Hangi Antiproliferatif Ajan ve mtor inhibitörü. Dr. Kenan Keven Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nefroloji Bilim Dalı

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Hangi Antiproliferatif Ajan ve mtor inhibitörü. Dr. Kenan Keven Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nefroloji Bilim Dalı"

Bilge Şahin
7 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Hangi Antiproliferatif Ajan ve mtor inhibitörü Dr. Kenan Keven Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nefroloji Bilim Dalı

2 % Radiation 6 MP Steroid Böbrek Transplantasyonu AZA ATGAM Akut Rejeksiyon 12 ay Greft Survi 1 yıl 90 CsA OKT CsA ME Tacrolimus MMF Daklizumab Basiliximab Sirolimus Everolimus Campath Thymo

3 Transplantasyon-Özellikler Primer renal hastalık Önemli -Önemsiz Hasta yaşı Yaşlı Değil PRA Pozitif Negatif HLA uyumu 3 MM ve üzeri Daha önce Malign Hastalık Var - Yok Daha önce KV Hastalık DM Var Yok Var Yok Daha önce Tx - Var -Yok Kronik İnfeksiyon - Var Yok Verici - Extended kriter donor - Canlı - Kadavra CMV D/R:(+)/(-) EBV D/R: (+)/(-) 2¹²= 4096 Farklı Senaryo

4 3 lü immunsupresyon İndüksiyon eklenirse 48 farklı protokol İndüksiyon Steroid Antiproliferatif Kalsinörin İnhibitörleri 1- ATG 2- IL2RB 2- Yok 1- Var 2- Yok 1- AZA 2- MMF 3-MPA 1-Takrolimus 2-CsA mtor inhibitörleri 1-Sirolimus 2- Everolimus mtor inhibitörleri 1-Sirolimus 2- Everolimus

5 İdame Immunsupresyon Tedavisi Taburculuk Öncesi: UNOS Tac+MMF/MPA+Steroid %26.3 %54 Tac+MMF/MPA %0,8 %28,4 CsA+MMF/MPA+Steroid %46.7 %4,5 CsA+AZA+Steroid %14,5 %0,1 Tac+AZA+Steroid %1,9 %0,3 CsA+MMF/MPA %0,6 %0.8 Tac+Siro/Evero+Steroid %0.2 %0.4 MMF/MPA+Siro/Evero %0 %0,5 MMF/MPA+Steroid %2,8 %2,1 Tac+Siro/Evero %0 %0.3 Tac+Steroid %2,9 %1,7

6 Başlangıç İmmünsupresyon

7 İlk Yılın Sonunda İmmünsupresyon

8 İmmünsupresyon

9 USRDS yıl Greft Survi % Kadavra ve Canlıdan Böbrek Transplantasyonu

10 Total HLA Mismatch Sayıları

11 Benzer Farmakolojideki İlaçlar IL-2 reseptör mabs Basiliximab Kalsinörin inhibitörleri Siklosporin A Takrolimus Anti-metabolitler Azathioprine Mycophenolates MMF veya MPA m-tor inhibitörleri Sirolimus Everolimus

12 Corticosteroids Calcineurin inhibitors Ciclosporin Tacrolimus Anti-IL2 receptor Antibodies Basiliximab Daclizumab Antigen presenting cell Antigen /T-cell receptor/ MHC II Helper T Lymphocyte A C T I V A T I O N Activated T Lymphocyte IL-2 2 R (High affinity) IL-2 P R O L I F E R A T I O N T Lymphocyte T Lymphocyte DNA synthesis Everolimus Sirolimus Mycophenolic acid Azathioprine

13 Anti-metabolitler Rutinde kullanılan sadece purin antimetabolitler 1) Azathioprin 2) İki mycophenolate molekülü mofetil = Cellcept ; sodium EC = Myfortic

14 Azathioprine Guanine anti-metabolit F = 40-50% Hızlıca 6-mercaptopurine dönüşür thioguanine nucleotides Sellüler DNA & RNA sentezi bozulur: Mitosis engellenir Erken dönem aktive T & B-hücre proliferasyonu önlenir

15 Tek metabolik yol thiopurine methyltransferase (TPMT) yolağını içerir. Son olarak inaktive 6-thiouric acide metabolize olur Ksantin oksidaz ile Allopurinol ile kombinasyonda çeyrek doz verilmeli Genel başlangıç dozu 1-2mg/Kg IV dozda: yarı doz uygulanmalı

16 Mycophenolic asid öncülleri 1896 da Penicillium spp. İzole edildi Cellcept: mofetil ester hızla aktive mycophenolic aside (MPA) döner Inosine monophosphate dehydrogenase enzim inhibitörü (pürin sentezi engellenir) Myfortic: absorpsiyonu geciktirilmiş MPA Farklılık?

17 Absorption of mycophenolates Transplantation 1999;67(7): S203 Abstract #: 787 Plasma MPA concentration (µg/ml) mg MPS 1000 mg MMF Time (hour)

18 Azathioprine MMF veya MPA Avantajlar Tek doz Kan düzeyi gerek yok Gebelik ile kullanımı mümkün (Kategori D?) CsA-ME ve Takrolimus ile kombinasyonları etkin Çok ucuz Daha az Kİ baskısı Daha düşük AR Daha iyi uzun dönem sonuçlar Takrolimus ile etkin kombinasyon Allopurinol ile kullanılabilir

19 Azathioprine MMF veya MPA Dezavantajlar KI supresyonu daha yüksek Gut hastalığı ve ciddi hiperürisemide Allopurinol ile kullanımı önerilmez Daha yüksek cilt kanseri riski Daha yüksek AR* Daha kötü uzun dönem sonuçlar* Kolestatik tipte hepatotoksisite Güneş ışığına hassasiyet Daha pahalı GIS : Diyare, Crohn benzeri tablo: MMF<MPA Doz etkinlik dikkat edilmeli Gebelikte kategori D Daha yüksek BK Nefropati PPI ile etkileşim: EC MPA

20 MMF/MPA Yeterli Doz Uygulanmalı Bunnapradist, Transplantation 2006

21 TND 2009 Kongre Özet Kitapçığı-SS017

22 AZA MMF veya MPA AZA ve MMF karşılaştırmalı çalışmalar CsA ile (ME olmayan) yapılmış: MMF üstün. The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. Transplantation 1996, 1998 Long-term use of mycophenolate mofetil is associated with a reduction in the incidence and risk of late rejection. AJT 2003 Mycophenolate mofetil decreases the risk for chronic renal allograft failure. Transplant Proc CsA ME ile birlikte AZA veya MMF AZA ile MMF benzer etkili (MYSS Study) 5 yıl takip. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of chronic allograft dysfunction in renal transplantation: the MYSS follow-up randomized, controlled clinical trial. JASN 2007

23 AZA-MMF/MPA Karşılaştırması Takrolimus ile Birlikte AZA/tacrolimus is associated with similar outcomes as MMF/tacrolimus among renal transplant recipients Scientific Registry of Transplant Recipients verileri Am J Transplant. 2009;9(9):2067.

24 MMF daha düşük IgG ile birlikte ve düşük IgG li hastalarda daha yüksek tekrarlayıcı infeksiyonlar. Transplant Infectious Disease, 2003

25 KDIGO Kılavuz

26 1709 Hasta ( ) Tek Merkez MMF, % (n=1111) EC-MPS, % (n=598) p değeri Doz azaltımı İlaç kesilmesi Anti-diyare tedavi İnfeksiyon ns Bakteriyel infeksiyon ns Viral infeksiyon ns Fungal infeksiyon PPI ile MMF kombinasyonu AUC de %27-57 oranında azalmaya neden olurken EC-MPA ile bu etkileşim gözlenmiyor Sollinger,Transplantation 2010 Budde AJT 2009

27 Hangi m TOR inhibitörü Sirolimus - Everolimus Sitokinlerle aktive olacak T ve B hücre aktivasyonunu baskılarlar Antiproliferatif özellikleri vardır Öncelikle mtor inhibitörü 3 lü immünsupresyonda nereye Ne zaman CNI sız immünsupresyon CNI sonradan kesilmesi CNI düşük doz uygulamalar

28 Sirolimus Everolimus Yemekle alınması ile etkinliği değişir Biyoyararlanım ve farmakokinetik daha değişken Eliminasyon yarı ömrü saat mg tabletler Yükleme dozu 6-15 mg 2-3 gün 1-5 mg idame doz Kc hastalığı doz azaltılmalı Kan düzeyi takip edilmeli 5-15 ng/ml arası İnterstisyel pnömoni LPL inhibisyonu ile hiperlipidemi Diyare, Nötropeni, Lenfödem Yara iyileşmesi, lenfosel Proteinüri, Gebelikte kontrendike Yemekle alınması etkilemez Daha düzenli bir biyoyararlanım ve farmakokinetik Eliminasyon yarı ömrü 30 saat tabletler Yükleme dozu yok 2x0.75 mg başlangıç doz Kc hastalığında doz azaltılmalı Kan düzeyi takip edilmeli 3-8 ng/ml arası İnterstisyel pnömoni LPL inhibisyonu ile hiperlipidemi Diyare, Nötropeni, Lenfödem Yara iyileşmesi, lenfosel Proteinüri Gebelikte kontrendike

29 Sirolimus - Everolimus Her iki ilacı birebir karşılaştıran çalışma yok

30 Sirolimus Kaposi Sarkomu 15 renal transplant alıcısı Biopsi-kanıtlı Kaposi s Sarkomu Tedavi: CsA kesildi Sirolimus başlandı Sonuç: Lezyon 3 ayda kayboldu Biopsi ile doğrulandı Önce Sonra Stallone G, et al. New Engl J Med 2005;352:1317

31 İleri Evre Renal Hücreli Kanser Everolimus: DCT Motzer RJ, et al. Lancet 2008;372:449

32 mtor inhibitörleri ve Malignite Meta Analiz CNIs v. mtor Antimetabolitler v. mtor CNI mtor Antimetabolit mtor 4 Çalışma (N=447) 6 Çalışma (N=2,944) Webster AC, et al. Am J Transplant 2006;81:1234

33 mtor inhibitörleri ve PTLD CNIs v. mtor Antimetabolites v. mtor CNI mtor Antimetabolite mtor 5 Trials (N=447) 3 Trials (N=1,616) Webster AC, et al. Am J Transplant 2006;81:1234

40 2-8 yılda sonuçlar

41 Gerçek Sonlanım Noktaları: Ölüm, Greft Kaybı Akut Rejeksiyon GFR İyi Surrogate Sonlanım Noktaları mı?

42 Sonuç MMF/MPA ilk tercih antimetabolit Ciddi hiperürisemik AZA kullanan olgularda MMF/MPA geçişi ile Allopurinol mantıklı MMF/MPA etkin doz kullanılamıyorsa AZA iyi bir alternatif Malignite öyküsü var ise mtori lar seçilebilir Posttx malign hastalık mtori seçilebilir Diğer hastalar için mtori kullanımı son çalışmalar ışığında dikkatli değerlendirilmeli Her iki mtori karşılaştıran birebir çalışma yok

Benzer belgeler

TRANSPLANTASYONDA İNDÜKSİYON TEDAVİSİ. Dr Sevgi Şahin Özel Gaziosmanpaşa Hastanesi

TRANSPLANTASYONDA İNDÜKSİYON TEDAVİSİ Dr Sevgi Şahin Özel Gaziosmanpaşa Hastanesi TRANSPLANTASYONDA İMMUNSUPRESİF TEDAVİ İndüksiyon İdame Kurtarma Am J Surg 2009 Transplantation 2006 İndüksiyon tedavilerinin