T.C. S.B. BAKIRKÖY DR. SADİ KONUK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ

Transkript

1 T.C. S.B. BAKIRKÖY DR. SADİ KONUK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ MENOMETRORAJİ NEDENİYLE MİRENA UYGULANAN HASTALARDA UTERİN ARTER DOPPLER USG, HEMOGLOBİN, HEMATOKRİT, PIHTILAŞMA PARAMETRELERİNİN 1 YILLIK DEĞİŞİMLERİNİN İNCELENMESİ Başhekim: Uzm. Dr. Zafer Çukurova Klinik Şefi: Op.Dr.Levent Yaşar Dr.Cihangir Uzunçakmak ( Uzmanlık Tezi ) İstanbul-2009

2 ÖNSÖZ Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesindeki eğitimim boyunca her konuda destek olan bilgi ve deneyimlerini aktaran Sayın Şefim Doç. Dr. Kadir Savan`a, sonrasında her konuda desteğini esirgemeyen Sayın Şefim Op. Dr. Levent Yaşar`a ve kıymetli başhekimimiz Sayın Uzm.Dr. Zafer Çukurova`ya teşekkür eder, sonsuz saygılarımı sunarım. Asistanlığımda çok şey öğrendiğim ve tezimin hazırlanmasında büyük yardımları olan Sayın Op.Dr.Murat Ekin`e, bilgi ve becerilerinden faydalandığım uzmanlarıma, asistan arkadaşlarıma ve tüm hastane personeline teşekkür ederim. Bana her zaman ve her şartta destek veren sevgili aileme en içten sevgilerimi sunarım. Dr. Cihangir Uzunçakmak

3 İÇİNDEKİLER sayfa İNGİLİZCE-TÜRKÇE ÖZET GİRİŞ GENEL BİLGİLER MATERYAL VE METOD BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ KAYNAKLAR

4 The effect of the levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUD) on coagulation parameters and uterine artery blood flow OBJECTIVE: The aim of the study is to evaluate the effect of the levonorgestrel intrauterine system (LNG-IUD) on coagulation parameters and the uterine artery blood flow during the midluteal phase, 1 year follow up study. DESIGN: Prospective cohort study. SETTING: Teaching and research hospital. PATIENT(S): The trial included 50 patients who received the LNG-IUS compared the initial and after 1 year difference on coagulation parameters and uterine artery flow. INTERVENTION(S): The uterine artery blood flow was evaluated using power Doppler analysis, uterine artery pulsatility index (PI), and resistance index (RI) and coagulation parameters were evaluated just before inserting the intrauterine device in the midluteal phase and 1 year after. MAIN OUTCOME MEASUREMENT(S): Power Doppler analysis, PI, RI, and endometrial thickness and coagulation parameters. RESULT(S): Fourty-three cases completed the follow up period. There were no significant changes in uterine artery resistive and pulsatility indexes, however there occurred a statistically significant change in the serum level of Fibrinogen, Protrombine Time and Activated Partial Thromboplastin Time CONCLUSION(S): The amount of blood loss decline in LNG-IUD users is associated not only the local progestogenic effect but also systemic impact on intrinsic and extrinsic way of coagulation. We did not determine any remarkable effect in uterine artery flow. KEY WORDS: LNG-IUD, uterine artery, resistive index, pulsatility index, power Doppler, coagulation, protrombine, thromboplastin,fibrinogen

5 Levonorgestrel salgılayan rahim içi araç (LS-RIA) uterin arteryal akıma ve pıhtılaşma parametrelerine olan etkisi AMAC : Bu çalışmanın amacı 1 yıllık takipte levonorgestrel salgılayan intrauterin aracın pıhtılaşma parametrelerine ve uterin arter akımına olan etkilerini araştırmaktır. MATERYAL METOD: Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim Araştırma Hastanesinde menometroraji nedeniyle levonorgetrel salgılayan intrauterin araç kullanan 50 hastaya ait uterin arter akımının ve pıhtılaşma parametrelerinin 1 yıllık değişiminin incelenmesi. BULGULAR: 43 olgu 1 yıllık kontrolü tamamladı. Uterin arter resistif indeks ve pulsatil indekslerde anlamlı bir değişiklik olmazken, protrombin zamanında, aktive parsiyal tromboplastin zamanında ve fibrinojen miktarında azalma tespit edilmiştir. SONUC: LS-RIA nın uterin artere anlamlı bir etkisi tespit edilememiştir. LS- RIA kullananlardaki menstrual kan kaybının azalması progestagenik lokal etkinin yanında intrensek ve ekstrensek pıhtılaşma yollarının aktivasyonuyla olur. Bu da sanılanın aksine LS-RIA nın sistemik etkisi ile de kanamayı durdurmaya yardımcı olduğuna işaret eder. ANAHTAR KELIMELER: LS-RIA, uterin arter, resistif indeks, pulsatil indeks, power doppler, koagulasyon, protrombin, tromboplastin, fibrinojen

6 GİRİŞ Anatomik ve fizyolojik olarak normal bir kadında üreme yeteneği, siklik uterin kanamaların başladığı menarşla başlar. Menarş genç kadının fizyolojik üreme matürasyonunda ve gelişiminde önemli bir dönemin başladığının işaretidir. Birçok kadın kişisel menstrüel düzenlerindeki herhangi bir değişikliği anormal olarak algılamakta ve bu değişiklik için tedavi yöntemleri aramaktadırlar. Bunun yanında bazı kadınlar ise menstrüel fonksiyonlarındaki belirgin değişiklikleri önemsemez ve görmezden gelmektedirler. Bu durum ciddi sağlık problemlerine yol açabilir. Anormal uterin kanamalar jinekolojide en sık karşılaşılan problemlerden birisidir. Ağır menstrüel kanama nedeniyle tedavi gören kadınların % 80 inde hiçbir anatomik patoloji bulunamamıştır. Bunlar disfonksiyonel uterus kanaması olarak tanı alırlar. Disfonksiyonel kanamaların %90 ı anovulatuardır ve çoğu yaşları arasında görülürler(1). Anormal uterin kanama ile başvuran kadınların dörtte üçü aşırı kan kaybı nedeniyle başvurur. Menstrüel kan kaybı 80 ml yi aştığında menorajik olarak kabul edilir. Menorajili kadınların üçte ikisinde demir eksikliği anemisi gelişir. Menoraji ile başvuran kadınların % 60 ı beş yıl içinde histerektomi olurlar(2). Levonorgestrel salgılayan rahim içi araç (LS-RIA) (Mirena ) 1990`da üretildiği ülke Finlandiya da ve 2000 de Amerika da FDA tarafından onaylandı. Leiras OY (Turku Finlandiya ) tarafından üretilmekte ve 91 ülkede kontraseptif kullanımı için ve bazı ülkelerde de menoraji tedavisinde, progestin komponenti olarak da postmenopozal hormon replasman tedavisinde kullanılmaktadır. Son 20 yılda menoraji tedavisi için daha az invaziv yöntemler geliştirilmesine rağmen histerektomi kesin tedavi alternatifi olarak hala bu endikasyonda

7 kullanılmaktadır(4,5). Yapılan bir araştırmada menoraji endikasyonunda LS-RIA 5 yıllık takipte cerrahiyle aynı başarı şansına sahip olduğu gösterilmiştir. LS- RIA nın avantajı cerrahiye ve endometriyal ablasyona kıyasla maliyetinin çok ucuz olmasıdır(6). Bazen endometriyumun toplamının ablasyonundan sonra bile rezidüel endometriyum tekrar ortaya çıkabilir, rejenere olabilir. Endometriyumun rejenere olabilmesi nedeniyle transservikal endometriyal rezeksiyon ile doğum kontrolü sağlanamamaktadır. Scholten ve ark. menoraji tedavisinde LS-RIA nın etkili olduğunu ve menstrüel kan kaybını %75 azalttığını bildirmişlerdir (5). Histereskopiyle yapılan bir çalışmada LS-RIA nın kanamayı durdurucu etkisinin yüzeyel endometriyal damarlanmayı azaltarak olabileceği gösterilmiştir (64). Temel olarak LS-RIA progestagen etkisiyle endometriyumu baskılayarak kanamayı azaltmaktadır. Ancak değişik çalışmalarda uterin kan akımını azaltarak etki göstediğini ileri sürülmüstür. Biz bu çalışmamızda menometroraji nedeniyle levonorgestrel salgılayan rahim içi araç uygulanan hastalarda uterin arter Doppler USG ile kan akımları, hemoglobin, hematokrit, pıhtılaşma parametrelerinin 1 yıllık değişimlerini değerlendirdik. Çalışmamıza jinekoloji polikliniğine anormal uterin kanama şikayeti ile başvuran ve endometrial patoloji tespit edilmeyen 43 menorajili olgu dahil edildi. Gebelik, pelvik enfeksiyon, ektopik gebelik, RIA yerindeyken oluşan gebelik, aktif tromboembolik hastalık, migren tipi baş ağrısı, anormal uterin kanama yapabilecek sistemik hastalık ve ilaç kullanımı olanlar çalışmaya alınmadı. Çalışmamızda başlangıçta ve 1 yıllık süre sonunda uterin arter doppler incelemesi yapılmış kanama miktarı hemoglobin, hemotokrit değerleri karşılatırılmıştır.

8 GENEL BİLGİLER Pubertal dönem menses ile tamamlanır. Anovulatuar siklustan ovulatuar siklusa geçiş menarştan sonraki birkaç yıl içinde olur. Normal menstrüel siklusta siklik hormon üretimine parelel olarak uterus endometriyumunda embriyonun implantasyonuna hazırlık amacıyla bir proliferasyon oluşmaktadır. Normal bir menstrüel siklus gün sürmekte olup bunun 2-6 gününde kanama olmaktadır ve toplam kan kaybı cc kadardır. Siklus başına 80 ml den daha fazla olan adet kanamaları anemiye neden olabilir. Düzenli adet gördüğünü söyleyen kadınların üçte iki kadarında siklusların 21ile 35 gün arasında adetlerinin sürdüğü tesbit edilmiştir. Menstruasyon bozuklukları kadınların tıbbi yardıma başvurma nedenlerinin başında yer alır. Bu tür durumlarda çesitli tedavi alternatifleri mevcuttur. Bunlardan invazif olmayan tedavi metodlari tercih sebebidir. Bu amaçla Irvine ve arkadaşları idiyopatik menorajide LS-RIA ile oral noretisteron tedavisini karşılaştırmışlardır. Her iki tedavinin de anlamlı derecede etkili olup LS- RIA ile tedaviye devamın daha yüksek olduğunu bildirmişlerdir(7). Her bir menstrüel kanama anormalliğini direkt olarak belirli bir nedene bağlayabilmek mümkün değildir. Menstrüel siklus bozuklukları ve menstrüel fizyolojinin normalden sapması halinde tekrarlayan düşükler, infertilite ve malignite gibi çeşitli patolojik durumlar ortaya çıkabilmektedir(8). Menstrüel Siklusun Fizyolojisi Menstrüasyon menarştan menopoza kadar aylık aralıklarla meydana gelen uterus kanamasıyla ilişkili endometriumun fizyolojik olarak dökülmesidir. Bu iki fizyolojik dönüm noktası arasında ortalama bir kadın 400 ile 500 defa arasında menstrüasyon görür. Bu normal fakat oldukça kompleks siklik süreçteki herhangi bir duraklama endometrial parçalanmada düzensizliklere ve disfonksiyonel uterin

9 kanamalara (DUK) yol açar. Endometriyal siklus proliferasyon, sekresyon, dejenerasyon (menstrüasyon) ve rejenerasyon aşamalarını gösterir. Endometriumun siklik değişiklikleri overyan östrojen ve progesteron etkisi altında gerçekleşmektedir. Menstrüasyon sırasında fonksiyonel endometrium korunur. Proliferasyondan sekretuar endometriuma süre gelen metamorfoz sadece hücre deskuamasyonu ve reproliferasyonu ile değil birçok organın da katıldığı reprodüktif ve endokrinolojik sistemlerin dinamik ve interaktif işlemleri tarafından kontrol edilir. Endometriumda hormonların etkileri reseptörleri aracılığıyla olmaktadır. Östrojen ve progesteron reseptörleri endometriumun fonksiyonel ve bazal tabakasında hem epitelyal hem stromal hücrelerin nükleusunda bulunmaktadır. Östrojen reseptörü geç proliferatif fazda en fazla iken ovulasyondan sonra giderek azalır. Glandüler epitelin progesteron reseptör sayısı sekresyon fazında azalırken stroma ve myometriumda progesteron reseptör sayısı aynı kalır (9). Proliferasyon Fazı Vaginal kanamanın ilk günü menstrüel siklusun birinci günü olarak kabul edilmektedir. Her menstrüel periyodun sonuna kadar endometriumun derin tabakası hariç her tarafı dökülür. Menstrüasyondan sonraki decidua basalis primordial bezler ve myometriuma komşu bölgede fakir bir stromadan oluşmaktadır. Menstrüasyonun başlamasından 5-6 gün önce östradiol, progesteron ve inhibinin plazma seviyelerinde azalma görülür. Bu esnada FSH seviyelerinde yükselme olur, bu daha sonra içlerinden birisi dominans kazanacak olan follikül gelişmesini sağlar. Follikül gelişmesi giderek artan östrojen salgısına neden olur. Proliferatif fazda embriyonun implantasyonuna hazırlık maksatıyla ve dolaşımda artan östradiol düzeylerinin etkisiyle desidua fonksiyonalis de progresif bir mitotik

10 büyüme oluşmaktadır. Bu dönemde endometriumun kalınlığı 3-5 kat artar. Stroma ve bezlerde mitoz görülür, bezler dallanmış bir hal alır, spiral arterler uzar, bu döneme Proliferasyon devresi denir. Bu dönemde servikal mukus da östrojen etkisi ile bol hacimli, sulu ve esnek bir özellik kazanır, çekince iplik gibi esner, kurutulunca eğrelti otu ( spinbarkeit ) manzarası gösterir. Artan östrojen, FSH salgısını baskılar, ancak östrojen salgısı belli bir düzeye gelince LH salgısını uyarır, LH salınımından saat, LH maksimum tepe noktasından saat sonra ovulasyon meydana gelir. Sekresyon Fazı Ovulasyonu izleyen saat içinde progesteron sekresyonun başlaması endometriyumun histolojik görüntüsünü değiştirmekte ve sekretuar faza sokmaktadır. Bu faza sekretuar faz denmesinin nedeni guddelerin lumenlerinde eozinofilik proteinden zengin sekratuar ürünlerin mevcut olmasıdır. Proliferatif fazın aksine sekratuar faz, hücreler üzerinde östrojene ilaveten progesteron etkileriyle karakterizedir. Luteal evrenin ilerlemesiyle glikojen vakuolleri hücrenin tabanından lümene hareket eder, bezler salgılarını artırır. Endometrium yüksek derecede vaskülarize olur. Bu döneme sekresyon fazı denir. Stroma ödemlenir, spiral arterler daha da uzar. Progesteron servikal mukusa yoğun, esnek olmayan görüntüsünü kazandırır. Ödemli stromanın bu boyanma paternine gebelikte oluşan paterne benzerliğinden dolayı psödodesidual adı verilmektedir. Menstruasyondan iki gün kadar önce vaskuler sistemden bu bölgeye göç eden polimorfonükleer lenfositlerin sayısında dramatik bir artış olmaktadır. Bu lökosit infiltrasyonu endometriyal stromanın kollapsının ve menstrüel kanamanın başlayacağının bir habercisidir.

11 Menstrüasyon Fazı Progesteron ve östrojenin ani kaybı spiral arterlerde spazmodik kasılmalara sebep olur. Bu kasılmalara prostoglandin ve lökotrienler aracılık eder. Kan desteği ortadan kalkarak doku ölümüne sebep olur. Yüzeyel endometrium hücreleri pıhtılaşmış kan ile birlikte atılır, bu da adet kanamasını meydana getirir(7). Endometriumun yüzeyel 2/3 si menstrüasyon sırasında dökülür. Endometriumun stratum fonksiyonale tabakası uzun, kıvrımlı spiral arterler tarafından beslenir ise de dökülmeyen derin tabakası stratum bazale ise kısa, düz baziller arter tarafından beslenmektedir. İmplantasyonun oluşmadığı taktirde menstrüasyondan 3-4 gün önce korpus luteum gerilemeye başlar, buna luteoliz denir. Bu dönemde glandüler sekresyon durmakta ve decidua fonksiyonalis düzensiz bir şekilde yıkıma uğramaktadır. Buna ek olarak endometriumun hormonal desteği çekilir ve endometrium daha ince hale gelir. Endometrial damarlarda vazospazm görülür, bu muhtemelen lokal olarak salınan prostaglandin tarafından oluşturulur. Sekretuvar endometrium ve menstrüasyon kanında yüksek miktarda prostaglandin mevcuttur. Prostaglandin F2 alfanın infüzyonları endometrial nekroz ve kanama yapar. Endometriumda nekroz odakları görülür ve bunlar birleşir. İlave olarak spiral arterlerin duvarlarında nekroz vardır, bunlar noktasal kanamalara yol açar, birlikte akarak birleşir ve menstrüel kanamayı oluşturur. Endometriyumun fonksiyonel bakış açısıyla değerlendirilmesinde proliferasyon menstrüasyon sonrası epitelin restorasyonunu, sekretuvar faz ise uterusun fertilize ovumun implantasyonu için hazırlanmasını gösterir. Fertilizasyon olmazsa endometrium dökülür ve yeni bir siklus başlar. Sekretuar fazın uzunluğu sabit olup 14 gündür, menstrüel siklusun uzunluğundaki görülen değişiklikler proliferasyon fazına aittir. Üreme çağının başı ve sonunda yani perimenarşal ve post-perimenopozal yıllarda sikluslar daha uzun olmaya meyillidir. Menstrüel kan

12 baskın olarak arteryeldir, sadece %25 i venöz orijinlidir. Doku pıhtıları, prostaglandinler ve relatif olarak fazla miktarda endometriyal dokudan fibrinolizini kapsar. Fibrinolizin pıhtıyı eritir ve böylece menstrüel kan normal olarak pıhtı kapsamaz (10). Anormal uterin kanamalarda sınıflama ( 11 ): Anormal uterin kanamalar organik bir nedene bağlı olabileceği gibi, herhangi bir organik neden olmadan da oluşabilir. Organik bir sebebin yokluğunda disfonksiyonel kanama olarak isimlendirilir. 1- Disfonksiyonel uterin kanamalar - Anovulatuar - Ovulatuar (korpus luteum disfonksiyonu) 2- Organik kaynaklı uterin kanamalar - Reprodüktif sistem hastalıkları - Enfeksiyonlar; servisit, vajinit, endometrit, ooforit - Tümörler; I. I.Serviks: polip, displazi, karsinom II. Endometrium: polip, hiperplazi, karsinom III. Uterin; adenomyozis IV. Leiomyom: submüköz, intramural V. Over: östrojen üreten tümörler

13 3- Sistemik hastalıklar; I. Koagülasyon bozuklukları II. Karaciğer hastalığı III. Böbrek hastalıkları IV. Tiroid hastalıkları V. Sepsis 4- İatrojenik nedenler ; I. Antikoagülanlar, II. Oral kontraseptifler, III. Hormon replasman tedavisi, IV. Tamoksifen, V. Steroidler, VI. İntrauterin araçlar, VII. Asetil salisilik asit, VIII. Psikotrop ilaçlar Anormal uterin kanamalarda terminoloji ( 12 ): Menstrüasyonu kontrol eden sistemlerdeki mevcut değişikliklerin çeşitliliği ve kompleksliğinden ötürü belirgin bir hastalık olmadığında dahi anormal uterin kanamanın (AUK) meydana gelmesi şaşırtıcı değildir. Menstrüasyonun üç klinik karakteristiği vardır: menstrüel aralık veya siklus uzunluğu, kanamanın süresi ve kanamanın miktarı. Anormal uterin kanama normal parametrelerin dışındaki kanamaları tanımlar. Kanama süresinin 2 günden az veya 7 günden fazla olması. Kanama miktarının 80 ml den fazla olması (veya subjektif olarak normal kanamadan daha fazla kanama olması).

14 Menstrüel aralığın 21 günden az veya 35 günden fazla olması. İntermenstrüel kanama veya postkoital lekelenme. AUK paternlerini tanımlamak için karışık bir terminoloji geliştirilmiştir. DUK klasik olarak, sistemik hastalık veya uterusun anatomik lezyonları ile ilişkisi olmayan aşırı düzensiz endometrial kanamaları tanımlar. Primer nedeni olmasından ötürü DUK nın anovulatuar kanama gibi düşünülmesi yararlıdır. Bu bir ekartasyon tanısıdır. Oligomenore: Rölatif FSH eksikliğine bağlı olarak folikül gelişimi gecikir ve foliküler faz uzar. Genellikle 35 günden uzun intervallerle oluşan düzensiz kanama epizodlarıdır. Polimonere: Düzenli olarak 21 günden kısa sürede oluşan kanamalar olup, foliküler faz kısalması ile karakterizedir. Genellikle immatür overin gonadotropinlere karşı hipersensitivitesi nedeniyle foliküler faz kısalarak sık adet kanamaları oluşur. Genellikle anovulasyonla birliktedir. Hipermenore (Menoraji): İntervalleri düzenli, uzamış ve şiddetli kanamadır. Etyolojide submüköz myomlar, gebelik komplikasyonları, adenomyozis, endometrial hiperplazi, malign tümörler ve disfonksiyonel kanamalar bulunabilir. Hipomenore: Hafif lekelenme tarzındaki menstrüel kanamadır. İntervaller düzenli, süre normal veya azalmıştır. Hymenal veya servikal stenoz gibi obstrüksiyonlar neden olabilir. Ayrıca Asherman sendromu ve oral kontraseptif kullanımı sırasında da görülebilir.

15 Metroraji (İntermenstüel kanama): Menstrüel periyodlar arasında herhangi bir zamanda oluşan bir kanamadır. Ovulatuar kanamalar midsiklusda oluşur. Endometrial polipler, endometrial ve servikal kanserler nedeniyle oluşabilir. Ekzojen östrojen tedavisi alanlarda da sık olarak görülür. Menometroraji: Düzensiz aralıklarla oluşan kanamalardır. Kanama miktarı ve süresi değişkendir. İntermenstrüel kanamaya yol açabilecek her koşul menometroraji sebebi olabilir. Başlayan irregüler kanama epizodları malign tümörleri veya gebelik komplikasyonlarını gösterir. Postkoital kanama: Hasta tarafından ifade edilir,aksi ispat edilene kadar serviks kanseri bulgusu olarak değerlendirilmelidir. Servikal erozyon, servikal polip, servikal ve vajinal enfeksiyonlarda (Trichomonas) görülür. Postmenopozal kanama: Son menstrüasyondan 1 yıl ve daha sonrasında görülen vajinal kanamadır. Progestin Salgılayan İntrauterin Sistemler Pazardaki ilk progestin salgılayan rahim içi sistem, günde 65 mikrogr. Progesteron salınım hızıyla 38 mg progesteron içeren bir ilaç olan Progestasert (Alzet,ABD) olmuştur. Progestasert 1976 da A.B.D İlaç ve Gıda Dairesi nin (FDA) onayını aldı. Progestasert in pazarlanması 2001 yılında bitmiştir ve artık kullanılmamaktadır. Levonorgestrel salgılayan rahim içi araç (LS-RIA) (Mirena ) 1990 da üretildiği ülke Finlandiya da ve 2000 de Amerika da FDA tarafından onaylandı. Leiras OY(Turku Finlandiya) tarafından üretilmekte ve 91 ülkede kontraseptif kullanımı için ve bazı ülkelerde de menoraji tedavisinde, progestin

16 komponenti olarak da postmenopozal hormon replasman tedavisinde kullanılmaktadır ( 23 ). LEVONORGESTREL SALGILAYAN INTRAUTERIN SISTEM Levonorgestrel jinekolojide birçok amaçla kullanılan bir progestagendir; oral kontraseptiflerin ve hormon replasman tedavisinin progestagen komponenti olarak veya tek başına, sadece progestogen içeren gebeliği önleyici haplarda ve subdermal implantlarda kullanılır. Levonorgestrel aynı zamanda bir rahim içi salınım sistemi ile endometrial kaviteye uygulanabilmektedir. Hormon salınımı doğrudan hedef organda gerçekleştiğinden, çok düşük günlük dozlarla tedaviye olanak sağlanır. LS-RIA (Mirena) son yıllarda jinekolojideki en önemli gelişmelerden biridir. Mirena normal menstruel kanamalı ve menorajili kadınlarda menstrüel kan kaybı miktarını azaltır. Adenomyozis ve endometriyozis gibi benign jinekolojik hastalıkların tedavisinde ve kombine hormon replasman tedavisinde progestin komponenti olarak kullanılabilir. LS-RIA ile belirtilen en önemli morfolojik belirtiler glandular atrofi, stromal desidualizasyon ve inflamasyondur. Bu etkiler ilk aydan sonra başlar, menstrüel fazla ilişkili olarak 7 yıla kadar devam eder. Moleküler mekanizmada östrojen ile uyarılan östrojen reseptörleri down regüle olarak endometriyal atrofi oluşur. Endometriyumda progesteron reseptör miktarı azalır. LS-RIA IGF-I ile messenger RNA yı suprese ederek östrojenin mitojenik etkisini azaltır. Ayrıca endometriyumdaki apopitoz düzenleyici proteinleri artırarak da endometriyal atrofinin oluşumuna sebep olur(24). Mirena uterus kavitesinde lokal progestogen etkiler gösterir. Yüksek levonorgestrel düzeyi endometriyumdaki östrojen ve progesteron reseptörlerini azaltarak, endometriyumun kandaki östrojene duyarsız

17 kalmasına neden olur. Mirena geliştirildiğinde ovulasyonu inhibe edebilecek düzeydeki levonorgestrel miktarının kontraseptif etkinlik için gerekli olmadığı gözlenmiştir. Sistemik dolaşıma karışan küçük miktarlar, over fonksiyonunu etkilememeli ve minimum steroidal yan etkilere neden olmalıdır. Uterus boşluğuna salınan günlük düşük doz levonorgestrel, sadece endometriyumda yüksek ve sabit levonorgestrel konsantrasyonlarına yol açar. Endometriumdaki bu sabit konsantrasyonlar sistemik etkili yöntemlerle elde edilenden çok daha yüksektir. Bununla birlikte, endometriyum üzerindeki bu güçlü lokal etkinin kullanıcılar için bir çok ek yarar sağladığı sonradan ortaya çıkartılmıstır. Bu faydalara endometrial proliferasyonu engelleme, hemoglobin konsantrasyonları ve dismenoreye olan olumlu etkileri sayılabilir. (23,24,25) İntrauterin rahim içi araçlara ait pelvik inflamatuar hastalık konusunda ciddi endişeler mevcutsa da LS-RIA da bu risk oldukça düşüktür. Bu oran İskandinavya da yapılan bir çalışmada %0,9 olarak bulunmuştur(18). 3-5 yıllık takipte bakırlı Novo T ile LS-RIA kıyaslandığında pelvik inflamatuar hastalık anlamlı derecede LS-RIA`lı grupta düşük bulunmuştur. Servikal mukusun kalınlaşması bakterilerin üst genital organlara geçişini engellemektedir. Pelvik inflamatuar hastalık riskindeki bu düşük riski levonorgestrelin lokal hormonal etkisiyle açıklamak mümkündür(19). Amerika da ektopik gebelik oranı hiçbir kontrasepsiyon metodunu kullanmayanlarda %0,32 ile %0,45 arasındadır. LS-RIA kullananlarda ise bu oran hiçbir kontrasepsiyon kullanmayanlara ait rakamin sadece %10 `u olarak tesbit edilmiştir (23). Randomize 42 çalışmanın analizinde ektopik gebelik oranları bakırlı RIA da %0,5, LS-RIA da %0,2 olarak tesbit edilmiştir(24).

18 LS-RIA lokal etkili bir araç olduğu için seruma çok az miktarda hormon geçer. Andersson ve arkadaşlarının yaptığı araştırmada LS-RIA kullanan 1821 premenapozal kadın, Novo T bakırlı RİA kullanan 937 kadinla karşılaştırılmış ve memedeki hassasiyet, akne, başağrısı, non klinik depresyonun LS-RIA lı grupta daha sık olduğu bulunmuştur. Ancak bu oran lokal etki nedeniyle oldukça düşüktür(22). Levonorgestrel Salgılayan Rahim İçi Araç LS-RIA, dikey bir sap etrafında steroid rezervuarlı basit bir plastik T şeklinde baryum sülfat içeren bir araçtır. Bu rezervuar, polidimetilsiloksan elastomerle karıştırılan 52 mg levonorgestrelden yapılan bir koldan oluşmaktadır. Bu kol dikey sapı çevreler ve 24 saatte 20 µgr uterus içi salınımı düzenleyen bir zarla örtülüdür. Salınım hızı 5 yılda yavaşça yaklaşık 15 µgr ve 5 yılda yaklaşık 11 µgr a düşer. Mirena nın görünümü Resim 1 ve 2 de ve yerleşimi Resim 3ve 4 te gösterilmiştir. Resim 1 Resim 2 Levonorgestrel 19 nortesteronprogestindir. Oral kontraseptiflerde ve hormon replasman tedavisinde progestin komponenti olarak ya da tek başına kontrasepsiyon için minipill ve subdermal implantlarda kullanılır.

19 Polidimetilsiloksan in vitro lokal ya da sistemik toksisitesi olmadığı gösterilmiş, biyo uyumlu bir materyaldir. Benzer materyal protezlerde ve kontraseptif implantlarda örn. Norplant`da kullanılır. Önerilen kullanım yılı 5 yıldır. Kullanımın 6. yılında araç çıkartılmalı ve yenisi ile değiştirilmelidir. (15,16) MİRENA NIN YERLEŞTİRİLMESİ Uygulamadan önce kadın Mirena nın etkinliği, riskleri ve yan etkileri hakkında bilgilendirilmelidir. Uterus pozisyonu ve uterus boşluğunun büyüklüğü belirlenmelidir. Mirenanın fundal yerleşimi, progestogenin endometriyuma eşit olarak dağılmasının sağlanması, kazayla çıkmanın önlenmesi ve etkinliğin artırılması açılarından özellikle önem taşır. Menstrüasyonaki kadında yerleştirme zamanı, siklusun ilk 7 günü içindedir. Mirena bir yenisiyle siklusun herhangi bir günü içinde degistirilebilir.(15) Mirena nın yerleştirilmesi için eğitim şarttır. Çünkü diğer rahim içi araçlardan (RİA) farklıdır. Mirena nın kendi yerleştiricisi vardır ve kullanımı icin pratik gerektirir. Bütün endometriyumu baskılamak için ve bütün endometriyal doku üzerine steroid verebilmek için aracın fundusa doğru bir şekilde yerleştirilmesi gerekir. Resim 3 Resim 4

20 Gerektiğinde paraservikal anestezi ile servikal kanal (5mm ye kadar) genişletilebilir. Vajinal veya oral misoprostol ( yerleştirmeden saat önce 200 mikrogr. lık tablet ) paraservikal anestezi ihtiyacını ortadan kaldırabilir. Araç, servikal kanaldan geçiş sırasında yerleştirme tüpü içindedir. Tüpün ucu servikal kanalın internal osunu geçtikten sonra aracın yan kolları ayrılır. Kolların açılmaya başlaması saniye alır ve sonra araç yavaşça fundusa doğru pozisyon sağlanır. Bu yolla yerleştirme güvenlidir ve sonradan sonografi yapılmasına gerek yoktur. Mirenanın ultrason ile fark edilmesi eğitim ister. Rezervuar, bakırlı intra uterin araçlardan farklı olarak doğrudan görülemez, sadece probun ters yönünde oluşan akustik gölgesi görülebilir. Yerleştirmeyle ilgili pelvik enfeksiyonlar, yerleştirmeden önceki servikal enfeksiyonları tedavi ederek ve aseptik yerleştirme teknikleri kullanarak önlenebilir (15). Yan kollar uterus boşluğunda çok yüksekte ayrılırsa açılamazlar ve aracı ileri itmek myometriyuma penetrasyona yol açabilir. Sonraki birkaç ayda uterus kontraksiyonları aracı myometriyum veya periton boşluğuna doğru itebilir. Sonuç olarak levonorgestrelin uterus boşluğuna doğru salınımı yetersiz kalır. Bu da, kontraseptif etkinlik ve diğer istenilen etkilerde azalmaya yol açar. Hatta yerleştirme sonrası menorajiye ve daha sonra ektopik gebeliğe neden olabilir (15,16).

21 BİYOLOJİK ETKİLERİ Ağır menstrüel kanama önemli bir klinik problem olup demir eksikliğinin en yaygın sebebidir yaşındaki kadınların bütün jinekolojik nedenli başvurularının içerisinde menoraji %5 oranında yer almaktadır. Yapılan bütün çalışmalar aşırı menstrüel kanamada özellikle olmak üzere, dismenore, pelvik ağrı, adenomyozis, endometriyozis tedavisinde LS-RIA nın önemli bir tedavi seçeneği olduğunu ortaya koymuştur(67). LS-RIA da aşırı kanama şikayetlerinin azalmasının yanında istenmeyen ara kanama da sıkça karşılaşılan bir sorundur. Bunu hazırlayan fizyolojiyi açıklamada genelde rahim içi araçlarda daha frajil ve disfonksiyonel damarlar izlenmesi ara ve düzensiz kanamalar hakkında bir fikir verir (23). Levonorgestrelin ara kanamalara yol açması; damar sayısına, maturasyonuna, etkilediği alana ve akımın şiddetine olan etkilerinden olur (70). Alete bağlı menorajide uterin arter vasküler rezistansının azalıp uterin arterin kanlanmasının artışının da buna neden olduğunu gösterilmiştir(71). Yapılan araştırmalarda siklik oral 10 mg/gün norehisterone asetat ın 8-10 gün kullanan ovulatuar kadınlarda menstrüel kanamayı azaltıcı etkisi bulunmamıştır günlük 15 mg norethisterone asetat veya 30 mg lık medroksiprogesterone asetat tedavisi ise daha etkin bulunmuştur. Flurbiprofen %25, traneksamik asid ise %50 oranıda kanamayı azaltır. Uzun etkili oral ilaç tedavisi, zor hasta uyumu ve sistemik yan etkileri nedeniyle tercih edilmez. Fayda görmeyen bu tür hastalar sonuçta endometriyal ablasyona ve cerrahiye gider. LS-RIA nın menometroraji tedavisinde değişik tedavi metodlarıyla olan kıyaslanmasında kan kaybını azaltmada belirgin bir üstünlüğünün olduğunu öne süren çalışmalar vardır. Üç aylık randomize bir çalışmada nonsteroid

22 antinflamatuar flurbiprofen, traneksamik asit ve LS-RIA kıyaslandığında ortalama kan kaybı sırasıyla % 21, %44, %82 oranında azalmıştır. Bir yıllık LS-RIA kullanımında bu oran %96 bulunmuştur. LS-RIA ile bir oral progestin olan norethisterone kıyaslandığında %87 e %94 menorajiyi anlamlı derecede azalma oranları elde edilmiştir. Ancak tedaviye devam etme yüzdelerine bakılacak olursa LS-RIA da %76 olan bu oran norethisterone da %22 ye düşer (73,74). Oral tedavilerin yanında cerrahi tedavilerin de LS-RIA ile yapılan karşılaştırılmasında benzer başarı şansları tesbit edilmiştir. Yapılan randomize bir çalışmada disfonksiyonel uterin kanamalı 70 hastada LS-RIA veya histereskopik endometriyal rezeksiyon yapılmış. Bir yılda ortalama kan kaybı sırayla %79 a, %89 oranında azalmış, amenore ve hipermenore oranı %65 e, %71 olmuş. Hasta memnuniyeti ise LS-RIA da %85, termal balon ablasyonda %94 olmuştur(76,77). Aynı şekilde termal balon ablasyonuyla LS-RIA nın menstrüel kan kaybını azaltmaya yönelik etkileri aynı bulunmuştur(78). LS-RIA`ların bir diğer kullanım yeri de kontrasepsiyondur. Bu endikasyonda bakırlı RIA lardan bile etkin kontrasepsiyon sağladığı, RIA lara ek hormonal olarak servikal mukusu kalınlaştırıp tıkaç oluşturduğu gösterilmiştir. Menoraji endikasyonunda LS-RIA 5 yıllık takipte cerrahiyle aynı başarı şansına sahiptir. Avantajı cerrahiye ve endometriyal ablasyona kıyasla maliyetinin çok ucuz olmasıdır.(80,81,82) Histerektomi ile LS-RIA fiyat olarak karşılaştırıldığında üç kat daha pahalı olduğu ortaya çıkmıştır. Cerrahi öncesinde myomların tedavisinde LS-RIA bir tedavi seçeneği olarak durmaktadır(83,84). Bunu LS-RIA nın nispeten uterin boyutu küçültmesine ve levonorgestrelin östrojeni tamponize etmesi ve mitotik aktiviteyi engellemesine bağlayabiliriz.

23 Kronik pelvik ağrıda GnRH ile LS-RIA karşılaştırıldığında tek seferde 5 yıllık tedavi olanağı sağlaması, nispeten ucuz olması, hipoöstojenizme neden olmaması nedeniyle LS-RIA nın üstünlüğü mevcuttur(85). Menapozal dönemde replasman tedavisinde LS-RIA nın östrojen ile kombinasyonu birçok açıdan iyi bir seçenektir(86). Hastalar endometriyal atipiden kurtulmak açısından sistemik progestagenlerin etkisine göre yan etkisi daha az olan LS-RIA yı tercih etmelidirler. LS-RIA fertilite isteyenlerde endometriyal atipide, erken adenocada tedavi etkisinden dolayı tercih edilebilecek bir yöntemdir(87). Ancak yapılan bazı çalışmalar atipi geliştikten sonra LS-RIA kullanılmasının bazen yeterli olmadığını göstermiştir. İnfertilitesi olan atipili endometriyal hiperplazisi mevcut LS-RIA`lı hastanın 6 aylık takibinde endometriyal kalınlığın arttığı ve lezyonun Grade 1 adenoca ya ilerlediği tesbit edilmiştir. Bunun gibi bazı vaka bildirilerinde LS-RIA nın prekanseröz ve kanseröz lezyonları tedavi etmede her zaman başarılı olmadığı tesbit edilmiştir(88). LS-RIA oral progestagenlere nazaran atipik endometriyal hiperplazi ve adenoca tedavisinde daha az etkili bulunmuştur. LS-RIA nın sistemik tansiyona olan etkilerine bakacak olursak çok anlamlı bir etki bulunamamıştır. Raudoskoski ve arkadaşları LS-RIA ile perkutan östrojen tedavisi uygulanan menapozal kadınların tansiyon artelyellerinin sadece oral norethisterone acetate 1mg/gün alanlara göre hafif düşük seyrettiğini söylemiştir. Boon ise iki gruptada sistolik ve diyastolik tansiyonun düştüğünü ancak anlamlı bir farkın olmadığını tesbit etmiştir(89). Başka bir çalışmada LS- RIA nın sistemik tansiyon arteryeli düşürürken açlık kan şekerini artırdığı tesbit edilmiştir. Bu nedenle glukoz intoleransı mevcut kadınlarda bu göz önünde tutulmalıdır(90).

24 Raudoskoski LS-RIA ile oral medroksiprogesteron asetat 5 mg/gün kullanılan hastaları karşılaştırıldığında LDL kolesterol, Lipoprotein A nın bir yıl sonunda azaldığını, trigliseridin ise değişmediğini tesbit etmiştir. HDL ise sadece LS-RIA lı grupta artmıştır. Aynı ekip LS-RIA ile beraber estradiol 50µg/gün yama tedavisi ile oral 2mg/gün östrojene ilaveten 1 mg/gün norethisterone asetatı karşılaştırdığında 1 yıl sonunda total kolesterol ve HDL kolesterolde her iki grupta düşüş, trigliseridde ise fark saptanmamıştır. LDL ise oral grupta düşerken LS-RIA grubunda aynı kalmıştır(91). Andersson ve arkadaşları LS-RIA (levonorgestrel 20 µg/gün) ile beraber oral levonorgestrel ile 20 hastayı lipid yönünden değerlendirmeye almışlardır. Oral tedavinin trigliserid seviyelerini düşürmede LS- RIA a göre üstünlüğü ortaya çıkmıştır. Oral preparatların trigliserid seviyelerine karşı avantajının olduğu, oral östrojenler trigliseridleri artırırken progesteron eklenirse bu etkinin ortadan kalkabildiği bulunmuştur(92). Serviks LS-RIA uygulanmasını takiben servikal mukusun yoğunlaşması, spermlerin servikal kanaldan geçişini önler. Böylece rahim içi ve tüplerdeki ortam, sperm motilitesi ve fonksiyonunu olumsuz etkiler ve döllenme önlenir. Lahteenmaki ve ark. servikal smear taramasında bakırlı RIA kullanıcıları ile LS- RIA kullanıcıları arasında anormal smear sıklığı açısından fark bulunmadığını bildirmişlerdir (20). Endometriyum Mirena uterus kavitesinde lokal progestagen etkiler gösterir. Yüksek levonorgestrel düzeyi endometriyumdaki estrogen ve progesteron reseptörlerini azaltarak, endometriyumun kandaki estrogene duyarsız kalmasına neden olur ve güçlü bir proliferatif etki görülür. Mirena kullanımı sırasında endometriyumda

25 morfolojik değişiklikler ve zayıf bir yabancı cisim reaksiyonu gözlenir. Morfolojik özellikler stromanın yüksek oranda desidualizasyonu ile birlikte lökosit infiltrasyonu, atrofik glandüler ve yüzey epiteli ve damarlanmada değişikliklerdir. Epitelyal glandların sekretuar aktiviteleri kaybolur ve endometriyumdaki proliferatif aktivite inhibe olur. Bu endometriyumun fonksiyonel tabakasında incelme ile sonuçlanır. LS-RIA in takılmasından sonraki ilk aylarda sekretuar görünümdedir. Bu dönemde endometriyum desidualize olmuş stromanın arasından hala görünse de LS-RIA takılmasından bir ay sonra siklik aktivitede belirgin bozulma olur ve atrofik görünüm oluşur (23, 24, 25). Kullanım uzadıkça morfolojik değişiklikler endometriyumda daha düzenli dağılım gösterirken hormonal olmayan RIA larda morfolojik değişiklikler araçla temas eden lokal bölgelerde görülür. Lökosit infiltratı endometriyumda rahim içi araç varlığının bir özelliğidir ve genelde beraberinde fokal nekroz alanları vardır (25). LS-RIA takılması ile damarsal değişiklikler belirgindir. Bu değişiklikler uterin arterlerde kalınlaşma, spiral arteriol formasyonunda baskılanma ve büyük genişlemiş damarların bulunmasıdır. Bunlar direkt olarak kırılma kanaması ile bağlantılı olmasa da ekstraselüler matriksin azalması vasküler frajilitenin arttığını gösterir (28). Endometriyumun morfolojik görünümü alet çıkarıldıktan sonraki 3 ay içinde normale döner. Fertilitenin geri dönüşü de buna eşlik eder (30). Overler LS-RIA nın lokal etkisi nedeniyle overlere etkisi çok sınırlıdır. Bir yıllık kullanımda %85 oranında menstrüel sikluslar ovulatuardır. LS-RIA over aktivitesini genellikle inhibe etmez ve ovulasyon devam eder. Amenore endometriyuma lokal etkilerden dolayı meydana gelir ve hipotalamo-hipofiz over aksı inhibe olmaz (29). VUOKKO çalışmasında LS-RIA kullananlarda 6 aylık

26 dönemde %17,5, bir yıllık dönemde %21,5 hastada 3 cm den büyük ovaryen kist oluşumu tesbit edilmiştir. Bu kistler ağrısız basit kistlerdir. Genelde bekle gör tedavisi ile düzelirler. Bu çalışmada ayrıca histerektomize grupta LS-RIA a göre FSH artışı yüksek bulunmuş, ateş basmaları istatistiksel olarak anlamlı ve sık bulunmuştur(30). KLİNİK KULLANIMI Kontrasepsiyon için LS-RIA LS-RİA nın kontraseptif etkinliği yüksektir. Avrupa çok merkezli çalışmasında 5 yıl boyunca Danimarka, Hollanda ve İsveç teki kliniklerde 1138 kadında hiç gebelik gözlenmediği bildirilmiştir (31). French ve ark. bir metaanalizde LS-RIA kullananlarda gebelik oranlarının Nova-T, Copper T 220C ve Copper 200 kullananlara göre belirgin olarak düşük olduğunu bildirmişlerdir. Bu çalışmalarda kadın yılı kullanımda oransal olarak 100 kadın yılı kullanım sonucu 0,16 gebelik görülmüştür. LS-RIA nin kontraseptif etkisinde tek bir mekanizma sorumlu değildir. Ovulasyon inhibisyonunun önemli olmadığı düşünülmektedir. Çin de yapılan bir çalışmada ilk bir yıllık kullanım sürecinde %55 kadında ovulatuar siklus bildirilmiştir.(32,33) İlginç ve önemli bir nokta gebeliğin önlenmesindeki başarısızlık oranları, Mirena kullanan her yaş grubundaki kadında düşüktür. Sterilizasyon dahil bütün diğer kontraseptif yöntemler, genç kadınlarda daha yüksek başarısızlık oranlarına sahiptir. Bütün RIA lar steril yabancı cisim reaksiyonu yaparak sperm ve yumurta transportunu, fertilizasyonu, embriyo gelişimini engelleyici etki yapar. LS- RIA bunlara ek olarak normalde olmayan glikodelin A salgılayarak sperm-yumurta birleşmesini engeller(34,35).

27 Avrupa çok merkezli çalışmasında önemli bir bulgu, düşük ektopik gebelik oranlarıdır ve 5000 kadında yılda bir vaka, yüz kadında 0.2 olarak bildirilmiştir. Tek bir dış gebelik bile gözlenmeyen bir çok çalışma vardır(36). Population Council çalışmasında, Svin ve ark. 7 yıl boyunca 3371 kadın yılında hiç ektopik gebelik rapor etmemişlerdir(37). Kontraseptif kullanmayan kadınlarda rapor edilen ektopik gebelik oranları 1000 kadın yılında dır. Etki mekanizması olarak implantasyonun önlenmesi ektopik gebelik görülmemesini açıklamamaktadır, çünkü bu olsaydı 3371 kadın yılında yaklaşık ektopik gebelik gözlenmeliydi. Bu nedenle kontraseptif etki, implantasyonun önlenmesine ek olarak fertilizasyonun engellenmesi şeklindedir. Croxatto ve ark. LS-RIA in fertilizasyonu engellemesinde uterus dışı bir mekanizmanın olması gerektiğini belirtmektedir(38). Levonorgestrelin uterus içi salınımı hedef dokularda, endometriyum ve servikal kanal mukozasında güçlü bir lokal etkiye sahiptir. Endometriyumda, baskılanma ve anti proliferatif etki görülür ve servikal mukus kalınlaşır, geçirgenliğini kaybeder. Proliferatif ve sekretuar endometriyum oldukça aktif bileşikler üretir ( ör: prostaglandinler, östrojen ve östrojen/progesteron kaynaklı büyüme faktörleri ve diğer biyoaktif peptidler). Endometriyum baskılandığında bu bileşiklerin üretimi durur. Diğer yandan, progestin insülin benzeri büyüme faktörü bağlama proteini 1 gibi (IGFBP-1) proteinlerin sentezini uyarır. İnsülin benzeri büyüme faktörlerinin (IGF1 ve IGF2) endometriyumda steroid hormonun etkilerini organize ettiklerine inanılmaktadır. Bu bulgular IGF-1 etkisinin IGFBP-1 tarafından baskılanmasının, LS-RIA nın endometriyumdaki progestin ve anti-östrojenik etkilerinin moleküler mekanizmalarından biri olabileceğini göstermektedir(28,39). LS-RIA infertilitede artış yapmaz. Kadınlara LS-RIA in kontraseptif etkisinin tamamen geri dönüşlü olduğu ve fertilitenin sistem çıkartıldıktan sonra

28 hemen geri döneceği öğretilmelidir(40). Endometriyum aracın çıkartılmasını takiben rejenere olur ve normal gebelik oranlarına tekrar ulaşılır(41). Menoraji tedavisinde LS-RIA Mirena menoraji tedavisinde etkin olarak kullanılır. Anderson ve Rybo (40), menstrüel kan kaybının mirena uygulanmasından 3 ay sonra %86 ve 1 yıl sonra %97 oranında azaldığını bildirmişlerdir(42). Uygulama sonrası ilk 3 aylık dönemde, endometriyum laktasyon amenoresindekine benzer ince, inaktif epitele dönüşür fakat stromada yoğun bir desidualizasyon vardır. Endometriyal kalınlık, luteal fazda ilk üç ayda 11mm den 4.5mm ye düşer ve bu sınırda kalır(31). Endometriyum supresyonu, uygulama sonrası sikluslarda menstrüel kanama miktarı ve kanama günlerinde %75 ten daha fazla bir azalmaya neden olmaktadır. Yapılan randomize bir çalışmada, ilk yılda kadınların %90 ı menstrüel kanama miktarında ve %30 u dismenore semptomlarında azalma bildirmişlerdir(42). Son 90 günde hiç kanamanın olmaması olarak tanımlanan amenore, ilk yılın sonunda kadınların %20-35 inde görülmektedir(43,44). Son 90 günde miktari az süren kanama olarak tanımlanan oligomenore ise daha seyrek rapor edilmektedir. Endometriyumun, salınan progestin tarafından tümüyle aynı şekilde etkilendiğinden emin olmak için, doğru fundal pozisyon gereklidir. Doğru fundal pozisyon aynı zamanda, endometriyumdaki kuvvetli bioaktif ajanların üretiminin durmasından kaynaklanan terapötik ve nonkontraseptif etkilerden yararlanma ve ekspulsiyonun engellenmesi açısından önemlidir (45). 34 hastada yapılan çalışmada diğer tedavi yöntemleriyle başarısız olunan durumlarda aylık LS-RIA kullanımı sonrası sırayla %79, %84, %98, %85 oranında ortalama kan kaybında azalma bulunmuştur. Yaklaşık üçte bir hastada amenore, dörtte bir hastada ise ilk 6 ayda lekelenme görülmüştür. Antiprostoglandin, antifibrinolitik tedavisine yanıtsız

29 cerrahiye gönderilmiş hastaların %67 sinde cerrahiye gerek kalmadan menorajisi tedavi edilmiştir(46). Beklenmeyen ara kanamalar, sadece progesteron içeren preparatların en sık yan etkilerindendir. Bu etki LS-RIA`larda genelde takıldıktan 4-6 ay sonra daha sık görülür. Ara kanamanin nedeni LS-RIA`nın lokal etkisiyle, düzenli menstrüel paterni kesip prostoglandin dehidrogenazı, östrojen reseptörünü ve iki tip progesteron reseptörünü azaltmasıdır. LS-RIA endometriyumun histokimyasal ve damarsal morfolojisine direkt olarak etki eder. Ayrıca anjiogenik büyüme faktörünün mrna ekspiresyonunu artırarak anormal damarlanmayı ve vasküler frajiliteyi artırması, yüzeyel ince endometriyel damarlanmayı artırdığı için uterus ara kanamalara daha açık hale gelir(46,47). Tedaviye devam etmemenin en önemlerinden biri olan aletin çıkması %5 oranıda görülür. Aletin çıkması nulliparlarda, ağır dismenoresi olanlarda, postpartum veya postabortal takılanlarda daha sık izlenmiştir(48). Bir yıl sonunda hastaların yarısında amenore veya düzensiz kanama rapor edilmiştir. Bununla birlikte birkaç yıldır amenoreik olan kadınlarda dahi aracın çıkartılmasından sonra bir ay içinde normal menstrüasyona dönüldügü tesbit edilmistir. Burada LS-RIA kullanan bayanlara bilgi verilerek kanama profilindeki azalmanin onlarin yararına olduğu ve yaşam kalitesini artırdığı anlatılırsa, amenore nedenli aletin çıkartilmasina engel olunacaktır. Hormon Replasman Tedavisinde LS-RIA Östrojen replasman tedavisindeki karşılanmamış östrojen, artmış endometriyal hiperplazi ve malign transformasyon riski nedeniyle progesteronla kombine edilmeye ihtiyacı vardır. LS-RIA bu amaçta çok başarılı bulunmuş, düzenli ve güvenli sikluslar sağlanmıştır(49).

30 HRT de progestinlerin rahim içine uygulanması 10 yıllık bir zaman periyodunca araştırılmıştır. Varila ve arkadaşları östrojen replasman tedavisi alan postmenopozal kadınlarda LS-RIA kullanımının 6.ayında endometrial hiperplaziye karşı tam koruma sağladığını ve endometrium supresyonunun 5 yıla kadar sürdüğünü bildirmişlerdir(50). Tamoksifen Tedavisinde LS-RIA Otoriteler LS-RIA nin tamoksifenin endometriyum üzerindeki etkilerine karşı koruyucu olduğunu bildirmişlerdir. Bununla birlikte bu endikasyonda rutin kullanımı için daha geniş çalışmalara ihtiyaç vardır(51). Endometriyozis tedavisinde LS-RIA Araştırmalar LS-RIA nın endometriosis tedavisinde önemli bir seçenek olduğunu göstermiştir. Kırk hastalık randomize bir pilot çalışmada cerrahiye ek olarak LS-RIA ile sadece cerrahi uygulanan endometriyozis hastaları karşılaştırıldığında 1. grupta orta ve ağır endometriosis iyileşme oranı daha yüksek bulunmuştur. 11 hastalık bir vaka serisinde LS-RIA ile 6 ayda rektovaginal septumdaki endometriyotik odaklar anlamlı derecede azalmıştır. Adenomyoziste de başarılı bir seçenek olarak durmaktadır (52). Semptomatik endometriyozisin tedavisinde LS-RIA nin etkili olduğunu gösteren bir çok çalışma vardır. LS-RIA amenore ve hipomenoreye yol açarak menstrüel ağrıyı azaltmaktadır(53). Adenomiyozis tedavisinde LS-RIA Endometriyal dokunun miyometriyumda bulunması ile karakterizedir. Prospektif bir çalışmada mirenanın bu durumun tedavisinde etkili olabileceği gösterilmiştir. 1 yıllık takip sonucunda kadınların %92 sinde semptomatik düzelme görülmüştür. Semptomlardaki düzelme hemoglobin ve ferritin

31 konsantrasyonlarında belirgin artışlarla birliktedir(54). Son yıllardaki bir vaka raporunda büyük adenomiyozisli uterusta mirena kullanımıyla uterus boyutlarında belirgin azalma bildirilmiştir(55). Uterin Myomların tedavisinde LS-RIA Uterin myomlarla ilgili en sık semptomlar pelvik ağrı ve menorajidir. Myomu olan kadınların % 40 ında menstrüel kan kaybı 200 ml den fazladır. Bunların sadece %10 da mestrüel kan kaybı ml arasındadır. Uzun süreli çalışmalar göstermiştir ki hem LS-RIA hem de diğer sentetik progestinler (ör: depo medroksi progesteron asetat ) menstrüel kan kaybının azalması gibi yararlı etkiler sağlayabilirler(56,57). Bu iki ajanın endometriyal supresyon mekanizması farklıdır. Depo MPA yüksek sistemik progesteron düzeyleri ile ovaryan supresyona yol açar. LS- RIA başlıca lokal olarak endometriyal proliferasyonu baskılar. Bu epidermal growth faktör yada trombosit kaynaklı growth faktör gibi lokal olarak üretilen faktörlerin salgılanmasının azaltılması yoluyla olabilir. Bu büyüme faktörleri uterin myomların patogenezinde sorumlu olabilir(58). LS-RIA nın küçük serilerde ve birkaç vaka raporunda myom boyutlarında küçülme sağladığı bildirilmiştir(55,59). Grigorieva ve arkadaşları LS-RIA nın kontrasepsiyonel kullanımına parelel olarak ilk üç ayda menstrüel kanamayı azalttığını tesbit etmişlerdir. LS-RIA ile T380 Ag bakırlı RİA lar karşılaştırıldığında yeni myom gelişiminde ve myoma bağlı cerrahi gereksiniminde LS-RIA kullanan kadınlarda anlamlı bir azalma tesbit edilmiştir. Myomla yapılan bu çalışmalarda submukozal myomlar reddedilmiştir(60,61). Aynı çalışmada LS-RIA`nin myoma sekonder uterin kanamayı azalttığı tesbit edilmiştir, uterin volümde ise değişiklik saptanmamıştır(62).

32 Myomlar tarafından uterin kavitenin distorsiyone olması LS-RIA `nın pozisyonunu ve bu nedenle etkinliğini değiştirebilir. Uterin myomlar özellikle uterin kaviteyi distorsiyone ettiklerinde LS-RIA kullanımı için göreceli kontrendikasyon oluşturabilirler. MATERYAL VE METOD Çalışmaya Sağlık Bakanlığı Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği nin jinekoloji polikliniğine Ocak 2007 ile Mayıs 2008 tarihleri arasında anormal uterin kanama şikayeti ile başvuran reprodüktif ve premenopozal dönemdeki kadınlar dahil edildi. Önceden tanımlanmış çalışma dışı tutulma kriterleri: submüköz myomlar, endometriyal polipler, over tümörleri veya kistleri (çap>5cm), servikal hastalık ve büyük myomlar (myom>5cm), kanser hikayesi, şiddetli depresyon, uterin malformasyon, anormal endometrial örnekleme sonuçları idi. Kriterlere uyan 50 hasta çalışmaya dahil edildi. Çalışma için hastane etik kurulundan onay alındı. Mirena takılmasından önce mirenanın hastalar bilgilendirilmiş, yazılı ve sözlü onamları alınmıştır. Hastaların çalışma öncesi bazal hemogram, biyokimya ve pıhtılaşma parametreleri değerlendirildi. Hastanemiz Radyoloji bölümünde hastaların ultrasonografik muayenesi ve uterin arter doppler ölçümleri yapıldı. Ultrasonografi incelemeleri için 5 MHz sector (Voluson 730 Expert, General electric Medical System) ultrason probu kullanıldı. Çalışmaya katılan kadınlardan, 12 saatlik açlık süresini takiben hematolojik, biyokimyasal ve pıhtılaşma parametrelerinin değerlendirilmesi için kan alındı. Hastanemiz Radyoloji kliniğinde standart bir radyolog tarafından 1 yıl

33 boyunca bu hastalarımızın uterin arter doppler akim degerleri ve genel jinekolojik ultrasonografisi yapılmıştır. Kan alma zamanı olarak kadınların orta foliküler fazı, menstruasyondan sonraki 10 günü tercih edildi. Çalışmaya alınan olgularda varsa vajinal enfeksiyonlar tedavi edildi. Mirena adetin ilk 7 günü içinde aynı kişi tarafından uygulandı. Uygulama sonrası proflaktik olarak 1 hafta boyunca oral Doxycillin tb 100mg(Tetradox, Fako) günde 2 kez olarak uygulanması önerildi. Mirenanın doğru yerleşiminin tesbiti için işlemin önce ve sonrasında transvajinal ultrason yapıldı. Hastalara LS-RIA ile ilgili herhangi bir şikayetleri olması halinde tarafimiza başvurmaları söylendi. Çalışma süresince hastalara antianemik tedavi verilmedi, kan ve kan ürünleri transfüzyonu yapılmadı. 1 yıllık süre sonunda telefonlarından ulaşılarak hastalar kontrole çağrıldı. 1 yıl sonraki kontrollerinde de 12 saatlik açlık süresini takiben kandan hemogram, biyokimya ve pıhtılaşma parametreleri için örnekleme yapıldı. Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 15.0 programı kullanıldı. Tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin grup içi karşılaştırmalarında paired sample t testi, normal dağılım göstermeyen parametrelerin grup içi karşılaştırmalarında ise Wilcoxon işaret testi kullanıldı. Sonuçlar % 95 lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.

34 BULGULAR Çalışmaya 50 olgu ile başlanmasına rağmen 1 yıllık süre sonunda 7 hastaya ulaşılamadığından 43 hasta değerlendirilmeye alındı. Olguların yaşları 29 ile 51 arasında değişmekte olup ortalama yaş 40,46±5,79 dur. Hastaların hastaneye başvuru sebebi menometroraji idi. LS-RIA Kullananlarda Kanama Miktarının Değerlendirilmesi Tablo 1: Kanama miktarına göre tedavi öncesi ile tedavi sonrası değerlendirmesi Kanama miktarı (ped sayısı) p Ort±SD Medyan Tedavi Öncesi 23,41±15, ,001** Tedavi Sonrası 7,13±8,85 5 : Wilcoxon Sing Rank test ** p<0.01 Tedavi öncesine göre tedavi sonrasında kanama miktarından görülen düşüş istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Aylık ped kullanımı anlamlı olarak azalmıştır. Aylık kullanılan ped sayısı ortalama 23,41 /ay dan 7,13/ay a (%69,5) düşmüştür (p< ).