Antipsikotiklere Ba l Hiperprolaktinemi ve Osteoporoz. Key words: Schizophrenia, antipsychotic, hyperprolactinemia, osteoporosis

Transkript

1 Gözden Geçirmeler/Reviews Antipsikotiklere ba l hiperprolaktinemi ve osteoporoz Antipsikotiklere Ba l Hiperprolaktinemi ve Osteoporoz Semiha Tufan Temiz 1, Atila Erol 2 ÖZET: Antipsikotiklere ba l hiperprolaktinemi ve osteoporoz Antipsikotik ilaçlar dopamin D2 reseptörlerini bloke ederek prolaktin salg lanmas üzerindeki bask lay c etkiyi ortadan kald rmaktad r. Hiperprolaktinemi antipsikotik tedavisinin önemli bir yan etkisidir. Tipik antipsikotiklerin hiperprolaktinemi semptomlar na neden oldu u bilinmesine ra men bu yan etki metabolik sendrom ve ekstrapiramidal yan etkiler kadar klinisyen ve araflt rmac lar n dikkatini çekmemifltir. Tipik antipsikotiklerin hepsi ve atipik antipsikotiklerden risperidon ve amisülpridin serum prolaktin seviyesini yükseltti i bilinmektedir. Atipik antipsikotiklerden aripiprazol, ketiapin, olanzapin, klozapin ve ziprasidonun az veya hiç art rmad kabul edilmektedir. Hiperprolaktinemi belirtileri prolaktinin do rudan hedef organdaki etkileri ve prolaktine sekonder cinsel hormonlar n azalmas na ba l dolayl etkileri sonucunda ortaya ç kar. Özellikle tipik antipsikotikler ve prolaktini yükselten atipik antipsikotiklerle tedavi edilen flizofreni hastalar kemik mineral yo unlu u azalmas na ve osteoporoza hassast rlar. Toplum sa l aç s ndan ciddi sorunlara yol açan bu komplikasyonlara dikkat edilmesi gerekmektedir. Bu makalede antipsikotikler, hiperprolaktinemi, osteoporoz ve tedavi yaklafl mlar tart fl lacakt r. Anahtar sözcükler: osteoporoz fiizofreni, antipsikotik, hiperprolaktinemi, Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2008:18(Suppl. 2):S62-S68 ABSTRACT: Antipsychotics induced hyperprolactinaemia and osteoporosis Antipsychotic drugs block dopamine D2 receptors and thus remove the inhibitory influence on prolactin secretion. Hyperprolactinemia is a common side effect of treatment with antipsychotics. Altough It has been recognized that traditional antipsychotic drugs cause symptomatic hyperprolactinemia, this side effect has attracted little clinical and scientific interest, unlike the exprapyramidal and metabolic syndrome side effects. Typical antipsychotics and the atypical antipsychotics such as amisulpride and risperidone have been shown to cause marked elevation in serum prolactin levels, whereas most other atypical antipsychotics such as aripiprazole, ketiapine, olanzapine, clozapine, ziprasidone appear to have little or no effect on serum prolactin levels. Symptoms of hyperprolactinemia result from the direct effects of prolactin on target tissues or the indirect effects of reduced gonadal hormone concentrations secondary to increased prolactin. Patients with schizophrenia, especially those who are treated with typical antipsychotics and atypical antipsychotics with prolactin elevating effect appear particularly susceptible to decreases in bone mineral density, and hence osteoporosis. This potential complication of treatment with certain antipsychotic agents could represent a serious public health problem and requires careful scrutiny. This article discusses the antipsychotic induced hyperprolactinemia, osteoprosis, and treatment approaches. Key words: Schizophrenia, antipsychotic, hyperprolactinemia, osteoporosis Bulletin of Clinical Psychopharmacology 2008:18(Suppl. 2):S62-S68 1 Uzm Dr., Yunus Emre Devlet Hastanesi, Psikiyatri Klini i Tepebafl, Eskiflehir-Türkiye 2 Doç. Dr., Doç. Dr. Osmangazi Üniversitesi T p Fakültesi, Psikiyatri AD, Eskiflehir-Türkiye Yaz flma Adresi / Address reprint requests to: Doç. Dr. Atila Erol, Doç. Dr. Osmangazi Üniversitesi T p Fakültesi, Psikiyatri AD, Eskiflehir-Türkiye Telefon / Phone: /3605 Elektronik posta adresi / address: erol.atila@yahoo.com.tr G R fi Prolaktin salg lanmas n bask layan en önemli hipotalamik faktör dopamindir (1). Beyindeki dopamin yolaklar ndan tuberoinfindubuler yolaktaki dopamin blokaj prolaktin art fl - na neden olmaktad r (2). Laktasyon döneminde olmayan kiflilerde normal prolaktin düzeyi 1 µg/l ve 25 µg/l aras ndad r (3). Hiperprolaktineminin etkileri, genellikle hastalar n prolaktin düzeyi µg/l ve ya daha yüksek oldu unda oluflmaktad r (4). Nöroleptikler nedeniyle oluflan hiperprolaktinemi beyinde tubuloinfindubuler yolakta D2 reseptör blokaj n n %50-70 den fazla olmas sonucunda geliflmektedir (5-7). Tüm tipik antipsikotikler ve baz atipik ajanlar (risperidon, amisülpirid) etkin flekilde DA2 inhibisyonu yapar ve böylece prolaktini yükseltirler; di er yandan baz atipik antipsikotik ilaçlar (aripiprazol, olanzapin, klozapin, ketiapin) DA2 reseptörlerine daha az afinite gösterirler ve prolaktin konsantrasyonu üzerine daha az etki ederler (8). Yüksek prolaktin düzeyi östrodiol ve testesteron gibi reprodüktif hormonlar n düzeylerinde azalmaya se- S62

2 S. T. Temiz, A. Erol bep olmaktad r (9). Yüksek de erlerdeki prolaktin, Gonodotropik Releasing Hormonun (GNRH) hipotalamustan pulsatil sekresyonuna etki eder ve luteinize hormon (LH) ve folikül stimülan hormon (FSH) sal n m n inhibe ederek periferal etkilerini gonadlar üzerinde yapar (10, 11). Prolaktin konsantrasyonlar ile reprodüktif hormonlar aras nda negatif korelasyon oldu u, hiperprolaktinemiye sekonder hipogonadizm geliflti i gözlemlenmifltir (12). laçlar n hiperprolaktinemi yap c etkisine karfl tolerans geliflebilece iyle ilgili bulgular da vard r (13). Kronik tedavi s ras nda k smi tolerans olabilmektedir (14). Buna ra men birkaç y l tedavi edilmifl hastalarda tedavi edilmemifl sa l kl kontrollere göre bazal prolaktin düzeyleri anlaml derecede yüksek bulunmufltur (15,16). Hiperprolaktineminin klinik sonuçlar : 1. Cinsel ifllevlerde bozulma: Yüksek prolaktin düzeyleri hipogonadizme neden olur ve cinsel faaliyetleri çeflitli yollarla bask lar (17). Libido azalmas, uyar lmada azalma, orgazmik disfonksiyon ve impotans geliflebilir (9,17,18). 2. Üreme ifllevlerinde bozulma: Tipik antipsikotiklerle tedavi edilen kad nlar n %90 kadar nda menstrüel sikluslarda de ifliklik, bunlar n %50 sinde de amenore rapor edilmifltir (19-21). Reprodüktif yafltaki kad n hastalarda yükselmifl prolaktinle birlikte azalan östrodiol, menstrüel anormallik riskini artt r r ve anovülasyon, adet düzensizli i, fertilitenin azalmas gibi sonuçlara neden olur (9). 3. Meme patolojileri: Galaktore, memede dolgunluk hissi-büyüme, prolaktine duyarl displazi oluflabilir (9). Yüksek doz antipsikotik alanlar n %26 s nda galaktore saptanm flt r (6). Bu yan etki hiperprolaktineminin fliddeti ile korele bulunmam flt r (22,23). 4. Kronik hipogonadizm ile iliflkili di er morbiditeler: Östrojen düzeyinin azalmas kognitif fonksiyonlar ve psikiyatrik semptomlar etkileyebilir (24,25). Kemik demineralizasyonu, kardiyovasküler endotelyumda hasar, depresyon, haf za kusurlar ve psikozun kötüleflmesini de içeren belirtiler görülebilir (9,26-30). Birkaç çal flmada hiperprolaktinemi ile hostilite, anksiyete, kad nlarda depresyon aras nda iliflki rapor edilmifltir (31,32). Hormonlar ve Kemik Mineral Dansitesi (KMD): Sa l kl bireylerde kemi in yeniden yap lanmas sürekli, dinamik bir süreçtir. Kemi in dinamik bir flekilde yeniden yap lanmas n n üç temel fonksiyonu vard r: 1-) skelet sistemi içindeki mikro hasarlar n onar m ; 2-) skelet sistemi gücünün korunmas ; 3-) skelet kalsiyumu yoluyla serum kalsiyum düzeyinin korunmas (1). Çeflitli dolafl m hormonlar kemi in yeniden yap - lanmas n düzenler; östrojenler, androjenler, vitamin D ve paratiroit hormon bunlardan bafll calar d r (33). Östrojen kemik üzerinde koruyucudur ve kemik rezorbsiyonunu önlemektedir (34). Uygun reseptörlere ba lanarak östrojen osteoklastlar n kemik resorbsiyonunu azalt r ve osteoblastlar n kollajen sentezini artt r r. Östrojen ayr ca kemi i korumaya yönelik pek çok ekstra iskelet sistemi d fl mekanizmalar arac l yla da etki etmektedir: Kalsiyumun gastrointestinal absorbsiyonunu artt r r, vitamin D nin kalsitriole dönüflümüne yard m eder ve kemik gücünü sürdürmek için paratiroit, kalsitonin ve tiroit metabolizmas n düzenler (18). Hiperprolaktineminin yol açt östrojen düzeyinde azalma ve hipogonadizmin, düflük kemik dansitesine neden oldu u düflünülmektedir (9,35). Antipsikotik ilaçlar n bafllatt bu sürecin psikotik bozukluklar n erken yaflta bafllamas ve erken yafllardan itibaren uzun süre antipsikotik ilaçlar n kullan lmas ndan dolay pik kemik kitlesine ulafl lamamas aç s ndan önemli olabilece i düflünülmektedir (36). Çünkü östrojen osteoprotegerin ve transforming growth faktör ß (TGF-ß) gibi sitokinlerin sekresyonu için gereklidir. Bunlar osteoklast farkl laflmas n ve aktivasyonunu inhibe eder ve bu hücrelerin apoptozisini stimule ederler, ayr ca osteoklastlar n aktivasyonunu ve farkl laflmas n stimüle eden, apoptozisini inhibe eden di er sitokinlerin sekresyonunu inhibe ederler (34). Her ikisi de östrojene ba l olan bu iki süreç pik kemik kitlesine eriflmeden sorumludur ve pik kemik kitlesinin %90 na yaflam n ikinci dekat n n sonunda ulafl lmaktad r (1,37). Östrojen pik kemik kitlesine eriflmede önemli oldu u kadar yetiflkinlerde, varolan kemik kitlesinin sürdürülmesinde de önemlidir (35). Östrojenin etkisi azald nda izafi olarak kemik rezorbsiyonu artmaktad r. Bu trabeküler kemi in yap s nda hassasiyete ve doku kayb na neden olmakta, kemik stresden daha fazla etkilenir hale gelmekte ve önemsiz travmalardan sonra bile k r k olufla- S63

3 Antipsikotiklere ba l hiperprolaktinemi ve osteoporoz bilmektedir (26). Yüksek prolaktin de erleri testesteron, progesteron ve serbest testesteron düzeylerinde anlaml düflmeye neden olmaktad r. Adet düzensizlikleri hem prolaktini yükselten ilaçlar hem de osteopeni/osteoporoz ile iliflkili bulunmufltur. Hiperprolaktinemi düflük KMD de erleriyle iliflkilidir ve hiperprolaktinemisi olan kad nlar n %95 inde osteopeni veya osteoporoz saptanm flt r (12). Osteoporoz: Osteoporoz k r lma e ilimini artt ran bir hastal kt r ve büyük oranda gürültüsüz geliflen bir hastal kt r ve çoklu risk faktörleri hakk ndaki bilgiler tetkiklerle tesbit edilebilmektedir (12,38). Osteopeni ve osteoporoz, en yayg n olarak Kemik Mineral Dansitometresi ölçümleriyle tespit edilmektedir. KMD birim alana veya hacme düflen minerali gram cinsinden gösterir, kemik kalitesi ve kemi in gücünü yans t r ve kalça k r klar riskini belirlemede önemli bir veri olarak kabul edilmektedir (1,39,40). Dünya Sa l k Örgütü k lavuzuna göre osteopeni KMD de genç yetiflkinlerin ortalamas na göre 1-2,5 standart sapma aras nda azalma olmas (T skoru < -1 ve > -2,5), osteoporoz KMD de genç yetiflkin ortalamas na göre 2,5 standart sapmadan daha fazla azalma olmas olarak tan mlanmaktad r (T skoru -2,5) (41). Osteoporoz için bilinen risk faktörleri ilerlemifl yafl, kad nlarda postmenapozal dönem, kiloyu korumaya yönelik egzersiz yoklu u, yetersiz diyet, sigara kullan - m, afl r alkol tüketimi ve hipogonadal durumla sonuçlanan hastal klard r (42). Kemik kayb n n primer formu post-menopozal osteoporoz ve yaflla iliflkili osteoporozdur (43). Sekonder osteoporozun bafll ca nedenlerinden biri ilaçlar n sebep oldu u kemik kayb d r (41). KMD kayb olan kad n hastalar n KMD si normal olan kad nlara göre prolaktin düzeyleri anlaml düzeyde yüksek bulunmufltur (44). Fakat KMD de azalman n hiperprolaktinemiden çok prolaktin yüksekli inin yol açt gonadal hormonlarda azalma nedeniyle oldu u düflünülmektedir (11,45). Hiperprolaktineminin neden oldu u hipogonadizm sonucu oluflan, östrojen eksikli i kemik yap m ve y k m aras ndaki ayar n bozulmas na neden olmaktad r (46). Testesteron azl da osteopeni ile yak n iliflkili görünmektedir (47). Kemik kayb n önlemek önemlidir, çünkü prospektif çal flmalar, herhangi bir alanda herhangi bir ölçümle yap lan kemik kitlesinin azalmas n n kad nlardaki fraktür riskini art rd gösterilmifltir (48). KMD de yafla özgü ortalama popülasyon de erlerinden 1 standart sapma azalma, fraktür riskini 2-3 (1,5-2,5 kat) kat artt rmaktad r (19,49). Kalça bölgesindeki KMD de %10 luk bir azalma 10 y ll k periyotta k r k oranlar nda %40 tan daha fazla art fl ile iliflkili bulunmufltur. Ve bir kez kaybedildi inde bu kayb telafi etmek çok zor olabilmektedir (50). Antipsikotiklere ba l Hiperprolaktinemi ve Osteoporoz iliflkisi: Prolaktin art fl yapan antipsikotik tedavisinin muhtemel sonucu olarak osteoporozun geliflti i düflünülmektedir. fiizofreni hastalar nda kemik mineral dansitometresinde azalman n derecesi ve prevalans hakk nda çok az fley bilinmektedir (11,51). Ancak antipsikotik tedavisi uygulanmam fl flizofreni hastalar nda prolaktin düzeylerinin genellikle normal seviyelerde oldu u bilinmektedir (52). Risperidon ve amisülpirid kullanan hastalarda prolaktin art fl haloperidol alanlara göre anlaml flekilde daha yüksekken, haloperidol kullanan hastalar n prolaktin düzeyleri de olanzapin kullanan hastalar nkine göre yüksek bulunmufltur (53-55). Olanzapin tedavisi esnas nda, geçici bir yükselme d fl nda prolaktin düzeylerinde anlaml art fl bulunmam flt r, ayr ca belirgin hiperprolaktinemi yapmad ndan dolay hipogonadizm oluflmad için olanzapin al rken oluflan gebelik ve sa l kl do um yapan vaka bildirilmifltir (2,53,56). Tipik antipsikotik ajanlar veya risperidonla tedavi edilen tüm kad n hastalar n %60 n n, erkek hastalar n %40 ndan fazlas n n hiperprolaktinemiden etkilendi i gösterilmifltir. Tipik antipsikotikler ve risperidon almakta olan üreme ça ndaki kad nlar n prolaktin düzeylerindeki art fl ve doz art fl aras nda anlaml lineer iliflki saptanm flt r (9). Yüksek dozlar n prolaktin düzeyini daha fazla etkilemesine ra men, risperidonun nisbeten düflük dozlar nda bile (2 mg/gün) hem kad nlarda (ortalama PRL: 76.14ng/ml) hem erkeklerde (ortalama PRL: ng/ml) prolaktin düzeyleri normalin üst s n r n n üzerinde saptanm flt r (9,53). Üreme ça nda tipik antipsikotik alan hiperprolaktinemisi olan kad nlar n S64

4 S. T. Temiz, A. Erol %41 inde anormal menstrüel siklus saptanm fl ve %31.6 s n n östrodiol düzeyleri düflük bulunmufltur. Tipik antipsikotik ilaçlarla tedavi edilip hiperprolaktinemisi olan erkek hastalar n total testesteron düzeyleri, normal prolaktin seviyeleri olanlara k yasla belirgin flekilde düflük bulunmufltur (9). Becker ve arkadafllar ard fl k iki y l için risperidon ve olanzapin alan iki grup kad n n prolaktin ve KMD profillerini karfl laflt rm fl, risperidon alan grupta prolaktin düzeylerini daha yüksek, radius ve falankslarda kemik kayb n n h zl oldu unu bulmufllard r (57). Tipik antipsikotiklerin atipiklere göre daha çok osteoporoz yapt gösterilmifltir (58). Ayr ca hiperprolaktinemisi olan erkek hastalarla yap lan retrospektif bir çal flmada hastalar n %47 si libido veya potens kayb ndan, %6 s jinekomasti ve %2 si galaktoreden flikayetçi olmufltur ( 59). Östrojen üretiminin düflmesi sonucunda sekonder amenore geliflen hiperprolaktinemik hipogonadal kad nlarla, mensi sürdürmek için yeterli östrojen düzeyi korunmufl hiperprolaktinemik kad nlar n KMD düzeyleri karfl laflt r ld nda; amenoresi olan grubun KMD düzeyleri daha düflük bulunmufltur ve KMD kayb n n fliddeti ile amenorenin süresi aras nda güçlü korelasyon saptanm flt r (60). Meaney ve arkadafllar, yüksek dozda ve uzun dönem prolaktini yükselten antipsikotik ilaç kullanan flizofreni hastalar nda yapt klar çal flman n sonucunda, hiperprolaktineminin indükledi i hipogonadizm nedeniyle kemik mineral dansitesinde azalma riskinin artt - n ve erkeklerde kemik kayb n n testesteron azalmas yla iliflkili oldu unu saptam fllard r (10). Greenspan ve arkadafllar hiperprolaktinemisi olan erkeklerin ön kol ve vertebralar nda KMD de önemli düzeyde azalma tesbit etmifllerdir. Erkeklerde prolaktin düzeylerinin normale getirilmesi ile KMD nin artt gösterilmifltir (61). Meaney ve O Keane taraf ndan yap lan baflka bir çal flmada prolaktini yükselten antipsikotik alan kad nlar n %81 i, olanzapin alan gruptakilerin %33 ü hipogonadal (östrodiol seviyeleri<300miu/l) bulunmufltur (12). Di Soma ve arkadafllar taraf ndan yap lan bir çal flmada lumbal vertebra ve femoral boyun KMD de erleri ile prolaktin düzeyi aras nda önemli negatif korelasyon bulunmufltur. Hastalar n yüksek prolaktin düzeyleri tedavi edildikten 18 ay sonra KMD düzeylerinde art fl gerçekleflmifltir (36). Kemik kayb yapt aç klanan glukokortikoidler, lityum, antikonvülzanlar, tiroksin ve gonodotropin releasing hormon antagonistleri gibi ilaçlar Dünya Sa l k Örgütü ve Royal of College of Physician taraf ndan, osteoporoz geliflmesiyle iliflkili ilaçlar olarak bildirilmifltir. Antipsikotik ilaçlar bu listeye dahil edilmemifltir; çünkü bu etkileri dolayl olarak ortaya ç kmaktad r (10,62). Hipogonadizmin süresi uzad nda kemik kayb n n artt bildirilmifltir (63). Kemik kitlesinin yeniden kazan lmas nda hipogonadizmin düzeltilmesinin hiperprolakteminin normal seviyeye getirilmesinden daha çok yararl oldu u bildirilmifltir (61,64). Prolaktini yükselmifl ve östrojen azalmas göstergesi olarak amenoresi olan kad nlarda azalm fl KMD gözlemlenmifltir; fakat prolaktin yüksekli i olan ve normal menstrüel siklusa sahip kad nlarda KMD de azalma gözlenmemifltir (23,27). KMD de azalman n çok daha fazla oldu u hastalarda hiperprolaktineminin di erlerine göre daha erken yafllarda bafllad düflünülmektedir (36). Osteopeni veya osteoporozun miktar ; ilaçlar n tipik veya atipik olarak s n flanmalar ndan çok, antipsikotiklerin dopamin blokaj özellikleri ile iliflkilidir ve hiperprolaktineminin derecesinden ziyade süresiyle, baflka bir çal flmaya göre de hiperprolaktineminin neden oldu u hipogonadizmin varl ve süresi ile koreledir (12,35,64). Mestrüel sikluslar düzenli olan ve dolay s yla hipogonadizmi olmayan hiperprolaktinemik kad nlarda kemik dansitesi normal bulunmufltur (27). Hiperprolaktinemik amenore ve/veya östrojen defisitinin kemik üzerine etkisi bafllang ç yafl na ba l olarak da de iflmektedir (35). Risperidonun güçlü bir flekilde (45-80 µg/l kadar), haloperidolün orta derecede prolaktini artt rd (17 µg/l kadar), ve olanzapinin l ml ve geçici prolaktin art fl yapt (1-4 µg/l kadar) tesbit edilmifltir (2). Tipik antipsikotikler ile risperidon ve prolaktin seviyesini art rd ; aripiprazol, klozapin, ketiapin, olanzapin ve ziprasidonun prolaktin seviyesinde önemli bir art fl yapmad klar kabul edilmektedir (6,8,65-67). Korunma ve Tedavi: Antipsikotiklerin neden oldu u osteoporozun nas l tesbit edilece i, nas l önlenece i ve oluflmuflsa takip ve tedavisi için yol haritas n n ne olmas gerekti i konusunda görüfl birli i yoktur. Ancak osteoporozun di- S65

5 Antipsikotiklere ba l hiperprolaktinemi ve osteoporoz er formlar n önleme tedavileri zaten yap lmaktad r; bunlar flizofreni hastalar nda da uygulanabilecek önlemlerdir. Sigaran n b rak lmas n kolaylaflt rmak ve teflvik etmek, kilo düzenleyici aktiviteyi teflvik etmek, yeterli vitamin D (günlük 5-10 µg) ve kalsiyum (günlük mg) al m n sa lamak (68). Ayakkab, baston ve yürüyüflle ilgili öneriler, ev kazalar n n önlenmesi (18). Hastan n düflmesine predispozisyon yaratan ilaçlara ba l geliflen sedasyon, ortostatik hipotansiyon ve diskinezi gibi yan etkileri minimuma indirgemek (35). Bu genel önlemlerden sonra tercih edilen farkl yaklafl mlar söz konusudur. En basit yaklafl m kullan lmakta olan antipsikotik ilac n dozunu düflürmektir ancak bu yaklafl m n belirtilerin artmas na veya nükse neden olma riski vard r. Di- er yaklafl mda prolaktin yükselten antipsikotik alan hastalarda prolaktin yükselmesine ba l klinik belirtiler oldu u düflünülüyorsa hastan n prolaktini yükseltmeyen antipsikotik ilaçlara geçmek tercih edilmektedir (2). Hiperprolaktinemi yapan antipsikotik ilaç kesilip prolaktini art rmayan aripiprazol ve olanzapine geçilen çal flmalarda prolaktin seviyesinin düfltü ü, adetlerin yeniden bafllad, cinsel ifllevlerin düzeldi i bildirilmifltir (69,70). Osteoporoz riski olan, amenore geliflen hastalarda bu ilaçlar seçenek olarak düflünülebilir. Oral antipsikotik tedaviye devam edilmedi inde bazal prolaktin düzeyleri 3 haftada normal oranlara dönebilir (71). Depo antipsikotik kullan mm flsa normale dönüfl alt aya kadar sürebilir (72). Kontrendikasyon yoksa östrojen replasman yapmak, alendronat, raloksifen, intranasal kalsitonin kullanmak göz önünde bulundurulmal d r (18). Östrojen replasman tedavisi kemik turnover n azalt r, KMD yi artt r r (73). Menstrüel sikluslar düzenli ve prolaktin düzeyi normal olsa da birkaç y la kadar KMD normal düzeye geri dönmeyebilir, ancak normal adet düzeninin yeniden bafllamas ço u kad n n KMD sinde art fl meydana getirir (1). Osteopenisi olan hiperprolaktinemik erkeklerde de, testesteron düzeyi normal seviyelere getirilmeden prolaktin düzeyinin normallefltirilmesinin ard ndan beklenen KMD düzelmesinin gerçekleflmedi- i gösterilmifltir (64). KMD deki art fl testesteron düzeyindeki de ifliklikle pozitif koreledir (1). Dopamin reseptör agonisti eklemek di er seçenektir ve bu amaçla yard mc ilaç olarak amantadin ve bromokriptin kullan m önerilmektedir (74,75). Bu yaklafl m n psikozu kötülefltirme ihtimali olsa da prolaktini yükselten ilaçlar sürdürmemek hiperprolaktineminin kendisinden daha büyük bir risk olabilir (76). Tollin risperidonun indükledi i hiperprolaktinemili hastalarda psikozun kötüleflmesine neden olmaks z n dopamin agonist kullan m ile prolaktin düzeylerini normalize etti ini bildirmifltir (77). Klinisyen reprodüktif yafltaki bir hastay prolaktini yükselten antipsikotik ilaçlarla tedavi ederken, hiperprolaktinemi belirtileri, cinsel ifllevler ve adet düzeni üzerine etkilerini göz önünde bulundurmal d r. Bu hastalarda ilaçlar n risk-yarar oran dikkatle de erlendirilmelidir. Yüksek riskli bireyleri tan mlamak için kabul edilmifl uluslar aras bir izlem politikas olmad gerçe- ine ra men bu çal flmalar ve di er raporlar antipsikotik alan hastalarda kemik metabolizmas na özen gösterilmesi gerekti i sonucunu desteklemektedir. Kaynaklar: 1. Nadioo U, Goff DC, Klibanski A. Hyperprolactinemia and bone mineral density: the potential impact of antipsychotic agents. Psychoneuroendocrinology 2003; 28: Maguire GA. Prolactin elevation with antipsychotic medications: Mechanisms of action and clinical consequences. J Clin Psychiatry 2002; 63(suppl 4): Kuruvilla A, Skrishna G, Peedicayil J, Kuruvilla K, Kanagasabapathy AS. A study on serum prolactin levels in schizoprenia. Correlation with positive and negative symptoms. Int Clin Psychopharmacol 1993; 8: Arana GW. An over overwiev of side effect caused by tipical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2000; 61: Nordstrom AL, Farde L. Plasma prolactin and central D2 receptor occupancy in antipsychotic drug-treated patients. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: Petty RG. Prolactin and antipsychotic medicatios: mechanism of action. Schizophr Res 1999; 35(suppl): S67-S73 7. Kapur S, Zipursky R, Jones C. Relationship between dopamine D2 occupansy, clinical response, and side effect; a double bilnd PET study of first episode schizoprenia. Am J Psychiatry 2000; 157: Goodnick PJ, Rodriguez L, Santana O. Antipsychotics: impact on prolactin levels. Expert opinion Pharmacoter 2002; 10: S66

6 S. T. Temiz, A. Erol 9. Kinon BJ, Gilmore JA, Liu H, Halbreich U. Prevalence of hyperprolctinemia in schizoprenic patients treated with conentional antipsychotic medications or risperidone. Psychoneuroendocrinology 2003; 28(suppl 2): S55-S Meaney AM, Sm th S, Howes OD, O Brien M, Murray RM. Efect of long term prolactin raising antipsychotic medication on bone mineral density in patient with schizoprenia. Br J psychiatry 2004; 184: Halbreich U, Rojanski N, Palter S, Hreshchyshyn M, Kreeger J, Bakhai Y, Rosan R. Decreased bone mineral density in medicated psychiatric patients with schizophrenia: mechanism and related adverse effect. Psychoneuroendocrinology 2003; 28: O Keane V, Meaney AM. Antipsychotic drugs: a new risk factor for osteoporosis in young women with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: Marken PA, Haykal RF, Fisher JN. Management of psychotropicinduced hyperprolactinemia. Clin Pharm 1992 ;11: Brown WA, Laughren TP. Tolerance to the prolactin-elevating effect of neuroleptics. Psychiatry Res 1981; 5: Rivera JL, Lal S, Ettigi P, Hontela S, Muller HF, Friesen HG. Effect of acute and chronic neuroleptic therapy on serum prolactin levels in men and women of different age groups. Clin Endocrinol (Oxf) 1976; 5: Zelaschi NM, Delucchi GA, Rodriguez JL. High plasma prolactin levels after long-term neuroleptic treatment. Biol Psychiatry 1996; 39: Kotin J, Wilbert DE, Verburg D, Soldinger SM. Thioridazone and sexual dysfuntion. Am J Psychiatry 1976; 133: Zhang-Wong JH, Seman MV. Antipsychotic drugs, menstrual regularity and osteoporosis risk. Arch Womens Ment Healt 2002; 5: Sandison RA, Wh telaw E, Currie JD. Clinical trials with melleril (TP21) in the treatment of schizophrenia. A two year study. J Ment Sci. 1960; 106: Ghadirian AM, Chouinard G, Annable L. Sexual dysfunction and plasma prolactin levels in neuroleptic-treated schizophrenic outpatients. J Nerv Ment Dis 1982;170: Sullivan G, Lukoff D. Sexual side effects of antipsychotic medication: evaluation and interventions. Hosp Community Psychiatry 1990; 41: Crenshaw TL, Goldberg JP, editors. Sexual pharmacology Norton, London: Corenblum B. Galactorrhea and hyperprolactinaemia. Med North Am 1990; 13: Semen MV. Psychopathology in men and women: focus on female hormones. Am J Psychiatry 1997; 150: McEwen BS. Ovarian steroids and the brain: implications for cognition and aging. Neurology 1997; 48(suppl 7):S8-S Wieck A, Haddad PM. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia in women: pathophysiology, severity and consequences. Br J Psychiatry. 2003; 182: Klibanski A, Biler BM, Rosenthal DI, Schoenfeld DA, Saxe V. Effect of prolactin and estrogen deficiency in amenorrheic bone loss. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC. Menopause and heart disease: a review. Ann NY Acad Sci 1990; 592: Caracci G, Ananthamoorthy R. Prolactin level in premenopausal women treated with risperidone compared with those of women treated with typical neuroleptics. J Clin Psychopharmacol 1999; 19: Huang Ml, Van Peer A, Woestenborghs R, De Coster R, Heycants J, Jansen AA, Zylicz Z, Visscher HW, Jonkman JH Pharmacokinetics of the novel atipsychotic agent risperidone and the prolactin response in healthy subjects. Clin pharmacol Ther 1993; 54: Sobrinho LG. The psychogenic effects of prolactin. Acta Endocrinol (Copenh)1993 Jul; 129(Suppl)1:S38-S Reavley A, Fisher AD, Owen D, Creed FH, Davis JR. Psychological distress in patients with hyperprolactinaemia. Clin Endocrinol(Oxf) 1997; 47: Lindsay R; Comsan F. Osteoporosis. In: Harrison s Principles of Clinical Endocrinology and Metabolism, Braunwald E; Fauci AS, Isselbacher KJ (editors). 15th ed. 2001; McGraw-Hill, New York (Chapter 342) 34. Riggs BL. The mechanisms of estrogen regulation of bone resorption. J Clin Invest Nov; 106: Misra MD, Papakostas G, Klibanski A. Effect of psychiatric disorder and psychotropic medications on prolactin and bone metabolism. J Clin psychiatry 2004; 65: Di Soma C, Colao AM, Di Sarno A, et al. Bone marker and bone density responses to dopamine agonist therapy in hyperprolactinemic males. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: Bachrach LK. Acquisition of optimal bone mass in childhood and adolescence. Trends Endocrinol Metab 2001; 12: Jhonston CC, Melton LJ, Lindsdy R. Clinical indications for bone mass measurements: report of the scientific Advisory Committee of the National Osteoporosis Foundation. J Bone Miner Res 1989; 4(suppl 2):S1-S Kanish JA. Assessment of fracture risk nd its aplication to screening for postmena-opausal osteoporosis: synopsis of a WHO report. Osteoporos Int 1994; 4: Kanish JA, Johnell O, Oden A,DeLae C, Jonsson B, Dawson A. Tenyear risk of osteoporotic fracture and the effect of risk factors on screening strategies. Bone 2002; 30: World Healt Organization: Guidelines for preclinical evaluation and clinical trials in osteoporosis. Geneva, WHO 1998; s Meaney AM, O Keane V. Prolactin and schizophrenia: clinical consequences of hyperprolactinemia. Life Sciences 2002; 71: Glaser DL, Kaplan FS. Osteoporosis: definition and clinical presentation. Spine 1997; 22(24 suppl): S12-S16 S67

7 Antipsikotiklere ba l hiperprolaktinemi ve osteoporoz 44. Jung D, Conley RR, Kelly DL, Kim DW, Yoon SH, Jang JH, Shin JG, Shim JC. Prevalence of bone minerl density loss in Korean Patients with shizophrenia: A cross-sectional study. J Clin Psychiatry 2006; 61: Dickson RA, Glazer WM. Neuroleptic induced hyperprolactinemia. Schizophr Res 1999; 35(suppl):S75-S Lindsay R. The effect of sex steroids on the skeleton in premenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166: Halbrerich U, Palter S. Accelerated osteoporosis in psychiatric patients: possible pathophysiological processes. Schizophr Bull 1996; 22: Cummings SR, Black D. Bone mass measurements and risk of fracture in Caucasian women: a review of findings from prospective studies. Am J Med 1995; 98(2A): Charles P, Poser JW, Mosekilde L, Jensen FT. Estimation of bone turnover evaluated by 47 Ca-kinetics. Efficiency of serum bone gamma-carboxyglutamic acid-containing protein, serum alkaline phosphatase, and urinary hydroxyproline excretion. J Clin Invest 1985; 76: Mazess RB, Barden H, Ettinger M, Schultz E. Bone density of the radius, spine, and proximal femur in osteoporosis. J Bone Miner Res 1988;3: Abraham G, Halbreich U, Friedman RH, Josiassen RC. Bone mineral density and prolactin associations in patients with chronic schizophrenia. Schizophr Res 2003; 59: Nestoros JN, Lehmann HE, Ban TA. Neuroleptic drugs and sexual function in schizophrenia. Mod Probl Pharmacopsychiatry 1980; 15: Kinon BJ, Gilmore JA, Liu H, Halbreich U. Hyperprolactinemia in response to antipsychotic drugs: Characterization across comparative clinical trials. Psychoneuroendocrinology 2003; 28(suppl 2): S9-S Eflel E, Bafltürk M, Gönül AS, Kula M, Turan MT, Yabano lu, Sofuo lu S. fiizofrenik hastalarda olanzapin ve haloperidolün serum prolaktin düzeyleri üzerine etkileri. Klinik Psikiyatri 2000; 3: Ebrinç S, Semiz ÜB, Baflo lu C, Çetin M, Bayk z AF, Kandilcio lu H, Bal bey H. fiizofrenili hastalar n tedavisinde amisülpiridin etkili i ve emniyeti: haloperidol ile bir karfl laflt rma. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2004; 14: Alt ntoprak AE, Erol A, Koturo lu G, Gönül AS. Atipik antipsikotiklerin kad n fertilitesi ve gebelik üzerine etkileri: olgu sunumu. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2005;15: Becker D, Liver O, Mester R, et al. Risperidone, but not olanzapine, decreses bone mineral density in female premenopausal schizophrenic patients. J Clin Psychiatry 2003; 64: Bilici M, Cakirbay H, Guler M, Tosun M, Ulgen M, Tan U. Classical and atypical neuroleptics, and bone mineral density in patients with schizophrenia. Int J Neurosci 2002; 12: Walsh JP, Pullen PT. Hyperprolactinemia in males: heterogenous disorder. Aust N Z J Med 1997; 27: Biller BM, Coughlin JF, Saxe V, Schoenfeld D, Spratt DI, Klibanski A. Osteopenia in women with hypothalamic amenorrhea: a prospective study. Obstet Gynecol 1991; 78: Greenspan SL, Neer RM, Ridgway EC, Klibanski A. Osteoporosis in men with hyperprolactinemic hypogonadism. Ann Intern Med 1986; 104: World Healt Organization Study Group Kayath MJ, Lengyel AM, Vieira JG. Prevalence and magnitudeof osteopenia in patients with prolactinoma. Brazil J Med Biol Res 1993; 26: Greenspan SL, Oppenheim DS, Klibanski A. Importance of gonadal steroids to bone mass in men with hyperprolactinemic hypogonadism. Ann Intern Med 1989; 110: Turrone P, Kapur S, Seman MV, Flint AJ. Elevation of prolactin levels by atypical antipsychotics. Am J Psychiatry 2002; 159: Monkul ES, Akdede BB. Yeni kuflak antipsikotiklerden aripiprazol: Bir gözden geçirme. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2005; 15: Deveci A, Danac AE. Ziprasidon: yeni bir atipik antipsikotik ilaç. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2001; 11: Atkinson SA, Ward WE. Clinical nutrition: The role of nutrition in the prevention and treatment of adult osteoporosis. CMAJ 2001; 165: Casey DE, Carson WH, Saha AR, Liebeskind A, Ali MW, Jody D, Ingentio GG. Switching patients to aripiprazole from other antipsychotic agents: a multicenterrandomized study. Psychopharmacology (Berl) 2003; 166: Kinon BJ, Ahl J, Liu-Seifert H, Maguire GA. Improvement in hyperprolactinemia and reproductive comorbidities in patients with schizophrenia switched from conventional antipsychotics or risperidone to olanzapine. Psychoneuroendocrinology 2006; 31: Turkington RW. Prolactin secretion in patients treated with various drugs: phenothiazines, tricyclic antidepressants, reserpine, and methyldopa. Arch Intern Med 1972; 130: Wistedt B, Wiles D, Kolakowska T. Slow decline of plasma drug and prolactin levels after discontinuation of chronic treatment with depot neuroleptics. Lancet 1981; 8230: Seeman E. Osteoporosis: trials and tribulations. Am J Med 1997;103(2A): Marken PA, Haykal RF, Fisher JN. Management of psychotropicinduced hyperprolactinemia. Clin Pharm 1992; 11: American Psychiatric Association. Practis gudlines forthe treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 1997; 154(4 suppl):s1-s Biller BM, Luciano A, Crosignani PG, Molitch M, Olive D, Rebar R, Sanfilippo J, Webster J, Zacur H. Guidelines for the diagnosis and treatment of hyperprolactinemia. J Reprod Med 1999 Dec; 44(12 Suppl): Tollin S. Use of the dopamine agonists bromocriptine and cabergoline in the management of risperidone-induced hyperprolactinemia in patients with psychotic disorders. J Endocrinol Invest 2000; 23: S68