VİRAL HEPATİT DERGİSİ

Transkript

1 VİRAL HEPATİT DERGİSİ Cilt: 7 Sayı: 1 Yıl: 2001

2 Editör: Prof. Dr. Emin TEKELİ Yayın Kurulu: Prof. Dr. İsmail BALIK Prof. Dr. İftihar KÖKSAL Prof. Dr. Hakan LEBLEBİCİOĞLU Prof. Dr. Reşit MISTIK Doç. Dr. Necla TÜLEK Prof. Dr. Gaye USLUER Yayın Sekreteryası: Uzm. Dr. Mustafa Aydın ÇEVİK Yard. Doç. Dr. Serhat BİRENGEL Arzu ALTINYOLLAR Yazı İnceleme Kurulu: Ayhan AKBULUT İsmail Hakkı DÜNDAR Fatma SIRMATEL Ulus AKARCA Can Polat EYİGÜN Mehmet TAŞYARAN Filiz AKŞİT Murat GÜNAYDIN Nurdan TÖZÜN Mustafa ALTINDİŞ Faruk MEMİK Rüçhan TÜRKYILMAZ Bilgehan AYGEN Ayhan Gazi KALAYCI Sercan ULUSOY Selim BADUR Sabahattin KAYMAKOĞLU Şemsettin USTAÇELEBİ Yücel BATUR Atilla ÖKTEN Özden UZUNALİMOĞLU İbrahim BAYDAR Necati ÖRMECİ Şadi YENEN Bülent BAYSAL Hatice ÖZENCİ Hasan ÇOLAK Altınay BİLGİÇ Yusuf ÖZBAL Halil DEĞERTEKİN Vedat BULUT Hasan ÖZKAN Abdülkadir DÖKMECİ A.Tevfik CENGİZ Alaattin PAHSA İlyas DÖKMETAŞ Yılmaz ÇAKALOĞLU Ömer POYRAZ Yazışma Adresi: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbni Sina Hastanesi Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı Tel: (0 312) Fax: (0 312) E.mail: Yapım Kuantum P.A.P (0212) Baskı Lebib Yalkın - Eylül 2001 Hesap Numarası: Türkiye İş Bankası, Samanpazarı Şubesi / ANKARA VHSD Viral Hepatit Dergisi VHSD tarafından ücretsiz dağıtılmaktadır. Bu derginin basımı ve dağıtımındaki katkılarından dolayı Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi ne teşekkür ederiz.

3 VİRAL HEPATİT DERGİSİ YAZI KURALLARI 1. Viral Hepatit Dergisi, Viral Hepatitle Savaşım Derneği (VHSD) nin süreli bilimsel yayın organı olarak yılda üç sayı olarak yayınlanır. Derginin amacı, viral hepatitler konularında yapılan klinik ve deneysel araştırmalar, ilginç olgu bildirimleri, derlemeler türünden yazılar ile okuyucu arası bilgi alışverişini sağlamak; özellikle VHSD nin kuruluş amacı olan konularda ülkemizin bilimsel gelişimine katkıda bulunmaktadır. Dergide basılan çalışmalarla ilgili görüşler ve bunlara yayın sahibinin cevaplarına Editöre Mektup bölümünde yer verilir. 2. Derginin yayın dili Türkçe dir. Yazıların Türk Dil Kurumu nun Türkçe sözlüğüne ve yeni yazım kılavuzuna uygun olması gerekir. 3. Yayın Kurulu yayın koşullarına uymayan bilimsel yazıları yayımlamak, gerektiğinde düzeltmek üzere yazarına geri vermek, biçimce düzeltmek, yazarın iznini alarak kısaltmak yetkisine sahiptir. Yazılar teslim tarihi göz önüne alınarak Yayın Kurulu nun belirlediği sıraya göre yayımlanır. Gönderilen yazılar, isimleri gizli tutulan konuyla ilgili üç inceleme kurulu üyesi tarafından değerlendirildikten sonra en az iki olumlu görüş karşılığında yayınlanmaya hak kazanır. 4. Yazılar A4 büyüklüğünde beyaz kağıda solda 3, sağda 2 cm boşluk bırakılarak ve 2 satır aralıklı olarak, bilgisayarda, imla ve yazım hataları olmayacak şekilde yazılmalı ve bilgisayar disketi ile birlikte 3 nüsha halinde gönderilmelidir. 5. Fotoğrafları parlak kontrast kağıda basılmış ve arkaları numaralandırılmış olmalıdır. Grafikler siyah çini mürekkebi ile aydınger kağıda veya beyaz kağıda şablonla çizilmelidir. Şekil, grafik ve fotoğraflar Şekil 1, 2, 3 vb. olarak sıralanmalı ve bu sıraya göre metinde belirtilmelidir. Her şeklin altına numarası ve açıklayıcı bir cümle yazılmalıdır. Tablolar için, tablonun sol üst tarafına numarası Tablo 1, 2, 3 vb. olarak verilmeli, yanında açıklayıcı kısa bir başlık bulunmalıdır. 6. Yazılar, Türkçe başlık, İngilizce başlık, Yazar isim ve soyadları, Özet ( kelime), Anahtar kelimeler, Summary (İngilizce başlık ve İngilizce özet) ( kelime), Giriş, Gereç ve Yöntem, Bulgular, Tartışma, Kaynaklar kısımlarını içermelidir. Kaynaklar için örnek: Badur S, Ağaçfidan A, Dedeoğlu F ve ark (6 isimden fazla olanlar için): HCV infeksiyonunun serolojik tanısında çeşitli ELISA ve RIBA tekniklerinin değeri ve PCR yöntemi ile HCV-RNA sı araştırılması. Klinik Derg, 1992, 5: Yenen OŞ: Hepatit C virüsü (HCV) molekül özellikleri ve serolojik tanı, K. Kılıçturgay (ed), Viral Hepatit 94, 1.Baskı Kitabında s 133, 1994, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul. Sykes G: Disinfection and Application, 2. baskı, S. 136, 1967, FN Spon Co, London. Kaynaklar, metinde geçiş sırasına göre sıralanmalı; metinde kaynak verilirken yazar adı kullanılıyor ise kaynak numarası yazar adının yanına yazılmalıdır. Dergi isimleri Index Medicus daki kısaltmalar ile yazılmalıdır. 7. Daha önce sunulmuş bildiriler, yer ve tarih belirtmek koşuluyla yayımlanabilir. Bu durum ilk sayfa altında belirtilmelidir. 8. Yayınlanan yazıların bilimsel ve hukuki sorumluluğu yazarlarına aittir. Yazarlara telif ücreti ödenmemektedir. Gönderilen yazılar iade edilmez.

4 Editör den Viral Hepatitle Savaşım Derneği nin bilimsel süreli yayın organı olan elimizdeki derginin bu sayısı gerçekten büyük zorluklarla hazırlandı. Dergiye ulaşan makalelerin, konusunda uzman bilimadamları tarafından bilimsel bir süzgeçten geçirilmesi işlemi, kimi meslektaşlarımız tarafından yanlış anlaşıldı. Halbuki böyle bir yaklaşım, yapılan bilimsel çalışmanın sonuçlarının konu ile ilgilenenlerle paylaşılmasında belirli standartlar oluşturulması açısından oldukça önemli idi. Ayrıca bilimsel bir çalışmanın o konuda birikimi olanlar tarafından gözden geçirilerek yayınlanması çalışmanın eksiklerden daha fazla arınmasını da sağlamaz mı? Hakem değerlendirmesi olmaksızın makalenin yayınlanması yaklaşımının bilimsellik adına doğru olmadığını düşünüyorum. Dergimizin yetkili kurulları, bu derginin bundan sonra hakemli bir dergi olmasına ve bu konuda asla taviz verilmeksizin tüm değerlendirme raporlarının kayıt altına alınmasına karar vermiştir. Viral Hepatitle Savaşım Derneği kurulduğu yıldan günümüze kadar çok değerli meslektaşlarımızın özverili çalışmalarıyla önemli hizmetler vermiş, konuyla ilgilenenleri çatısı altında toplamayı başarmış bir dernek olarak bilimsel kalitesi yüksek bir dergiye sahip olmayı da hak etmektedir. Ülkemizde belki pek çok alanda olması gereken multidisipliner çalışma anlayışı, derneğimiz çatısı altında dergiyle ilgili olarak da başarı ile yürütülecektir. Bu alanda şu ana kadar emek veren ve bundan sonra emek verecek herkese teşekkür ediyorum. Bir sonraki sayıda buluşmak üzere... Prof. Dr. Emin TEKELİ

5 KRONİK KARACİĞER HASTALIĞINDA SERUM İNTERLÖKİN-1b, SOLÜBL İNTERLÖKİN-2 RESEPTÖRÜ, İNTERLÖKİN-6 VE TÜMÖR NEKROZİS FAKTÖR-a DÜZEYLERİ. Erkan YAZMACI*, Vedat GÖRAL*, Leyla ÇOLPAN*, İsmail Hamdi KARA*, Mehmet DURSUN* * Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji, Biyokimya Bilim Dalları ve Hemodializ Ünitesi, Diyarbakır. Özet Sitokinler, son yıllarda, kronik karaciğer hastalıklarının etyopatogenezinde popüler hale gelen immün etkinin önemli mediatörüdür. Dört önemli sitokinin (interlökin-1ß, serum interlökin-2r, interlökin-6 ve tümör nekrozis faktör-a) aktivitelerini ortaya koymak için, etyolojileri farklı kronik viral karaciğer hastalığına sahip 71 hastada ve 20 sağlıklı bireyde sitokin düzeyleri ölçüldü. Stimüle edilmemiş plazma ile İL-1ß düzeyleri, sirozlu 3 hasta hariç, bütün gruplarda saptanamaz düzeylerde idi. Kronik HCV enfeksiyonlu hemodializ hastalarında plazma SİL-2R düzeyleri, diğer gruplara göre anlamlı derecede yüksekti (p<0.001), kronik hepatit ve siroz gruplarında, sağlıklı gruba göre yüksek bulundu (p=0.016, p=0.011), plazma albümin düzeyleri 2.5 gr/dl in altında olan bireylerde de artmıştı. Plazma İL-6 düzeyleri, siroz grubunda yüksekti, ayrıca PTZ değerleri 16 san. üzerinde olan bireylerde, sirozlu hastalardan Child-Pugh C dereceli hastalarda ve Knodell derecesi 8 in ve Knodell evresi 2 nin altında olan hastalarda yüksek bulundu (p<0.001). Plazma TNF-a düzeyleri, kronik HCV enfeksiyonlu hemodializ hastalarında, kronik hepatit B, kronik hepatit C ve kontrol grubunda yüksek bulundu. Plazma SİL-2R ile İL-6, SİL-2R ile TNF-a düzeyleri arasında pozitif yönde, SİL-2R ile albümin ve TNF-a ile albümin düzeyleri arasında negatif yönde korelasyonlar tesbit edildi. Plazma ALT düzeyleri 50 IU/ml üzerinde, albümin düzeyleri 2.5 gr/dl nin altında ve sirozlu hastalardan Child-Pugh C derecesinde olanlarda SİL-2R, İL-6 ve TNF-a düzeyleri genellikle artmıştı, fakat çoğu zaman istatistiksel olarak anlamlı değildi. Sonuçlarımız, kronik viral karaciğer hastalıklarında SİL-2R, İL-6 ve TNF-a sitokinlerde spontan aktivasyon olduğunu ve bunun genel olarak karaciğer hastalığının progresyonu ile ilişkili olduğunu ortaya koymaktadır Anahtar Kelimeler: Kronik Karaciğer Hastalığı, İnterlökin-1ß (İL-1ß), Solübl İnterlökin-2 Reseptörü (SİL-2R), İnterlökin-6 (İL-6), Tümör Nekrozis Faktör-a (TNF-a). Summary SERUM LEVELS OF INTERLEUKIN-1b, INTERLEUKIN-2 RESEPTOR, INTERLEUKIN-6 AND TUMOR NECROSIS FACTOR-a LEVELS IN PATIENTS WITH CHRONIC LIVER DISEASE. Cytokines are important mediators of immune effect which has become a popular subject in last decades in the etiopathogenesis of chronic liver damage. To evaluate the activities of four important cytokines (interleukin-1ß, interleukin-2 reseptor, interleukin-6 and tumor necrosis factor-a), plasma were collected from 71 patients with chronic liver disease of different etiologies and 20 healthy subjects, cytokine levels were measured. Plasma IL-1ß levels were found undetectable (< 5 pg/ml ) in all groups except 3 patients with liver cirrhosis. Patients on hemodialysis therapy with chronic HCV infection had significantly higher plasma SIL-2R levels than other groups (p<0.001); also, plasma SIL-2R levels were higher in chronic hepatitis B group and cirrhosis group compared to the healthy group and also in individuals with protrombine time

6 greater than 16 second, in cirrhosis patients with Child-Pugh grade C in patients with Knodell grade less then 8 and Knodell stage less than 2 (p=0.016), p=0.011). Plasma TNF-a levels were higher in patients on hemodialysis therapy with chronic HCV infection than patients with chronic hepatitis B, chronic hepatitis C and healthy group; it was also high in individuals with plasma albumin less than 2.5 gr/dl (p<0.001). There were positive correlations between plasma SIL-2R and IL-6 levels, SIL-2R and TNF-a levels and negative correlations between plasma SIL- 2R, IL-6 and albumin levels and plasma TNF-a and albumin levels. Plasma SIL-2R, IL-6 and TNFa levels were usually elevated in indivduals with plasma ALT levels greater than 50IU/ml, albumin levels less than 2.5 gr/dl and Child-Pugh grade C in cirrhotic patients, but most often did not reach to statistical significance. Our results suggest that there is a spontaneous activation of SIL- 2R, IL-6 and TNF-a cytokines in chronic viral diseases and generally are correlated with progression of liver disease. Key Words: Chronic Liver Disease, Interleukin-1ß (IL-1ß), Solubl Interleukin-2 Receptor (SIL-2R), Interleukin-6 (IL-6), Tumor Necrosis Factor-a (TNF-a). Giriş Kronik hepatit ve karaciğer sirozu, bütün dünyada, yüksek mortaliteye sahip olan, işgücü kaybına yol açan ve büyük ekonomik, sosyal ve psikolojik sorunları beraberinde getiren hastalıklar arasında ilk sıralarda yer almaktadır. Son yıllarda, üzerinde çok araştırma yapılan konulardan birisi olmasına rağmen, hâlâ prevalansında önemli gerilemeler sağlanamamıştır. Gelişmiş ülkelerde en önemli sebep, alkol ve HCV enfeksiyonu iken, immün proflaksi ile büyük ölçüde önlenmesi mümkün olan HBV ve HDV enfeksiyonlarının etyolojideki payı oldukça azalmıştır. Ülkemizde ve gelişmekte olan ülkelerde ise hâlâ, HBV enfeksiyonu ve HDV süperenfeksiyonu, kronik KC hastalığının en önemli nedenidir. Son yıllarda, kronik hepatitte, hem viral eliminasyondan, hem de karaciğer nekrozundan, immün sistemin sorumlu olabileceği düşüncesi ağırlık kazanmıştır. Sitokinler, aktive immün sistem hücrelerinden salınan ve immünitenin efektör fonksiyonlarını yürüten küçük peptid moleküllerdir (1). İFN, İL-1ß, TNF-a, İL-2 gibi bazı sitokinlerin antiviral etkileri bulunmuştur. Bunlardan İFN-a, belirli başarı oranları ile terapötik kullanıma girmiştir. Kronik karaciğer hastalıklarında, çeşitli sitokinlerin antiviral etkileri baskınsa kendileri, immün aktivasyon ile doku hasarı yapıcı etkileri baskınsa antagonistleri tedavide denenebilir. Viral hepatit etyopatogenezinin anlaşılmasında önemli bir progresyon, karaciğeri infiltre eden hücreler arasında, yaygın sitotoksik T lenfositlerinin ( CTL ) görülmesi olmuştur. Bu hücrelerin ve salgıladıkları sitokinlerin, viral eliminasyondan sorumlu olduğu bulunmuştur. Bu çalışmamızda, kronik viral karaciğer hastalıklarında, önemli olduğunu düşündüğümüz 4 sitokinin serum düzeylerindeki değişimleri ve bunların klinik bulgularla ilgisini araştırdık. Gereç ve Yöntem Çalışmaya, fakültemiz gastroenteroloji ve hemodializ kliniklerinde yatan, postviral kronik KC hastalığı tanısı almış 71 hasta ve 20 sağlıklı birey alındı. Hasta grubunu oluşturan 71 birey, 4 gruba ayrıldı. Grup-1: 21 kronik hepatit B li hastadan, Grup-2: 10 kronik hepatit C li hastadan, Grup-3: 31 karaciğer sirozlu hastadan ( 25 hasta HBV, 6 hasta HCV ye bağlı), Grup-4: hemodializ tedavisi gören ve kronik C hepatiti bulunan hastalardan, kontrol grubu ise 20 sağlık bireyden oluşmakta idi. Çalışmaya hepatit virüsü (HBV, HCV) etyolojisine bağlı kronik hepatit veya KC sirozu gelişen vakalar alındı. Kronik hepatit ve KC sirozu tanısı karaciğer biyopsisi ile kondu. Kronik hepatitin derecesi ve evresi, HAİ ve Knodell skorlamasına göre tesbit edildi. 5 Hasta ya biyopsiyi kabul etmedi ya da planlanan tarihte biyopsiye gelmedi. Bunlarda, sarılık öyküsünün olması, ALT, AST düzeylerinin ve HBV DNA ile anti-hcv pozitifliğinin 6 aydan uzun sürmesi, ayrıca endoskopik ve ultrasonografik bulgular ile kronik hepatit (2 vaka HBV, 3 vaka HCV) olarak kabul edildi.

7 Hemodializ hastalarında ise çalışmaya alınma kriteri, anti-hcv pozitifliğinin 6 aydan uzun sürmesi ve ALT düzeyindeki değişikliklerdi. Kronik hepatit tanısı konulan hastaların 4 ünde HDV ile birliktelik söz konusu idi. Tüm hastalara, tam kan, KC fonksiyon testleri, PTZ, hepatit markerleri (HBV, HCV ve HDV ile ilgili ), endoskopi ve ultrasonografi (Toshiba Sonolayer-270A) yapıldı. Çalışmaya, daha önce interferon tedavisi almamış hastalar kabul edildi. Hastalardan ve kontrol grubundan, plazmadaki serbest ve uyarılmamış İL-1ß, SİL-2R, İL-6 ve TNF-a düzeylerini tespit etmek için 10 cc kan, heparinsiz tüplere konup, santrifüj edilerek plazmaları ayrıldıktan sonra 4 ayrı tüpe konarak, -25 C de donduruldu. Plazma örnekleri, buzdolabında en fazla 4 ay kaldı. Yeterli örnek hacmi elde edildiğinde, donmuş plazmalar eritildi ve kantitatif ELİSA yöntemiyle, sitokin düzeyleri ölçüldü. Analizde, İMMÜLİTE kitleri (DPC-Diagnostic Products Corporation, USA.) kullanıldı. İmmülite yöntemi, katı fazlı, iki bileşkeli, kimyasal luminesan, immünometrik bir ölçümdür. İstatistiksel analizler SPSS 7.5 (Statistical Package for Social Sciences) bilgisayar programına alındı. Çoklu bağımsız grupların karşılaştırılmasında, One Way Anova ve Post Hoc (Bonferroni Testi) kullanıldı. İki bağımsız grubun karşılaştırılmasında Independent t testi; parametrik test koşullarının karşılanamadığı durumlarda ise, iki bağımsız grubun karşılaştırılmasında Mann- Whitney U testi kullanıldı. Bulgular Çalışmaya alınan hasta gruplarında ve kontrol grubunda elde edilen sonuçlar, Tablo da gösterildi. Hasta grubunun yaş ortalaması yaş ve kontrol grubunun yaş ortalaması yaş olup, aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu. SİL-2, İL-6 ve TNF-a düzeyleri, hasta grubunda, kontrol grubuna göre yüksek bulundu (sırasıyla p<0.001, p=0.001, p<0.05). İL-1ß ise Grup 3 teki üç hasta dışında, bütün bireylerde saptanamaz düzeyde idi. Grupların kendi aralarında yapılan istatistiksel değerlendirmesinde; İL-6, SİL-2R ve TNF-a açısından gruplar arasında fark varken (p< 0.001), İL-1ß açısından fark bulunamadı (p>0.05). Yaş, ALT, AST, albümin ve PTZ düzeyleri açısından ise, gruplar arasında önemli fark saptandı (p<0.001). Gruplar arasında anlamlı farklılık gösteren parametreler, tek tek ele alındığında şu sonuçlar elde edildi: a) SİL - 2R düzeyleri, Grup 4 te, diğer gruplardan anlamlı şekilde farklı bulundu (p<0.001). Ayrıca, kontrol grubu ile, Grup 1 ve Grup 3 arasında da, SİL-2R düzeyleri açısından anlamlı fark mevcuttu (sırasıyla p=0.016, p=0.011). b) İL-6 düzeyleri, Grup 3 te, diğer gruplardan anlamlı şekilde farklı bulundu (p< 0.001). c) TNF-a düzeyleri, Grup 4 te, Grup 1 ve Grup 2 den ve kontrol grubundan anlamlı şekilde farklı saptandı (sırasıyla p=0.003, p=0.003, p=0.001). d) Albümin düzeyleri, Grup 3 ve Grup 4 te, diğer gruplardan anlamlı şekilde farklıydı (p < 0.001). e) ALT düzeyleri sadece Grup 1 ve kontrol grubunda birbirinden anlamlı şekilde farklıydı (p=0.002). AST düzeyleri, kontrol grubunda, Grup 1 ve Grup 3 ten anlamlı şekilde farklıydı (sırasıyla p=0.005, p=0.001). PTZ düzeyleri, Grup 3 te, diğer gruplardan anlamlı şekilde farklıydı (p < 0.002). f) İL-1ß ve İL-6 ortalama düzeyleri Grup 3 te, SİL-2R ve TNF-a ortalama düzeyleri ise Grup 4 te, diğer gruplara göre yüksek saptandı. ALT düzeyleri Grup 1 de, AST düzeyleri ise Grup 3 te en yüksekti. h) SİL-2R ile albümin düzeyleri arasında; negatif, hafif derecede korelasyon saptandı (r=0.26, p=0.026). SİL-2R ile İL-6 düzeyleri arasında; pozitif, orta derecede korelasyon saptandı (r=0.36, p=0.002). TNF-a ile albümin düzeyleri arasında; negatif, orta derecede korelasyon saptandı (r=0.39, p=0.001). TNF-a ile SİL-2R düzeyleri arasında; pozitif, orta derecede korelasyon saptandı (r=0.47, p<0.001). i) PTZ ile İL-1ß, İL-6, AST düzeyleri ve Knodell histolojik dereceleri arasında pozitif korelasyon mevcuttu (sırasıyla r=0.33, 0.21, 0.27, 0.52, p=0.006, 0.07, 0.023, 0.007). PTZ ile albümin düzeyleri arasında; negatif, şiddetli derecede korelasyon mevcuttu (r=0.56, p<0.001).

8 j) Knodell derecesi ile AST düzeyleri arasında; pozitif, orta derecede korelasyon saptandı (r=0.48, p=0.01). Knodell evresi ile AST ve ALT düzeyleri arasında; pozitif, orta derecede korelasyon saptandı (sırasıyla r=0.47, 0.40, p=0.015, 0.043). k) ALT nin cut-off değerinin 50 IU/ml olarak kabul edildiği analizde, ALT nin > 50 IU/ml olduğu grupta, serum sitokin düzeyleri, ALT nin <50 IU/ml olan gruba göre hafif yüksekti, ancak istatistiksel açıdan anlamlı fark saptanmadı (p>0.05). SİL-2R düzeyleri, serum albümin düzeyinin 2.5 gr/dl nin altında olduğu grupta anlamlı derecede yüksek bulundu (p<0.05). l) PTZ nin 16 san. üzerinde, Knodell grade in 8 den düşük, evrenin 1 den düşük olduğu ve sirozlu hastalarda Child-Pugh evresinin C olduğu hastalarda, İL-6 düzeyleri anlamlı derecede yüksek bulundu (p<0.001). m) HBV DNA sı ve HCV RNA sı pozitif ve negatif olan, İFN tedavisi almayan ve alan gruplar arasında, sitokinler açısından anlamlı fark saptanmadı (p>0.05). Tartışma Kronik hepatit ve karaciğer sirozu, son 30 yıldır bu alanda geniş araştırmalar yapılmasına rağmen, hala, dünyada, kronik ve terminal dönem hastalıklar arasında yerini korumaktadır. Gelişmiş batılı ülkelerde, bu hastalıkların etyolojisinde daha çok alkol ve HCV enfeksiyonu sorumlu iken, ülkemizde hâlâ HBV ve HDV etkenlerinin ilk sıralarda yer alması, bizce üzerinde önemle durulması gereken bir konudur. Ayrıca, kronik KC hastalığı etyopatogenezinde, özellikle karaciğer hasarının hangi mekanizmalarla oluştuğu konusunda, açıklanması gereken daha bir çok karanlık nokta vardır. Sitokinler, bütün vücudu ilgilendiren immün ve enflamatuvar reaksiyonlarda rol oynayan, daha çok doku ve hücre düzeyinde etki gösteren, küçük peptid moleküllerdir li yıllardan beri, bu faktörlerin özellikleri giderek daha iyi anlaşılmıştır (1). Özellikle enfeksiyöz hastalıklarda ve çeşitli antijenlere karşı oluşan immün cevaplarda, sitokinlerin gerek hücre seviyesinde ve gerekse plazma seviyelerinde, önemli değişiklikler olduğu görülmüştür. Bunun yanısıra, yara iyileşmesi, hematopoez, çeşitli dokularda büyüme v.b birçok biyolojik fonksiyonları vardır. Karaciğer, sitokinlerin önemli bir yapım ve aynı zamanda yıkım ve klirens yeridir. Sitokinlerin, viral hepatite bağlı immün cevaplarda, karaciğerin rejenerasyonunda, fibrotik ve sirotik proçeslerinde rolleri saptanmıştır (1-4). Kronik KC hastalığının karanlıkta kalan birçok noktasını, sitokinler ile ilgili etkiler açıklayabilir. Farklı sitokinlerin zararı etkileri varsa bunlara karşı geliştirilecek tedaviler (antagonistler), faydalı etkileri varsa sitokinlerin kendilerinin tedavide kullanılması, kronik hepatit tedavisinde yeni ufuklar açabilir. Çünkü, günümüzde rekombinant DNA tekniği ile bol miktarda istediğimiz sitokin sentezlenebilmektedir. Aşağı yukarı 100 ün üzerinde sitokin vardır ve sayıları giderek artmaktadır. Çalıştığımız sitokinler hakkında çeşitli çalışmalar yapılmıştır (1-21). İL-1 ile ilgili bazı çalışmalarda serum düzeylerinde artma saptanırken, bazı çalışmalarda azalma, bazı çalışmalarda ise saptanamayacak kadar düşük sonuçlar rapor edilmiştir. İL-2 düzeylerinde ise azalma yönünde bir eğilim söz konusudur (1,3). İtalya da yapılan bir çalışmada, akut hepatit A, B ve C li 12 hastanın hepsinde İL-1a, İL-1ß, İL-2 ve TNF-a nın yükseldiği, iyileştikten 6 ay sonra normale döndüğü bildirilmiştir (5). Ülkemizde yapılan bir çalışmada, akut hepatit A, B ve C li 36 hastada TNF-a, İL- 1ß ve İFN-d düzeyleri yüksek bulunmuştur (6). Bu bulgular, hepatitin özellikle aktif fazında, immünitenin amplifikasyonunda, sitokinlerin rolü olduğunu düşündürmektedir. Çalışmamızda, İL- 1ß, karaciğer sirozlu üç hasta dışında, bütün hastalarda saptanamayacak düzeyde bulundu. Bu sonuç, İL-1ß nin kollajen sentezi ve fibrozis (siroz) ile ilişkisini akla getirmiştir. Ülkemizde, Özyılkan ve ark. anti-hcv antikoru pozitif kronik karaciğer hastalığına sahip 28 hastada ve kontrol grubunda, spontan plazma İL-1ß düzeylerini saptanamaz seviyelerde buldular (7). Ancak, LPS ile uyarılan İL-1ß düzeyini, hasta grubunda kontrol grubuna göre düşük buldular. HBV enfeksiyonunda, spontan veya LPS uyarılı İL-1ß nin bazı çalışmalarda arttığı, diğerlerinde azaldığı belirtilmiştir. İl-1, fibroblastları uyararak, kollajen sentezi artışı ile hepatik fibrozis ve siroza neden olabilir. Bazı çalışmalarda, İL-1ß kronik hepatitte artmış ve fibrozis evresiyle orantılı bulunmuştur (8,9). Hassan ve arkadaşlarının çalışmasında, kronik aktif hepatit B ve C li hastaların

9 karaciğerlerinde, piecemeal nekrozu alanında, hepatositlerle ve yeni sentezlenen kollajen fibrillerle yakın ilişki halinde plazma hücrelerini saptamışlardır (10). Bu durum akut hepatitte görülmemiştir. İmmün boyama teknikleri ile bu plazma hücrelerinde kuvvetli İL-1ß pozitifliği gösterildi. Çalışma sonucuna göre kollajen depolanmasının, en azından erken döneminde, plazma hücresi kaynaklı İL-1 in sorumlu olabileceği düşünüldü. SİL-2R, T lenfosit aktivasyonunun (hücresel immünite) markeri gibi görünmektedir. Viral hepatit, siroz ve HCC de, hastalığın aktivitesi, nekroz ve enflamasyon ile orantılı olarak artmaktadır (11, 12). SİL-2 düzeyi ise, kronik hepatitte çoğunlukla düşük bulunmaktadır; bu durum İL-2 nin karaciğerde enflamasyon alanında tüketildiğini düşündürmüştür. Sugimoto ve arkadaşları, SİL-2R düzeylerini hemodialize giren hastalarda yüksek bulmuşlardır (13). SİL-2R ile HCV pozitifliği ve hemodializin süresi arasında pozitif korelasyon görülmüştür. Çalışmada SİL-2R düzeylerininin ölçülmesinin, hemodializ hastalarındaki HBV, HCV, HTLV-1 kronik enfeksiyonlarının oluşturduğu hepatitin aktivitelerini takip etmede değerli olduğu bulunmuştur. Aynı çalışmada, romatoid artrit, vb. kollajenözlerin de aktivitelerinin SİL-2R ile takip edilebileceği belirtilmiştir. Çalışmamızda, SİL- 2R ortalama düzeyleri, hemodializ tedavisi gören kronik hepatit C hastalarında en yüksek düzeylerdeydi ve diğer gruplardan anlamlı olarak farklı idi. Bu durum, klirens bozukluğuna bağlı olabilir. SİL-2R düzeyleri, ayrıca, kronik hepatit B ve karaciğer sirozu hastalarında da, kontrol grubuna oranla anlamlı derecede yüksekti. SİL-2R ile İL-6 ve TNF-a düzeyleri arasında pozitif, albümin düzeyleri arasında negatif yönde korelasyon vardı. Ayrıca, albümin düzeyleri 2.5 gr/dl nin altında olan hastalarda, SİL-2R anlamlı derecede yüksekti. Bu bulgulara göre, SİL-2R kronik hepatitin progresyonu ile orantılı olarak ve hemodialize giren hastalarda, belirgin derecede yüksekti. Bu sonuçlar, bize, SİL-2R nin hücresel immüniteyi aktive ettiğini düşündürdü. Hücresel immünite doku hasarından sorumlu olduğuna göre, SİL-2R takipleri, belki de, ilerde biyopsiye alternatif olacaktır. Ya da, doku hasarının indirekt delilleri olan HBV DNA, HCV RNA, ALT gibi tetkiklerin yanında rutin olarak yerini alacaktır. Ayrıca, SİL-2R, tedavi ile hepatit etkeninin elimine edildiği durumlarda düşmektedir. Bu açıdan, İFN tedavisi alan hastalarda, tedavi sonrası SİL-2R düzeyleri takip edilebilir. Belki ilerde, immün sistemi baskılayarak doku nekrozunu engelleyecek SİL-2R antagonistleri tedavide kullanılabilir hale gelecektir. Serum İL-6, SİL-2R ye benzer şekilde, viral hepatitlerin özellikle akut ve aktif dönemlerinde artar. Çeşitli çalışmalarda, İL-6, kronik aktif hepatit B de, HCC de, HCV ye bağlı sirozda yükselmiş ve fibrozisten sorumlu tutulmuştur (14, 15, 16). İL-6, B hücrelerinin otoantikor üretmesine yol açabilir. Bazı otoimmün ve enfeksiyöz hastalıklarda İL-6 geninin ekspresyonun bozulduğu ve mononükleer hücrelerden aşırı İL-6 salgılandığı görülmüştür. Otoimmün kronik aktif hepatitte de çok yüksek İL-6 bulunması, bu görüşü desteklemiştir (16). Çalışmamızda, İL-6 düzeylerini, karaciğer sirozu olan hastalarda, diğer gruplara göre anlamlı derecede yüksek bulduk. İL-6 ile SİL-2R düzeyleri arasında pozitif korelasyon mevcuttu. Ayrıca, tüm gruplarda, PTZ değeri 16 san. üzerinde, kronik hepatit B ve C li hastalarda Knodell grade 8 in ve evre 1 in altında ve sirozlu hastalarda Child C grubunda olanlarda, İL-6 anlamlı derecede yüksek bulundu. Ülkemizde yapılan bir diğer çalışmada, karaciğer sirozlu hastalarda İL-6 düzeyini ve spontan asit enfeksiyonlu hastalara ait İL-6 düzeyini anlamlı olarak yüksek bulmuş ve Child C evresinde olan hastalarda İL-6 düzeylerini, Child A evresinde olanlara göre yüksek bulunmuştur (17). TNF-a, antiviral etkileri olan bir sitokindir. TNF-a, İL-1ß ve İFN-d nin, HBV eliminasyonunda rolleri olduğu kabul edilmektedir (18, 19, 20). TNF-a nın lökosit ve makrofajları aktive ederek apoptozis yolu ile HBV enfeksiyonunun yayılımını önlediği düşünülmektedir. Buna paralel olarak, anti-hbe ve anti-hbs antikoru oluşumu sırasında TNF-a nın yükseldiği gösterilmiştir. HBV ve HCV, karaciğerde ve mononüklear hücrelerde, TNF-a geninden mrna ekspresyonunu artırmakta; TNF-a ise, HBV geninin ekspresyonun negatif yönde regüle etmektedir. Çalışmamızda, TNF-a düzeyleri, hemodialize giren kronik hepatit C hastalarında, siroz grubunda hariç, diğer gruplardan anlamlı derecede yüksek bulundu. TNF-a ile SİL-2R düzeyleri arasında pozitif yönde, TNF-a ile albümin düzeyleri arasında negatif yönde korelasyon mevcuttu. ALT nin 50 IU/ml üzerinde olduğu hastalarda, serum ortalama TNF-a düzeyleri yüksek olmasına rağmen, istatistiksel anlam kazanmadı. Kronik hepatit, siroz ve HCC hastalarında, TNF-a artmış, TNF-a reseptörleri upregüle olmuş ve ALT düzeyleri ve enflamatuvar aktivite ile pozitif korelasyon saptanmıştır. Kronik hepatit

10 B de, hepatositlerde, sinüzoidal hücrelerde ve mononüklear hücrelerde, TNF-a düzeyleri yüksek bulunmuştur. TNF-a nın HBV DNA ve HCV RNA ile korelasyonları konusunda farklı sonuçlar bulunmuştur (18, 19, 20). TNF-a nın terapötik olarak kullanıldığı bir çalışmada, düşük doz TNFa nın HBV DNA yı biraz düşürdüğü, fakat yüksek dozun arttırdığı saptanmıştır (19). Ülkemizde yapılan bir çalışmada, kronik hepatit C hastalarına, 6 ay İFN-a tedavisi verildi. Tedavi sonrası TNFa düzeyleri, ALT ve AST anlamlı şekilde düştü, albümin ise arttı. TNF-a ve ALT düşüşleri, biyopsideki ve HVC RNA daki iyileşmelerle paralel bulundu (21). Buna dayanarak, kronik hepatit C de İFN-a tedavisi sonrası takiplerde, yapılması zor olan biyopsi ve HVC RNA nın yerini, daha basit olan TNF-a ve ALT testlerinin alabileceği ileri sürülmektedir. SİL-2R ile İL-6 ve TNF-a düzeyleri arasında anlamlı pozitif korelasyonlar saptanması, bu sitokinlerin düzeylerinin hepatit hastalığının progresyonu ile arttığı düşüncesini desteklemektedir. Sonuç olarak, kronik karaciğer hastalıklarında, bazı sitokinler upregüle olmuştur ve bunlar, immünite orijinli hasarı yansıtmaktadır. SİL-2R, TNF-a ve İL-6 düzeyleri, belki ilerde biyopsiye gerek kalmadan karaciğer hasarını değerlendirmek açısından rutin kullanımda mümkün olabilecektir. Ayrıca, bu sitokinler, hastalığın şiddetinin ve tedaviye cevabının araştırılmasında, HBV DNA, HCV RNA ve ALT ye yardımcı tetkikler olabilecektir. KAYNAKLAR 1. Andus T, Bauer J, Gerok W. Effects of cytokines on the liver. Hepatology 1991; 13: Bisceglie AMD, Hoofnagle JH. Chronic viral hepatitis. Hepatology: A textbook of Liver Disease. Zakim D, Boyer TD (eds) 1996; 43: Koziel MJ. Immunology of viral hepatitis. Am J Medicine 1996; 100: Müller C, Zielinski CC. IL-6 production by peripheral blood monocytes in patients with chronic liver disease and acute viral hepatitis. J Hepatology 1992;15: Kaymakoğlu S, Gürel N, Demir K, ve ark. ları. Relationship between serum interleukin-10, interleukin-2 and soluble intercellular adhesion molecule-i and liver injury in chronic hepatitis B virus. Türk Gastroenteroloji Dergisi 1999, 10 (3), Kocabaş E, Aksaray N, Yıldızdaş D ve ark.ları. Akut viral hepatittte serum TNFa, İL-1ß ve İFN-d düzeyleri. Viral Hepatit Dergisi 1998;1: Özyılkan E, Tatar E, Hacıbektaşoğlu A. Impaired lipopolysaccharide-induced İL-1ß production in patients with anti-hcv (+) chronic liver disease. Scand J Gastroenterology 1994; 29: Anastasakos C, Alexander GJM et al. IL-1 and IL-2 activity in chronic HBV infection. Gastroenterology 1988; 54: Ozeki T, Imanishi K et al. IL-1 and IL-2 in sera of patients with chronic hepatitis (type B). Int J Exp Pathol 1990; 71: Hassan MJ, Lau JY, Williams R, Vergani D. Hepatic expression of TNF-a system in chronic HCV infection. Dig Dis Sci 1997; 42: Izzo F, Curley S et al. Correlations of SIL-2R levels with severity of chronic HCV liver injury and development of HCC. Surgery 1996; 120: Marishima I, Kumada T et al. Serum levels of SIL-2R in chronic hepatitis C treated with IFN-a Scand J Gastroenterol 1995; 30: Sugimoto H, Hashimoto N, Suzuki S, Gejyo F. THA clinical significance of the mesurement of SIL-2Rs in various disease. Rhinsho Byori 1996; 44: Torre D, Zeroli C et al. Serum levels of IL-1a, IL-1ß, IL-6 and TNF-a in patients with acute viral hepatitis. Clin Infect Dis 1994; 18: Lee FY, Lu RH et al. Plasma IL-6 levels in patients with cirrhosis. Scand J Gastroenterol 1996; 31:

11 16. Al-Wabel A, Al-Janadi, et al. Cytokine profile of viral and autoimmune chronic active hepatitis. J allergy Clin Immunol 1993; 92: Eseler O. Karaciğer sirozu ve spontan asit enfeksiyonunda İL-6 düzeyleri. Uzmanlık tezi. İÜ Istanbul Tıp Fak İç Hast Nelson DR, Lim HL, et al. Activation of TNF-a system in chronic HCV infection. Digestive Dis. Science 1997; 42: Sheron N, Lau J et al. Increased production of TNF-a in chronic HBV infection. J of Hepatology 1991; 12: Müller C, Zielinski CC. Impaired LPS-Inducible TNF production of immunoreactive IL-1 by peripheral blood monocytes of patients with acute and chronic viral hepatitis. Digestive Dis. Science 1993; 38: Uzan S. Kronik hepatit C hasarında İFN-a tedavisinden önce ve sonra, TNF-a düzeylerinin değerlendirilmesi. Uzmanlık tezi. İÜ Cerrahpaşa Tıp Fak İç Hast. ABD.1998.

12 HEPATİT B AŞISINA YANITSIZ OLGULARDA RİSK FAKTÖRLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Hatice HASMAN*, Nurcan BAYKAM*, Başak DOKUZOĞUZ*, Haluk ERDOĞAN*, Ayfer TÜRKMEN* * Ankara Numune Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara. Dünya Aşı ve Bağışıklama Kongresi nde (26-30 Nisan, 1998, İstanbul) sunulmuştur. Özet Çalışmamız, rekombinant hepatit B aşısına (rhba) karşı yetersiz anti HBs yanıtı oluşmasında rol oynayan risk faktörlerini belirlemek amacı ile planlandı. Sonuç antikor değerleri 0,1 ve 6. aylarda rhba ile üç doz aşılamadan bir ay sonra ölçülen anti HBs titrasyon değerleri ile belirlendi. Çalışma grubu 10 yanıtsız (anti HBs titreleri < 10 mlu/ml) ve 4 düşük yanıtlı (anti HBs titreleri mlu/ml) olgudan; kontrol grubu ise üç doz aşı sonrasında yeterli düzeyde anti HBs (>500 mll/ml) oluşturan 40 sağlık personelinden oluşturuldu. Tüm olgular yaş, cins, body-mass index (BMI), etnik köken, alkol ve sigara kullanımı, hiperlipidemi açısından incelendi. Cins, sigara içimi ve hiperlipidemi bakımından çalışma ve kontrol grubu arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu; sigara içmenin ve hiperlipideminin kontrol edilmesinin, özellikle ileri yaş dönemlerinde yeterli düzeyde anti HBs üretimi için önemli olabileceği sonucuna varıldı. Anahtar Kelimeler: Hepatitis B aşısı, yanıtsızlık, risk faktörleri. Summary EVALUATION OF RISK FACTORS IN NONRESPONDERS TO HEPATITIS B VACCINE Our study planned to identify the risk factors for lacking antihbs following recombinant hepatitis B vaccination. Main outcome measures were identified according to the level of anti HBs titration after one month following three dose vaccination at 0th, 1th and 6th months with recombinant hepatitis B vaccine. There were 10 nonresponders (anti HBs titers < 10 mlu/ml) and 4 hyporesponders (anti HBs titers mlu/ml) in the study group and 40 health care workers with adequate levels of anti HBs (>500mlL/ml) after three dose vaccination were in the control group. All cases were examined for age, sex, body-mass index (BMI), ethnicity, use of tobacco or alcohol, hyperlipidemy. Those differences of sex, smoking status and hyperlipidemy were statistically significant between study and control groups. In our study, we concluded that, controlling for smoking status with hyperlipidemy may be important to provide of antihbs production in adequate levels, especially during increased age. Key words: Nonresponsiveness, hepatitis B vaccine, risk factors. Giriş Günümüzde güvenli ve etkin aşıların geliştirilmesi, hepatit-b enfeksiyonlarına karşı etkili bir korunma sağlamaktadır. Hepatit-B Virüs (HBV) enfeksiyonu, mesleki nedenlere bağlı olarak kan ve diğer vücut sıvıları ile sık karşılaşan sağlık personeli için önemli bir risk oluşturur ve Amerikan Halk Sağlığı Servisi İmmunization Uygulama Komitesi tarafından bu kişilerin aşılanması önerilmektedir (1). Ancak yapılan bazı çalışmalarda hepatit B aşısına karşı yetersiz antikor yanıtı oluşunda etkili olabilen bazı risk faktörleri tanımlanmıştır. Yaş, cins, sigara içme, obezite ve

13 enjeksiyon bölgesi bu risk faktörlerinden bazılarını oluşturmaktadır (1-7). Biz çalışmamızda sağlık personeline uygulanan rhba na karşı yetersiz anti HBs yanıtı oluşmasında rol oynayabilecek olası risk faktörlerini belirlemeyi amaçladık. Gereç ve Yöntem Çalışma ve kontrol grupları, ELİSA ile tüm hepatit B markerleri (HBs Ag, anti-hbs, anti-hbc, HBe Ag, anti-hbe) ve PCR ile HBV-DNA testi negatif olan sağlık personeli arasından seçildi. Çalışma grubuna üç doz rhba uygulandıktan bir ay sonra ölçülen anti HBs düzeylerine göre, 10 yanıtsız (anti HBs titreleri < 10 mlu/ml) ve 4 düşük yanıtlı (anti HBs titreleri mlu/ml) olgu; kontrol grubuna ise yine üç doz aşı sonrası serumlarında hepatit B yüzey antijenine (HBsAg) karşı saptanabilir düzeyde antikor (anti HBs titreleri > 500 mlu/ml) geliştiren 40 sağlık personeli alındı. Tüm aşı enjeksiyonları deltoid kas içine uygulandı ve aşılar önerilen ticari koşullara göre saklandı. Çalışmamızdaki sonuç antikor değerleri, üç doz aşılama sonrasında her bir olgunun serumunda, ELISA ile saptanan anti HBs titrasyon düzeylerine göre belirlendi. Çalışmaya alınan her bir olgu yaş, boy, ağırlık, BMI (kg/m2), cins, ırk, etnik grup, sigara ve alkol kullanımı, hiperlipidemi ve altta yatan hastalık bakımından sorgulandı. Veriler x2 testi ile değerlendirildi. Bulgular Çalışmamızdan elde ettiğimiz sonuçlarda erkek cins, sigara içme ve hiperlipidemi bakımından çalışma ve kontrol grupları arasındaki farkın istatistiksel olarak anlamlı olduğu gözlendi (tablo 1). Yaş, BMI ve alkol kullanımı bakımından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (tablo 2). Her iki grubun yaş ve BMI indeksi ortalama değerleri tablo 3 de gözlenmektedir. Tartışma Erişkinlerde yapılan çalışmalarda, rhba na karşı immün yanıtın her bireyde aynı olmadığı gösterilmiş; yaş, erkek cinsiyet, sigara içme, obezite, enjeksiyon bölgesi gibi bazı demografik ve davranışsal faktörlerin zayıf antikor yanıtı ile ilişkisi üzerinde durulmuştur (1-7). Çalışmamızda erkek cinsiyet, sigara kullanımı ve hiperlipideminin, rhba na karşı yetersiz antikor yanıtı oluşmasında birer risk faktörü olabileceğini gözledik. Olgularımız arasında erkek cinsiyet oranı %40, sigara içme oranı %44 ve hiperlipidemi oranı %53.3 değerleri ile yüksek bulundu. Daha önceki bazı immünogenetik aşı çalışmalarında, ileri yaş faktörünün aşıya karşı immün yanıtı olumsuz etkilediği gösterilmiştir (3-5, 7, 8, 10). İmmun yanıtın yeni doğanlar, çocuklar ve genç erişkinlerde çok iyi olduğu; ilerlemiş yaşla birlikte de azaldığı bilinmektedir (2, 10). Ancak bizim çalışmamızda yaş, BMI ve alkol kullanımı bakımından çalışma ve kontrol grupları arasında anlamlı bir fark saptanmadı. Çavuşlu ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada ise daha genç yaş gruplarına göre, 40 yaşın üzerinde oluşturan antikor yanıtlarının daha düşük olduğu gözlenmiş ve bu sonuç istatistiksel olarak da doğrulanmıştır (11). Bu konuda yapılan başka bir çalışmada ise aşıya yeterli immün yanıt veren olguların, yanıtsız ya da düşük yanıtlı olgulara göre daha genç oldukları, ancak aradaki farkın istatistiksel olarak anlamlı bulunmadığı bildirilmiştir (2). Bizim sonuçlarımızdan farklı olarak ilerlemiş yaş ve kadın cinsiyetin zayıf antikor yanıtı ile ilişkili olduğu da yapılan başka bir çalışmada bildirilmiştir (7). Aşıya yanıtla ilgili olarak yapılacak çalışmalarda yaş ile birlikte bireylerin obezite durumlarının da dikkate alınması gerektiği vurgulanmaktadır (7). Bu konuda BMI, obezite için en güvenilir relatif ağırlık indeksi olarak kabul edilmektedir (4, 5). Bizim çalışmamızda ise aşıya karşı yanıtsızlık oranı ile ilişkili bulunmadı. Ancak bizim sonuçlarımızdan farklı olarak, artmış BMI oranının yetersiz antikor yanıtı için önemli bir kriter olabildiği yapılan bazı çalışmalarda gözlenmiştir (4,7,10). Buna karşın obezitenin aşıya karşı yetersiz immün yanıttaki rolünün yeterince açık olmadığına, bu etkinin intramuskuler uygulama ile ilgili problemlerden ya da fizyolojik etkilerden kaynaklanabileceğine dikkat çekilmiştir; örneğin kullanılan iğne uzunluğunun önemli olduğu

14 vurgulanmıştır (5). Ayrıca gluteal enjeksiyonun deltoid enjeksiyondan daha az immünite sağladığı gösterilmiş ve enjeksiyon bölgesinin de zayıf immün yanıtta rol oynadığı öne sürülmüştür (6, 8). Ancak bu ilişkideki mekanizma da tam olarak bilinmemektedir. Gluteal enjeksiyonu takiben aşının yağ dokusu içindeki istenmeyen tutulumunun düşük yanıt oranından sorumlu olabileceği üzerinde durulmuştur (7). Biz çalışmamızda rhbv na immün yanıt oluşumunda immünizasyon bölgesi ve iğnenin uzunluğu gibi faktörlerle ilgili etkileri değerlendiremedik. Fakat kısa uzunluktaki iğnelerin daha düşük serokonversiyon olasılığı ile ilişkili olmasını bekleyecektik. Biz aşının deltoid kas içine verilmesi ve iğnenin kas içine enjeksiyonunu sağlayacak uzunlukta olması gerektiği görüşündeyiz. Ayrıca çalışmamızda yaş ve BMI bakımından iki grup arasında anlamlı bir fark saptanmaması, olgularımızın çoğunu hastanemizde çalışan orta yaş grubu sağlık personelinin oluşturması ile açıklandı ve ortalama yaş bakımından iki grup arasında anlamlı bir fark bulunmamakla birlikte p değerinin 0.06 olması dikkat çekici olarak değerlendirildi (tablo 3). Sigara içmenin de antikor yanıtını olumsuz yönde etkileyen diğer bir risk faktörü olduğu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (4, 5, 10). Bizim sonuçlarımızda da sigara içme ve hiperlipideminin yetersiz immün yanıt oluşumu ile ilişkili olabileceği gözlendi. Sigara içmeyenlere göre içenlerde plazma B-lipoprotein, kolesterol ve trigliserid konsantrasyonlarının daha yüksek ve HDL-kolesterol düzeylerinin daha düşük bulunması, sigaranın hiperlipidemi gelişimindeki katkısını ortaya koymakta ve aşıya yanıtsızlık için daha güçlü bir etki olasılığını akla getirmektedir (9). Sonuçta, bu risk faktörlerini birarada bulunduran olgularda, rhba na karşı daha yüksek yanıtsızlık oranlarının kaçınılmaz olacağı vurgulanmaktadır (5). Ayrıca aşıya yetersiz yanıt açısından yüksek risk oluşturan bazı özelliklerin tanımlanması, bazı ön belirlemelerin yapılmasına olanak verebilir. Örneğin aşıya yetersiz immün yanıt oluşturan bu kişiler ek doz aşılama için ya da gelecekteki aşıya yanıt oranlarını artıran girişimlerin denenmesi için aday olabilirler (5). Çalışmamızda, rhba na karşı düşük antikor yanıtı oluşmasında erkek cins, sigara içme ve hiperlipideminin birer risk faktörü olabileceğini gözledik. Sigara içme ve hiperlipideminin kontrol edilmesinin, özellikle ilerleyen yaş dönemlerinde anti HBs nin yeterli düzeyde oluşması için önemli olabileceği sonucuna vardık. Ayrıca primer aşılamanın yetersiz olabileceği yüksek risk altındaki bu kişilerde, uygun rhba immünojenitesinin değerlendirilmesi için ileri çalışmalar gerektiği görüşündeyiz. KAYNAKLAR 1. Margolis HS, Presson AC: Host factors related to poor immunogenicity of hepatitis B vaccine in adults. Another reason to immunize early. Jama, 1993, 270(24): Craven DE, Awdeh ZL, Kunches LM, et al: Nonresponsiveness to hepatitis B vaccine in health care workers. Results of revaccination and genetic typings. Ann Int Med, 1986, 105: Denis F, Mounier M, Hessel L, et al: Hepatitis-B vaccination in the elderly. J Infect Dis, 1984, 149(6): Wood RC, MacDonald KL, White KE, Hedberg CW, Hanson M, Osterholm MT: Risk factors for lack of detectable antibody following hepatitis B vaccination of Minnesota health care workers. Jama, 1993, 270(24): Rooma AJ, Walsh AJ, Cartter ML, Hadler JL: Hepatitis B vaccine responsiveness in Connecticut public safety personnel. Jama, 1993, 270(24): Ukena T, Esber H, Bessette R, Parks T, Crocker B: Site of injection and response to hepatitis B vaccine. N Eng J Med, 1985, 313(9): Weber DJ, Rutala WA, Samsa GP, Santimav JE, Lemon SM: Obesity as a predictor of poor antibody response to hepatitis B plasma vaccine. Jama, 1985, 254(22): Tant M, Gerkin R, Englender SJ, et al and CDC Editorial note: Inadequate immun response among public safety workers receiving intradermal

15 vaccination against hepatitis B-United States, Jama, 1991, 266(10): Tekeli E: Korunma, "Kılıçturgay K, Badur S (eds), Viral Hepatit 2001, 1.Baskı" Kitabında s 174-7, 2001, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul. 10. Çavuşlu S, Birinci I, Öncül O, Emekdaş G, Erdemoğlu A: Rekombinan hepatit B aşılarının antikor yanıtının yaşlara göre etkinliği. Viral Hepatit 2001 Kongre Kitabı, Sopori ML, Kozak W: Immunomodulatory effects of cigarette smoke. J Neuroimmunol, 1998, 83(1-2): Young DS, Bermes EW: Specimen collection and processing sources of biological variation, "Burtis CA, Ashwood ER (eds), Tietz fundamentals of clinical chemistry, 4th ed" s 33-52, 1996, W.B. Saunders Company, Baltimore.

16 KRONİK HEPATİT B VE C Lİ HASTALARDA SERUM DEMİR, DEMİR BAĞLAMA KAPASİTESİ ve FERRİTİN DEĞERLERİ Emel TÜRK ARIBAŞ*, Nebahat DİKİCİ* * Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Konya. V. Ulusal Viral Hepatit Sempozyumunda (9-11 Kasım 2000, Ankara) sunulmuştur. Özet Bu çalışmada kronik hepatit B (KHB) ve kronik hepatit C (KHC) tanısı alan hastalarda serum demir, serum demir bağlama kapasitesi ve ferritin düzeyleri ve bunların karaciğerdeki inflamasyon ile ilişkisi araştırılmıştır. Çalışmaya, 33 KHB, ll KHC li hasta ve kontrol grubu olarak hepatit göstergeleri negatif ve karaciğer fonksiyon testleri normal sınırlarda olan l5 birey alınmıştır. Serum demir, serum demir bağlama kapasitesi ve ferritin düzeyleri ortalamaları; kronik hepatitli olgularda sırasıyla mcg/dl, mcg/dl ve mcg/l ve kontrol grubunda sırasıyla mcg/dl, 265 mcg/dl ve mcg/dl olarak bulunmuştur. Bu değerler hasta ve kontrol grupları ile KHB ve KHC li olgular arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemiştir (p>0.05). Ayrıca hastalarda serum demir, demir bağlama kapasitesi ve ferritin değerleri ile alanin aminotransferaz değerleri ve karaciğerin histolojik aktivite derecesi arasında da anlamlı ilişki bulunmamıştır (p>0.05). Anahtar Kelimeler: Kronik hepatit, demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin, alanin aminotransferaz, hepatik nekroinflamasyon. Summary SERUM IRON, IRON BINDING CAPACITY VALUES AND FERRITIN IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS B AND C In this study the serum iron level, iron binding capacity (IBC), ferritin values and its relation with the inflamation of the liver in patients with chronic hepatitis B (CHB) and chronic hepatitis C (CHC) was evaluated. 33 patients with CHB, 11 with CHC and 15 individuals with negative hepatitis markers and normal liver function test, as control group were included in this study. The mean serum iron lever, iron binding capacity and serum ferritin values of the cases with chronic hepatitis was found respectively as mcg/dl, mcg/dl and mcg/l the values of the same parameters for the control group was found respectively as mcg/dl, 265mcg/dl and mcg/dl. When compared the patient and control group or CHB and CHC group, there wasn t found any statistically significant difference (p>0.05). Besides, there couldn t be found any relation between the serum iron levels, serum iron binding capacity, ferritin values and serum ALT levels or the histological activity index of the liver (p>0.05). Key words: Chronic hepatitis, iron, iron binding capacity, ferritin, alanine amino transferase, hepatic necroinflamation. Giriş Karaciğer demirin depo edildiği en önemli merkez olup, ferritin, transferrin ve diğer demir bağlama proteinlerinin sentezlenme alanıdır (1). İnfeksiyon veya inflamatuvar durumlarda, inflamatuvar cevabın en önemli mediatörü olan interlökin-1 in etkilerine bağlı olarak serum demir (Fe) konsantrasyonu azalır. Ancak demir depo proteini olan ferritinin büyük bir kısmı karaciğerde

17 depolandığından, karaciğer hastalıkları serum ferritin değerlerini yukarıdaki durumlardan bağımsız olarak etkilemektedir (2,3). Demir oksijen radikallerinin üretimi yoluyla hepatosit nekrozunu stimüle ederken, karaciğer hücrelerindeki hasar da aminotransferazlarla beraber hepatosellüler depolardan demir ve ferritin salınımını artırmaktadır (4,5). Blumberg ve ark. (6) yıllar önce viral hepatitte demirin rolünü vurgulamışlardır. Çalışmamızın amacı kronik hepatit B (KHB) ve kronik hepatit C (KHC) hastalarında serum Fe, Serum Fe bağlama kapasitesi (Unsatured IBC: UIBC) ve ferritin değerleri ile karaciğerdeki inflamasyon arasında bir ilişki olup olmadığını araştırmaktır. Gereç ve Yöntem Çalışmaya yaşları (ort: ± 12.98) arasında değişen 33 KHB ve 11 KHC tanısı almış toplam 44 (11 kadın, 33 erkek) hasta ve kontrol grubu olarak yaşları (ort: ± 14.23) arasında değişen karaciğer fonksiyon testleri normal sınırlarda ve hepatit göstergeleri negatif olan 15 birey alınmıştır. Kronik hepatit tanısı; klinik ve biyokimyasal bulguları kronik hepatit ile uyumlu olan, en az altı aydır HBsAg veya anti-hcv pozitifliği devam eden olgularda karaciğer biyopsisi yapılarak histopatolojik olarak doğrulanmıştır. Olguların tamamında ve kontrol grubunda ALT ve AST düzeyleri çalışılarak kaydedilmiş, ALT için normal değerin üst sınırının (33 Ü/L) iki kat ve fazlası değerler yüksek olarak kabul edilmiştir. 44 Olgunun tamamında histopatolojik tanı yapılmış; 27 olguda da karaciğerdeki histolojik aktivite Knodell histolojik aktivite indeksi (HAI) ne göre derecelendirilmiştir. Buna göre HAI i 0-8 arasında olanlar minimal veya hafif kronik hepatit, HAI i 8 in üstünde olanlar orta ve şiddetli kronik hepatit olarak değerlendirilmiştir. Hasta ve kontrol gruplarında serum Fe ve UIBC nitrozo-tsap kolorimetrik metodla, ferritin ise immünometrik metodla çalışılarak değerler kaydedilmiştir. İstatistiksel analizler bilgisayarda SPSS for Windows 8.0 programında Wilcoxon işaret testi kullanılarak yapılmıştır. Bulgular Çalışmaya alınan olguların AST ve ALT değerleri sırasıyla U/L (ort: ± U/L) ve U/L (ort: ± U/L) arasında, kontrollerin AST ve ALT değerleri ise sırasıyla U/L (ort: ± 4.8 U/L) ve U/L (ort: ± U/L) arasında bulunmuştur. Hastaların 22 sinde ALT değerleri yüksek olarak saptanmıştır. Karaciğer biyopsisi yapılan 44 olgunun tamamında histopatoloji kronik hepatit ile uyumlu olup; 27 sinde karaciğerdeki nekroinflamasyon Knodell histolojik aktivite indeksi (HAI) ne göre derecelendirilmiştir. Buna göre 16 olguda minimal veya hafif kronik hepatit (Knodell - HAI: 0-8), 11 inde orta veya şiddetli kronik hepatit (Knodell - HAI: 8 den yüksek) rapor edilmiştir. Kronik hepatitli olgularda serum Fe, UIBC ve ferritin düzeyleri sırasıyla mcg/dl (ort: ± mcg/dl), mcg/dl (ort: ± mcg/dl) ve mcg/l (ort: ± mcg/dl) bulunurken, kontroller için bu değerler sırasıyla mcg/dl (ort: ± mcg/dl), mcg/dl (ort: ± mcg/dl) ve mcg/l (ort: ± mcg/dl) olarak bulunmuştur. Serum Fe, UIBC ve ferritin düzeyleri hasta grubunda kontrollere göre yüksek olmakla beraber istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır (p>0.05). KHB ve KHC li hastalarda serum Fe, UIBC, ferritin düzeyleri ortalamaları sırasıyla ± mcg/dl, ± mcg/dl, ± mcg/dl ve ± mcg/dl, ± mcg/dl, ± mcg/l bulunmuş olup, aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p>0.05). Kronik hepatitli olgularda ALT yüksekliği ile serum Fe, UIBC ve ferritin yüksekliği arasındaki ilişki araştırılmış (Tablo. 1) ve istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulanamamıştır (p>0.05).

18 Serum Fe, UIBC ve ferritin düzeyleri ile karaciğerin histolojik aktivite derecesi arasında da istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunamamıştır. (p>0.05) (Tablo 2.) Tartışma Karaciğer vücudun başlıca demir depo organı olup, kronik karaciğer hastalığı olan olgularda sekonder demir depolanması yaygındır (7). DiBisceglie ve ark. (5), kronik viral hepatitli hastalarda yaptıkları çalışmada bunların %40 ında serum demir parametrelerini anormal bulurken, hepatik demir konsantrasyonlarını normal bulmuşlardır. Başka çalışmalarda da kronik viral hepatitlerde serum Fe, Fe bağlama ve ferritin değerlerinde yükseklik saptanmış ve bunun hepatosellüler nekroz ile ilişkisi olduğu düşünülmüştür (3,4). Takikawa ve ark. (8) anti HCV pozitif donörlerde serum ferritin düzeyi ile ALT aktivitesi arasında korelasyon olduğunu ve bunun da demir sitotoksisitesi ile ilişkili olduğunu bildirmişlerdir. Aynı çalışmada HBsAg pozitif donörlerde korelasyon daha düşük bulunmuş ve hepatit B virüs infeksiyonunun farklı klinik tablolarla demir yükünde değişiklik gösterdiği rapor edilmiştir. Blumberg ve ark. (6) hepatit B virüs infeksiyonlu olgulardan infeksiyonu spontan olarak düzelenlerde serum Fe ve ferritin düzeylerini daha düşük bulurken, kronik hepatit gelişenlerde daha yüksek bulmuşlardır. Çalışmamızda ise KHB ve KHC li olgularda serum Fe ve ferritin düzeyleri normalden yüksek bulunmakla birlikte hem kontrollerle karşılaştırmada, hem de KHB ve KHC li olgular arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır. Karaciğer inflamasyonunda hepatositlerden ferritin salınımı artmaktadır. Buna bağlı olarak serum ferritin yüksekliğinin karaciğer hastalarında hepatik inflamasyon belirleyicilerinden aminotransferazlar ile korelasyon gösterdiği bazı çalışmalarda bildirilmiştir (5,9). Çalışmamızda ALT değeri yüksek bulunan 26 olgunun sadece 2 sinde serum Fe, 2 sinde ise serum ferritin değeri yüksek bulunmuştur. 8 Olguda ise ALT yüksekliği ile beraber UIBC yüksekliği saptanmıştır. İstatistiksel olarak ALT aktivitesi ile serum Fe, UIBC ve serum ferritin değerleri arasında ilişki belirlenmemiştir. ALT yüksekliğine rağmen serum Fe, UIBC ve serum ferritin değerlerinin olguların çoğunda normal olması, bunların hepatosellüler hasarı belirlemede bir parametre olmayacağını düşündürmektedir. Casaril ve ark. (4) kronik aktif hepatitlerde karaciğer fibrinogenezisi ile demir yükü arasındaki hastalarda ilişkiyi araştırmışlar, serum demir düzeyini sirozlu hastalarda kronik hepatitlilerden, kronik hepatitli olgularda da normalden daha yüksek bularak, demir yükünde hafif artışın dahi hepatik fibrinogenezisi stimüle edeceği, serbest oksijen radikallerinin de viral infeksiyon hasarını ayrıca arttıracağı sonucuna varmışlardır. Piperno ve ark. (10), kronik aktif hepatitli olgularda serum Fe, ferritin değerlerini düşük, fibrozis-siroz grubunda yüksek saptamışlardır. Koşar ve ark. (11) da hem siroz hem de kronik aktif hepatit grubunda anlamlı korelasyon saptayarak, viral kökenli kronikleşmede ve fibrozisde serum Fe ve ferritinin önemli etmen olmadığını rapor etmişlerdir. 44 Kronik hepatitli olgumuzun 27 sinde karaciğerin histolojik aktivitesi knodell-hai ne göre değerlendirilerek, bu aktivite ile serum Fe, UIBC ve ferritin düzeyleri arasındaki ilişki araştırılmıştır. Minimal veya hafif kronik hepatitli olgularla, orta veya şiddetli kronik hepatitli olguların serum demir parametreleri arasında anlamlı farklılık bulunamamış ve serum Fe, ferritinin histolojik aktivite artışında riski olmadığı düşünülmüştür. Sonuç olarak kronik inflamasyonun söz konusu olduğu kronik hepatitli olgularda serum demir ve ferritin düzeylerinin normal değerlerden anlamlı yüksek bulunmaması, bu göstergelerin karaciğerdeki nekroinflamasyonla bağlantısı olmadığını göstermektedir. Ancak kronik hepatitli olgularda demir ile nekroinflamasyon arasındaki ilişkiyi tam olarak değerlendirebilmek için, serum demir parametreleri yanında, hepatik demir konsantrasyonunun da belirlenmesinin uygun olacağını kanısındayız. KAYNAKLAR 1. Van Thiel DH, Friedlander L, Faqiuoli S, Wright HI, Irish W, Gavaler JS: Response to interferon therapy is influenced by the iron content of liver.

19 J. Hepatol, 1994, 20: Dinarello CA: Interlökin-1. Rev Infect Dis, 1984, 88: Levina AA, Zherebtsov LA, Tsibul skaia MM, Korolko IVV, Andreova AP, Miterev IUG, Tokarev IUG: Study of iron metabolism is chronic diffuse diseases of the liver. Hematol Transfuziol, 1990, 35 (7): Casaril M, Stanzial AM, Tognella P, Pantalena M, Capra F, Colombari R, Corrocher R: Role of iron load on fibrinogenesis in chronic hepatitis C. Hepatogastroenterol, 2000, 47(31): Di Bisceglie AM, Axiotis CA, Hoofnagle JH, Bacon BR: Measurement if iron status in patients with chronic hepatitis. Gastroenterology, 1992, 102 (6): Blumberg BS, Lustbader ED, Whitford PL: Changes in serum iron levels due to infection with hepatitis B virus. Proct Natl Acadsci USA, 1981, 78: Tandon N, Thakur V, Guptan RK, Sarin SK: Beneficial influence of an indigenous low-iron diet on serum indicators of iron status in patients with chronic liver diseases. Br J. Nutr, 2000, 83 (3): Takikawa, Hayashi H, Nishimura N, Yano M, Isomura T, Sakamoto N: Correlation between serum levels of alanine aminotransferase and ferritin in male blood donors with antibody to hepatitis C. J. Gastroenterol, 1994, 29 (5): Prieto J, Barry M, Sherlock S: Serum ferritin in patients with iron overload and with acute and chronic liver disease. Gastroenterology, 1975, 68: Piperno A, Fargion S, D Alba R, Roffi L, Fracanzani AL, Vecchi L, Failla M, Fiorelli G. Liver Damage in Italian patients with hereditary hemochromatosis is highly influenced by hepatitis B and C virus infection. J Hepatol, 1992, 16 (3): Koşar Y, Dağlı Ü, Küçükbaş S, Şaşmaz M, Över H: Anti-HCV pozitif hepatik inflamasyonlu hastalarda serum demir, demir bağlama ve ferritin değerleri hepatosellüler hasarı belirlemede endikatör mü? Türk J Gastroenterol, 1995, 6:13-14.

20 KRONİK HEPATİT B VİRÜS İNFEKSİYONLU OLGULARDA SERUM KORTİZOL DÜZEYİ Emel TÜRK ARIBAŞ* Mustafa ALTINDİŞ** * Selcuk Universitesi, Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı, Konya ** Kocatepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı, Afyon Özet Bu çalışmada, kronik hepatit B virüs (HBV) infeksiyonlu olgularda serum kortizol düzeyleri araştırıldı. Çalışmaya 36 sı Kronik Aktif Hepatitli (KAH), 10 u Kronik Persistant Hepatitli (KPH) toplam 46 hasta dahil edildi, olguların 14 ünde HBeAg pozitif, 32 sinde HBeAg negatif bulundu. Kontrol grubu olarak tüm HBV belirleyicileri negatif olan, daha önce HBV ile karşılaşmadığı düşünülen 38 sağlıklı gönüllü alındı. Hasta grubunda serum kortizol düzeyi 17.76±6.69 µg/dl, kontrol grubunda ise 12.31±7.89 µg/dl olarak bulunmuştur. Hasta grubunda serum kortizol düzeyi kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (p<0.05). KAH ve KPH li hastalarda serum kortizol düzeyi sırasıyla 18.31±7.66 µg/dl ve 15.77±3.18 µg/dl olarak saptanmış ve aralarında istatistiksel anlamlılık bulunamamıştır (p>0.05). Buna karşın KAH lı hasta grubunun serum kortizol düzeyleri kontrol bireylerinin değerlerine göre anlamlı düzeyde yüksekti (p<0.05). Serum kortizol düzeyleri HBeAg pozitif ve negatif gruplarda sırasıyla 19.59±7.03 µg/dl ve 16.96±6.92 µg/dl değerlerinde olup, her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmazken, serum kortizol düzeyleri HBeAg pozitif grupta kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p<0.05). Anahtar Kelimeler: Hepatit B virüs, Kronik hepatit, Kortizol. Summary SERA CORTISOL LEVELS IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS B VIRUS INFECTION In this study, the serum cortisol levels were investigated in cases with chronic hepatitis B virus (HBV) infeciton. For this purpose 46 patients, 36 with chronic active hepatitis(cah) and 10 with chronic persistent hepatitis (CPH) were included in the study. In 16 cases HBeAg was positive and 32 cases HBeAg negative. As control group 38 healthy volunteer people were taken who didn t experience HBV infection and whom all the hepatitis B markers were negative. The serum cortisol levels was found as 17.76±6.69 µg/dl for the patient group and 12.31±7.89 µg/dl for the control group. In contrast to the control group, the serum cortisol level of the patient group was statistically significant higher (p<0.05). For patients with CAH and CPH, the serum cortisol levels were found respectively 18.31±7.66 µg/dl and 15.77±3.18 µg/dl; there was no statistically difference between two groups. However, the serum cortisol levels of patients with CAH were statistically significant higher than values of the contrrol group(p<0.05). The serum cortisol levels of patients with positive and negative HBeAg values were respectivily 19.59±7.03 µg/dl and 16.96±6.92 µg/dl. There was no difference between two groups; but the serum cortisol levels of HBeAg positive group was significantly higher than values of the control group (p<0.05). Key words: Hepatitis B virus, Chronic hepatitis, Cortisol. Giriş