Olgularla Pediatrik Nonneoplastik Karaciğer Patolojisi. Pediatrik Karaciğer Patolojisi Kursu

Transkript

1 Olgularla Pediatrik Nonneoplastik Karaciğer Patolojisi Pediatrik Karaciğer Patolojisi Kursu Prof.Dr.Diclehan Orhan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi Pediatrik Patoloji Ünitesi

2 1. Olgu: 43 günlük kız bebek 31 yaşındaki annenin ikinci gebeliğinden ikinci yaşayan olarak miadında 3200 gram doğmuş, hemen ağlamış. Doğumdan 4 saat sonra emmesinde azalma ve solunum sıkıntısı olmuş. Hipoglisemi ve metabolik asidoz saptandı. Konvülsiyon (+). Abdominal Ultrasonografi: Yaygın asit. DIC parametreleri bozulan, sepsise yönelik antibiyotik tedavisi alan hastaya hipoglisemi ve asidoza yönelik tedavi verildi. Kan gazları metabolik asidoz ile uyumlu laktik asit ve pirüvik asit düzeyleri çok yüksek. Multiorgan yetmezliği sonucu eksitus oldu. Hasta eksitus olmadan önce karaciğer iğne biyopsisi alındı

3

4

5

6

7

8

9 Trikrom Prusya mavisi Oil red O

10

11

12 Sitokrom-c oksidaz

13 Karaciğerin Histolojik Bulguları Mikroveziküler yağlanma Kanaliküler ve hepatoselüler kolestaz Dev hücre transformasyonu Psödoglandüler transformasyon Lobüler fibrozis Safra duktus proliferasyonu Ekstramedüller hematopoiez

14 Ayırıcı tanı Karaciğerde kolestatik patern oluşturan hastalıklar: Alfa-1-antitripsin eksikliği Tirozinemi Niemann-Pick tip C Neonatal hemokromatozis Galaktozemi Mitokondriyal hastalıklar; mtdna deplesyonu, oksidatif fosforilasyon bozuklukları

15 Neonatal hemokromatozis Karaciğerde fibrozis Hepatositlerde intraselüler ve kanaliküler kolestaz Safra kanalı proliferasyonu Hepatositlerde yağlanma Hemosiderozis Prusya mavisi

16 Tanı: Mitokondriyal DNA Deplesyon sendromu - Fibroblast kültüründe saptanan dgk (Deoxyguanosine kinase) gen mutasyonu Karaciğer biyopsisi (mtdna deplesyonu)

17 2. Olgu 2.5 aylık kız hasta Yaygın ikter skrotal ödem KC yetmezliği Hipotoni Solunum sıkıntısı Otopsi bulguları

18 Çizgili kas

19

20 Oil-red-O boyası: Kas liflerinin lipid içeriğinde artış

21 Gomori Trikrom

22 NADH

23 SDH

24 Sitokrom oksidaz (Kompleks IV) boyaları COX COX

25 COX/SDH

26 Hepatomegali, sarı-kahverenkli mikronodüler kesit yüzü

27 Karaciğer

28

29

30

31

32

33 Karaciğer Oil Red O

34 Karaciğer COX COX/SDH

35 Karaciğer-Gomori trikrom

36 Karaciğer COX COX/SDH

37 Böbrekler

38 Böbrekler COX COX/SDH

39 Tanı Sitokrom c oksidaz eksikliği gösteren, multiorgan tutulumu yapan mitokondriyal hastalık

40 Mitokondriyal Hastalıklar Mitokondriyal respiratuar zincir Komplek s I II III IV V Enzim NADH-CoQ Reductase Succinate-CoQ CoQ-Cytochrome C Cytochrome C Oxidase (Cox) ATP Synthase Oxidative Fosforilasyon

41 Mitokondriyal Hastalıklar-Klinik bulgular Hücrede enerji üretiminin bozuk olduğu çeşitli organ ve sistemlerin değişik kombinasyonlarda birlikte tutulumu ile seyreden bir grup hastalık Mitokondriyal hastalığı düşündürecek bulgular: 1. Nöromusküler ve/veya diğer sistem bulgularının açıklanamayan birlikteliği 2. Birbiriyle ilişkisiz görünen organ ve dokuların tutulumu 3. Bulguların ilerleyici seyir göstermesi 4. Takibinde tutulan organ sayısında artış olması 5. Progresif eksternal oftalmopleji (PEO) varlığı 6. Serum laktat yüksekliği ile birlikte myoklonik epilepsi varlığı

42 Mitokondriyal Hastalıklar Sınıflama 1. Yağ asidi oksidasyon bozuklukları 2. Piruvat metabolizma bozuklukları PDH kompleksi, piruvat karboksilaz ve Krebs döngüsü enzimlerinde bozukluk Neonatal laktik asidoz ve erken ölüm Erişkin yaşa kadar ciddi bulgu vermeyebilir 3. Respiratuar zincir bozuklukları Hem mtdna hem de ndna mutasyonları Her yaş, her organ ve dokuda Her türlü semptom ve katıltım şekli

43 Mitokondriyal hepatopatilerde KC tek başına veya diğer organlarla beraber tutulabilir Enerji metabolizması sonucu akut KC yetmezliği, kronik KC hastalığı veya multiorgan disfonksiyonu gerçekleşir

44 Primer Mitokondriyal Hepatopatilerin Sınıflandırılması Elektron transport(respiratuar zincir kompleksi) defektleri: Neonatal KC yetmezliği: Kompleks I eks (NADH: ubiquinone oxidoreductase) Kompleks IV eks (sitokrom c oksidaz) Kompleks III eks (ubiquinol: sitokrom c oksidoredüktaz) Multipl kompleks eks Mitokondriyal DNA deplesyon sendromu (dgk, MPV17, RRM2Band Polymerase-g mutasyonları) Geç başlangıçlı KC yetm: Alpers hastalığı (kompleks I eks, Polymerase-g mutasyonları) Pearson sendromu (mtdna delesyonu) Mitokondriyal nöro-gastrointestinal encefalomiyopati (MNGIE) (TP mutasyonları) Kronik diare (villöz atrofi) ve KC tutulumu (kompleks III eks) Navajo nörohepatopati (MPV17 mutasyonları) Yağ asidi oksidasyon ve transport defektleri Karnitinpalmitoiltransferaz 1 and 2 eks (CPT1, 2) Çok uzun zincirli açil-koa dehidrogenaz eks (VLCAD; hepatik form) Açil-KoA dehidrogenaz 9 eks (ACAD9) Trifunctional protein and izole uzun zincirli hidroksiaçil KoA dehidrogenaz (LCHAD) eks Gebeliğin akut yağlı Kci ve HELLP (hemoliz, yüksek KC enzimleri ve düşük plateletler) sendromu

45 Mitokondriyal Hepatopatiler- Klinik Bulgular MtDNA deplesyon sendromunda: Neonatal KC yetm, laktik asidoz, sarılık, KC fonksiyon bozukluğu, hipotoni, gelişimsel gerilik, nöbetler Hepatomegali Kolestaz ve steatoz gösteren kronik KC hastalığı Alpers Hastalığı (serebro-hepatik dejenerasyon): Önceden normal olan çocukta gelişim basamaklarında duraklama, hipotoni, kusma ve nöbetlerle karakterli. Nöbetler için valproik asit kullanımı sonrası epatik steatoz ve KC yetmezliği Mitokondriyal nörogastrointestinal ensefalomiyopati (MNGIE): kronik intestinal psödoobstrüksiyon, egzokrin pankreas yetmezliği, Kcde yağlanma

46 Otozomal nükleer gen defektleri çeşitli mitokondriyal olayı etkiler: - mtdna sentez ve replikasyonu (deoksiguanozin kinaz [dgk] ve DNA polimeraz gamma [POLG]) - nükleotidlerin veya meytallerin transportu Çocuklardaki mitokondriyal hepatopatilerin çoğunluğu mtdna genlerinden çok nükleer genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır MtDNA replikasyonunu bozan ilaçların da kazanılmış mtdna deplesyonuna neden olduğu anlaşılmıştır (KC yetm, laktik asidoz, miyopati) Mitokondriyal yağ asidi oksidasyonunda (beta-oksidasyon) görevli enzimlerin eksikliği de hepatopatiye neden olur. (Serbest yağ asitleri açil-koa esterlerine aktive eden ve bunların da asetil-koa ya metabolize olduğu yoldaki enzimler) Yağ asiti oksidasyon defektleri çok sayıda enzim ve transport proteinini kodlayan nükleer genlerdeki OR mutasyonlardan kaynaklanır

47 Mitokondriyal Hastalıkta Karaciğer Hasarı Hepatosit mitokondrisi KC hasarında hem neden, hem de hedef görevi yapar KC de ATP ye gereksinim duyulan çok sayıda metabolik olay gerçekleştiğinden azalmış veya anormal respiratuar zincir fonksiyonları, mtdna replikasyonunun olmaması veya fonksiyonel mitokondri kaybı KC fonksiyonlarını bozar Mitokondriyal hepatopatilerin çoğunda mitokondriyal respiratuar zincir enzim komplekslerinde bozukluk vardır Oksidatif fosforilasyon bozukluğu reakrik oksijen radikalleri oluşumuna, hepatositlerde yağ birikimine, diğer metabolik yollarda bozulmaya, apoptozis ve nekroz yoluyla hc ölümüne sebep olur Mitokondrilerde geçirgenlik artışı sonucusitoplazmaya COX çıkar, kaspaz 3 ve 7 aktive olur; apoptozis tetiklenir Mitokondriler, nükleer DNA ve mitokondriyal DNA kontrolü altındadır. Her iki DNA daki mutasyonlar herediter mitokondriyal miyopati, ensefalotai ve hepatopati ile sonuçlanır

48 Mitokondriyal Hepatopatiler - Histolojik Bulgular Değişkendir Respiratuar zincir defektlerinde mikroveziküler, daha az sıklıkla makroveziküler yağlanma (fokal veya yaygın) Periportal inflamasyon olabilir Kanaliküler kolestaz, safra tıkaçları Safra duktus proliferasyonu

49 Mitokondriyal Hepatopatiler Histolojik Bulgular Granüler kırmızı hepatositler

50 Mitokondriyal Hepatopatiler - Histolojik Bulgular Alpershastalığında hızlı bir fonksiyonel hepatosit kaybı olur Kronik olgularad hepatik fibrozis ve mikronodüler siroz gelişir Bazı olgularda periportal ve sentrilobüler fibrozis ve bant şeklinde hepatosit kaybı olur Hepatositlerde glikojen azlığı ve demir birikimi primer demir depo hastalıkları ile karışmasına neden olur Elektron mikroskopi: hepatositlerde lipid damlacıkları Şişkin, polimorfik, matriks yoğunluğu azalmış mitokondriler

51 Mitokondriyal trifunktional protein eksikliği Hipoketotic hipoglisemi, hepatomegali, hipotoni, laktik asidemi, akut böbrek yetmezliği, kardiyomiyopati ve ani ölüm Annede gestasyonal diabet ve HELLP sendromu Kalp kası Çizgili kas Karaciğer

52 Sabrınız için teşekkürler