TRANSFÜZYONA BAĞLI DEMİR YÜKLENMESİ. Prof. Dr. Duran Canatan SDÜ Tıp F. Pediatrik Hematoloji B.D.

Transkript

1 TRANSFÜZYONA BAĞLI DEMİR YÜKLENMESİ Prof. Dr. Duran Canatan SDÜ Tıp F. Pediatrik Hematoloji B.D. XII. ULUSAL KAN MERKEZLERİ VE TRANSFÜZYON KURSU 05 KASIM 2009 ANTALYA

2 Sunum akışı Demir metabolizması Demir fazlalık nedenleri Transfüzyonda demir birikimi Demir yükünün etkileri Demir yükünün tanısı Demir yükünün yönetimi

3 Sunum akışı Demir metabolizması Demir fazlalık nedenleri Transfüzyonda demir birikimi Demir yükünün etkileri Demir yükünün tanısı Demir yükünün yönetimi

4 DEMİR METABOLİZMASI kullanım Duodenum Ort 1-2 mg/gün DIYET kullanım kas (myoglobin) (300 mg) Depo demir Plazma transferrin (3 mg) dolaşım (hemoglobin) (1,800 mg) kemik iliği (300 mg) İdrar, dışkı ve deri ile Karaciğer (ortalama 1 2 mg/ gün) (1,000 mg) Demir kaybı Andrews NC. N Engl J Med 1999;341: RES makrofajlar (600 mg)

5 Hem ve hem olmayan demir emilimi Diyette demir: hem demiri (Fe+2) hem olmayan demir (Fe+3) Diyette bulunan Fe+3, Demir redüktaz enzimi ile Fe+2 şekline dönüştükten sonra divalan metal taşıyıcı -1 (DMT1)ile duodenal enterositlere girer. Demir eksikliğinde demir redüktaz ve DMT1 artar iken, demir fazlalığında azalır Emilimi takiben Fe+2 bir kısmı enterositlerde ferritin olarak depolanır Haem Ferrous iron Ferric iron Haem receptor Apotransferrin Diferric transferrin Haemopexin Biliverdin Geri kalanı tekrar demir oksidaz ile Fe+3 şekline dönüşür, ferroportin yolu ile plazmaya geçer, ferroportini ise hepsidin kontrol eder. West AR, Oates PS. World J Gastroenterol. 2008;14:

6 Demir metabolizması Enterosit Fe 3+ Fe 2+ makrofaj Fe 2+ Tf- Fe 3+ hepatosit TfR1 DcytB DMT1 Ferroportin Ceruloplasmin Ferroportin Fe 2+ Ceruloplasmin Fe 2+ Fe 3+ Transferrin Tf- Fe 3+ Fe 3+ Transferrin Ferroportin Fe 3+ Hephaestin Plasenta hücresi TfR1 Transferrin Ferroportin Cu-oxidase Fe 3+ Transferrin Andrews NC. Blood : De Domenico, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008;9:72-81.

7 Demir dengesi : Hepsidin demir eksikliği durumunda azalır iken, demir fazlalığı durumunda artar. DEMIR FAZLALIĞI DEMİR EKSİKLİĞİ HEPSİDİN

8 Hepsidin düzenlemesi Yüksek Fe düzeyi Anemi Fe2 Transferrini - TfR2 TfR1 Demir kompleksleri ERK1/2 Smad BMP = bone morphogenetic protein. TMPRRS6= transmembrane serine protease 6, matriptase-2. BMP= Bone morphogenetic protein Darshan D, Anderson GJ. Biometals. 2009;22:77-87.

9 Sunum akışı Demir metabolizması Demir fazlalık nedenleri Transfüzyonda demir birikimi Demir yükünün etkileri Demir yükünün tanısı Demir yükünün yönetimi

10 Demir fazlalık nedenleri Kalıtsal demir metabolizması hastalıkları Düzenli transfüzyon gerektiren hastalıklar

11 Kalıtsal demir metabolizması hastalıkları Herediter hemakromatozis Tip I - Klasik erişkin tip (HFE gen) Tip II a-jüvenilhemokromatozis(hjv gen) Tip II b- Jüvenil hemokromatozis ( HMAP gen) Tip III Erişkin tip (TFR2) Tip IV- Ferroportin hastalığı Diğer genetik hastalıklar Ferritin gen mutasyonu ( FTH ve FTL genleri) Hipotransferrin ve atransferrinemia (TF gen) Aserüloplazminemi (CP geni) DMT1 gen mutasyonu Gracie sendromu (Fellman Sendromu) (BCS1L geni) Tip III Erişkin tip (TFR2) Shander A, Capellini MD, Goodnough LT: Vox Sanguinis,1-13,2009.

12 Düzenli Transfüzyon gerektiren hastalıklar Azalmış Eritrosit yapım nedenleri Aplastik veya hipoplastik anemiler Myelodisplastik sendromlar Kemik iliği infiltrasyon hastalıkları (Lösemi, nöroblastoma vb) Kronik böbrek hastalığı Kemoterapi süresince displastik eritropoezis Artmış Eritrosit yıkım nedenleri Edinsel nedenler Mekanik nedenler Konik yaygın damar içi koagülapati Dev hemangioma Kalb kapak defektleri Antikorlar Hipersplenizm Kalıtsal nedenler Membran defektleri Enzim defektleri Hemoglobin defektleri: Talasemiler ve anormal gemoglobinler Kronik kan kayıpları Gizli kanamalar İdiopatik pulmoner hemosidrozis Paroksismal nokturnal hemoglobinüri Aşırı menstrual kanamalar ile seyreden koagülopatiler Shander A, Capellini MD, Goodnough LT: Vox Sanguinis,1-13,2009.

13 Yıllık Transfüzyon gereksinimleri 30 Mean number of transfusions Mean amount transfused Mean number of transfusions in last year Mean amount transfused in last year (ml/kg) 20 0 All patients (N = 1,744) All patients (n = 1,744) TM (n = 937) MDS (n = 341) AA (n = 116) RA (n = 43) DBA (n = 14) TM (n = 937) MDS (n = 341) AA (n = 116) RA (n = 43) DBA (n = 14) 0 Cappellini MD, et al. Blood. 2008;112:[abstract 3880].

14 Sunum akışı Demir metabolizması Demir fazlalık nedenleri Transfüzyonda demir birikimi Demir yükünün etkileri Demir yükünün tanısı Demir yükünün yönetimi

15 Transfüzyonda Demir Birikimi 1 ml prbc = 1.08 mg demir 1 ünite = 200 mg demir 2Ü/AY 24 Ü/YIL 100 Ü /4YIL 20 gr demir Ozment CP, Turi JL: Biochimica et Biophysica Acta 1790: , 2009.

16 Demir yükleme oranları 50 β-talasemi major LIC (mg Fe/g dry wt) Herediter hemakromatozis: homozigot Herediter hemakromatozis: heterozigot Yaş (yıl) Normal Olivieri NF, Brittenham GM. Blood. 1997;89:

17 Reaktif Oksidatif Stres (ROS ) Transferine bağlanan demir (TBI) ) toksik değil iken, transferrine bağlı olmayan demir(ntbi) veya labil moleküler komponenti labil plazma demiri (LPI) toksiktir ve zararlı hidroksi radikallerin üretimine katılır ROS Lysosomes Mitochondrial damage Lipid peroxidation DNA damage Protein damage Lipid peroksidasyon Mitokondrial harabiyet Respiratuar enzim kaybı Lizozomal frajilite Apoptozis Kell DB. BMC Med Genomics. 2009;2:2.

18 Sunum akışı Demir metabolizması Demir fazlalık nedenleri Transfüzyonda demir birikimi Demir yükünün etkileri Demir yükünün tanısı Demir yükünün yönetimi

19 Demir yükü ve organlarda birikimi Demirin organlarda birikimi Hipofiz 100% 30% Transferrin saturation % Normal Demir fazlalığı Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Tiroid Paratiroid Kalb Karaciğer Pankreas Gonadlar Pietrangelo A:. Am J Hematol, 82: , 2007.

20 TRANSFÜZYONDA DEMİR YÜKÜ Demir yükü Serum trasnsferrinin kapasitesini aşar Transferrine bağlanmayan demir dolaşımda Serbest radikallerin ortaya çıkması ile doku hasarına yol açar Dokularda çökerek organların fonksiyonlarını bozar Kalb yetmezliği KC fibrozis siroz Diabetes mellitus İnfertilite Gelişme geriliği Shander A, Capellini MD, Goodnough LT: Vox Sanguinis,1-13,2009.

21 Demir yükünün organlara etkisi Hipofiz Büyüme geriliği Kalb Kardiyomyopati, Kalb yetmezliği Karaciğer Pankreas Hepatik siroz Diabetes mellitus Gonadlar Hipogonadizm, infertilite

22 TRANSFÜZYONDA DEMİR YÜKÜ Karaciğer demir deposunun esas yeridir. Aşırı demir birikiminin esas sekeli; fibrozis, siroz hepatosellüler karsinom Shander A, Capellini MD, Goodnough LT: Vox Sanguinis,1-13,2009. Ozment CP, Turi JL: Biochimica et Biophysica Acta,1790: , 2009.

23 TRANSFÜZYONDA DEMİR YÜKÜ Kalbte, serbest demir çok düşük konsantrasyonlarda kalb hücrelerinde toksiktir. En genel formu hemosiderotik kardiyomyopatidir.

24 Endokrin komplikasyonlar Tiroid Hipofiz Adrenal Pankreas Testis Over

25 TRANSFÜZYONDA DEMİR YÜKÜ Endokrin komplikasyonlar Pankreas bezinde demir birikimi sonucu önce glukoz tolerans testinde bozulma arkasından diabetes mellitus gelişmesi, hipofiz bezinde demir birikmesi kısa boyla beraber büyüme hormon eksikliği Testis ve overlerde demir birikimi puberte gecikmesine ve infertiliteye, tiroidde birikim hipotiroidiye, paratiroidde birikim hipoparatiroidiye, adrenalde birikim adrenal yetmezliğine sebep olur Shander A, Capellini MD, Goodnough LT: Vox Sanguinis,1-13,2009. Ozment CP, Turi JL: Biochimica et Biophysica Acta,1790: , 2009.

26 TRANSFÜZYONDA DEMİR YÜKÜ Deride birikim bronz renkte pigmentleşmeye ve erken yaşlanma Kemiklerde demir birikimi yanında, kalsiyum fosfor dengesinin ve D vitamini metabolizmasının bozulması Osteopeni, Osteoporoz Fraktürlere yol açar, Büyük eklemlerde atropatiler Shander A, Capellini MD, Goodnough LT: Vox Sanguinis,1-13,2009. Ozment CP, Turi JL: Biochimica et Biophysica Acta,1790: , 2009.

27 TRANSFÜZYONDA DEMİR YÜKÜ Yersinia ve Klebsiella gibi olağan olmayan enfeksiyonlar görülmesi Patojenlerin direncinin artması Humoral sistemde zayıflama Hücresel sistemde zayıflama Ayrıca hücresel düzeyde fagositozun azalmasına Shander A, Capellini MD, Goodnough LT: Vox Sanguinis,1-13,2009. Ozment CP, Turi JL: Biochimica et Biophysica Acta,1790: , 2009.

28 Sunum akışı Demir metabolizması Demir fazlalık nedenleri Transfüzyonda demir birikimi Demir yükünün etkileri Demir yükünün tanısı Demir yükünün yönetimi

29 DEMİR YÜKÜ TAYİNİ Demir yükü tayininde klinisyen testin klinik değerini, uygulanabilirliğini, invazivliğini, Validasyonunu, fiyatını düşünerek karar vermelidir Ferritin Karaciğer demir yoğunluğu (LIC) Superiletken quantum interferarans cihazı (SQUID) MRI Vermylen C. What is new in iron overload? Eur J Pediatr 167: ,2008

30 Demir yükünün tayininde yöntemlerin karşılaştırılması Yöntem İnvaziv Fiyat Sınırlama Validasyon Ferritin Hayır Düşük İnfeksiyon, İnflamasyon LIC Evet Orta Fibrozis, Siroz SQUID Hayır Yüksek Uygulaması kolay değil MRI Hayır Yüksek İdealist personel Evet Evet Evet Evet Vermylen C. What is new in iron overload? Eur J Pediatr 167: ,2008

31 Serum ferritin Serum ferritin düzeyi en sık kullanılan, her yerde yapılabilen, invaziv olmayan, en ekonomik, Serum ferritin (µg/l) 24,000 12,000 8,000 4,000 Sickle cell anaemia (n = 37) β-thalassaemia major (n = 74) 0 0 4,000 8,000 12,000 16,000 Hepatic iron (µg Fe/g dry wt) Wood J: Am J Hematol, 82: , Aydınok Y: Talasemi ve Hemoglobinopatiler:Tanı ve Tedavi Antalya.sayfa: Brittenham GM, et al. Am J Hematol. 1993;42:81-5.

32 Serum Ferritin Erkeklerde 300 ng/ml Kadınlarda 200 ng/ml 1000 ng/ml üzeri demir yüklenmesi 2500 ng/ml üzeri ise kardiyak demir yükü açısından yüksek risktir Ferritin akut faz reaktanı inflamasyon ve enfeksiyon durumlarında artar, kronik karaciğer hastalığında, malignansilerde, erişkin Stil hastalığında hemofagositik sendromda artar Wood J: Am J Hematol, 82: , Aydınok Y: Talasemi ve Hemoglobinopatiler:Tanı ve Tedavi Antalya.sayfa:

33 NTBI ve LPI Ozment CP, Turi JL: Biochimica et Biophysica Acta;1790: , 2009.

34 NTBI ve LPI ölçümü Depolanmış kan süresi arttıkça NTBI miktarının da arttığı gösterilmiştir Ozment CP, Turi JL: Biochimica et Biophysica Acta,1790: , 2009.

35 NTBI ve LPI İtalya da yapılan çok merkezli çalışmada 174 talasemi majorlu hastanın 145 inde (83.3) NTBI yüksek bulunmuş, Transferin saturasyonu ve artmış kardiyak siderosiz riski ile pozitif korelasyon gösterilmiştir. Piga A. Et al.: J Hematol, 84:20-33, 2009.

36 Karaciğer demir yoğunluğu ölçümü Karaciğerden alınan biyopsi örneklerinden atomik absorbsiyon veya emisyon spektrometrisi ile kuru karaciğerde ki demir oranı ölçülür. Bu yöntemin invaziv olması nedeni ile hastaların uyum sorunu yaşaması, Her yerde ölçüm olanağının bulunmaması, orta ve ağır karaciğer fibrozisi varlığında biyopsi örneğinin fibrotik bantlara gelmesi yanılgılara neden olabilir. Karaciğer demir yükünü sınıflamada total demir skoru, hepatosit demir skoru, portal demir skoru Ghugre NR et al. Am J Hematol, 84 : ,2009

37 Ghugre NR et al. Am J Hematol, 84 : ,2009

38 Karaciğer Demir Birikimi(LIC) LIC mg /g d.w. Demir birikimi Normal Hafif Orta >15 Ağır Ghugre NR et al. Am J Hematol, 84 : ,2009

39 Magnetik Rezonans Görüntüleme ( R2 MRI) 1.8 mg/g kuru karaciğer ağırlığı üzerindeki demir düzeylerini doğrululukla saptayan bir teknik olarak standardizasyonu ve validasyonu sağlanmış bir yöntemdir. Karaciğer demir yoğunluğunun 3.2mg/g üzerinde olması demir yükünü gösterir Mavrogeni S: Blood Transfus. 7(3):183-7, 2009.

40 Karaciğer demir yoğunluğunu gösteren diğer yöntemler Bilgisayarlı tomografi (BT) Nükleer rezonans skatering (NRS) Süperiletken kuantum interferans cihazı (SQUID) Ancak BT nin güvenilirliği az, NRS klinik uygulaması sorunlu, SQUID ise güvenilir olmasına karşın pahalı ve uygulaması zor bir yöntemdir. Shander A, Capellini MD, Goodnough LT: Vox Sanguinis,1-13,2009.

41 Kalb demir birikimi Kardiyak T2* MRI gradient eko görüntüler ile kalb demir yoğunluğunu saptamada standardize ve validiye edilmiş bir yöntemdir. Leung AW, Chu WC, Lam WW Lee V, Li CK: Pediatr Blood Cancer, 17:1-6,2009.

42 Kalb demir birikimi (T2*) (T2*) ms Demir birikimi >20 Normal Hafif 14-8 Orta <8 Ağır 5 ms 6 ms 7 ms 8 ms 9 ms 11 ms 13 ms 15 ms 17 ms Ghugre NR et al. Am J Hematol, 84 : ,2009

43 Kalb demir birikimi RV LV RV LV Liver Liver Bazı olgularda karaciğer demir yükü fazla iken kalb demir yükü normal, bazı olgularda da karaciğer demir düşük iken kalb demir yükü fazla bulunmuştur. LV = left ventricle; RV = right ventricle. Anderson LJ. Eur Heart J. 2001;22:

44 Sunum akışı Demir metabolizması Demir fazlalık nedenleri Transfüzyonda demir birikimi Demir yükünün etkileri Demir yükünün tanısı Demir yükünün yönetimi

45 Demir yükünün yönetimi Demir birikimi ile komplikasyonlardan kaçınmak için ferritin düzeylerini ng/ml arasında tutmak gerekir. Serum ferritin düzeyi 15 yıl süre ile izlenen talasemi majorlu hastalarda 2500 ng/ml altında seyreden hastalarda kardiyak hastalıksız yaşam oranı %91 iken, 2500 ng/ml üstünde seyreden hastalarda %20 dir. Aydınok Y: Talasemide demir yükü ve şelasyon (Editörler) Canatan D, Aydınok Y: Talasemi ve Hemoglobinopatiler:Tanı ve Tedavi Antalya.sayfa: Porter J: Am J Hematol, 82: , 2007

46 Şelasyon Tedavisinde Hedef ŞELASYONA BAŞLAMA Düzenli transfüzyon programı 1. yılını tamamladığında 10 cc/kg kez transfüzyonunu izleyerek Serum ferritin 1000µg/L e ulaştığında Karaciğer demir yoğunluğu 3.2 mg/g a ulaştığında ŞELASYON TEDAVİSİNİN İZLEMİ İzlem aracı Amaç İzlem aralığı Serum ferritin µg/l 3 ay aralarla Karaciğer demir (R2 MRI) mg/g d.w. yılda 1-2 kez Kalp (T2* MRI) >20 msec yılda 1-2 kez Aydınok Y: Talasemide demir yükü ve şelasyon (Editörler) Canatan D, Aydınok Y: Talasemi ve Hemoglobinopatiler:Tanı ve Tedavi Antalya.sayfa: Porter J: Am J Hematol, 82: , 2007

47 Demir yükünün yönetimi Geçerli tedaviler flebotomi ve demir şelasyon tedavisidir. Flebotomi: Herediter hemokromatozis gibi kalıtsal demir yüküne bağlı durumlarda uygulanır. Anemi nedeni ile kronik transfüzyon alan hastalarda kontrendikedir. Demir şelasyon tedavisi

48 Aydınok Y: Talasemide demir yükü ve şelasyon (Editörler) Canatan D, Aydınok Y: Talasemi ve Hemoglobinopatiler:Tanı ve Tedavi Antalya.sayfa: Porter J: Am J Hematol, 82: , 2007 Capellini MD, Piga A. Curr Mol Med 8(7): ,2008. Demir şelasyon tedavisi İdeal demir şelatörü Demir afinitesi ve spesifitesi yüksek, metabolizması yavaş, şelasyon etkinliği yüksek, doku penetrasyonu iyi, demirin geri salınımına izin vermeyen, negatif demir dengesi sağlayan, sadece demir uzaklaştıran, demir bağımlı enzim sistemleri ile etkileşmeyen, toksik olmayan, yan etkileri kabul edilebilir, hasta uyumu iyi ve kullanımı kolay olan şelatördür.

49 Şelasyonların gelişimi Desferrioksamin(DFO) Desferal,Novartis Deferipron (DFP) Ferriprox, ApoPharma 1989 Deferasirox (ICL670 CL670) Exjade,Novartis 1998 Deferitrin (GT56-52) 52) Genzyme Aydınok Y: Talasemi ve Hemoglobinopatiler:Tanı ve Tedavi Antalya.sayfa: Porter J: Am J Hematol, 82: , 2007 Capellini MD, Piga A. Curr Mol Med 8(7): ,2008. FDA EMEA Deneysel

50 Talasemide yaşam Survival probability Birth cohort Log-rank test: p < Age (years) Borgna-Pignatti C, 4th ISST Antalya, 2006.

51 Aydınok Y: Talasemide demir yükü ve şelasyon (Editörler) Canatan D, Aydınok Y: Talasemi ve Hemoglobinopatiler:Tanı ve Tedavi Antalya.sayfa: Porter J: Am J Hematol, 82: , 2007 Capellini MD, Piga A. Curr Mol Med 8(7): ,2008. Desferrioksamin: DFO (Desferal ) Desferrioksamin altı dişli (hekzadentate) yapısı olan bir moleküldür. Bir demir atomunu altı koordinasyon alanından bağlayarak stabil bir demir - şelatör kompleksi oluşturur. + H 3 N HO O N HN O O H N O N OH N HO CH 3 O

52 Desferrioksamin: DFO (Desferal ) Bu kompleks hidrofilik ve büyük ağırlıklı bir molekül olduğundan emilimi yoktur yarılanma ömrü kısa (5-10 dk) olduğundan cilt altı ve damar yolu ile infüzyon tarzında verilir. Çocuklara mg/kg/gün dozda başlanır, yaş ilerledikçe doz artırılır ve erişkinlere mg/kg/gün dozunda, haftanın yedi günü, 8-12 saat gidecek şekilde infüzyon yolu ile verilir. Aydınok Y: Talasemide demir yükü ve şelasyon (Editörler) Canatan D, Aydınok Y: Talasemi ve Hemoglobinopatiler:Tanı ve Tedavi Antalya.sayfa: Porter J: Am J Hematol, 82: , 2007 Capellini MD, Piga A. Curr Mol Med 8(7): ,2008.

53 Aydınok Y: Talasemide demir yükü ve şelasyon (Editörler) Canatan D, Aydınok Y: Talasemi ve Hemoglobinopatiler:Tanı ve Tedavi Antalya.sayfa: Porter J: Am J Hematol, 82: , 2007 Capellini MD, Piga A. Curr Mol Med 8(7): ,2008. Deferipron:DFP (Ferriprox, Kelfer ) DFP iki dişli (bidenate) yapısında, bir demir atomunun altı koordinasyon alanının bağlamak için üç DFP molekülü gerekir, lipofilik yapıda küçük bir molekül olduğundan oral alınır, yarılanma ömrü dk olduğundan üç bölünmüş dozda verilir. O N Me OH Me

54 Aydınok Y: Talasemide demir yükü ve şelasyon (Editörler) Canatan D, Aydınok Y: Talasemi ve Hemoglobinopatiler:Tanı ve Tedavi Antalya.sayfa: Porter J: Am J Hematol, 82: , 2007 Capellini MD, Piga A. Curr Mol Med 8(7): ,2008. Deferipron:DFP (Ferriprox, Kelfer ) Lipofilik olması nedeni ile dokulara penetrasyonu yüksektir hücresel düzeyde mitokondrialarda demirin çözünmesine sağlar. DFP, mg/kg/gün dozunda, günlük doz üçe bölünerek verilir, tek başına her gün kullanıldığı gibi, kardiyak sorunu olan ağır demir yüklü hastalarda DFO ile kombine edilerek kullanılır.

55 Aydınok Y: Talasemide demir yükü ve şelasyon (Editörler) Canatan D, Aydınok Y: Talasemi ve Hemoglobinopatiler:Tanı ve Tedavi Antalya.sayfa: Porter J: Am J Hematol, 82: , 2007 Capellini MD, Piga A. Curr Mol Med 8(7): ,2008. Deferasiroks:DFX (Exjade ) DFX üç dişli yapıda (tridentate) olduğundan bir demir atomunun altı koordinasyon alanını bağlamak için iki DFX molekülü gerekir. Suda erime özelliği ve yarılanma ömrünün uzun (8-16 saat) olması nedeni ile, sabahları tek dozda kahvaltı öncesi alınması yeterlidir. O OH N N N

56 Deferasiroks:DFX (Exjade ) Transfüzyon sayısı (Eritrosit süspansiyonu) 2 ünite altında (<7 ml/kg/ay) 2-4 ünite (7-14 ml/kg/ay) 4 üniteden fazla (>14ml/kg/ay) Doz 10 mg/kg 20 mg/kg 30 mg/kg Aylık serum ferritin izlenerek ilaç dozunda ayarlamalar yapılabilir Ferritin 500 ng/ml altına düşerse ilaç kesilir.

57 Demir şelatörlerinin özellikleri O H H O Şelatör DFO DFP DFX mw hidro/lipofilik hidrofilik lipofilik lipofilik Fe-şelatör komp. 1:1 1:3 1:2 t1/2 20 dk dk 8-16 saat oral emilim (t max ) - 45 dk 1-2 sa doz mg/kg mg/kg mg/kg uygulama 8-12 sa s.c. inf. 3 x 1 1 x 1 sıklık 5-7 gün/hafta her gün her gün demir atlım %50-70 üriner %30-50 fekal üriner fekal

58 Özellikler Demir şelatörlerinin özellikleri Desferrioksamin (DFO) Deferipron (DFP) Deferasiroks (DFX) Alım yolu Cilt altı veya damar yolu Oral Oral Yarılanma ömrü 20 dk 2-3 saat 8-16 saat Demir atılımı İdrar/dışkı İdrar Dışkı Doz aralığı mg/kg/gün mg/kg/gün mg/kg/gün İzlem Avantajları Dezavantajları Yıllık odiometri ve göz muayenesi Aylık ferritin, 10 yaş üstü kardiak demir izlemi Uzun süreli deneyim Demir depolarını yönetmede etkili, kardiyak hastalıkta yoğun tedavi veya DFP ile kombine tedavi Parenteral kullanımı İşitme, Göz ve kemik toksisitesi, Hasta uyumunun zayıf olması Haftalık kan sayımı, aylık ALT izlemi, Aylık ferritin, 10 yaş üstü kardiak demir izlemi Oral alım Emniyet profili iyi Kardiyak demiri çıkarmada etkili, kardiyak hastalıkta DFO ile kombine tedavi 75 mg/k günlük doz ile negatif demir balansını sağlayamaması, Agranülositoz riski Aylık kreatinin ve ALT izlemi, Aylık ferritin, 10 yaş üstü kardiak demir izlemi Oral alım, Günlük tek doz alımı, 24 saatlik etkisi, Kardiyak demiri çıkarmada etkili, Bir çok hematolojik hastalıkta kullanımı Uzun süreli deneyim olmaması, Renal fonksiyon izlemi, Tüm hastalarda yüksek dozlarda negatif demir balansı

59 Demir şelasyon tedavisi Şelatörlerin hücre içindeki ve plazmadaki serbest demiri etkisiz hale getirmek için 24 saat süreli etkili olması istenir. Şelasyon etkinliği DFO : %13 DFP : % 4 DFX : %27 Porter J: Am J Hematol, 82: , 2007

60 Fe Sonuç olarak; Demir metabolizması Fe Fe Kalıtsal demir metabolizması hastalıkları Düzenli transfüzyon gerektiren hastalıklar HEPSİDİN DEMİR DÜZENLEMESİNDE ANAHTAR Mitochondrial damage Lipid peroxidation ROS DNA damage Lysosomes Protein damage

61 Sonuç olarak; Demir tayini Ferritin Karaciğer demir yoğunluğu (LIC) Superiletken quantum interferarans cihazı (SQUID) MRI

62 18 Sonuç olarak; Demir şelasyon tedavisi Desferrioksamin hastaların yaşamını değiştirmiştir Myocardial T2* (geometric mean ± SEM) DFP DFO DFP kardiyak demir atılımında etkilidir DFO ve DFP kombinasyonun kalb demir atımında ki yeri tartışmasızdır 12 BSL 6 12 DFX ile çalışmalar devam etmektedir 24 saat sürekli etki Tek dozda alımı Kalb demir atılımı azaltması Karaciğer demirini azaltma LPI kontrolu Güvenli kullanımı Study 105 Core & Extension LPLV Jan 2008 (5 years) Study 106 Core & Extension LPLV Feb 2008 (5 years) Phase II Study 108 Core & Extension (5 years) LPLV Dec 2008 Study 107 Phase III Core & Extension LPLV Nov 2008 (5 years) Phase IV Study 2402 Core & Extension (3 years) Study 2409 Core & Extension (2 years) May 08; June 09