Meme Karsinomu Patolojisi Prof. Dr. fiennur lvan

Transkript

1 . Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Meme Kanseri Sempozyum Dizisi No: 54 Aral k 2006; s Meme Karsinomu Patolojisi Prof. Dr. fiennur lvan Meme malign tümörlerinin önemli bölümü adenokarsinomlard r ve günümüzde bunlar n memenin terminal duktal lobuler ünitesinden köken ald kabul edilmektedir. Skuamöz hücreli karsinom, phyllodes tümör, sarkom ve lenfoma gibi adenokarsinom d fl di er malign tümörler ise %5 den az bir grubu oluflturmaktad r. Histolojik olarak meme karsinomlar in situ ve invaziv karsinomlar olmak üzere iki ana gruba ayr lmaktad r. n situ karsinomda malign epitelyal hücreler bazal membranla çevrili duktus ve asinuslar içinde s n rl iken, invaziv (infiltratif) karsinomda neoplastik hücreler bazal membran aflarak stromaya invazyon göstermektedir. Bu nedenle invaziv karsinomlar, lenfatik ve kan damarlar n invaze ederek bölgesel lenf dü ümlerine ve uzak organlara metastaz yapabilme kapasitesine sahiptir. nvaziv meme karsinomlar morfolojik olarak birbirinden farkl fenotipik özellikler gösterebilen tümörlerdir ve bunlar n baz lar n n klinik ve prognostik aç dan karakteristik özellikleri vard r. Histopatolojik s n flamada, tümör hücrelerinin sitolojik özellikleri yan s ra oluflturduklar yap sal paternler de göz önüne al nmaktad r. nvaziv karsinoma de iflik oranlarda insitu komponent efllik edebilmektedir. Bu iki komponentin morfolojik özellikleri her zaman birbiri ile paralellik göstermeyece inden invaziv komponentin tip tayini in situ komponentten ba ms z olarak yap lmal d r. Günümüzde meme karsinomlar n n histolojik s n flamas nda en çok kullan lan Dünya Sa l k Örgütü (WHO) taraf ndan önerilen s n flamad r (Tablo 1). Bu bölümde invaziv karsinomlara yer verilecek, in situ karsinomlar ayr bölümde anlat lacakt r. Tablo 1: Meme kanserinin histolojik s n flamas (WHO s n flamas ) 1. In situ karsinom - In situ duktal karsinom - In situ lobuler karsinom 2. nvaziv karsinom - nvaziv duktal karsinom - nvaziv lobuler karsinom - Tubuler karsinom - nvaziv kribriform karsinom - Medülller karsinom - Müsinöz karsinom - nvaziv papiller karsinom - nvaziv mikropapiller karsinom - Apokrin karsinom - Sekretuar (juvenil) karsinom - Adenoid kistik karsinom - Metaplastik karsinom - Nöroendokrin karsinom - nflamatuar karsinom 65

2 Prof. Dr. fiennur lvan nvaziv duktal karsinom (spesifik olmayan tip): nvaziv meme karsinomlar n n en s k görülen tipidir (%70-80) ve di er alt tiplerden herhangi birine ait spesifik özellikleri tafl mayan genifl bir grubu oluflturmaktad r. Makroskopik olarak olgular n ço u sert k vaml ve düzensiz s n rl d r. Kesit yüzeyi sar ms -gri renkte ve kumlu görünümde olup çevre meme dokusuna do ru y ld zs uzant lar göstermektedir. Kitlenin santral bölümünde elastotik stroman n oluflturdu u beyaz renkli noktavi odaklar veya çizgiler bulunabilir. Özellikle büyük boyutlu tümörlerde nekroz, kanama ve kistik dejenerasyon görülebilir. Bu tümörlerin yo un fibröz stromaya sahip formlar önceleri skirrö karsinom olarak isimlendirilmiflse de, günümüzde ayr bir mikroskopik tip olarak tan mlanmamaktad r. Bu tümörlerin mikroskopik özellikleri oldukça de iflkenlik göstermektedir. yi diferansiye tümörler minimal hücresel atipi gösteren tubuler yap lardan oluflmakta ve bu nedenle sklerozan adenozis, radial skar gibi benign psödoinfiltratif lezyonlar ile ay r c tan güçlü ü oluflturabilmektedir. Bu tür invaziv duktal karsinomlar tipik olarak östrojen ve progesteron reseptörü pozitif olup HER-2/neu (c-erbb-2) overekspresyonu göstermezler. Az diferansiye invaziv duktal karsinomlar ise, büyük-pleomorfik hücrelerden oluflan irili ufakl kitleler fleklindedir ve hormon reseptör ekspresyonu daha az, buna karfl n HER-2/neu overekspresyonu daha fazlad r. nvaziv duktal karsinomlar n ço u bu iki grup aras nda kalan orta derecede diferansiye formlard r. Duktal karsinomlarda tümör hücreleri genel olarak, lobuler karsinom hücrelerine göre daha büyük ve pleomorfik, daha genifl sitoplazmal ve nukleolleri belirgindir. Olgular n %60 nda kalsifikasyon ve nekroz görülür. Özellikle az diferansiye formlarda yayg n nekroz sonucu psödokist geliflebilir. Stromadaki lenfoplazmositer hücre yan t ve desmoplazi de iflkendir. ltihabi hücre yan t fazla olan tümörlerin medüller karsinomlar ile kar flt r lmamas gereklidir. nvaziv duktal karsinomlar n %70-80 inde östrojen reseptörü, %60-70 inde progesteron reseptörü, %15-30 unda HER-2/neu pozitiftir. Yayg n in situ komponent içeren invaziv duktal karsinom: nvaziv karsinomlardaki in situ duktal karsinom komponenti oldukça de iflkendir ve olgular n ço unda in situ ve invaziv komponentin grade leri birbiri ile paralellik göstermektedir. E er tümör içinde veya çevresinde invaziv tümörün %25 inden fazlas n oluflturan in situ duktal karsinom var ise yayg n in situ komponent içeren invaziv duktal karsinom olarak isimlendirilmektedir. Bu durum özellikle meme koruyucu cerrahi uygulanm fl olgularda lokal nüksler aç s ndan önem tafl maktad r. nvaziv lobuler karsinom: Tüm invaziv meme karsinomlar n n %5-15 ini oluflturmaktad r ve hormon replasman tedavisi alan kad nlarda daha s k görülmektedir. Di er tip invaziv meme karsinomlar na göre daha yüksek oranda bilateral ve multifokal olurlar. Makroskopik olarak sert k vaml düzensiz s n rl kitle oluflturabildikleri gibi, bazen de belirgin bir kitle olmaks z n s n rlar belirsiz bir indürasyon fleklinde görülebilirler. nvaziv lobuler karsinomun klasik tipinde kohezyon yetenekleri az olan küçük, dar sitoplazmal uniform hücreler tek s ral hücre dizileri oluflturmakta ve normal duktuslar çevresinde targetoid tarzda konsantrik dizilim göstermektedir. Solid tip invaziv lobuler karsinomda yukar da tan mlanan tipik lobuler karsinom hücreleri diffuz üreyifl gösterirken, alveolar tipte ise 20 veya daha fazla hücreden oluflan yuvarlak hücre kümeleri oluflturmaktad r. Tubulolobuler varyant invaziv lobuler karsinomun iyi diferansiye formudur ve klasik invaziv lobuler karsinom alanlar yan s ra mikrotubuler yap lar da içermektedir. Pleomofik tip invaziv lobuler karsinomda klasik infiltrasyon paternini oluflturan hücreler iri ve pleomorfiktir. Histolojik alt tipler invaziv lobuler karsinomun prognozunu belirlemektedir. Klasik tipe göre tubulolobuler tip daha iyi, pleomorfik ve solid tip ise daha kötü prognoz göstermektedir. Di er meme 66

3 Meme Karsinomu Patolojisi karsinomlar ile karfl laflt r ld nda, invaziv lobuler karsinomun farkl bir metastaz paterni vard r. Periton, retroperiton, kemik, leptomeninks, gastrointestinal sistem, overler ve uterusa metastaz s kt r. Buna karfl n akci er ve plevra metastaz daha az görülmektedir. nvaziv lobuler karsinomlar n %70-95 i östrojen reseptörü, %60-70 i progesteron reseptörü pozitiftir. Pleomorfik tip d fl nda HER-2/neu genellikle negatiftir. Tubuler karsinom: Meme karsinomlar n n %2 sini oluflturmaktad r. Ancak günümüzde mamografinin tarama amaçl kullan m ve yeni tekniklere ba l olarak, 1 cm den küçük tümörlerin %10 unun tubuler karsinom oldu u gösterilmifltir. %10-56 s ayn memede multifokal, %9-38 i bilateraldir. Makroskopik olarak düzensiz s n rl, çevreye do ru y ld zs uzant lar olan sert k vaml kitle oluflturur ve ço unun çap 1 cm nin alt ndad r. Histopatolojik incelemede sellüler stroma içinde küçük, uniform hücrelerin oluflturdu u tubul yap lar görülür ve bu nedenle sklerozan adenozis ve radial skar gibi benign lezyonlar ile ay r c tan güçlü ü oluflturabilir. Ancak tubuler karsinomdaki bu tubuler yap lar myoepitelyal hücre içermedi inden ay r c tan güçlü ü çekilen olgularda myoepitelyal belirleyiciler (smooth muscle actin gibi) ile yap lacak immunhistokimyasal boyama ile benign sklerozan lezyonlardan ay rd edilmeleri mümkündür. Bu tümörlerin %90 nda östrojen reseptörü, %75 inde progesteron reseptörü pozitif, %95 inden fazlas nda ise HER-2/neu negatiftir. Tubuler karsinomda prognoz çok iyidir ve multifokal olgular d fl nda aksiller metastaz genellikle %10 dan azd r. nvaziv kribriform karsinom: nvaziv karsinomlar n nadir görülen bir tipi olup tubuler karsinom gibi çok iyi prognoza sahiptir. Tümöral kitle 1-3 cm çap nda, sert k vaml, düzensiz s n rl d r ve çevreye do ru y ld zs uzant lar vard r. Mikroskopik incelemede hafif ya da orta derecede pleomorfizm gösteren hücrelerin oluflturdu u kribriform yap lar görülür. Olgular n %80 inde kribriform paternde in situ duktal karsinom tümöre efllik etmektedir. Genellikle östrojen ve progesteron reseptörü pozitif, HER-2/neu negatiftir. Müsinöz (kolloidal) karsinom: Az görülen bir tip olup meme karsinomlar n n %1-6 s n oluflturur. Daha çok ileri yafl kad nlarda görülür ve prognozu iyidir. Makroskopik olarak yumuflak k vaml ve iyi s n rl d r, kesit yüzeyi parlak ve jelatinöz görünümdedir. yi s n rl olmalar nedeni ile klinik, radyolojik ve makroskopik olarak benign meme lezyonlar n taklit edebilirler. Histopatolojik incelemede genifl ekstrasellüler müsin gölleri içinde yüzen uniform hücrelerden oluflan küçük hücre adalar ve glandüler yap lar görülür. Hormon reseptörleri genellikle pozitif, HER-2/neu negatiftir. Medüller karsinom: Meme karsinomlar n n %1-5 ini oluflturur. Baz araflt r c lara göre, tan kriterlerine tam uyuldu u taktirde bu oran %1 in alt na düflmektedir. Medüller karsinom daha çok 50 yafl alt ndaki kad nlarda ve BRCA1 genini tafl yanlarda görülür. yi s n rl, yumuflak k vaml kitle oluflturur ve bu nedenle klinik ve radyolojik olarak fibroadenom gibi benign meme lezyonu olarak yorumlanabilir. Medüller karsinom tan s için iri, veziküler ve pleomorfik nukleuslu, belirgin nukleollü tümör hücrelerinin oluflturdu u sinsisyal büyüme paterninin tümörün %75 inden fazlas n oluflturmas gereklidir. Tümörde desmoplazi, glandüler yap lanma ve in situ karsinom yoktur veya minimaldir. Tümör içinde ve çevresinde yo un lenfoplazmositer hücre infiltrasyonu izlenir ve tümör çevre meme dokusu ile ekspansif bir s n r oluflturur. Yüksek nükleer grade, artm fl mitotik aktivite ve hormon reseptör ekspresyonunun yoklu una karfl n medüller karsinom invaziv duktal karsinoma göre biraz daha iyi prognoza sahiptir. HER-2/neu overekspresyonu genellikle yoktur. 67

4 Prof. Dr. fiennur lvan Sinsisyal büyüme paterni gösteren, ancak medüller karsinomun di er histopatolojik özelliklerinin tümünü içermeyen tümörler atipik medüller karsinom olarak isimlendirilmektedir. Birçok araflt r c, bu grup tümörlerin medüller karsinom gibi herhangi bir prognoz üstünlü ünün olmad n ve bu terimin kullan lmas n n sak nca do urabilece ini ileri sürmektedir. nvaziv papiller karsinom: nvaziv meme karsinomlar n n nadir görülen bir tipidir. Makroskopik olarak genellikle iyi s n rl d r. Fibrovasküler koru olan papiller yap lar n varl karakteristik mikroskopik özelli idir. Prognozu genellikle iyidir. nvaziv mikropapiller karsinom: Pür formu invaziv meme karsinomlar n n %1-2 sini oluflturur. Daha fazla s kl kta mikst tipte invaziv karsinomlarda, özellikle invaziv duktal karsinoma efllik eden ikinci bir komponent fleklindedir. Histopatolojik incelemede lenfatik benzeri boflluklar içinde yer alan küçük papiller yap lar görülmektedir. Bu tümörlerde lenfatik invazyon, lenf nodu metastaz ve multifokalite s k oldu undan prognozlar kötüdür. Sekretuar (jüvenil) karsinom: Nadirdir ve genellikle 30 yafl alt ndaki kad nlarda görülür. Genellikle iyi s n rl kitle olufltururlar. Mikroskopik olarak, sitoplazmas nda PAS pozitif eozinofilik materyal bulunan vakuollü sitoplazmal hücrelerin oluflturdu u tubuloalveoler, papiller ve solid yap lardan oluflmaktad r. Prognozu oldukça iyidir. Metaplastik karsinom: Adenokarsinom ile birlikte sarkoma benzer i si hücreli alanlar, skuamöz diferansiasyon, kondroid ve osseöz diferansiasyon alanlar içeren tümör grubudur. Bazen pür skuamöz hücreli karsinom fleklinde de görülebilir. Nadir bir tümör olup prognozu kötüdür. Nöroendokrin karsinom: Meme karsinomlar n n %2-5 ini oluflturur. Genellikle ileri yafl kad nlarda görülür. Bu grup tümörler gastrointestinal sistem ve akci erdeki nöroendokrin tümörlere benzer morfolojik özellikler gösterirler. Tümör hücrelerinin %50 sinden fazlas nöroendokrin belirleyicileri eksprese etmektedir. Apokrin karsinom: Nadir görülen tümör grubudur. Tümör hücreleri iri, genifl eozinofilik granüler sitoplazmal, belirgin nukleollü olup tubuler yap lar ve kordonlar oluflturmakta ya da solid üreyifl göstermektedir.olgular n ço unda gross cystic disease fluid protein-15 (GCDFP-15) pozitiftir. Ancak apokrin karsinom d fl ndaki di er malign meme tümörlerinde de GCDFP-15 pozitifli i görülebilir. Prognozu ayn grade ve evredeki invaziv duktal karsinomlar ile ayn d r. Östrojen ve progesteron reseptörleri genellikle negatif, buna karfl n androjen reseptörleri pozitiftir. Olgular n yar s nda HER- 2/neu overekspresyonu vard r. nflamatuar karsinom: nvaziv meme karsinomlar n n özel bir klinik prezentasyonudur. Yayg n dermal lenfatik invazyon sonucunda lenfatik drenaj bozulur ve deride ödem yan s ra eritem, indurasyon, hassasiyet ve portakal kabu u görünümü vard r. nflamatuar bir durumu taklit etmesi nedeniyle bu isim verilmifltir. Mikroskopik olarak herhangi bir inflamatuar tablo yoktur. Altta yatan invaziv karsinom genellikle yüksek grade li invaziv duktal karsinomdur. Meme karsinomunda prognostik faktörler: Lenf nodlar n n durumu, tümör çap, histolojik tip ve histolojik grade meme karsinomu için bilinen en önemli prognostik parametrelerdir. Bunun yan s ra steroid hormon reseptörleri (östrojen ve progesteron reseptörü), onkogenler (HER-2/neu), tümör supresör genler (p53), proliferasyon belirleyicileri (Ki-67), anjiogenez ve proteazlar da meme karsinomu prognozu üzerine etkilidir. 68

5 - Lenf nodu metastaz : En önemli prognostik parametredir. Aksiller lenf nodlar negatif hastalarda 10 y ll k yaflam %75 iken, nod-pozitif hastalarda bu oran %25-30 a düflmektedir. Metastatik lenf nodlar n n seviyesi, say s ve büyüklü ü, perinodal ya dokusuna invazyon durumu da prognoz aç s ndan önemlidir. Lenf nodundaki metastaz alan n n boyutu mm ise mikrometastaz, daha küçük boyutta ise izole tümör hücreleri-submikrometastaz olarak de erlendirilmektedir. Lenf nodundaki mikrometastazlar n klinik önemi tart flmal olmakla birlikte, hastal ks z ve toplam sa kal mda az da olsa anlaml bir azalmaya neden olduklar n gösteren çal flmalar mevcuttur. - Tümör boyutu: Ba ms z bir prognostik parametredir. Tümör boyutu artt kça aksiller lenf nodu metastaz artmakta ve sa kal m oran düflmektedir. Evrelemede patolog taraf ndan ölçülen tümör çap göz önüne al nmal d r. Patologlar n da tümör boyutunu de erlendirirken dikkatli olmalar ve doku taze iken yapt klar ölçümü fiksasyon sonras tekrarlamalar gereklidir. Yayg n in situ komponent içeren tümörlerde, ayr olarak seçilebiliyor ise, mikroskopik olarak lam üzerinde yap lacak ölçüm ile invaziv tümör alan n n çap n n ayr olarak verilmesi ve evrelemenin invaziv alan n çap na göre yap lmas gereklidir. - Tümörün histolojik tipi: Tubuler karsinom, invaziv kribriform karsinom, sekretuar karsinom ve invaziv lobuler karsinomun tubulolobuler varyant n n prognozu iyidir. Buna karfl n metaplastik karsinom, invaziv lobuler karsinomun pleomorfik ve solid tiplerinin, invaziv mikropapiller karsinomun ve inflamatuar karsinomun prognozu kötüdür. Medüller karsinomun prognozu tart flmal olmakla birlikte, invaziv duktal karsinoma göre daha iyi prognoz gösterdi i birçok araflt r c taraf ndan kabul edilmektedir. - Histolojik grade: Günümüzde morfolojik tipine bak lmaks z n invaziv karsinomlar n tümünün grade lenmesi önerilmektedir ve en çok kullan lan grade leme sistemi modifiye Bloom-Richardson sistemidir. Bu grade leme sisteminde tümör hücrelerinin nükleer özellikleri, oluflturduklar tubulus yap lar n n oran ve mitoz say s ayr ayr skorlanarak elde edilen toplam skora göre grade belirlenmektedir (Tablo 2). 10 y ll k sa kal m oran grade I tümörler için %85, grade II için %60, grade III için %15 dir. Tablo 2: Histolojik grade lemede kullan lan Modifiye Bloom-Richardson sistemi Skor (puan) Tubulus yap m Tümörün büyük k sm nda (>75) 1 Orta derecede (%10-75) 2 Minimal veya hiç yok (<10) 3 Nukleus özellikleri Küçük, uniform hücreler 1 Orta derecede boyut ve flekil fark, nukleol varl 2 Belirgin boyut ve flekil fark, s kl kla çok say da nukleol 3 Mitoz say s (x25, alan çap 0.59 mm-10 alan) >20 3 Toplam skor; 3-5: Grade I, 6-7: Grade II, 8-9: Grade III Meme Karsinomu Patolojisi 69

6 Prof. Dr. fiennur lvan - Lenfovasküler invazyon: Tümör çevresindeki lenfatik ve kan damarlar n n lümeninde tümör hücrelerinin görülmesi durumunda lenf nodu metastaz olas l yüksektir. Lenf nodu metastaz görülmese de lenfovasküler invazyon varl kötü prognostik parametredir. - Nottingham prognostik indeksi: Tümör boyutu, lenf nodu durumu ve histolojik grade gibi önemli prognostik parametreler birarada de erlendirilerek prognostik bir indeks oluflturulmufltur. ndeks afla daki flekilde hesaplanmaktad r: Nottingham prognostik indeks={tm çap (cm)x0.2} + {lenf nodu stage (1-3)} + {grade (1-3)} Hesaplama sonucunda elde edilen skora göre 3 prognostik grup oluflturulmufltur (skor ; <3.4: iyi prognostik grup, : orta prognostik grup, >5.4: kötü prognostik grup). Bu gruplardaki 10 y ll k sa kal m oran s ras ile %80, %42; %13 olarak bulunmufltur. - Östrojen ve progesteron reseptörleri: Günümüzde, meme karsinomlar nda immunhistokimyasal yöntemle hormon reseptörlerinin araflt r lmas tedavinin belirlenebilmesi için yap lan rutin bir uygulamad r. Primer ve metastatik meme karsinomlar nda %45-65 oran nda östrojen reseptörü pozitifli i vard r. Reseptör pozitif tümörler hormonal tedaviye daha iyi cevap vermekte ve daha iyi prognoz göstermektedir. Ancak uzun süreli izlemde nüks ve metastaz aç s ndan reseptör pozitifli inin öneminin olmad gösterilmifltir. Tümörde östrojen reseptörü yan s ra progesteron reseptörünün de pozitif olmas hormonal tedaviye cevab artt rmaktad r. Östrojen reseptörü ekspresyonu ile meme karsinomunun histolojik tipi ve grade aras nda anlaml bir iliflki vard r. Grade artt kça ekspresyon azalmaktad r. - HER-2/neu: Epidermal growth faktör reseptör ailesinden bir protoonkogendir. Meme karsinomlar n n %10-30 unda FISH (fluorescent in situ hybridization) ile saptanan HER-2/neu gen amplifikasyonu ve immunhistokimyasal yöntemle saptanan protein overekspresyonu vard r. HER-2/neu overekspresyonu kötü prognostik parametredir ve genellikle histolojik grade i yüksek, lenf nodu metastaz olan ve hormon reseptörleri negatif tümörlerde görülmektedir. KAYNAKLAR 1. Bane AL, Tjan S, Parkes RK, Andrulis I, O Malley FP. Invasive lobular carcinoma:to grade or not to grade. Mod Pathol 2005; 18: Carter D. Interpretation of Breast Biopsies. Fourth edition. Philadelphia: Lippincott, 2002: Ellis IO, Pinder SE, Lee AHS, Elston CW. Tumors of the breast. In: Diagnostic Histopathology of Tumors. Fletcher CDM (ed). Second edition. London: Churchill Livingstone, 2000: Ellis IO, Schnitt SJ, Sastre-Garau X, et al. Invasive breast carcinoma. In: Pathology and Genetics, Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Tavassoli FA, Devilee P (eds). Lyon: IARC Pres, 2003: Ellis IO, Elston CW. Histologic grade. In: Breast Pathology. O Malley FP, Pinder SE (eds). Philadelphia: Churchill Livingstone, 2006: Gonzales MA, Pinder SE. nvasive carcinoma: other histologic prognostic factors-size, vascular invasion and prognostic index. In: Breast Pathology. O Malley FP, Pinder SE (eds). Philadelphia: Churchill Livingstone, 2006: Haris GC, Pinder SE, O Malley FP. Invasive carcinoma: special types. In: Breast Pathology. O Malley FP, Pinder SE (eds). Philadelphia: Churchill Livingstone, 2006: Lester SC. The Breast. In: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Kumar V, Abbas AK, Fausto N (eds). Sixth edition. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005:

7 Meme Karsinomu Patolojisi 9. Middleton LP, Palacios DM, Bryant BR, et al. Pleomorphic lobular carcinoma: morphology, immunohistochemistry, and molecular analysis. Am J Surg Pathol 2000; 24: Papadatos G, Rangan AM, Psarianos T, Ung O, Taylor R, Boyages J. Probability of axillary node involvement in patients with tubular carcinoma of the breast. Br J Surg 2001; 88: Rosai J. Rosai and Ackerman s Surgical Pathology. Ninth edition. Edinburg: Mosby, 2004: Rosen PP. Breast Pathology. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997: Schnitt SJ, Milis RR, Hanby AM, Oberman HA. The Breast. In: Stenberg s Diagnostic Surgical Pathology. Mills SE (ed). Fourth edition. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, 2004: Tavassoli FA. Pathology of the breast. Second edition. Stamford: Appleton-Lange, 1999: Weidner N. Breast. In: Modern Surgical Pathology. Weidner N, Cote RJ, Suster S, Weiss LM (eds). First edition. Philadelphia: Saunders, 2003: Zekio lu O, Erhan Y, Ciris M, et al. Invasive micropapillary carcinoma of the breast: high incidence of lymph node metastasis with extranodal extension and its immunohistochemical profile compared with invasive ductal carcinoma. Histopathology 2004; 44: