Agmatinin Nöropsikiyatrideki Yeri ve Önemi. Psikiyatrideki Şiddet Hakkında Herşey: Bir Gözden Geçirme

Transkript

1 Y L:3 SAY : ISSN: Agmatinin Nöropsikiyatrideki Yeri ve Önemi Psikiyatrideki Şiddet Hakkında Herşey: Bir Gözden Geçirme Stresle Başa Çıkma Tutumlarının Şizofrenide İçgörüye Etkisi Şizofrenide İntihar Yeme Bozukluklarında Farkındalık Temelli Tedavi Yaklaşımları Bir Olgu Sunumu: Deliran Mani Feyza ARICIOĞLU Aytül Gürsu HARİRİ Fulya ALGIN Fatih ÖNCÜ Solmaz TÜRKCAN Doğan YEŞİLBURSA Zeynep TEKİN Çiçek HOCAOĞLU Fulya MANER Mustafa TATLI Neslihan ERGEN M.Emin CEYLAN

2

3 Y L:3 SAY :

4 Sahibi / Owner Bakırköy Akıl Hastanesi Vakfı adına Halil TOPLAMAOĞLU Sorumlu Yazı İşleri Müdürü / Managing Editor Can GER Editör / Editor M. Emin CEYLAN Editör Yardımcısı / Associate Editor Can GER Türkçe Editörü / Turkish Editor Neslihan ERGEN Danışma Kurulu / Advisor Board Fisun Akdeniz Fulya Maner Mesut Çetin Başaran Demir Peykan Gökalp Ali Saffet Gönül Hasan Herken Cem Kaptanoğlu Timuçin Oral Haluk Savaş Mustafa Sercan Zeliha Tunca Niyazi Uygur Tayfun Uzbay Alp Üçok Medaim Yanık Kazım Yazıcı Nevzat Yüksel Murat Atmaca YAYIN BİLGİSİ: RCHP, Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsayımlar Dergisi / Reviews, Cases and Hypotheses in Psychiatry nin (ISSN ) ilk sayısı Ocak 2007 de basılmıştır. Dergi 4 ayda bir 1500 adet, alkali (acide free) kağıda basılmakta ve ücretsiz dağıtılmaktadır. Yayın dili Türkçe dir. (internet formu İngilizce dir). RCHP Dergisinin grafik tasarım ve uygulaması Asimetrik Paralel (Göksu Mah. Akkavak Cad. Oya Çiçeği Sok. B158b Anadoluhisarı, Beykoz-İstanbul Tel: (0216) (Pbx) Faks: (0216) E-posta: info@asimetrikparalel.com Web: baskısı Golden Print Matbaacılık tarafından yapılmaktadır. Yıl: 3 sayı: 1-2 basım tarihi Mart 2010 INFORMATION ABOUT PUBLICATION: The first issue of Journal of the Reviews, Cases and Hypotheses in Psychiatry (RCHP) (ISSN ) was published in Fifteen-thousand issues are printed thrice a year on acid-free paper. Language of publication is Turkish (an internet form is available in English) RCHP is typeset and graphic designed by Asimetrik Paralel (Göksu Mah. Akkavak Cad. Oya Çiçeği Sok. B158b Anadoluhisarı, Beykoz-İstanbul Tel: (0216) (Pbx) Faks: (0216) E-posta: info@asimetrikparalel.com Web: printed by Golden Print.

5 Y L:3 SAY : içindekiler Agmatinin Nöropsikiyatrideki Yeri ve Önemi Relevance of Agmatine to Neuropsychiatry Feyza ARICIOĞLU Psikiyatrideki Şiddet Hakkında Herşey: Bir Gözden Geçirme All About Violence in Psychiatry: A Review Aytül Gürsu HARİRİ Stresle Başa Çıkma Tutumlarının Şizofrenide İçgörüye Etkisi The Effect of Attitudes of Coping with Stress on Insight in Schizophrenia Fulya ALGIN - Fatih ÖNCÜ - Solmaz TÜRKCAN - Doğan YEŞİLBURSA Şizofrenide İntihar Suicide in Schizophrenia Zeynep TEKİN - Çiçek HOCAOĞLU Yeme Bozukluklarında Farkındalık Temelli Tedavi Yaklaşımları Mindfulness Based Treatment Approaches in Eating Disorders Fulya MANER Bir Olgu Sunumu: Deliran Mani A Case Report: Delirious Mania Mustafa TATLI - Neslihan ERGEN - M.Emin CEYLAN Editörün Yorumu: Şizofrenide Artmış Fötalite Editor s Comment in Schizophrenia Increased Fatality M.Emin CEYLAN

6

7 Editörden Değerli Okurlar, RCHP yi yine beğeninize sunuyoruz. Yazıların en azından bir ya da ikisinin ilginizi çekmesini umarız. İzninizle, Bakırköy Ruh Salığı ve Sinir Hastalıkları Hastanesi nden kısa süre önce ayrılan, hastanede 40 yılını devirmiş, zihni bıçağın sivri ucu kadar keskin bir hekimden söz edeceğim. Aklımdan geçen birkaç cümleyi paylaşayım. Niyazi Bey çok iyidir. Niyazi Bey e hayran kaldım. Çok takdir ettim, gerçekten bir şeyler öğrendim. Üzerine klinisyen tanımadım. Bu birikim hipertrofik. Niyetim bir tartışma başlatmak, tepki uyandırmak, ya da abartılı bir methiye düzmek değil aslında, ama güneş de balçıkla sıvanmıyor ki. Çok sevecen,hoşgörülü bir kimlikten söz ettiğimi sanmayın, çevresi ile mükemmel bir uyum içinde olduğu da söylenemez. Ben hastaneye geldiğimde varılması gereken mükemmeliyetçiliğin dorukları aşılmıştı zaten, dünya savaşlarının enerjisini barındıran tek başına sürdürülen yarışlar çoktan kazanılmıştı. Bizler birikimin şelaleye dönüp aktığı, meslekteki sükûnet ve dinginlik döneminin şaşkın ve hayran izleyicileri olduk. Onca sene ne kadar da çabuk geçti. Hastanedeki kısacık bir 40 yıl, biraz da fazlası, biraz da öncesi. Her şey bir yana ilkeli olma, kendi ifadesiyle rijit olma -katı değil elbette-, tıp disiplini bağlamında ve eğilip, bükülmeme anlamında tercüme edersem ve daha çok çok söylenmemiş kelimeleri de eklersem, yine kendi ifadesiyle Doktor Niyazi Uygur u biraz tanımlamış olurum. Sevgili Okurlar, dergimizin bu sayısını Niyazi Bey e adamak istiyorum. Doktor Niyazi BEY. Hastanemiz Adli Psikiyatri Kliniklerinin Büyük Şefi DOKTOR Niyazi Uygur a. Yardımcı Editör M. Can Ger

8

9 Agmatinin Nöropsikiyatrideki Yeri ve Önemi Abstract Relevance of Agmatine to Neuropsychiatry Agmatine, a novel neurotransmitter, interacts with variety of receptors and has been implicated as an anticonvulsant, neuroprotective, analgesic and antiinflammatory agent. Besides, It has an important role in learning and memory, morphine dependence, schizophrenia, stres, anxiety and depression. Taken together, that agmatine appear to be involved in a multiple of neurophysiological and pathological functions, pointed to the potential therapeutic value of this agent. Özet Feyza ARICIOĞLU* Yeni bir nörotransmitter olduğu düşünülen agmatinin, çok çeşitli reseptörlerle etkileşerek antikonvülsan, nöroprotektif, analjezik ve antiiflamatuar bir madde olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca, öğrenme ve bellek, morfin bağımlılığı, şizofreni, stres, anksiyete ve depresyonda önemli rol oynamaktadır. Bir çok nörofizyolojik ve patolojik olayda rol alan bu maddenin terapötik değeri olabileceği düşünülmektedir. Giriş Agmatinin nörotransmitter özellikleri ile ilgili artan sayıda hücresel çalışma olmasına rağmen, intakt organizmadaki normal fizyolojik rolünü araştıran çalışma hala oldukça sınırlı sayıdadır. Agmatin imidazolin reseptörlerinin agonistidir ve N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörleri gibi reseptöre bağımlı kalsiyum kanallarını bloke eder. Nikotinik, kolinerjik ve serotonerjik 5- HT3 reseptörleri gibi iyonotropik reseptör kanallarını bloke ettiği de bildirilmiştir. Ayrıca nitrik oksit sentazı (NOS) inhibe ederek nitrik oksit oluşumunu (NO) kontrol eden endojen bir inhibitördür. Ancak agmatinin etki profili aynı reseptöre bağlanan diğer maddelerden farklılık göstermektedir. Örneğin agmatin, klonidin gibi hem imidazolin hem de alfa2 adrenerjik reseptörlere bağlanmasına rağmen, klonidinin bazı etkilerini göstermemektedir. Etkileştiği reseptörlerin çeşitliliği, organizmada yaygın dağılımı ve NO yolağında bir ara metabolit olma özellikleriyle bir çok fonksiyonda ve/veya patolojide rol oynamaktadır. Bir önceki sayıda temel özellikleri anlatılmış olan agmatinin bu sayıda özellikle nöropsikiyatrideki yeri ve önemi özetlenmeye çalışılmıştır. Antikonvülsan etki Agmatin miyoklonik nöbet modeli olarak kullanılan ve GABA antagonisti pentilentetrazol (PTZ) ile oluşturulan nöbetlerde, konvülsiyon eşiğini yükseltmiş, nöbet başlama zamanını geciktirmiştir. Düşük dozda akut PTZ modelinde miyoklonik kasılmaların başlama süresini kısaltırken yüksek dozda uzatmıştır. Sadece yüksek dozda tonik-klonik kasılmaların görülme yüzdesini artırmış ve sonrasında sağkalım yüzdesini düşürmüştür (Arıcıoğlu ve ark, 2003a). PTZ nin frontal kortekste glutamat düzeyini 2-3 kez artırarak nöbet oluşturduğu ve akut tek doz Keywords Agmatine, Convulsion, Neuroprotection, Pain, Inflammation, Learning-memory, Morphine dependence, Stress, Anxiety, Depression Anahtar Kelimeler Agmatin, Konvulsiyon, Nöroproteksiyon, Ağrı, İnflamasyon, Öğrenme-bellek, Morfin bağımlılığı, Stres, Anksiyete, depresyon. * Marmara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı ve Psikofarmakoloji Araştırma Birimi

10 Agmatinin Nöropsikiyatrideki Yeri ve Önemi agmatin uygulamasının bu artışı inhibe ederek antikonvülsan etki yarattığı gösterilmiştir (Feng ve ark, 2005). Jeneralize tonik-klonik epilepsi modeli olan maksimal elektrokonvulsif şok (MES, Maximal Elektroshock Seizure) modelinde konvülsiyon eşiğini yükselttiği (Arıcıoğlu ve ark, 2003a), MES ve sıçan beyinine (i.c.v.) intraserebroventriküler glutamat verilmesi ile oluşturulan konvülsiyon modelinde de, tonik arka ayak ekstansiyonu yüzdesini anlamlı olarak azalttığı saptanmıştır (Morimoto ve ark, 1993; Su ve ark, 2004). Düşük doz morfinin antikonvülsan ve yüksek doz morfinin ise prokonvülsan etkisini bloke edebildiği (Riazi ve ark, 2005), hem PTZ ile indüklenen nöbetleri hem de MES nöbetlerini doza bağımlı olarak baskıladığı (Arıcıoğlu ve ark, 2003a), akut agmatin tedavisine bağlı bu etkinin kısmen α2-adrenoreseptörler, kısmen ise NO aracılığıyla olduğu gösterilmiştir (Demehri ve ark, 2003). Agmatinin MES modelinde lamotrijin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin, topiramat ve valproat gibi antiepileptik ilaçların antikonvülsan etkisini arttırdığı, dolayısıyla agmatinin modülatör rolünün olabileceğini gösteren çalışmalar da vardır (Luszczki ve ark, 2008; 2009). Nöbet sırasında fazla glutamat salınımı ve aşırı NMDA reseptör aktivasyonu olduğu, NMDA reseptörünün epilepsi nöbetlerinin başlangıcında rolü olduğu ve yarışmalı NMDA antagonistlerinden; NMDA reseptör ilişkili iyon kanalına bağlanan antagonistleri, NMDA glisin bölgesi antagonistleri ve NMDA poliamin bölgesi antagonistleri olmak üzere tüm NMDA antagonistlerinin antikonvülsan özellik gösterebildiği bilinmektedir. Dolayısıyla agmatinin bu etkisi nöronlardaki NMDA reseptör kanallarına bağlanıp onları selektif olarak bloke etmesi (Reynolds 1990; Yang ve ark, 1999; Olmos ve ark, 1999) ve özellikle hipokampustaki uyarıcı sinapsları bloke etmesi ile açıklanabilmiştir (Reis ve ark, 1998). Bu bilgilerin tümü bize agmatinin etki mekanizmalarından en azından birinin glutamaterjik iletinin inhibisyonu olduğunu göstermektedir. Bunun dışında agmatinin α2 adrenoseptör agonisti gibi davranarak konvülsiyonları önleyebildiği yönünde de bulgular vardır. Alfa2 adrenoseptör agonisti olan klonidinin PTZ ile oluşturulan nöbetlerde ve amigdala kindling modelinde antikonvülsan etki oluşturduğu (Pelletier ve ark, 1993), α2 adrenoseptör antagonisti yohimbinin, prokonvülsan etki oluşturduğu gösterilmiştir (Fletcher ve ark, 1988). Bir diğer olası mekanizma agmatinin NO oluşumunu inhibe etmesine dayanır (Reis ve ark 1998; Starr ve ark, 1993; Theard ve ark, 1995). NOS substratı L-arginin agmatinin PTZ modelindeki antikonvülsan etkisini inhibe etmiştir ve bu etki NOS inhibitörü L-NAME ile geri döndürülmüştür. L-NAME ile agmatin kombinasyonu, sinerjistik etki ile anlamlı derecede kendilerinin bireysel etkilerinden daha fazla koruyucu etki ortaya çıkarmıştır (Demehri ve ark; 2003). Tüm bunlara ek olarak daha önce yapılan çalışmaların bir kısmında imidazolin reseptörlerine bağlanarak etki yapan antazolinin, status epileptikusta oluşan nöronal hasara karşı koruyucu olduğu bildirilmiştir (Bence ve ark; 2003). Dolayısıyla agmatinin etkisi kısmen de olsa imidazolin reseptörleri aracılığıyla oluşuyor olabilir. Agmatinin dışardan uygulanmasının antikonvülsan etkili olduğu ve endojen agmatinin, konvülsiyon eşiğinin düzenlenmesinde rolü olduğu düşünülmektedir. Nöroprotektif etki Agmatinin (i.t.) intratekal veya sistemik verilmesi iskemide ve eksitotoksisitede nöron kaybını azaltmıştır. Bu etkinin, voltaja bağımlı kalsiyum kanallarının blokajı, NMDA reseptörlerinin bloke edilmesi ve indüklenebilir NOS (inos) oluşumunu inhibe etmesine bağlı olabileceği düşünülmektedir (Gilad ve ark; 1996, Gilad ve ark, 2000; Kim ve ark; 2004, Qui ve ark; 2004). Sıçanlarda iskemik hasardan sonra agmatin miktarının 20 kat arttığı gösterilmiştir (Galea ve ark; 1996). Agmatinin iskemik hasar üzerindeki etkisini araştıran bir başka çalışmada, primer kortikal nöronlardan hazırlanan hücre kültüründe oksijen ve glikoz mahrumiyeti ile oluşturulan hasarın agmatin ile önlendiği gösterilmiştir. Agmatinin bu koruyucu etkisinin nöronal NOS (nnos) aracılığıyla olabileceği, orta serebral arter oklüzyonu modeli kullanılarak gösterilmiştir. Bu modelde oklüzyondan önce ve oklüzyon anında verilen agmatinin iskemik hasarı önemli ölçüde azalttığı görülmüştür. Agmatinin bu etkisinde nnos kadar inos unda rolü olabileceği düşünülmektedir. Agmatinin sıçan hipokampusunda voltaja bağımlı iyon kanallarında etkisini araştıran bir çalışmada voltaja bağımlı sodyum, potasyum ve kalsiyum kanallarını içeren hücrelerde kayıt yapılmış; sodyum ve potasyum kanallarında bir değişik gözlenmezken, voltaja bağımlı kalsiyum kanallarında reversibl blokaj RCHP 3:

11 Arıcıoğlu oluştuğu gösterilmiştir (Wang ve ark 2006). Bir diğer çalışmada neonatal sıçan korteksi, NMDA veya staurosporin (protein kinaz inhibitörü) veya kalsimisin (kalsiyum ionofor) ile enkübe edilmiş, agmatinin, protein kinaz blokajı ve kalsiyum ile ortaya çıkan hücre ölümünde koruyucu etki göstermezken, NMDA ile ortaya çıkan eksitotoksik etkiyi önlediği gösterilmiştir (Zhu ve ark, 2003). Hayvanların hareketsiz bırakılması esasına dayanan bir stres modelinde (restraint stress) kronik stresin (21 gün) prefrontal korteks ve hipokampusta yapısal değişikliklere neden olduğu immüno-histokimyasal olarak gösterilmiş, paralel olarak endojen agmatin düzeylerinin azaldığı, dışarıdan uygulanan agmatinin (50 mg/kg/gün) ise bu bölgelerdeki nöronları koruduğu gösterilmiştir (Zhu ve ark, 2008a; Zhu ve ark, 2008b). Travmatik hasar modeli kullanılarak yapılan bir çalışmada histopatolojik olarak agmatinin beyin hasarını azalttığı, benzer bir çalışmada hipoksiye bağlı TNF-alfa salımını inhibe ederek retinal hücreleri koruduğu gösterilmiştir (Sengul ve ark, 2008; Kuo ve ark, 2007). Retinal gangliyon hücrelerini TNF-alfa ya bağlı apoptozisi baskılayarak engellediği gösterilmiştir (Hong ve ark, 2008 ve 2009). Yine iskemik hasar üzerindeki etkisini araştıran bir başka çalışmada, agmatinin primer kortikal nöronlardan hazırlanan hücre kültüründe oksijen glikoz deprivasyonu ile oluşturulan hasarı önlediği gösterilmiştir. İndüklenebilir NOS ekspresyonunun agmatin tedavisi uygulanan grupta belirgin bir şekilde azalması, bu düşünceyi doğrulamaktadır (Kim ve ark; 2004). İskemiye bağlı akut böbrek hasarını engellediği, bu etkiyi kısmen alfa2 adrenoseptörler kısmen de imidazolin reseptörleri aracılığı ile yaptığı gösterilmiştir (Sugiura ve ark, 2008; Sugiura ve ark, 2009). Agmatinin retinal gangliyon hücrelerini oksidatif strese karşı koruduğu (Lizuka ve ark, 2008), yine oksijenglikoz eksikliğine bağlı olarak kortikal astrosit hücrelerinde meydana gelen hasarı engellediği ve bunu özellikle nükleer faktör kappa B üzerinden yaptığı gösterilmiştir (Lee ve ark, 2009). İskemi ve reperfüzyona bağlı olarak gelişen hasarda, agmatin tedavisinin bu hasarı serbest radikal oluşumunu ve NO miktarlarını azaltarak engellediği gösterilmiştir (Battaglia ve ark, 2007; Dastan ve ark, 2009). Glukokortikoidlerin kronik kullanımının (21 gün) beyinde bazı morfolojik değişikliklere neden olabileceğinin gösterildiği bir çalışmada ise, eş zamanlı kullanılan agmatinin (50 mg/kg/gün) bu değişiklikleri engellediği bildirilmiştir.. Aynı çalışmada araştırmacılar, glukokortikoid uygulamasının bir çok beyin bölgesinde agmatinin sentezinden sorumlu olan enzim arjinin dekarboksilazın miktarını artırdığını da göstermişlerdir (Zhu ve ark, 2007). Bu nedenle nöronları korumak üzere agmatin sentezinin arttırılmaya çalışıldığı yorumu yapılmıştır (Zhu ve ark, 2009). Yukarıdaki çalışmalardan elde edilen bulgulara göre agmatinin inos u ve/veya nnos u inhibe ederek, NMDA reseptörlerini bloke ederek, aynı zamanda kalsiyumun hücre içine girişini azaltarak nöroprotektif etki yaptığı, bir hasar söz konusu olduğunda endojen üretiminin hasarı önlemek üzere artırılmaya çalışıldığı, ekzojen olarak verilmesi durumunda da hasarı önlediği gösterilmiştir. Öğrenme ve bellek İlk kez 2000 yılında agmatinin öğrenme ve bellek fonksiyonları için önemli olabileceğini düşündüren bir çalışma yayınlanmıştır. Bu çalışmada bir tür şartlı uyaran testi (contextual conditioned stimuli) kullanılarak sistemik olarak uygulanan agmatinin öğrenme belleği olumsuz yönde etkileyebileceğini, hatta amnezi oluşturduğunu göstermişlerdir (Stewart ve ark; 2000). Daha sonra hem aynı testi hem de uzaysal hafızanın değerlendirilmesinde kullanılan Morris in su tankı kullanılarak benzer sonuçlar elde edilmiştir (McKay ve ark, 2002). Aynı yıl inhibitör sakınma testi (inhibitory avoidance task) kullanılarak agmatinin daha önce idda edileninin aksine hatırlamayı kolaylaştırdığı bu etkiyi alfa2 adrenoseptörler, imidazolin ve/veya NMDA reseptörleri ve nitrik oksit inhibisyonu gibi farklı mekanizmalar üzerinden yapabileceği ileri sürülmüştür (Arteni ve ark, 2002). Yaşlanmaya bağlı olarak hipokampal CA1, CA2/3 ve dentat girus bölgelerinde agmatin düzeyleri incelenmiş ve yaşa bağlı olarak CA1 bölgesinde azalırken, CA2/3 ve dentat girus bölgelerinde arttığı gösterilmiştir. Agmatinin entorhinal kortekste özellikle genç ve orta yaş sıçanlarda, postrhinal ve temporal korteksde ise yaşlanmayla arttığı gösterilmiştir. Bu bulgular doğrultusunda agmatin miktarlarının beyin bölgesine ve yaşa bağlı olarak değiştiğini söylenmiştir (Liu ve ark, 2008a). Su tankı, zorunlu yüzme testi RCHP 3:

12 Agmatinin Nöropsikiyatrideki Yeri ve Önemi (forced swimming test) ve kafeste tutma modeli kullanılarak agmatinin etkisinin araştırıldığı bir diğer çalışmada, ekzojen olarak verilen agmatinin uzamsal bellek üzerine etkisi araştırılmıştır. Beynin 10 farklı bölgesinde (Hipokampal CA1, CA2/3, dentat girus, serebellum, vestibüler nükleus, frefrontal, entorhinal, perirhinal, postrinal ve temporal korteks) agmatin düzeylerinin incelendiği bu çalışmanın sonuçlarına göre, su tankı yöntemi gibi, hayvanın uzamsal belleğine ihtiyaç duyduğu testlerin uygulanmasından sonra, özellikle hipokampusta (CA1 ve dentat girus), entorhinal korteks ve vestibüler nükleusta agmatin düzeylerinin anlamlı bir biçimde arttığı, bu artışın zorunlu yüzmeye tabi tutulmak veya kafeste bekletilmek ile elde edilemediği gösterilmiştir. Bu çalışmada agmatin düzeyleri uzamsal bellek ile ilişkili bölgelerde artmış ve böylece agmatinin uzamsal öğrenme ve bellek proçesleri açısından önemli olduğu söylenmiştir (Liu ve ark, 2008b). Bir diğer çalışmada i.c.v olarak infüze edilen agmatin ile su tankı, yükseltilmiş artı labirent ve açık alan testleri yapılmış (Liu ve ark, 2009a), agmatin uygulamasının referans bellek üzerine bir etkisi olmadan belleği güçlendirdiği (working memory) gösterilmiştir (Liu ve ark, 2009b). Günümüze dek yapılmış tüm bu çalışmalar agmatinin öğrenme ve bellek fonksiyonlarının düzenlenmesi açısından önemli olduğunu düşündürmektedir. Ağrı ve inflamasyon Agmatin gibi imidazolin ve alfa2 adrenoseptörlere bağlanan klonidinin opioidlerin analzejik etkisini potansiyalize ettiği, 80 lerin ikinci yarısından beri bilinmektedir (Gossop ve ark., 1988). Yaklaşık 10 yıl sonrasında benzer özellikleri olan moksonidin ve eferoksanın anti-nosiseptif etkileri olduğu gösterilmiştir (Fairbanks ve ark., 1999; Haxhiu ve ark., 1994). İlk kez 1996 da ise düşük dozları ( mg/kg) kullanılarak agmatinin analjezik etkisi araştırılmış ve kuyruk çekme testi (tailflick test) kullanılan bu çalışmada tek başına analjezik etkisinin olmadığı, ancak morfinin analjezik etkisini potansiyalize ettiği gösterilmiştir (Kolesnikov ve ark., 1996). Etkinin muhtemelen kappa opioid reseptörleri aracılığıyla olduğunu savunan bu çalışmanın sonuçları modifiye edilerek diğer araştırmacılar tarafından konfirme edilmiş ve etkinin kappa reseptörlerinden çok delta reseptörleri aracılığıyla olduğu savunulmuştur (Bradley ve ark 1997; Horvath ve ark., 1999). Agmatinin kronik olarak uygulanmasıyla yapılan çalışmalarda ise morfinin etkisini potansiyalize etmediği, fakat tolerans gelişimini engellediği gösterilmiştir (Boronat ve ark., 1998). Akut ağrı modellerinde agmatinin daha yüksek dozlarının ( mg/kg) hem spinal hem de supraspinal düzeyde analjezi sağladığı gösterilmiş ve bu etkinin kısmen yohimbin ve idazoksan tarafından bloke edildiği, dolayısıyla hem imidazolin hem de alfa2 adrenoseptörler aracılığıyla oluştuğu düşünülmüştür (Arıcıoğlu ve ark., 2003b). Akut ağrı modelleri dışında diyabetik nöropati modelinde, siyatik sinirin bağlanması ile oluşan nöropatik ağrı modellerinde kullanılmış termal ve mekanik hiperaljeziyi azaltarak allodini gelişimini engellediği gösterilmiştir (Fairbanks ve ark, 2000; Arıcıoğlu ve ark., 2003; Karadağ ve ark., 2003). Nöropatik ağrı modelinde farklı konsantrasyonlarda uygulanan agmatinin nöropatik ağrı eşiğini yükselttiğinin gösterilmesinin yanında, beyin sapı ve serebellumda nitrit ve nitrat konsantrasyonunun agmatin tedavisi ile azaltıldığı gösterilmiştir. Bu bulgular agmatinin, NO miktarını arttırmak suretiyle nöropatik ağrıyı engellediğini düşündürmektedir (Fairbanks ve ark, 2000). Ayrıca agmatin, hem mekanik hem de termal uyaranlara olan duyarlılığın arttığı hiperaljezi durumunda da etkili bulunmuştur (Arıcıoğlu ve ark., 2003b). Bir çok proinflamatuar sitokin etkilerini inos aracılığıyla NO oluşumunu arttırarak yaparlar. Agmatinin de inos inhibisyonu ile hiperaljeziyi engelleyebildiği açıklanmıştır. Makrofajlarda imidazolin reseptörleri eksprese olmadığı halde, bazı imidazolin ajanlarının inos u inhibe ettiği, agmatinin de inos u baskılayarak NO oluşumunu inhibe ettiği gösterilmiştir (Regunathan ve ark; 1999). İndüklenebilir NOS ve agmatinaz ekspresyonunu uyaran makrofajlar LPS ile aktive edildiklerinde, arjininin hem transportunu hem de sentezini stimüle ederler. Agmatinin LPS enjeksiyonuna bağlı olarak meydana gelen hipertermiyi baskıladığı gösterilmiştir. Nispeten düşük dozda (20 mg/kg) uygulanan agmatinin artmış vücut sıcaklığını düşürdüğü, plazma nitrit/nitrat miktarını azalttığı, dolayısıyla bu etkiyi nitriderjik sistem aracılığı ile yaptığı gösterilmiştir (Arıcıoğlu ve ark, 2005). Agmatin, inflamasyon süresince makrofaj aktivasyonunun düzenlenmesinde rol oynar. ADC ve agmatinaz 10 RCHP 3:

13 Arıcıoğlu makrofajlarda da sentezlenir. Makrofajlarda bu enzimlerin aktiviteleri LPS ve sitokinler tarafından düzenlenir. inos oluşumunu tetikleyen LPS, doza bağımlı olarak, geri dönüşümlü bir şekilde ADC ve agmatinaz aktivitesini modüle eder. inos ve agmatinaz ekspresyonunu uyaran makrofajlar LPS ile aktive edildiklerinde, arjininin hem transportunu hem de sentezini stimüle ederler. Buna bağlı olarak intraselüler arjinin ve dolayısıyla NO miktarı artar. LPS, ADC aktivitesini azaltır. Agmatinaz aktivitesi ise biriken agmatinin hidrolizini gerçekleştirmek için artar. Ayrıca LPS varlığında inos inhibitörlerinin hidrolizi stimüle edilir. IL-10, TGF-beta ve IL-4, makrofajların inflamatuar aktivasyonunu baskılayarak NO üretimini inhibe ederler; IL- 10 ve TGF-beta, stimüle edilemeyen hücrelerde ADC ve agmatinaz aktivasyonunu azaltır. IL-4 ise ADC aktivitesini değiştirmeksizin, LPS in agmatinaz üzerindeki etkisini geri çevirebilir (Sastre ve ark, 1998). İntraplantar karregenan enjeksiyonundan önce i.t. agmatin tedavisi uygulanan farelerde, agmatinin termal hiperaljeziyi önemli ölçüde azalttığı bildirilmiştir (Horvath ve ark, 1999). Klonidin gibi α2-adrenoreseptörlere bağlanan ilaçların da aynı etkiyi göstermesi, agmatinin bu potansiyelizasyonu α2-adrenoreseptörler aracılığıyla oluşturduğunu düşündürmektedir. Ancak agmatinin α2-adrenoreseptörler üzerinde agonist etkili olduğunu gösteren bir bulgu olmadığı için, bu etkinin imidazolin reseptörleri aracılığıyla meydana gelmiş olabileceği düşünülmektedir (Horvath ve ark; 1999). Vücutta endojen olarak bulunan agmatinin, nöropatik ağrı modellerinde koruyucu etki göstermesi araştırmacıların ilgisini çekmektedir. Çünkü inos gibi pro-inflamatuar moleküllerin artışına neden olan bu modeller inflamasyonla yakından ilgilidir. Agmatinin anti-inflamatuar etkisinin moleküler temeline ışık tutan bu çalışma, makrofajlarda inos aktivitesindeki azalmanın imidazolin reseptörleri aracılığı ile meydana gelmediğini savunmaktadır. Astrositlerde çok daha fazla etkili olan idazoksanın inos ekspresyonunu baskılayamaması bu hipotezi doğrulamaktadır (Regunathan ve ark; 2003). Agmatinin anti-inflamatuar etki potansiyeli olduğunu destekleyen bir başka çalışmada, sıçanlara sistemik olarak LPS verilmiştir. Agmatin tedavisi uygulanan grupta, endotoksemiye bağlı kan basıncı düşüşünün engellenmesi ve sepsise bağlı olarak meydana gelen renal fonksiyon bozukluğunun düzeltilmesi, endotoksik şok modelinde agmatinin koruyucu bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir (Satriano ve ark; 2001). Sepsise bağlı olarak bütün immün sistem hücrelerinin aktive olduğu ve çok şiddetli bir inflamatuar yanıt olarak kabul edilebilecek bu deneyde agmatinin sistemik inflamatuar yanıtı anlamlı bir şekilde baskılaması, güçlü bir anti-inflamatuar etki potansiyeline sahip olduğunun bir göstergesi olabilir. Agmatinin, LPS enjeksiyonuna bağlı olarak meydana gelen hipertermiyi anlamlı ölçüde azalttığını gösteren bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada 20 mg/kg gibi nispeten düşük dozlarda bile artmış vücut sıcaklığını düşüren agmatinin, plazma NO2/ NO3 konsantrasyonunu da azalttığı belirtilmiştir. Bu bulgular agmatinin hipertermi üzerindeki etkisinin, anti-inflamatuar etkisiyle paralellik gösterdiğini doğrulamaktadır (Arıcıoğlu ve ark; 2005). Yapılan çalışmaların sonuçlarına göre agmatinin analjezik/antihiperaljezik ve antiinflamatuar etki potansiyeli vardır. Endojen bir madde olarak agmatin akut ağrı, nöropatik ağrı ve inflamasyon gibi durumlarda düzenleyici role sahiptir. Morfin bağımlılığı Agmatinin locus coeruleus nöronal aktivitesini arttırdığı, bunun da NOS aktivitesine bağlı bir mekanizma ile olduğu gösterilmiştir (Ruiz- Durántez ve ark, 2002). Agmatinin fentanil bağımlılığın ıbaskılayabileceği, kronik opioid uygulamasına bağlı nöroadaptif mekanizmaları düzenleyebileceği düşünülmüştür (Morgan ve ark, 2002). Morfin peleti implante ettikten üç gün sonra morfin antagonisti nalokson ile presipite edilen yoksunluk sendromunun tüm semptomlarının agmatin tedavisi ile baskılanabildiği gösterilmiştir (Arıcıoğlu-Kartal ve ark 1997). Gerek morfin bağımlılığında gerekse morfin yoksunluk sendromu sırasında agmatin ve agmatinin sentezinden sorumlu enzim arjinin dekarboksilazın beyin ve periferik organlardaki miktarı/aktivitesi değerlendirilmiştir (Arıcıoğlu- Kartal ve ark, 2002). Agmatinin morfin bağımlılığı üzerindeki olası rolü in vitro sistemde de araştırılmıştır. Özellikle morfin bağımlılığı için iyi bir model kabul edilen kobay ileumunda agmatinin etkisi araştırılmış ve naloksonla elde edilen yoksunluk kasılmalarının doza bağlı olarak inhibe edildiği, bu etkinin kısmen imidazolin kısmen de alfa2 adrenoseptörler aracılığı ile RCHP 3:

14 Agmatinin Nöropsikiyatrideki Yeri ve Önemi olduğu gösterilmiştir (Arıcıoğlu ve ark, 2003c). Eğer agmatin morfin uygulaması ile eş zamanlı olarak başlar ve bağımlılık süresince devam ettirilirse bağımlılık gelişimine etkisi değerlendirilebilir. Bu şekilde planlanmış bir çalışmada agmatinin bağımlılık gelişimini önlediği, bunu da bağımlılık sırasında gelişen camp artışını engelleyerek yaptığı gösterilrmiştir (Arıcıoğlu ve ark, 2004a). Agmatinin morfin yoksunluk sendromu sırasında ortaya çıkan tüm semptomları baskıladığının gösterilmesinin ardından sorumlu mekanizmanın nnos üzerinden yürüyebileceği düşüncesiyle, nnos geni silinmiş fareler kullanılarak daha önceki deneyler tekrarlanmıştır. nnos olmadığı zaman agmatin sadece periferik yoksunluk semptomlarını baskılamış, santral semptomları ise değiştirmemiştir. Bu nedenle agmatinin morfin bağımlılığındaki rolü için nnos üzerinden modüle edilmektedir denmiştir (Arıcıoğlu ve ark, 2004b). Benzer şekilde agmatinin morfin analjezisini potansiyalize ettiği, bunun spinal düzeyde olduğu ve supraspinal düzeyde gözlemlenmediğini bildiren bir çalışmada, etkinin NOS inhibitörü L-NAME tarafından değiştirilememesi nedeniyle NO den bağımsız bir mekanizma ile olduğu düşünülmüştür (Ruiz-Durantez ve ark, 2003) Agmatin,. morfine bağlı koşullu yer tercihini (conditioned place preference) ve kronik morfin uygulamasına bağlı fos B ekspresyonundaki artışı inhibe etmiştir (Wei ve ark, 2005). Bir başka çalışmada morfine bağlı koşullu yer tercihinin agmatin uygulaması ile baskılanmasının mekanizması araştırılmıştır. Buna göre agmatinin etkisi alfa2 adrenoreseptör antagonisti yohimbinle inhibe edilebilmiştir ve agmatinin bu etkisi alfa2 reseptörler aracılığı ile olmaktadır (Tahsili-Fahadan ve ark, 2006). Yine morfine bağlı koşullu yer tercihi modeli kullanılarak yapılan bir diğer çalışmada NO prekürsörü L-arjinin ile agmatine alınan yanıtın arttığı ve inos inhibitörü aminoguanidin ile azaltıldığı, dolayısyla yanıtın indüklenebilir nitrik oksit sistemi aracılığıyla oluştuğu gösterilmiştir (Khoshnoodi ve ark, 2006). Morfinin kronik kullanımında en önemli sorunlardan biri analjezik etkisine gelişen toleranstır. Agmatinin i.c.v olarak kronik uygulaması bunu engellemiştir (Kitto ve ark, 2006). Morfinin lokomotor duyarlılığı ve striatumda ekstraselüler dopamin ve dopamin metabolitleri DOPAC ve HVA miktarlarını arttırdığının bilinmesi nedeniyle, agmatinin etkisi araştırılmış ve agmatinin morfine bağlı duyarlılık artışı ile dopamin artışını engellediği bildirilmiştir (Wei ve ark; 2007). İn vivo morfin bağımlılığı oluşturulmuş sıçanların nukleus akumbensine mikrodiyaliz propu yerleştirilmiş ve toplanılan diyalizatlarda bağımlılık ve yoksunluk sırasında L-sitrulin düzeyleri ölçülmüştür. Morfin yoksunluk sendromu oluşturulduktan sonra ilk 20 dakika içinde L-sitrulin düzeyleri bazal değerlere oranla anlamlı miktarda artmıştır. Bu sonuçlar nukleus akumbens deki NO sentezinin morfin bağımlılığı ve yoksunluğunda önemli bir rolü olduğunu, fakat NO dışında farklı mekanizmaların da rol oynayabileceğini düşündürmektedir (Yananlı ve ark, 2007). Agmatinin, intragastrik uygulama ile köpekler ve maymunlarda (Su ve ark; 2008), (ip) intraperitoneal uygulama ile sıçanlarda (Su ve ark; 2009) morfinin fiziksel bağımlılığını baskılayabileceği gösterilmiştir. Hangi mekanizma veya mekanizmalarla olursa olsun, agmatinin morfine tolerans ve bağımlılık gelişmesini engelleyebildiği, bağımlılık geliştikten sonra ise yoksunluk sendromu semptomlarını baskılabildiği bilinmektedir. Şizofreni Literatürde agmatinin şizofrenideki olası rolünü aynı modeli kullanarak araştıran iki çalışma vardır ve sonuçları açısından farklılık göstermektedir. Deneysel şizofreni modeli (prepulse inhibition) kullanılarak yapılmış bu çalışmalardan birinde agmatinin (10, 20 ve 40 mg/kg) fensiklidinle oluşan yanıtı özellikle 20 mg/kg dozlarda baskıladığı gösterilmiştir (Palsson ve ark; 2008). İkinci çalışmada ise yüksek dozda agmatinin (160 mg/kg) kendisinin şizofreniye sebep olabileceği ve bu şekilde oluşan şizofreninin bilinen antipsikotiklerle engellenemediği öne sürülmüştür (Uzbay ve ark; 2009). Bu bilgilerden hareketle agmatinin psikozların oluşumunda ve/veya şiddetinde önemli bir endojen madde olabileceği düşünülmüştür. Stres, anksiyete ve depresyon Agmatinin anti-stres etkisi olabileceği fikri ilk kez Streward ve McKay tarafından ortaya atılmıştır (Steward ve ark., 2000). Daha sonra immobilizasyon ve soğuk stresine maruz bırakılmış sıçanlarda endojen agmatin üretiminin 5 kattan fazla arttığı bildirilmiştir (Arıcıoğlu ve ark., 2003d). Ayrıca ekzojen olarak periferal 12 RCHP 3:

15 Arıcıoğlu uygulanan agmatinin immobilizasyon stresine bağlı olarak görülen hipertermiyi engelleyebileceği bildirilmiştir (Arıcıoğlu ve ark., 2005). Deneysel hayvan modelleriyle yapılan çalışmalara bakıldığında, yükseltilmiş artı labirent (elevated plus maze) testinde sistemik olarak uygulanan agmatinin düşük dozlarda bile (10 mg/kg) anksiyolitik etki potansiyeli olduğu gösterilmiştir (Arıcıoğlu ve ark., 2003e). Agmatinin beyinde üretiminin strese bağlı olarak değişebileceği ilk kez 2003 yılında soğuk ve immobilizasyon stresi modeli kullanılarak gösterilmiştir. Buna göre stres sonrası agmatin miktarı beyinde birçok bölgede ve plazmada yaklaşık 9 kat artabilmektedir. Endojen bir madde olan agmatinin beyni stresin etkisine karşı korumak üzere arttığı sonucuna varılmıştır (Arıcıoğlu ve ark., 2003d). Daha sonra zorunlu yüzme testi kullanılarak elde edilen antidepresan etkinin kısmen 5-HT1A/1B ve 5-HT2 reseptörleri aracılığı ile olduğu gösterilmiştir (Dias Elpo Zomkowski ve ark., 2004). Bir diğer çalışmada agmatinin bu etkisinin serotonerjik mekanizmalardan bağımsız olarak meydana geldiği (Krass ve ark, 2008), non-selektif opioid reseptör antagonisti nalokson ile engellenebildiği, dolayısıyla etkinin kısmen de opioiderjik sistem aracılığı ile ve büyük olasılıkla delta ve mü opioid reseptörleri aracılığıyla olduğu ileri sürülmüştür (Zomkowski ve ark., 2005). İmmobilizasyon stresinin hipertermiye neden olduğu ve agmatinin tek başına vücut sıcaklığı üzerine herhangi bir etkisinin olmamasına rağmen strese bağlı hipertermiyi baskılayabildiği gösterilmiştir (Arıcıoğlu ve ark., 2005). Daha sonra farklı bir model kullanılarak da (light-dark transition test) sıçanda ve farede anksiyolitik etkisi olduğu gösterilmiştir (Gong ve ark; 2006). İmmobilizasyon stresi tekrarlanarak uygulandığında hipokampus ve prefrontal kortekste çeşitli morfolojik değişikliklere sebep olmuş, buna paralel olarak plazma kortikosteron düzeyleri ve beyinde agmatin üretimi artmıştır. Bu artış nöronların kendilerini korumaya yönelik adaptif bir değişiklik olarak yorumlanmıştır (Zhu ve ark, 2008a; Zhu ve ark 2008b). Agmatinin zorunlu yüzme testi ve kuyruktan asma testi (tail suspension test) kullanılarak (ip) intraperitoneal ( mg/kg) veya i.c.v. olarak uygulanan agmatinin (1-100 nmol/tek tarafa) hem tek başına antidepresan etkisinin olabileceği hem de imipraminin antidepresan etkisini arttırdığı gösterilmiştir (Zomkowski ve ark., 2002). Agmatinin antidepresan etkisinin yohimbin ön tedavisi ile engellenebildiği, dolayısıyla etkinin alfa2 adrenoseptörler aracılığı ile olduğu bildirilmiştir. Agmatinin oldukça geniş bir doz aralığı (10, 20, 40, 80, or 100 mg/kg, i.p.) zorunlu yüzme testi kullanılarak araştırılmıştır. Bu çalışmanın sonuçlarına göre agmatinin u etki gösterdiği, etkinin doza bağımlı olarak artmadığı belirtilmiştir (Arıcıoğlu ve ark., 2003e). Agmatinin antidepresan etkisinin mekanizmasının araştırıldığı bir başka çalışmada, subefektif dozları klonidin (imidazolin I1/alfa2 adrenoseptör agonist) ve moksonidin (imidazolin I1/alfa2 adrenoseptör agonist) tarafından potansiyalize edilmiş ve agmatinin antidepresan etkisinin imidazolin reseptörleri aracılığı ile olabileceği görüşü ortaya atılmıştır (Zeidan ve ark., 2007). Yine zorunlu yüzme testi kullanılarak agmatinin etkisinin farklı potasyum kanalları aracılığıyla olabileceği (Budni ve ark., 2007), fluoksetin ve paroksetin gibi selektif serotonin reuptake inhibitörlerinin etkilerinin ise agmatinle potansiyalize olduğu belirtilmektedir. Seçici serotonin gerialım inhibitörlerinin agmatin düzeylerini beyinde arttırabileceği ve bu etkinin arjinin dekarboksilaz inhibitörü D-arjinin tarafından tamamen bloke edilebileceği gösterilmiştir. Ancak aynı etki imidazolin reseptör antagonistleriyle gösterilememiştir (Taksande ve ark., 2009). Agmatinin olası antidepresan etkisinin ve imidazolin reseptörlerinin depresyonda rolü olabileceği ile ilgili klinik çalışmalar 90 lı yılların ikinci yarısında yayınlanmıştır. Özellikle trombosit membranında bulunan imidazolin-1 reseptör dansitesinin depresif hastalarda upregüle olduğu ve antidepresan tedaviyle normale döndüğü gösterilmiştir. Benzer artış premenstrual sendromda olan kadınlarda da gösterilmiştir. İntihar etmiş unipolar depresyon hastalarının korteksinde ve bu hastaların trombositlerinde imidazolin bağlanma bölgelerinde değişimler olduğu gösterilmiştir. Agmatinin depresyon etyopatogenezinde önemli olduğunu, depresif hastalarda plazma agmatin düzeyinin sağlıklı gönüllülerden anlamlı derecede yüksek olduğunu ve antidepresan tedaviden sonra normal düzeylere gerilediğini gösteren tek klinik çalışma vardır. İmidazolin bağlanma bölgesinin depresyon gelişiminde önemli rolü olduğu ve in- RCHP 3:

16 Agmatinin Nöropsikiyatrideki Yeri ve Önemi sanlarda trombosit membranında imidazolin-1 bağlanma bölgesinin dansitesinin depresif hastalarda upregüle olduğu bildirilmiştir. İmidazolin-1 bağlanma bölgesi ile ilgili benzer bulgular premenstrüel sendromdaki kadınlarda da tesbit edilmiştir. İmidazolin bağlanma bölgesi proteinlerindeki değişiklikler Western blot yöntemi ile tesbit edilebilmektedir. Bu proteinlerin depresif hastaların trombositlerinde, postmortem olarak da depresif ve intihar etmiş hastaların beyninde gösterilmesi ile yeni yaklaşımlar başlamıştır. İmidazolin reseptörlerinin endojen ligandı kabul edilen agmatinin plazma konsantrasyonu depresif hastalarda araştırıldığında, sağlıklı insanlara göre büyük oranda artış olduğu gösterilmiştir (Halaris ve ark, 1999; Halaris ve ark, 2001; Halaris ve ark, 2003). Aynı hastalarda trombosit membranındaki imidazolin-1 bağlanma bölgesi dansitesinin sağlıklı kişilere göre belirgin olarak arttığı da gösterilmiştir (Zhu ve ark, 1999). İlginç olarak bupropion gibi antidepresanlarla tedavi sonrasında plazma agmatin konsantrasyonunun sağlıklı gönüllüler düzeyine indiği bildirilmiştir (Halaris ve ark; 1999, Piletz ve ark.,2008). Çalışmaların sonuçlarına göre endojen agmatin, stres, depresyon gibi durumlarla başa çıkmak için kompansatuar olarak artmaktadır. Tedavi sonrasında agmatin üretiminin kontrol değerlerine gerilemesi nedeniyle plazma agmatin düzeyinin tanısal yaklaşımda ve tedavinin etkinliği için kullanılabileceği düşünülmüştür. Bu konudaki çalışmalar devam ederken sadece plazmada değil, aynı zamanda serebrospinal sıvıda da agmatin düzeylerinin ölçülebileceği gösterilmiştir (Regunathan ve ark, 2009). Sonuç Agmatin çok sayıda reseptörle etkileşen ve yeni bir nörotransmitter olabileceği düşünülen bir maddedir. Özellikle nöroprotektif, anti-inflamatuar, anti-stres, anti-depresan özelliklerinin olması, kognitif fonksiyonların düzenlenmesinde rol alması, morfin tolerans ve bağımlılığını önleyici özellikleri nedeniyle psikiyatri alanında dikkatleri üzerine toplamıştır. Gerek hastalıkların daha iyi anlaşılması, gerekse de yeni tedavi yaklaşımlarının oluşturulmasında ümit verici bir moleküldür. 14 RCHP 3:

17 Arıcıoğlu KAYNAKLAR Arıcıoğlu-Kartal F, Uzbay IT. Inhibitory effect of agmatine on naloxone precipitated abstinence syndrome in morphine dependent rats. Life Sci. 1997; 61: Arıcıoğlu-Kartal F, Regunathan S. Effect of chronic morphine treatment on the biosynthesis of agmatine in rat brain and other tissues. Life Sci., 2002; 71: Arıcıoğlu F, Kan B, Yıllar O, Körceğez E, Berkman K. Effect of agmatine on electrically and chemically induced seizures in mice. Ann. NY. Acad. Sci., 2003a; 1009: Arıcıoğlu F, Körceğez E, Bozkurt A, Özyalçın S. Effect of agmatine on acute and mononeuropathic pain. Ann. NY. Acad. Sci., 2003b; 1009: Arıcıoğlu-Kartal F, Erçil E, Dülger G. Agmatine inhibits naloxone-induced contractions in morphine-dependent guinea pig ileum. Ann. NY. Acad. Sci., 2003c; 1009: Arıcıoğlu F, Regunathan S, Piletz J.E. Is agmatine an endogenous factor against stress?. Ann. NY. Acad. Sci., 2003d; 1009: Arıcıoğlu F, Altunbaş H. Is agmatine an endogenous anxiolytic/antidepressant agent?. Ann. NY. Acad. Sci., 2003e; 1009: Arıcıoğlu F, Means A, Regunathan S. Effect of agmatine on the development of morphine dependence in rats: potential role of camp system. Eur. J. Pharmacol., 2004a; 504: Arıcıoğlu F, Paul IA, Regunathan S. Agmatine reduces only peripheral-related behavioral signs, not the central sings, of morphine withdrawal in nnos deficient transgenic mice. Neurosci. Lett., 2004b; 354: Arıcıoğlu F, Regunathan S. Agmatine attenuates stress-and lipopolysaccaride-induced fever in rats. Physiol. Behav., 2005; 85: Arteni NS, Lavinsky D, Rodrigues AL, Frison VB, Netto CA. Agmatine facilitates memory of an inhibitory avoidance task in adult rats. Neurobiol Learn Mem. 2002; 78(2): Battaglia V, Rossi CA, Colombatto S, Grillo MA, Toninello A. Different behavior of agmatine in liver mitochondria: inducer of oxidative stress or scavenger of reactive oxygen species? Biochim Biophys Acta. 2007; 1768(5): Bence AK, Worthen DR, Stables JP, Crooks PA. An in vivo evaluation of the antiseizure activity and acute neurotoxicity of agmatine. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 74(3): Boronat MA, Olmos G, Garcia-Sevilla JA. Attenuation of tolerance to opioid-induced antinociception and protection against morphine-induced decrease of neurofilament proteins by idazoxan and other I-2 imidazoline ligands. Br J Pharmacol. 1998; 125: Bradley KJ, Headley PM. Effect of agmatine on spinal nociceptive feflexes: lack of interaction with alpha2-adrenoceptor or mu-opioid receptor mechanisms. Eur J Pharmacol 1997; 331: Budni J, Gadotti VM, Kaster MP, Santos AR, Rodrigues AL. Role of different types of potassium channels in the antidepressant-like effect of agmatine in the mouse forced swimming test. Eur J Pharmacol. 2007; 575(1-3): Dastan A, Kocer I, Erdogan F, Ates O, Kiziltunc A. Agmatine as retinal protection from ischemia-reperfusion injury in guinea pigs. Jpn J Ophthalmol. 2009; 53(3): Demehri S, Homayoun H, Honar H, Riazi K, Vafaie K, Roushanzamir F, Dehpour AR. Agmatine exerts anticonvulsant effect in mice: modulation by alpha 2-adrenoceptors and nitric oxide. Neuropharmacol. 2003; 45(4): Dias Elpo Zomkowski A, Oscar Rosa A, Lin J, Santos AR, Calixto JB, Lúcia Severo Rodrigues A. Evidence for serotonin receptor subtypes involvement in agmatine antidepressant like-effect in the mouse forced swimming test. Brain Res. 2004; 1023(2): Fairbanks CA, Wilcox GL. Moxonidine, a selective alpha2-adrenergic and imidazoline receptor agonist, produces spinal antinociception in mice. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 290: RCHP 3:

18 Agmatinin Nöropsikiyatrideki Yeri ve Önemi Fairbanks CA, Schreiber KL, Brewer KL, Yu CG, Stone LS, Kitto KF, Nguyen HO, Grocholski BM, Shoeman DW, Kehl LJ, Regunathan S, Reis DJ, Yezierski RP, Wilcox GL. Agmatine reverses pain induced by inflammation, neuropathy, and spinal cord injury. PNAS., 2000; 97: Feng Y, LeBlanc MH, Regunathan S. Agmatine reduces extracellular glutamate during pentylenetetrazole-induced seizures in rat brain: a potential mechanism for the anticonvulsive effects. Neurosci Lett. 2005; 390(3): Fletcher A, Forster EA. A proconvulsant action of selective alpha-adrenoceptor antagonists. Eur. J. Pharmacol. 1988; 151: Galea E, Regunathan S, Eliopoulus V, Feinstein DL, Reis DJ. Inhibition of mammalian nitric oxide synthases by agmatine, an endogenous polyamine formed by decarboxylation of arginine. Biochem. J, 1996; 316: Gilad GM, Salame K, Rabey JM, Gilad VH: Agmatine treatment is neuroprotective in rodent brain injury models. Life Sci. 1996; 58: Gilad GM, Gilad VH. Accelarated functional recovery and neuroprotection by agmatine after spinal cord ischemia in rats. Neurosci.Lett. 2000; 296: Gong ZH, Li YF, Zhao N, Yang HJ, Su RB, Luo ZP, Li J. Anxiolytic effect of agmatine in rats and mice. Eur J Pharmacol. 2006; 550(1-3): Gossop M. Clonidine and the treatment of the opiate withdrawal syndrome. Drug Alcohol Depend. 1988; 21: Halaris A, Zhu H, Feng Y, Piletz JE. Plasma agmatine and platelet imidazoline receptors in depression. Ann N Y Acad Sci. 1999; 881: Halaris A, Piletz JE. Imidazoline receptors: possible involvement in the pathophysiology and treatment of depression. Hum Psychopharmacol. 2001; 16(1): Halaris A, Piletz JE. Relevance of imidazoline receptors and agmatine to psychiatry: a decade of progress. Ann N Y Acad Sci. 2003; 1009: Hong S, Park K, Kim CY, Seong GJ. Agmatine inhibits hypoxia-induced TNF-alpha release from cultured retinal ganglion cells. Biocell. 2008; 32(2): Hong S, Kim CY, Lee JE, Seong GJ. Agmatine protects cultured retinal ganglion cells from tumor necrosis factor-alpha-induced apoptosis. Life Sci. 2009; 84(1-2): Horvath G, Kekesi G, Dobos I, Szikszay M, Klimscha W, Benedek G. Effect of agmatine on inflammation-induced thermal hyperalgesia in rats. Eur. J. Pharmacol., 1999; 368: Karadağ HC, Ulugöl A, Tamer M., İpçi Y, Dökmeci İ. Systemic agmatine attenuates tactile allodynia in two experimental neuropathic pain models in rats. Neurosci.Lett., 2003; 339: Khoshnoodi MA, Motiei-Langroudi R, Tahsili-Fahadan P, Yahyavi-Firouz-Abadi N, Ghahremani MH, Dehpour AR. Involvement of nitric oxide system in enhancement of morphine-induced conditioned place preference by agmatine in male mice. Neurosci Lett. 2006; 399 (3): Kim JH, Yenari MA, Giffard RG, Cho SW, Park KA, Lee JE. Agmatine reduces infarct area in a mouse model of transient focal cerebral ischemia and protects cultured neurons from ischemia-like injury. Exp. Neurol., 2004; 189: Kitto KF, Fairbanks CA. Supraspinally administered agmatine prevents the development of supraspinal morphine analgesic tolerance. Eur J Pharmacol. 2006; 536(1-2): Kolesnikov Y, Jain S, Pasternak GW. Modulation of opioid analgesia by agmatine. Eur. J. Pharmacol., 1996; 296: Krass M, Wegener G, Vasar E, Volke V. Antidepressant-like effect of agmatine is not mediated by serotonin. Behav Brain Res. 2008; 188(2): Kuo JR, Lo CJ, Chio CC, Chang CP, Lin MT. Resuscitation from experimental traumatic brain injury by agmatine therapy. Resuscitation. 2007; 75(3): Lee WT, Hong S, Yoon SH, Kim JH, Park KA, Seong GJ, Lee JE. Neuroprotective effects of agmatine on oxygen-glucose deprived primary-cultured astrocytes and nuclear translocation of nuclear factor-kappa B. Brain Res. 2009; 1281: RCHP 3:

19 Arıcıoğlu Liu P, Chary S, Devaraj R, Jing Y, Darlington CL, Smith PF, Tucker IG, Zhang H. Effects of aging on agmatine levels in memory-associated brain structures. Hippocampus. 2008a;18(9): Liu P, Collie ND, Chary S, Jing Y, Zhang H. Spatial learning results in elevated agmatine levels in the rat brain. Hippocampus. 2008b;18(11): Liu P, Bergin DH. Differential effects of i.c.v. microinfusion of agmatine on spatial working and reference memory in the rat. Neuroscience. 2009a; 159(3): Liu P, Collie ND. Behavioral effects of agmatine in naive rats are task- and delay-dependent. Neuroscience. 2009b, 122 (3): Lizuka Y, Hong S, Kim CY, Kim SK, Seong GJ. Agmatine pretreatment protects retinal ganglion cells (RGC-5 cell line) from oxidative stress in vitro. Biocell. 2008; 32(3): Luszczki JJ, Czernecki R, Wojtal K, Borowicz KK, Czuczwar SJ. Agmatine enhances the anticonvulsant action of phenobarbital and valproate in the mouse maximal electroshock seizure model. J Neural Transm. 2008; 115(11): Luszczki JJ, Czernecki R, Dudra-Jastrzebska M, Borowicz KK, Czuczwar SJ. Influence of agmatine on the protective action of numerous antiepileptic drugs against pentetrazole-induced seizures in mice. Pharmacol Rep. 2009; 61(2): McKay BE, Lado WE, Martin LJ, Galic MA, Fournier NM. Learning and memory in agmatine-treated rats. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72(3): Morgan AD, Campbell UC, Fons RD, Carroll ME. Effects of agmatine on the escalation of intravenous cocaine and fentanyl self-administration in rats. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72(4): Morimoto K, Sanei T, Sato K. comparative study of anticonvulsant effect of gamma-aminobutyric acid agonist in the feline kindling model of epilepsy. Epilepsia 1993; 34: Olmos G, Degregorio-Rocasolano N, Regalado MP, Gasull T, Boronat MA, Trullas R, Villarroel A, Lerma J, Garcia-Sevilla JA. Protection by imidazol(ine) drugs and agmatine of glutamate-induced neurotoxicity in cultured cerebellar granule cells through blockade of NMDA receptor. Br. J. Pharmacol. 1999; 127(6): Palsson E, Fejgin K, Wass C, Klamer D. Agmatine attenuates the disruptive effects of phencyclidine on prepulse inhibition. Eur.J.Pharmacol. 2008; 590: Pelletier M.R., Corcoran M.E. Infusions of alpha- 2 noradrenergic agonists and antagonists into the amygdala: effects on kindling. Brain Res. 1993; 632: Piletz JE, Halaris A, Iqbal O, Hoppensteadt D, Fareed J, Zhu H, Sinacore J, Lindsay Devane C. Proinflammatory biomakers in depression: Treatment with venlafaxine. World J Biol Psychiatry. 2008; 31: Qiu WW, Zheng RY. Neuroprotective effects of receptor imidazoline 2 and its endogenous ligand agmatine. Neurosci Bull. 2006; 22(3): Regunathan S, Dozier D, Takkalapalli R, Phillips WJ. Agmatine levels in the cerebrospinal fluid of normal human volunteers. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2009; 23(1): Regunathan S, Feinstein DL, Reis DJ. Anti-proliferative and anti-inflammatory actions of imidazoline agents. Are imidazoline receptors involved? Ann. N.Y. Acad. Sci., 1999; 881: Regunathan S, Piletz JE. Regulation of inducible nitric oxide synthesis in macrophages and astrocytes. Ann. NY. Acad. Sci., 2003; 1009: Reis DJ, Yang XC, Milner TA. Agmatine containing axon terminals in rat hippocampus from synapses on pyramidal cells. Neurosci. Lett. 1998; 250: Reynolds IJ. Arcaine uncovers dual interactions of polyamines with the N-methyl-d-aspartate receptor, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990; 255: Riazi K, Honar H, Homayoun H, Rashidi N, Kiani S, Ebrahimkhani MR, Noorian AR, Ghaffari K, Jannati A, Dehpour AR. The synergistic anticonvulsant effect of agmatine and morphine: possible role of alpha 2-adrenoceptors. Epilepsy Res. 2005; 65(1-2): RCHP 3:

20 Agmatinin Nöropsikiyatrideki Yeri ve Önemi Ruiz-Durántez E, Ruiz-Ortega JA, Pineda J, Ugedo L. Effect of agmatine on locus coeruleus neuron activity: possible involvement of nitric oxide. Br J Pharmacol. 2002; 135(5): Ruiz-Durántez E, Torrecilla M, Pineda J, Ugedo L. Attenuation of acute and chronic effects of morphine by the imidazoline receptor ligand 2-(2-benzofuranyl)-2-imidazoline in rat locus coeruleus neurons. Br J Pharmacol. 2003;138: Santos ARS, Gadotti VM, Oliveira GL, Tibola D, Paszcuk AF, Neto A, Spindola HM, Souza MM, Rodrigues ALS, Calixto JB. Mechanisms involved in the antinociception caused by agmatine in mice. Neuropharmacol., 2005; 48: Sastre M, Galea E, Feinstein D, Reis DJ, Regunathan S. Metabolism of agmatine in macrophages: modulation by lipopolysaccharide and inhibitory cytokines. Biochem. J., 1998; 330: Satriano J, Schwartz D, Ishizuka S, Lortie MJ, Thomson SC, Gabbai F, Kelly CJ, Blantz RC. Supression of inducible nitric oxide generation by agmatine aldehyde: Benenficial effects in sepsis. J. Cell. Physiol., 2001; 188: Sengul G, Takci E, Malcok UA, Akar A, Erdogan F, Kadioglu HH, Aydin IH. A preliminary histopathological study of the effect of agmatine on diffuse brain injury in rats. J Clin Neurosci. 2008;15(10): Starr MS, STARR BS. Paradoxical facilitation of pilocarpine induced seizures in the mouse by MK-801 and the nitric oxide synthesis inhibitor L-NAME. Pharmacol., Biochem. Behav. 1993; 45: Stewart LS, McKay BE. Acquisition deficit and time-dependent retrograde amnesia for contextual fear conditioning in agmatine-treated rats. Behav. Pharmacol. 2000; 11: Su RB, Wei XL, Zheng JQ, Liu Y, Lu XQ, Li J. Anticonvulsive effect of agmatine in mice. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: Su RB, Lu XQ, Huang Y, Liu Y, Gong ZH, Wei XL, Wu N, Li J. Effects of intragastric agmatine on morphine-induced physiological dependence in beagle dogs and rhesus monkeys. Eur J Pharmacol. 2008; 587(1-3): Su RB, Wang WP, Lu XQ, Wu N, Liu ZM, Li J. Agmatine blocks acquisition and re-acquisition of intravenous morphine self-administration in rats. Pharmacol Biochem Behav. 2009; 92(4): Sugiura T, Tsutsui H, Takaoka M, Kobuchi S, Hayashi K, Fujii T, Matsumura Y. Protective effect of agmatine on ischemia/reperfusion-induced renal injury in rats. J Cardiovasc Pharmacol. 2008; 51(3): Sugiura T, Kobuchi S, Tsutsui H, Takaoka M, Fujii T, Hayashi K, Matsumura Y. Preventive mechanisms of agmatine against ischemic acute kidney injury in rats. Eur J Pharmacol. 2009; 603(1-3): Tahsili-Fahadan P, Yahyavi-Firouz-Abadi N, Khoshnoodi MA, Motiei-Langroudi R, Tahaei SA, Ghahremani MH, Dehpour AR. Agmatine potentiates morphine-induced conditioned place preference in mice: modulation by alpha2-adrenoceptors. Neuropsychopharmacology. 2006; 31(8): Taksande BG, Kotagale NR, Tripathi SJ, Ugale RR, Chopde CT. Antidepressant like effect of selective serotonin reuptake inhibitors involve modulation of imidazoline receptors by agmatine. Neuropharmacol.2009; 57(4): Theard M.A., Baughman, V.L., Wang, Q., Pelligrino, D.A., Albrecht,.F. The role of nitric oxide in modulating brain activity and blood flow during seizure., Neuroreport 1995; 6: Uzbay T, Kayir H, Goktalay G, Yildirim M. Agmatine disrupts prepulse inhibition of acustic startle reflex in rats. J. Psychopharmacol. (2009-baskıda). Wang WP, Iyo AH, Miguel-Hidalgo J, Regunathan S, Zhu MY. Agmatine protects against cell damage induced by NMDA and glutamate in cultured hippocampal neurons. Brain Res. 2006; 1084(1): Wei XL, Su RB, Lu XQ, Liu Y, Yu SZ, Yuan BL, Li J. Inhibition by agmatine on morphine-induced conditioned place preference in rats. Eur J Pharmacol. 2005; 515(1-3): Wei XL, Su RB, Wu N, Lu XQ, Zheng JQ, Li J. Agmatine inhibits morphine-induced locomoti- 18 RCHP 3: