Küçük Hücreli Akciğer Kanserinde Prognostik Faktörler ve Hipofosfateminin Önemi

Transkript

1 Klinik Çal şmalar/clinical Reports Küçük Hücreli Akciğer Kanserinde Prognostik Faktörler ve Hipofosfateminin Önemi Mustafa PEHLİVAN, Oya İTİL, Uğur YILMAZ, Mehmet N. ALAKAVUKLAR, Atilla AKKOÇLU Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi, Akciğer Kanserleri Grubu, İZMİR ÖZET Amaç: Onbeş yıldan bu yana, küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) nde risk gruplarını belirleyen birçok prognostik faktör (PF) ve model tanımlanmıştır. Fakat kanserlerde hipofosfatemi PF olarak gösterilmemiştir. Yöntem: Eylül 1990-Ekim 1998 tarihleri arasında 187 KHAK olgusu değerlendirildi. Bulgular: Medyan yaş 59 (29-79) ve 173 (%92.8) ü erkektir. Bu hastalardan düzenli kontrollere gelen 153 olgu değerlendirildiğinde, standart doz kemoterapi ± radyoterapi ile medyan sağkalım süresi 13.6 ay, 2 yıllık sağkalım olasılığı (SO) %25 ve 5 yıllık SO %5 bulunmuştur. Çok değişkenli analizde, PF olarak 25 farklı klinik ve laboratuvar parametre değerlendirildiğinde; hipofosfatemi, hastalığın yaygınlığı, diabetes mellitus, kronik böbrek veya karaciğer hastalığı ve karaciğer metastazının olması medyan sağkalım süresini belirgin şekilde olumsuz etkileyen önemli birer PF olarak saptanmıştır. Yorum: Hastaların prognozu hakkında tahminde bulunurken hastalığın yaygınlığı, performans durumu gibi bilinen faktörlerin yanısıra hipofosfatemi de gözönüne alınmalıdır. Anahtar Kelimeler: Küçük hücreli akciğer kanseri, prognostik faktörler, hipofosfatemi. SUMMARY Prognostic Factors and Importance of Hypophosphatemia in Small Cell Lung Cancer Objective: For 15 years several prognostic factors (PF) and models that determine risk groups in small cell lung cancer (SCLC) have been described. However, hypophosphatemia has not been found to be a PF in cancer cases. Method: 187 patients with SCLC were treated from September/90 to October/98. Results: Median age was 59 (29-79); 173 were men (92.8%) vs. 15 women (7.2%). 153 patients were kept on follow-up and evaluated for prognosis. Following conventional chemotherapy ± radiotherapy, overall survival (OS) was found to be 13.6 months; 2-yr and 5-yr survival rates were estimated respectively 25% and 5%. In multivariate analysis, when 25 different clinical and laboratory parameters were evaluated as PF, presence of hypophosphatemia, presence of diabetes mellitus, presence of co morbid diseases, disseminated disease or liver metastases was found to be a significant factor which affected OS negatively. Conclusion: In addition to commonly known PFs like disease extent and performance status, we should also consider hypophosphatemia in predicting prognosis. Key Words: Small cell lung cancer, prognostic factors, hypophosphatemia. 165

2 Pehlivan M, İtil O, Yılmaz U, Alakavuklar MN, Akkoçlu A GİRİŞ 1981 den bu yana küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) nde prognostik faktörler (PF) le ilgili birçok rapor yay nlanm şt r. Medyan sağkal m süresi (MS) ni etkileyen ve hemen hemen tüm serilerde bildirilen PF ler; hastal ğ n yayg nl ğ, performans durumu ve kilo kayb d r (1-8). Büyük serilerde karaciğer ve kemik metastaz, ileri yaş (65 yaş n üzeri), cinsiyet, nötrofil say s, glukoz, kreatinin fosfokinaz, alkalen fosfataz, laktik dehidrogenaz, alanin aminotransferaz, hipoalbuminemi, sodyum ve bikarbonat gibi laboratuvar bulgular, diabetes mellitusun varl - ğ, 2 ve daha fazla bölgeye metastaz da önemli bir PF olarak bildirilmektedir (1,9-11). Onbeş y ldan bu yana risk gruplar n tan mlayan birçok prognostik indeks ve model geliştirilmesine karş n, klinik pratikte geniş kullan m alan bulamam şt r (11-15). Dokuz Eylül Üniversitesi Akciğer Kanserleri Grubu taraf ndan Eylül 1990-Ekim 1998 tarihleri aras nda 187 KHAK olgusunda, prognostik faktör olarak; nötrofil, glukoz, laktik dehidrogenaz, alanin aminotransferaz, hipoalbuminemi, sodyum, p53 proteini gibi laboratuvar bulgular, ileri yaş, cinsiyet, hastal ğ n evresi, diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği veya kronik karaciğer hastal ğ, ikincil malignite gibi eşlik eden hastal klar, karaciğer, kemik, sürrenal, karş akciğer, beyin ve kemik iliği metastaz ile 2 ve daha fazla bölgeye metastaz n ayr ca kanser hastalar nda bugüne değin tan mlanmayan hipofosfateminin MS süresi üzerine etkisinin araşt r lmas amaçlanm şt r. HASTALAR ve YÖNTEM Dokuz Eylül Üniversitesi Akciğer Kanserleri Grubu taraf ndan, Eylül 1990-Ekim 1998 tarihleri aras nda başvuran ve histolojik olarak KHAK tan s alan hastalar n dosyalar geriye dönük olarak incelenmiştir. Hasta bilgileri için kaynak olarak, genel hastane dosyalar, Medikal Onkoloji ve Göğüs Hastal klar Bilim Dallar n n arşiv dosyalar kullan lm şt r. Hasta bilgileri konusunda yukar daki kaynaklar aras nda uyumsuzluk varsa ya da dosya bilgileri yetersiz ise hastan n yatt ğ serviste ilgili doktorlardan al nan bilgiler esas al nm şt r. Hastalar n kendilerine veya yak nlar na telefonla ulaş larak hastan n sağkal m hakk nda bilgi al nm şt r. KHAK tan s alan her hasta için; hastan n ad, soyad, doğum tarihi, cinsiyeti, dosya numaras, yatt ğ servis, yat ş tarihi, adres, telefon numaras ve primer hastal ğ n n tan s (histolojik tan s, biyopsi numaras ), primer hastal ğ n n yayg nl ğ (kranial, toraks, abdominal tomografi, kemik sintigrafisi veya kemik iliği biyopsisi), tan an nda sigara içim öyküsü, lökosit, açl k kan şekeri, laktik dehidrogenaz, alanin aminotransferaz, fosfor, albumin değerleri gibi laboratuvar bulgular ve ikincil malignensi, diabetes mellitus, kronik karaciğer hastal ğ ve kronik börek yetmezliği gibi eşlik eden hastal klar, tan dan sonra ald ğ (KT rejimi, kaç siklus ald ğ, KT tarihleri, KT dozlar, tedavi yan tlar, torasik radyoterapi, diğer palyatif veya profilaktik radyoterapiler hakk nda bilgiler), relaps var ise yer ve tarihleri, relaps sonu yap lan tedavi modaliteleri, son bilgi edinme tarihi ve ölüm tarihleri not edilmiştir. İstatistiksel değerlendirmeler SPSS for Windows 5.0 bilgisayar program kullan larak yap ld. Çal şmaya al nan tüm olgular n izlem süreleri henüz 5 y - la ulaşmad ğ için hastal ks z sağkal m sürelerini saptamak amac yla tek değişkenli Kaplan Meier sağkal m ve log-rank analizi ile çok değişkenli Cox regresyonu uygulanm şt r. İstatistiksel değerlendirmelerde tek değişkenli analizlerle her prognostik faktörün birbiriyle korelasyonu, çok değişkenli analizlerle MS süresini etkileyen bağ ms z prognostik değişkenler belirlenmiştir. p değeri 0.05 in alt nda olmas istatistiksel olarak anlaml kabul edilmiştir. BULGULAR Laboratuvar Parametreleri Bu hastalarda PF olarak nötrofil, glukoz, laktik dehidrogenaz, alanin aminotransferaz, hipofosfatemi, hipoalbuminemi, sodyum ve p53 ün MS süresi üzerine etkisi incelendi. KHAK l 108 olgu, tedavi öncesi laboratuvar parametrelerinin MS süresi ve SO üzerine etkileri değerlendirildiğinde, tek değişkenli analizde LDH ve ALT yüksekliği, hipoalbuminemi ve hipofosfatemi önemli birer PF olarak belirlendi (p> 0.5). Çok değişkenli analizde ise, sadece hipofosfatemi MS süresi ve SO yu belirgin bir şekilde k saltmaktad r (p= ) (Tablo 1) (Şekil 1). Klinik Parametreler Bu hastalarda PF olarak ileri yaş, cinsiyet, hastal ğ n yayg nl ğ ve diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği veya kronik karaciğer hastal ğ, ikincil malignite gibi eşlik eden hasl klar, karaciğer, kemik, sürrenal, karş akciğer, beyin, kemik iliği metastaz ile 2 ve daha fazla bölgeye metastaz n MS süresi üzerine etkisi incelendi. KHAK l 187 olgu, tedavi öncesi prognostik önemi olduğu düşünülen parametrelerin MS süresi ve SO üzerine etkilerine değerlendirildiğinde; hem tek değişkenli hem de çok değişkenli analizde hastal ğ n yayg nl ğ, öyküde diabetes mel- 166

3 %100 Sağkal m olas l ğ %20 0 p= (cox) Fosfor < 2 mg/dl Fosfor > 2 mg/dl Süre (ay) Şekil 1. Tan an ndaki fosfor değerlerinin SO üzerine etkisi. Tablo 1. Tan an ndaki laboratuvar paremetrelerin MS süresi ve SO üzerine etkisi. n MS (ay) 1-2 yıllık SO (%) Tek değişkenli Çok değişkenli p p Nötrofil > 10/< 10 (x 10 9 /L) 42/63 9.6/ / AKŞ > 110/< 110 mg/dl 36/67 10/ / LDH > 480/< 480 U/L 46/48 8.0/ / AD ALT > 40/< 40 IU/L 31/67 8.5/ / AD Fosfor < 2/> 2 mg/dl 9/46 4.1/ / Albumin < 3.4/> 3.4 g/l 34/60 8.3/ / AD Sodyum < 136/> 136 meq 15/64 10/ / Sodyum > 145/< 145 meq 20/64 8.3/ / p53 +/- 7/ / / AKŞ: Açlık kan şekeri, LDH: Laktikdehidrogenaz, ALT: Alaninaminotransferaz, AD: Anlamlı değil. litusun olmas ve ko-morbit faktör olarak kronik böbrek yetmezliği ile kronik karaciğer hastal ğ n n bulunmas önemli birer prognostik faktördür (p= , p= , p= 0.002). Lokalize hastal k içinde TNM s n flamas yap ld ğ nda evre I-II nin evre III e göre MS süreleri ve SO l klar daha iyi bulunmuştur (p= 0.008) (Tablo 2) (Şekil 2,3). Sadece yayg n hastal k evresindeki KHAK l 94 olgu kendi içinde değerlendirildiğinde, tedavi öncesi prognostik önemi olduğu düşünülen parametrelerin MS süresi ve SO üzerine etkilerine bak lm şt r. Tek değişkenli analizde hastalar n 65 yaş n üzerinde olmalar ve karaciğer metastaz n n olmas önemli birer PF olarak belirlenmiştir (p= 0.027, p= 0.003). Çok değişkenli analizde ise, sadece karaciğerde metastaz n olmas MS süresini ve SO yu belirgin bir şekilde k saltmaktad r (p= 0.024) (Tablo 3) (Şekil 4). TARTIŞMA KHAK da; hastal ğ n yayg nl ğ, performans durumu, kilo kayb n n olmas, karaciğer ve kemik metastaz, ileri yaş, cinsiyet, nötrofil say s, glukoz, kreatinin fosfokinaz, alkalen fosfataz, laktik dehidrogenaz, alanin aminotransferaz, hipoalbuminemi, sodyum ve 167

4 Pehlivan M, İtil O, Yılmaz U, Alakavuklar MN, Akkoçlu A %100 p= (log rank) p= (log rank) Sağkal m olas l ğ Lokalize hastal k evre I-II %20 p= (cox) Yayg n hastal k Lokalize hastal k evre III Süre (ay) Şekil 2. Tan an ndaki hastal ğ n yayg nl ğ n n SO üzerine etkisi. Tablo 2. KHAK da tedavi öncesi klinik parametrelerin MS süresi ve SO üzerine etkisi. n (EX) MS (ay) 1-2 yıllık SO (%) Tek değişkenli Çok değişkenli 187 (107) p p YAŞ > 65/< 65 52/ / / Cinsiyet K/E 11/176 10/ / YH/SH 94/93 8.3/ / Diabetes mellitus +/- 27/160 10/ / KBY veya KKH +/- 12/ / / KAH +/- 4/ / / İkincil malignite +/- 8/ / / VCSS +/- 12/ / / Evre IIIAB/YH 52/ / / Tek metastaz/sh 45/ / / Evre I-II/ Evre IIIAB 10/51 55/ / YH: Yaygın hastalık, SH: Sınırlı hastalık, K: Kadın, E: Erkek, KBY: Kronik böbrek yetmezliği, KKH: Kronik karaciğer hastalığı, KAH: Koroner arter hastalığı, VCSS: Vena kava süperior sendromu. bikarbonat düzeyleri, diabetes mellitus, 2 ve daha fazla bölgeye metastaz önemli bir prognostik faktör olarak bildirilmektedir (1-11). Onbeş y ldan bu yana, risk gruplar n tan mlayan birkaç prognostik indeks ve model tan mlanmas na karş n, klinik pratikte geniş kullan m alan bulamam şt r (Tablo 4, 5) li y llardaki çal şmalarda tek değişkenli analizlerde ileri yaş n prognostik değeri olduğu yönünde yay nlar olmas na karş n, son y llarda yay nlanan çok değişkenli analizlerde yaş n prognostik önemi gösterilememiştir (2-5,12,16). Hastalar n cinsiyetlerine göre yap lan değerlendirmelerde, erkek hastalara göre say olarak daha az bildirilmesine karş n kad n hastalarda prognozun daha iyi olduğu gözlenmiştir (3). LDH düzeylerindeki art ş, tümör yükünün fazlal ğ n ve hastal ğ n global aktivitesini yans tmaktad r. Yük- 168

5 %100 Sağkal m olas l ğ %20 p= (cox) Diabetes mellitus Süre (ay) Şekil 3. Tan an ndaki diabetes mellitus tan s n n SO üzerine etkisi. Tablo 3. YH-KHAK da tedavi öncesi klinik paremetrelerin MS süresi ve SO üzerine etkisi. n MS (ay) 1-2 yıllık SO (%) Tek değişkenli Çok değişkenli p p Cins kadın/erkek 6/88 6.4/ / Diabetes mellitus +/- 10/84 6.1/ / İleri yaş > 65/< 65 21/73 6.6/ / AD Karaciğere metastaz +/- 37/57 7.3/ / Kemiğe metastaz +/- 56/34 8.4/ / Sürrenale metastaz +/- 17/78 10/ / Karşı akciğere metastaz +/- 13/81 6.4/ / Beyine metastaz +/- 25/66 8.2/ / ve daha fazla metastaz +/- 46/48 8.0/ / Kemik iliği tutulumu +/- 6/88 6.4/ / sek LDH seviyeleri kötü prognoz ile birliktelik göstermektedir (1-4,12,13). Tedavi öncesi nötrofil say - s n n da prognozu etkilediği ileri sürülmektedir (12). KHAK santral yerleşmeye eğilimli olduğu için nötrofil say s ndaki art ş daha çok bronşiyal obstrüksiyona bağl olarak gelişen postobstrüktif infeksiyonlara veya tümörden salg lanan ve tümör yüküne paralel olarak art ş gösteren hemopoietik büyüme faktörlerine bağlanmaktad r. Serum albumin düzeyi, tümör volümü ve performans durumuyla ters korelasyon göstermektedir; bu nedenle hipoalbumineminin önemli bir PF olduğu ileri sürülmektedir (1-4,13) li y llarda toplanan serilerde SH n YH a göre daha yüksek oranda bildirilmesi; evrenin prognostik ilişkisinin tart şmal olmas, evrelendirme için bilgisayarl tomografinin 1984 y l ndan önce kullan mda olmamas ve çal şmalar n az olmas na bağlanmaktad r l y llardaki çal şmalarda ise hastal ğ n yayg nl ğ önemli bir PF olarak ortaya ç km şt r. Karaciğer ve kemik metastaz olumsuz PF ler olarak bildirilmektedir. 169

6 Pehlivan M, İtil O, Yılmaz U, Alakavuklar MN, Akkoçlu A %100 Sağkal m olas l ğ p= (cox) %20 Lokalize hastal k Karaciğer metastaz + Yayg n hastal k karaciğer metastaz Ø Süre (ay) Şekil 4. Tan an ndaki karaciğere metastaz olmas n n SO üzerine etkisi. Tablo 4. KHAK da halen geçerliliğini koruyan PF lerin s n fland r lmas. Royal marsden (14) London group (15) Grup İyi prognoz Orta prognoz Kötü prognoz İyi prognoz Orta prognoz Kötü prognoz ECOG (PS) Geriye kalan ALT IU/L N > N hastaların Albumin g/l > oluşturduğu > 3.9 İyi ve kötü < 3.8 Karnofsky (PS) grup > 70 grupların < 70 Sodyum meq > 136 dışında kalan < 135 ALP U/L N x grup > N x 3 ALP: Alkalen fosfataz, ALT: Alanin aminotransferaz, PS: Performans statusu, N: Normal. Tablo 5. KHAK da halen geçerliliğini koruyan prognostik skorlama modelleri. İyi prognoz: 0-1 puan, Orta prognoz: 2-3 puan, Kötü prognoz: 4 ve üzeri puan MANCHESTER (13) MAESTU (12) Puan (her biri 1 puan) Puan (her biri 1 puan) Karnofsky (PS) < 60 ECOG (PS) > 1 LDH U/L > N LDH U/L > N Hastalığın evresi YH Hastalığın evresi YH Bikarbonat meq < 24 PNL x 10 9 /L > 7.5 Sodyum meq < 132 Albumin g/l < 3.4 ALP U/L > 1.5 N ALP: Alkalen fosfataz, LDH: Laktikdehidrogenaz, PS: Performans statusu, PNL:Polimorfonükleer lökosit, N: Normal, YH: Yaygın hastalık. 170

7 Bu iki bölgeye olan metastazlar n d ş nda, YH-KHAK serilerinde diğer bölgelere olan tek metastazlarda prognozun benzer olduğu ve metastaz say s n n önemli olduğu bildirilmektedir (1,9-11,18,19). Tek bölgeye metastaz olan hastalarda MS süresinin daha uzun olduğu ileri sürülmektedir. Fakat hasta say lar n n az olmas nedeniyle, farkl lokalizasyonlardaki metastazlar tam olarak değerlendirilememiştir. KHAK da çok değişkenli analizle, hipergliseminin sadece bir çal şmada prognostik önemi olduğu ileri sürülmektedir. Bu diğer çal şmalar taraf ndan da doğrulanmam şt r (16,17). Kilo kayb olan ve yayg n hastal ğ bulunan kanser hastalar nda lipid, enerji, karbonhidrat ve protein metabolizmas nda değişiklikler tan mlanm şt r. Glukoz al m ndan sonra; periferal dokuda insülin reseptörlerinde azalma, anormal insülinin varl ğ nedeniyle kan şekeri klerensinde gecikme ve glukoz intolerans gösterilmiştir. Ayr ca glusemi düzeyleri ektopik ACTH sendromuna bağl steroid salg lanmas n n artmas yla da paralellik gösterebilmektedir (20,21). Onkojenik osteomalazi; hipofosfatemi, hiperfosfatüri, osteomalazi ve D vitamini düzeylerinin azalmas yla karakterize bir sendromdur. Bu sendrom s k olarak mezankim kökenli tümörlerin varl ğ nda ortaya ç kmas na karş n prostat karsinomlar nda ve multipl miyelomda da bildirilmiştir. Tümörün başar yla tedavi edilmesiyle klinik ve biyokimyasal olarak kendiliğinden düzeldiği bildirilmiştir. Bu sendromun nedeni bilinmemektedir. Fakat tüm bulgular fosfatüriyi artt - ran hormonal bir etkiyi düşündürmektedir (22-25). Parathormon (PTH) ve PTH-related peptid hipofosfateminin oluşmas nda rol almamaktad r. Bu sendromda PTH ve kalsiyum düzeyleri normaldir (26). Sepsiste hipofosfatemi gelişebilmekte ve tan da yard mc olabileceği ileri sürülmektedir. Özellikle sepsisli hastalarda hastaneye yat ş n ilk 24 saatinde yüksek oranda hipofosfatemi görüldüğü ve fosfat düzeylerinin yükselmesiyle, infeksiyonun gerilediği bildirilmektedir (27-29). Barak ve arkadaşlar, kan kültürü pozitif olan hastalarda erken dönemde sitokinler ve bunlar n reseptörlerinin art ş ile (tümör nekrosiz faktör (TNF), interlökin-6 (IL-6), solübl IL reseptör (sil) -2R ile -6R) hipofosfatemi aras nda anlaml bir birliktelik olduğunu bildirmişlerdir. Ayr ca farelerde IL-6 ve TNF-α ve IL-1ß enjeksiyonuyla serum fosfat düzeyleri belirgin olarak düşmektedir (30). Günümüzde IL-2 nin kanser hastalar nda kullan ma girmesinden sonra hipofosfatemi, IL-2 tedavisinin önemli bir yan etkisi olarak bildirilmektedir (31). İnsan böbrek hücreli karsinom hücrelerinin implante edildiği farelerde IL-6 n n hipofosfatemiye neden olduğu saptanm şt r (32). Karaciğer metastaz olan hastalarda da hepatik arterden verilen rekombinant interferon tedavisi s ras nda derin hipofosfatemi geliştiği bildirilmiştir (33). Gram-negatif sepsiste hipofosfatemi özellikle miyokard depresyonuna, asidoza ve yetersiz periferal vazodilatasyona neden olmaktad r. Hipofosfatemi efektif olarak tedavi edildiğinde, miyokardial ve periferik etkileri geri dönebilmektedir (34). Derin hipofosfatemide %18-30 oran nda mortalite bildirilmektedir (35,36). Fosfor düzeyi mg/dl olan hasta grubunda mortalite %20 bulunurken, < 1 mg/dl olan grupta ise mortalite %30 olarak saptanm şt r (37). Malign hasta gruplar nda hipofosfatemi (< 2 mg/dl) %29.7 ve hipokalsemi %10.8 oran nda saptanabilmektedir. Hipofosfatemi ve hipokalsemi özellikle osteoblastik metastazlarda daha yayg n olarak görüldüğü bildirilmiştir fakat, kanserlerde PF olarak tan mlanmam şt r (38). Bu çal şmada da çok değişkenli analizde hipofosfatemi, hastal ğ n yayg nl ğ, diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği veya kronik karaciğer hastal ğ ve karaciğer metastaz n n olmas MS süresini belirgin şekilde etkileyen önemli birer PF olarak saptanm şt r (p= , p= , p= , p= 0.002, p= 0.024). Hastalar n prognozu hakk nda tahminde bulunurken hastal ğ n yayg nl ğ, performans durumu gibi, bilinen faktörlerin yan s ra hipofosfatemi de gözönüne al nmal ve daha geniş serilerde araşt r lmal d r. KAYNAKLAR 1. Wolf M, Holle R, Hans K, et al. Analysis prognostic factors in 766 patients with small cell lung cancer (SCLC): The role of sex as a predictor of survival. Br J Cancer 1991; 63: Osterlind K, Hansen HH, Hansen M, et al. Long-term disease free survival in small cell carcinoma of the lung: A study of clinical determinants. J Clin Oncol 1986; 4: Souhami R, Law K. Longevity in small cell lung cancer. A report to the Lung Cancer Subcommittee of the United Kingdom Coordinating Committee for cancer research. Br J Cancer 1990; 61: Arriagada R, The H, Le Chevalier T, et al. Limited small cell lung cancer: Possible prognostic impact of initial chemotherapy doses. Bull Cancer 1989; 7: Aisner J, Whitley NO. Staging of in small cell lung cancer: Do we need a staging system? In: Hansen HH, Kristjansen P (eds). Management of Small Cell Lung Cancer. Amsterdam: Elsevier 1989:

8 Pehlivan M, İtil O, Yılmaz U, Alakavuklar MN, Akkoçlu A 6. Bergman B, Sullivan M, Sörenson S. Quality of life during chemotherapy for small cell lung cancer. Acta Oncol 1991; 30: Cohen MH, Makuch R, Johnston A, et al. Laboratory parameters as an alternative to performance status in prognostic stratification of patients with small cell lung cancer. Cancer Treat Rep 1981; 65: Suga J, Saijo N, Shinkai T, et al. Long-term survival in-patients with small cell lung cancer. Jpn J Clin Oncol 1986; 16: De Wet M, Falkson G, Rapoport BL. Small-cell lung cancer: Analysis of factors influencing the response to treatment and survival. Oncology 1994; 51: O Connell JP, Kris MG, Gralla RJ, et al. Frequency and prognostic importance of pretreatment clinical characterizes in-patients with advanced nonsmallcell lung cancer treated with combination chemotherapy. J Clin Oncol 1986; 4: Dearing MP, Steinberg SM, Phelps R, et al. Outcome of patients with small-cell lung cancer: Effect of changes in staging procedures and imaging technology on prognostic factors over 14 years. J Clin Oncol 1990; 8: Maestu M, Pastor J, Gomez-Codina J, et al. Pre-treatment prognostic factors for survival in small cell lung cancer: A new prognostic index and validation of three known prognostic indices on 342 patients. Ann Oncol 1997; 8: Cerny T, Blair V, Anderson H, et al. Pre-treatment prognostic factors and scoring system in 407 small cell lung cancer patients. Int J Cancer 1987; 39: Vincent MD, Ashley DE, Smith IE. Prognostic factors in small cell lung cancer: A simple prognostic index in better than conventional staging. Eur J Cancer Clin Oncol 1987; 23: Souhami RL, Earl HM, Ash CM, et al. Prognostic factors in small cell lung cancer: Preliminary results from a large randomized study. Antibiot Chemother 1987; 41: Spiegelman D, Maurer LH, Ware JH, et al. Prognostic factors in small cell lung cancer: An analysis of patients. J Clin Oncol 1989; 7: Allan SG, Steward ME, Love S, et al. Prognosis at presentation of small cell carcinoma of the lung. Eur J Cancer 1990; 26: Sagman U, Maki E, Evans WK, et al. Small-cell carcinoma of the lung: Derivation of a prognostic staging system. J Clin Oncol 1991; 9: Feliu J, Gonzales Baron M, Artal A, et al. Bone marrow examination in small-cell lung cancer. When is it indicating? Acta Oncol 1991; 30: Patfield PL, Morton JJ, Brown P. Production of arginin vasopressin in the syndrome of diuretic hormone excesses associated with bronchogenic carcinoma. Am J Med 1976; 61: Moley JF, Morisson SD, Gornschboty DM, et al. Body composition changes in rats with experimental cancer caquexia: Improvement with Exogenous Insulin. Cancer Res 1988; 48: Weinder N, Bar RS, Strottmann MP. Neoplastic pathology of oncogenic osteomalacia/rickets. Cancer 1985; 55: Fukumato Y, Tarui S, Tsukiyamato K, et al. Tumor induced vitamind resistant hypophosphatemic osteomalacia associated with proximal renal tubular dysfunction and 1-25 dihydroxy vitamin D deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1978; 49: Ryan EA, Reiss E. Oncogeneus osteomalacia: Review of world literature of 42 cases and report of two new cases. Am J Med 1984; 77: Rao DS, Parfitt AM, Villanueva AR, et al. Hypophosphatemic osteomalacia and adult Fanconi syndrome due to light chain nephropathy: Another form of oncogeneus osteomalacia. Am J Med 1987; 82: Cai Q, Hodgdon SF, Kao PJ, et al. Inhibition of renal phosphate transports by a tumor product in a patient with oncogenic osteomalacia. N Eng J Med 1994; 330: Rieler CF, Scheitlin WA. Hypophophatemia in septicemia: Higher incidence in gram-negative than in gram-positive infections. Br J Med 1969; 1: Shoenfeld Y, Hager S, Berliner D, et al. Hypophophatemia as a diagnostic aid in sepsis. NY State J Med 1982; 82: Shoenfeld Y, Khoury M, Ben-Yehuda O, et al. Hypophophatemia in sepsis. Eur J Int Med 1991; 1: Barak V, Schwartz A, Kalickman I, et al. Prevalence in sepsis and infections: The role of cytokines. Am J Med 1998; 104: Belldegrun A, Webb DE, Austin HA, et al. Renal toxicity of interleukin-2 administration in-patients with metastatic renal cell cancer. J Urol 1989; 141: Weisglas M, Schemhart D, Lowik J, et al. Hypercalcemia and co-secretion of interleukin-6 and parathyroid hormone related peptide by a human renal cell carcinoma implanted into nude mice. J Urol 1995; 153: del Giglio A, Zukiwski AA, Ali MK, et al. Severe, symptomatic, dose-limiting hypophosphatemia induced by hepatic arterial infusion of recombinant tumor necrosis factor in patients with liver metastases. Cancer 1991; 67: Bollaert PE, Levy B, Nace L, et al. Hemodynamic and metabolic effects of rapid correction of hypophosphatemia in-patients with septic shock. Chest 1995; 107: Camp MA, Allon M. Severe hypophosphatemia in hospitalized patients. Miner Electrolyte Metab 1990; 16:

9 36. Zazzo JF, Troché G, Ruel P, Maintenant J. High incidence of hypophosphatemia in surgical intensive care patients: Efficacy of phosphorus therapy on myocardial function. Intensive Care Med 1995; 21: Halevy J, Bulvik S. Severe hypophosphatemia in hospitalized patients. Arch Intern Med 1988; 148: D Erasmo E, Acca M, Celi FS, et al. A hospital survey of hypocalcemia and hypophosphatemia in malignancy. Tumori 1991; 77: YAZIŞMA ADRESİ: Uzm. Dr. Mustafa PEHLİVAN Ege Üniversitesi Lojmanlar BII Blok Güney Apt. Daire: 11 Bornava-İZMİR 173