir eksikliği: Erken ve geç döneme göre MCV, hemoglobin değerinde hafiften ağıra kadar düşme görülür. B7. AYIRICI TANI Çocukluk çağında hipokom mikrositer anemi nedenleri arasında en sık demir eksikliği anemisi gözlenmesine rağmen diğer hipokrom mikrositer anemi nedenlerle ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Ayırıcı tanıda ilk düşünülmesi gereken hastalıklardan biri -talasemi taşıyıcılığıdır. Eritrosit sayısının yüksek, RDW nin normal olması ve hemoglobin elektroforezinde HbA 2 yüksekliği ile DEA nden ayırt edilebilir. Yine ayırıcı tanıda düşünülmesi gerekli diğer bir durum da kronik inflamatuar hastalıklar ve infeksiyondur. Bu durumda eritrositler genellikle normokromdur, mikrositik de olabilir. Serum demiri ile birlikte serum demir bağlama kapasitesi de azalmıştır. Serum ferritin düzeyi normal veya yüksektir (14). Tablo 3. Demir eksikliği anemisinin ayırıcı tanısı(30) 21

22 TEST DEMiR EKSİKLİĞİ ANEMiSi TALASEMi TRAİT(veya) KRONiK İNFEKSİYON /inflamasyon KURŞUN ZEHİRLENMESİ Hb Azalmış Normal/Azalmış Normal/Azalmış Normal/Azalmış MCV Azalmış Azalmış Normal/Azalmış Normal/Azalmış RDW Artmış Normal Artmış Normal FEP ARTMIŞ Normal Artmış Artmış Serum Fe Azalmış Normal Azalmış Normal TDBK Artmış Normal Normal/Azalmış Normal Ferritin Azalmış Normal Artmış Normal Demir uygulama sonrası geçen süre Cevap saat İntrasellüler demir enzimlerinin yerine konması; azalmış irritabilite; artmış iştah saat Kemik iliği cevabı; eritroid hiperplazi saat Retikülositoz (5-7 günde peak yapar.) 4-30 gün Hb düzeyinde artma 1-3 ay Depoların dolması B8. TEDAVİ İlkeler:Demir eksikliğinin sebebini ortaya çıkarmak, eğer sebep kanama ise yerini ve karakterini belirlemek Sebebi ortadan kaldırmak; diyet değişikliği veya kolonda kanayan tümörün cerrahi olarak çıkarılması gibi Yeterli süre, efektif tedavi verilmesi Tedaviye cevabın değerlendirilmesi gerekmektedir. Demir tedavisi oral veya parenteral olarak verilebilir. 22