Modern sağlık araçlarının yaşam süresine etkisi

Transkript

1 Antibiyotikler & Etki Mekanizmaları Doç. Dr. Cahit AKGÜL Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi Kimya Bölümü, Biyokimya ABD

2 Modern sağlık araçlarının yaşam süresine etkisi Yaşayan 19 yy Yaş

3 Antibiyotik - Tanımlar ESKİ: Çeşitli mikroorganizmalar tarafından üretilen ve düşük konsantrasyonlarda kullanıldığında diğer mikroorganizmaların büyümesini engelleyen kimyasallar YENİ: Mikroorganizmalarca üretilen veya yarı/total kimyasal sentez yoluyla elde edilmiş, düşük konsantrasyonlarda kullanıldığında diğer mikroorganizmaların büyümesini engelleyen kimyasallar

4 Fleming ve Penisilin Mikrorganizmalar antibiyotik üretir Penisilin, 1928 (Nobel Tıp Ödülü, 1945)

5 İdeal bir antimikrobiyal ilacın özellikleri Mikroorganizmalara karşı seçici toksisite Mikrobisidal etki Kolay çözünür Uzun süre bozunmadan vücutta kalabilen Antimikrobiyal direnç gelişimine neden olmayan Enfeksiyon bölgesine kolay ulaştırılabilen Uygun fiyat Konakçının sağlığını olumsuz etkilemeyen (alerji vb) İdeal ilaç yok

6 Kontrol Canlı bakteri sayısı İlaç uygulama Penisilin (bakterisidal) Tetrasiklin (Bakteriyostatik) Zaman (saat)

7 Antibiyotikler Doğal olarak üretilen antimikrobiyal maddeler Bakteri, küf ve mantarların metabolik ürünleri Besin maddeleri ve yaşam alanı için üreticiye avantaj sağlarlar Antibiyotik üreten bakteriler: Streptomyces, Bacillus vs. Küfler: Penicillium, Cephalosporium vs. Sentetik antibiyotikler: analoglar veya türevler

8 Minimum toksisite & Özgül hedef Özgül olarak mikrobiyal mekanizmalar hedef alınırken, insan hücrelerine olumsuz etkileri olmamalı.

9 Seçici toksisite (potansiyel hedefler) Hücre duvarı Nükleik asit sentezi Protein sentezi Hücre membranı Metabolik yollar (Örnek: Folik asit sentezi)

10 Protein Sentezi 50S Altbirimini etkileyenler Kloramfenikol Eritromisin Klindamisin Linezolid 30S Altbirimini etkileyenler Aminoglikozitler Tetrasiklinler Streptomisin Amikasin Hücre Membranı Polimiksinler Hücre Duvarı Sentez ve tamirin inhibisyonu Penisilinler Sefalosporinler Vankomisin Basitrasin Monobaktamlar Fosfomisin DNA + RNA Replikasyon/transkripsiyon inhibisyonu Giraz inhibisyonu RNA Polimeraz inhibisyonu Kinolonlar, rifampin Folik asit sentezi Folik asit metabolizmasının inhibisyonu Sülfonamidler Trimetoprim

11 Hücre duvarı sentezi inhibitörleri (seçici toksisite yüksek!!!) β-laktam Antibiyotikleri Penisilinler Sefalosporinler Karbapenemler Monobaktamlar

12 Beta-laktam halka yapısı

13 Hücre duvarı sentezi inhibisyonu (β-laktamlar) Bakterisidal Penisilin ve sefalosporinler Glikan moleküllerinin çapraz bağlanmasını sağlayan transpeptidaz enzimlerine bağlanarak (yarışmalı) inhibe ederler.

14 Hücre duvarı sentezi inhibitörleri (β-laktam olmayanlar) Vankomisin Peptidoglikan zincirinin uzamasını engeller * Gram (+) koklara karşı aktifken, (-) lere aktif değildir (dış membranı geçebilecek kadar küçük değil) Sikloserin temel peptidoglikan altbirimlerinin oluşumunu engeller

15 Penisilin Üretici: Küf mantarı (Penicillium chrysogenum) Geniş grup Doğal (penisilin G ve V) Yarısentetik (Ampisilin, Karbenisilin) Amoksisilin (Ampisilin analoğu) Yapı Tiazolidin halkası Beta-laktam halkası Değişken yan zincirler (R grupları)

16 Penisilinlerin kimyasal yapısı R grubu aktivitede belirleyicidir. Beta-laktam halkasının kırılması ilacı etkisiz hale dönüştürür

17 Penisilinaz (β-laktamaz) β-laktam halkası Tiazolidin halkası Penisilinaz Penisilin Penisiloik asit Augmentin; amoksisilin + klavulanik asit Klavulanik asit laktamazlara bağlanırken, amoksisilin Penisilin Bağlayıcı Proteinleri (PBP) etkinsizleştirir.

18 Protein sentezinin inhibisyonu Prokaryotlar (70S) ve ökaryotlar (80S) farklı ribozom yapılarına sahiptirler ve prokaryot ribozomlarına özgü antibiyotikler kullanılabilir Aminoglikozitler 30S ribozoma bağlanırlar mrna nın yanlış okunmasına neden olurlar Tetrasiklinler trna nın ribozomlara tutunmasını engellerler Kloramfenikol 50S ribozoma bağlanırlar Peptidil transferaz aktivitesini inhibe ederler

19 2009 Nobel Kimya Ödülü Ribozomların yapısını ve fonksiyonunu ayrıntılı şekilde aydınlatan ve bu çalışmalarıyla yeni antibiyotiklerin keşfine olanak sağlayan 3 araştırmacıya verilmiştir Venkatraman Ramakrishnan Thomas A. Steitz Ada E. Yonath

20 Protein sentezi inhibitörleri Geniş spektrum Örnekler Aminoglikozitler: Streptomisin, neomisin, gentamisin, kanamisin, amikasin, tobramisin Tetrasiklinler Makrolidler: Eritromisin Kloramfenikol

21 Aminoglikozitler Streptomyces bakterileri tarafından sentezlenirler Gentamisin (aminoglikozit) bakterisidal 30S altbirimine bağlanarak protein sentezini inhibe eder.

22 Tetrasiklinler Protein sentezi inhibitörü 30S altbirimine bağlanır ve aminoaçil-trna nın ribozoma bağlanışı engellenir. Geniş spektrum, ucuz Bazı yan etkiler

23 Makrolidler - Eritromisin Protein sentezi inhibitörü 50S altbirimine bağlanır Peptit bağı oluşumunu engeller Geniş spektrum Penisilin alerjisi olanlarda penisiline alternatif Cerrahiden önce profilaktik ilaç olarak yaygın kullanım

24 Kloramfenikol Protein sentezi inhibitörü Geniş spektrum Tifo ateşi, beyin abselerinin tedavisi Yan etkilerinden dolayı düşük kullanım aplastik anemi

25 Aminoglikozit Tetrasiklinler Lakton halkası Eritromisin Kloramfenikol

26 Plazma membran yapılarını bozanlar Polimiksinler ve kolistin Membran yapılarını bozarlar Gram (-) basillere karşı etkilidirler Ciddi yan etkiler Deri ve göz enfeksiyonlarında kullanılır

27 Deterjan özelliğine sahip bazı antibiyotik ve antiseptikler, sitoplazma geçirgenliğini değiştirerek [arttırarak] hücre için yaşamsal önemi olan bileşiklerin dışarı sızmasına neden olarak bakterisidal etki oluştururlar.

28 Kolistin (Polimiksin E) Polimiksin B1

29 Nükleik asit sentezi inhibitörleri (seçici toksisite düşük) Rifamisinler (rifampisin/rifampin) RNA sentezi inhibisyonu Antituberküloz aktivitesi Kinolonlar ve florokinolonlar Siprofloksasin DNA Giraz inhibisyonu İdrar yolu enfeksiyonları

30 Kinolon antibiyotikleri - Yapı R: genellikle piperazin F: Flor (florokinolonlar)

31 Folik asit sentezi Sülfonamidler PABA (para-aminobenzoik asit) analogları Yarışmalı enzim inhibisyonu DNA, RNA, amino asit metabolizması inhibisyonu Seçicilik: İnsan hücreleri folik asidi ortamdan hazır alabilir, Bakteriler ise ortamdaki folik asidi hücre duvarındn geçiremez ve kendilerinin sentezlemesi gerekir

32 Sülfonamidler enzimin aktif merkezine bağlanmak üzere PABA (para-aminobenzoik asit) ile yarışır Normal metabolik yol

33 Sülfonilamid Trimetoprim

34 Antimikrobiyal direnci Bir antimikrobiyalin daha önce etki edebildiği bir mikroba karşı etkinliğini kısmen veya tamamen kaybetme durumu

35 Antibiyotik Direnç Mekanizmaları 1. Antibiyotik modifikasyonu: Bazı bakteriler antibiyotiği kesen veya modifiye eden enzimlere sahiptirler (Penisilinaz) 2. Girişin engellenmesi: Membran antibiyotiğe geçirgen değildir (imipenem) 3. Antibiyotik girişinden daha hızlı dışarı atılır (tetrasiklin) 4. Hedefte değişiklik: Hedef yapısındaki değişiklikden dolayı antibiyotik istenen hedefine bağlanamaz 5. Antibiyotiğe dirençli alternatif hedef (genellikle enzim) üretilmesi (MRSA da alternatif penisilin bağlanma proteini oluşumu (PBP2a))

36 Direnç Mekanizmaları Imipenem dirençli Pseudomonas aeruginosae Streptococcus pneumoniae penisilin direnci MRSA penisilin bağlanma proteini PBP2A Hawkey, P. M BMJ 1998;317: Tetrasiklin Penisilinler, Sefalosporinler

37 Bakteriyel DNA Plazmidler

38 Antimikrobiyal direnç gelişimine neden olan bazı faktörler Antimikrobiyalin optimum dozunun altında dozlara maruz kalma Gereksiz kullanım Direnç geni taşıyan mikroorganizmalara maruz kalma

39 Konjugasyon Bakteriler konjugasyonla gen değişimi gerçekleştirebilirler. İki organizma arasında sitoplazmik köprü vasıtasıyla genetik materyal değişimi Birbiriyle ilişkili olmayan bakteri türleri arasında da olabilir

40 Uygun olmayan antibiyotik kullanımı Reçetelendirmede hata Antibiyotiklerin viral enfeksiyonlarda kullanımı Doktor kontrolü olmadan satılan antibiyotikler Dirençli mikroorganizmaların hijyen eksikliğinden dolayı hastanelerde yayılması

41 Uygun olmayan antibiyotik kullanımı Hatalı duyarlılık testleri Gıda hammaddelerinde antibiyotik kullanımı Antibiyotik üretiminden kaynaklanan hatalar ve son kullanım tarihi geçmiş antibiyotik kullanımı

42 Tedavi için uygun ilacın bulunması Enfeksiyon ajanının tespiti Duyarlılık testi yapılması MIC (Minimum İnhibitör konsantrsayonu) belirlenmesi

43 Antimikrobiyallere direnç gelişimiyle mücadele Yeni antibiyotiklerin geliştirilmesi Direnç oluşumlarının yerel ve uluslararası takibi Antimikrobiyal kullanımını sınırlandırma Dar spektrumlu antibiyotiklerin kullanımı Antimikrobiyal karışımlarının kullanımı

44 Sonuç olarak Antibiyotikler modern yaşamın bir parçası Enfeksiyonlarla baş etmenin vazgeçilmez öğeleri Gereksiz ve aşırı kullanımdan kaynaklanan sorunlar (direnç) Daha etkili, daha düşük toksisiteli, daha özgül yeni moleküllere duyulan sürekli ihtiyaç İlaç endüstrilerinin yüksek bütçeler ayırdıkları bir alan (Satışlar açısından 2. büyük terapötik kategori) Kimyagerlerin önemli katkılarının (sentez, modifikasyon, izolasyon, teşhis, saflaştırma vb.) olabileceği bir araştırma alanı

45

46

47